Диспергируемая дозированная форма

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения быстродиспергируемой дозированной формы, включающему следующие стадии: смешивают материал, содержащий по меньшей мере один разрыхлитель и функционализированный карбонат кальция, который является продуктом реакции природного измельченного или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и с одной или несколькими кислотами в водной среде, где диоксид углерода образуется на месте путем кислотной обработки и/или поставляется из внешнего источника; далее уплотняют в ленту смесь, полученную на предыдущей стадии, посредством роликового пресса при давлении на сжатие 200-2000 кПа (2-20 бар); измельчают указанную ленту в гранулы; затем эти гранулы просеивают через по меньшей мере одно сито с определенным размером ячеек. Также предложены гранулы для использования в качестве наполнителя, полученные указанным способом, и предложено применение в этом способе материала, содержащего функционализированный карбонат кальция. Группа изобретений обеспечивает улучшение сыпучести гранул, их свободной насыпной плотности и насыпной плотности после уплотнения (по сравнению с порошком, из которого эти гранулы получены). 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 ил.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения готовых к использованию гранул, к дозированным формам, содержащим такие готовые к использованию гранулы, и к использованию таких готовых к использованию гранул, содержащих функционализированный природный или синтетический карбонат кальция, содержащий частицы, в различных областях применениях, обеспечивающих простой и быстрый способ, или получение простых и быстрых диспергируемых дозированных форм в водной среде.

Во многих отраслях промышленности требуются простые и быстро диспергируемые в водной среде дозированные формы. Такая дозированная форма, в основном, производится из порошков. В зависимости от конечного использования материал-носитель или матрицу для таких диспергируемых дозированных форм необходимо сначала смешать с требуемым активным ингредиентом или неактивным материалом-прекурсором, и необходимо найти совместимые разрыхлители, чтобы иметь возможность получать дозированную форму, которая в зависимости от состава более или менее легко диспергируется в водной среде. Частые проблемы, возникающие в производстве такой дозированной формы, состоят в том, что материал-носитель или матрицы, которые предоставляются в виде порошка, не всегда представляют собой свободно сыпучий материал и, таким образом, перевозка, транспортировка и дозировка такого материала является трудной, а иногда даже невозможной.

Функционализированный природный или синтетический карбонат кальция, содержащий частицы, если он используется не во влажном состоянии либо в виде дисперсии, либо в виде суспензии, но в сухой форме, относится к описанному выше материалу, который иногда трудно обрабатывать.

WO2010/037753 относится к носителям для контролируемого высвобождения активных реагентов, содержащих природный или синтетический карбонат кальция, подвергнутым поверхностной реакции, одному или нескольким активным реагентам, где указанный один или несколько активных реагентов связаны с указанным карбонатом кальция, подвергнутым поверхностной реакции. Далее это относится к подготовке загруженных носителей, а также их использования в различных приложениях.

WO2014/057038 относится к быстро распадающейся во рту дозированной форме, содержащей функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция, по меньшей мере, один активный ингредиент и, по меньшей мере, один разрыхлитель, где упомянутый функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция является продуктом реакции натурального или синтетического карбоната кальция с двуокисью углерода и с одной или несколькими кислотами, где углекислый газ образуется на месте кислотной обработки и/или поступает из внешнего источника, и где таблетка растворяется менее чем за 20 секунд при ее введении в водную среду.

WO 2014/057026 относится к мгновенно всплывающей гастроретентивной дозированной форме, содержащей, по меньшей мере, один материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, и, по меньшей мере, один фармацевтически активный ингредиент и, по меньшей мере, одну рецептурную добавку, где указанный материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, представляет собой продукт реакции природного и/или синтетического карбоната кальция с двуокисью углерода и одной или несколькими кислотами, причем диоксид углерода образуется на месте кислотной обработки и/или устойчиво снабжается из внешнего источника.

Неопубликованная европейская патентная заявка 14199037.4 настоящего заявителя относится к роликовому уплотнению смеси, содержащей функционализированный природный или синтетический карбонат кальция, активный фармацевтический ингредиент и/или неактивный прекурсор и одну или несколько рецептурных добавок и уплотнение уплотненной роликом смеси, таким образом, получая фармацевтическую систему доставки.

В соответствии с настоящим изобретением и с учетом предшествующего уровня техники поверхностный реагирующий природный или синтетический карбонат кальция эквивалентен материалу, содержащему функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция.

Все предшествующие применения используют функционализированный природный или синтетический карбонат кальция непосредственно из резервуара, что означает, что функционализированный природный или синтетический карбонат кальция используется в порошкообразной форме.

Сухой материал, пока он обрабатывается в масштабе лаборатории, не представляет никаких технических проблем, так как все операции выполняются вручную и находятся под постоянным контролем. Однако в промышленном производстве порошки представляют собой довольно сложную задачу при работе в автоматических или полуавтоматизированных производственных линиях и/или системах.

Однако ни один из вышеперечисленных документов явно не упоминает уплотнение материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, чтобы обеспечить гранулы в качестве исходного материала, которые готовы к использованию для получения последующих дозированных форм.

Поэтому первый аспект настоящего изобретения относится к способу получения уплотненного материала, также известного как гранулы, которые представляют собой простые и быстро диспергируемые в водной среде дозированные формы. Упомянутые гранулы обладают преимуществом улучшенной сыпучести, свободной насыпной плотности и насыпной плотности после уплотнения по сравнению с порошком, из которого они сделаны, и значительно меньше или почти не пылят и, таким образом, ими можно безопасно манипулировать и легко использовать в автоматических или полуавтоматических производственных линиях и/или системах.

Этот метод для производства диспергируемых дозированных форм в водной среде, таким образом, включает стадии:

а) обеспечения материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, который является продуктом реакции природного измельченного или осажденного карбоната кальция с двуокисью углерода и с одной или несколькими кислотами в водной среде, где диоксид углерода образуется на месте кислотной обработки и/или поставляется из внешнего источника,

b) обеспечения, по меньшей мере, одного разрыхлителя;

с) при необходимости обеспечения, по меньшей мере, одной дополнительной рецептурной добавки;

d) смешивания функционализированного природного и/или синтетического материала, содержащего карбонат кальция, со стадии а), по меньшей мере одного разрыхлителя со стадии b) и опционально, по меньшей мере, одной дополнительной рецептурной добавки на стадии с); а также

e) уплотнения смеси, полученной на стадии d) посредством роликового пресса при давлении на сжатие в диапазоне от 2 до 20 бар в ленту; и

f) измельчения ленты со стадии e) в гранулы.

g) просеивания гранул со стадии f) ситом, по меньшей мере, с одним размером ячеек.

Согласно одному варианту осуществления настоящего способа, материал, содержащий природный карбонат кальция, выбирают из природного измельченного карбоната кальция, содержащегося в минералах, выбранных из группы, включающей мрамор, мел, доломит, известняк и их смеси; и синтетического карбоната кальция, содержащего материал, выбранный из группы, включающей осажденные карбонаты кальция, имеющие арагонитовые, фатеритные или кальцитовые минералогические кристаллические формы и их смеси.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего способа, функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция со стадии а) имеет удельную поверхность по BET в диапазоне от 20,0 до 450,0 м²/г, предпочтительно от 20,0 до 250,0 м²/г, более предпочтительно от 30,0 до 160,0 м²/г, еще более предпочтительно от 40,0 до 150,0 м²/г и, наиболее предпочтительно, от 50,0 до 140,0 м²/г, измеренную с использованием азота и метода BET в соответствии с ISO 9277; и/или b) включает в себя частицы, имеющие объемный медианный диаметр зерен d₅₀ от 2,0 до 50,0 мкм, предпочтительно от 2,5 до 25,0 мкм, более предпочтительно от 2,8 до 20,0 мкм, еще более предпочтительно от 3,0 до 10,0 мкм, и наиболее предпочтительно от 4,0 до 8,0 мкм; и/или с) имеет внутричастичный проникающий удельный объем пор в диапазоне от 0,10 до 3,35 см³/г, предпочтительно, от 0,25 до 3,30 см³/г и, наиболее предпочтительно, от 0,70 до 3,25 см³/г, рассчитанный из измерений проникающей ртутной порометрии.

Следует понимать, что для целей настоящего изобретения следующие термины имеют следующие значения.

Для целей настоящего изобретения «кислота» определяется как кислота Бренстеда-Лоури, то есть она является поставщиком ионов H₃O⁺. «Кислая соль» определяется как поставщик ионов H₃O⁺, например, водородсодержащая соль, которая частично нейтрализуется электроположительным элементом. «Соль» определяется как электрически нейтральное ионное соединение, образованное из анионов и катионов.

В соответствии с настоящим изобретением pKa представляет собой символ, представляющий константу диссоциации кислоты, связанную с данным ионизируемым водородом в данной кислоте, и указывает на естественную степень диссоциации этого водорода из этой кислоты при равновесии в воде при данной температуре. Такие значения pKa можно найти в справочниках, таком как как Harris, D. C. ʺQuantitative Chemical Analysis: 3-е издание», 1991, W.H. Freeman & Co. (США), ISBN 0-7167-2170-8.

Для целей настоящего изобретения «функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция» представляет собой материал, состоящий из карбоната кальция и нерастворимой в воде, по меньшей мере, частично кристаллической некарбонатной соли кальция, предпочтительно, простирающейся от поверхности, по меньшей мере, части карбоната кальция. Ионы кальция, образующие указанную, по меньшей мере, частично кристаллическую некарбонатную кальциевую соль, происходят, в основном, от исходного материала карбоната кальция, который также служит для образования функционализированного натурального и/или синтетического ядра материала, содержащего карбонат кальция. Такие соли могут включать OH^- анионы и кристаллизационную воду.

По смыслу настоящего изобретения «нерастворимые в воде» материалы определяются как материалы, которые при смешивании с деионизированной водой фильтруются на фильтре, имеющем размер пор 0,2 мкм при 20°С для извлечения жидкого фильтрата, обеспечивают количество материала меньшее или равное 0,1 г извлеченного твердого материала после выпаривания при 95-100°С из 100 г указанного жидкого фильтрата. «Водорастворимые» материалы определяются как материалы, приводящие к массе более 0,1 г извлеченного твердого материала после испарения между 95 и 100°С 100 г указанного жидкого фильтрата.

«Натуральный измельченный карбонат кальция» (GCC) в значении настоящего изобретения представляет собой карбонат кальция, полученный из природных источников, таких как известняк, мрамор, доломит или мел, и обрабатываемый способом посредством влажной и/или сухой обработки, таким как измельчение, разделение на фильтре и/или фракционирование, например, при помощи циклона или сортировочной машины. Указанный природный измельченный карбонат кальция является основным материалом для функционализированного природного карбоната кальция.

«Осажденный карбонат кальция» (PCC) по смыслу настоящего изобретения представляет собой синтетический материал, обычно полученный путем осаждения после реакции двуокиси углерода и гидроксида кальция в водной, полусухой или влажной среде или путем осаждения кальция и источника карбоната в воде. PCC может находиться в фатеритной, кальцитной или арагонитовой кристаллической форме. Указанный осажденный карбонат кальция является основным материалом для функционализированного природного карбоната кальция.

В настоящем документе «размер частиц» карбоната кальция, или других твердых материалов описывается по их распределению размеров частиц. Величина d_x представляет собой диаметр, относительно которого х% по весу частиц имеют диаметры, меньшие, чем d_x. Это означает, что величина d₂₀ представляет собой размер частиц, при котором 20 вес.% всех частиц являются меньшими, а величина d₇₅ представляет собой размер частиц, при котором 75 вес.% всех частиц являются меньшими. Значение d₅₀, является, таким образом, весовым медианным размером частицы, т.е. 50 вес.% всех зерен крупнее, в то время как остальные 50 вес.% мельче, чем этот размер частиц. Для целей настоящего изобретения размер частицы определяется как весовой медианный размер частицы d₅₀, если иное не указано особо. Для определения весового медианного размера частицы d₅₀ может использоваться показание седиграфа. Для целей настоящего изобретения "размер частиц" функционализированного природного или синтетического карбонат-содержащего материала, описан, как определенное по объему распределение размера частиц. Для определения определенного по объему распределения размера частиц, например, объемного медианного диаметра зерна (d₅₀) или определенного по объему размера верхнего среза частиц (d₉₈) функционализированного природного или синтетического материала, содержащего карбонат кальция, может использоваться Malvern Mastersizer 2000. Определенное по весу распределение частиц по размерам может соответствовать размеру, определяемому по объему, если плотность всех частиц одинакова.

«Удельная площадь поверхности» (выраженная в м²/г) материала, используемая в настоящем документе, может определяться способом Brunauer Emmett Teller (BET) с азотом в качестве адсорбированного газа и с использованием прибора Gemini V от Micromeritics. Этот способ хорошо известен специалисту в данной области техники и определен в ISO 9277:1995. Образцы выдерживаются при температуре 250°C в течение 30 минут перед измерением. Общую площадь поверхности (в м²) указанного материала можно получить путем умножения удельной площади поверхности (в м²/г) на массу (в г) минерального наполнителя.

В контексте настоящего изобретения термин «поры» следует понимать как описание пространства, которое находится между и/или внутри частиц, т. е. которое образуется частицами, когда они упаковываются вместе при ближайшем соседнем контакте (поры между частицами), такими как в порошке или в брикете и/или пустое пространство внутри пористых частиц (поры внутри частиц), что позволяет пропускать жидкость под давлением при насыщении жидкостью и/или поддерживает абсорбцию поверхностных смачивающих жидкостей.

«Внутричастичный проникающий объем пор» согласно настоящего изобретения может быть рассчитан из измерений проникающей ртутной порометриии и описывает объем измеренных пор, который находится внутри частицы пигмента на единицу массы образца, содержащего частицы. Общий проникающий объем пор представляет собой сумму всех объемов отдельных пор, которые могут быть заполнены ртутью, на единицу массы образца, и может быть измерен при помощи ртутной порометрии с использованием ртутного порозиметра Micrometrics Autopore IV. Примерный эксперимент по ртутной порометрии влечет за собой эвакуацию пористого образца для удаления захваченных газов, после чего образец окружается ртутью. Количество ртути, вытесненной образцом, позволяет рассчитать удельный объем пористого образца, V_{объемный}. Затем на ртуть подается давление, так что она проникает в образец через поры, соединенные с внешней поверхностью. Максимальное приложенное давление ртути может составлять 414 МПа, что эквивалентно диаметру горловины по Лапласу 0,004 мкм. Данные могут быть скорректированы с помощью программы Pore-Comp (P. A. C. Gane и др. «Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations», Industrial and Engineering Chemistry Research 1996, 35 (5):1753-1764) для ртути и эффектов пенетрометра, а также для сжатия образца. Взяв первую производную кумулятивных кривых проникновения, выявляется распределение частиц по размерам, на основе эквивалентного диаметра Лапласа, неизбежно включая эффект экранирования пор, когда он присутствует. Общий проникающий объем пор соответствует объему пустот на единицу массы образца, определяемому при помощи ртутной порометрии.

Если термин «содержащий» используется в настоящем описании и формуле изобретения, он не исключает других элементов. Для целей настоящего изобретения термин «состоящий из» считается предпочтительным вариантом воплощения термина «содержащий». Если в дальнейшем группа определена как содержащая, по меньшей мере, определенное число вариантов способа осуществления настоящего изобретения, это также следует понимать как раскрытие группы, которая предпочтительно состоит только из этих вариантов способов осуществления настоящего изобретения.

Если для обозначения единственного существительного используется неопределенный или определенный артикль, например «a», «an» или «the», это включает множественное число этого существительного, если иное не указано особо.

Термины «получаемые» или «определяемые» и «полученные» или «определенные» используются взаимозаменяемо. Это, например, означает, что, если контекст явно не диктует иначе, термин «получен» не означает указания, что, например, вариант способа осуществления настоящего изобретения должен быть получен, например, последовательностью шагов после термина «получен», хотя такое ограниченное понимание всегда включено в термины «получены» или «определены» в качестве предпочтительного варианта способа осуществления.

В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что карбонат кальция, который был поверхностно обработан по определенному пути, может использоваться в качестве наполнителя в фармацевтических системах доставки и обеспечивает возможность эффективного уплотнения фармацевтических систем доставки.

Ниже приводится ссылка на дополнительные подробности настоящего изобретения и, в частности, на вышеописанные стадии способа получения фармацевтической системы доставки.

В соответствии со стадией а) моментального способа, обеспечивается материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, который является продуктом реакции природного измельченного или осажденного карбоната кальция с двуокисью углерода и с одной или несколькими кислотами в водной среде, где диоксид углерода образуется на месте кислотной обработки и/или поставляется из внешнего источника.

Функционализированный материал, включающий природный и/или синтетический карбонат кальция, используемый в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой продукт реакции природного измельченного или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и, по меньшей мере, с одной кислоты в водной среде, где диоксид углерода образуется на месте при помощи кислотной обработки и/или подается из внешнего источника.

Выражение «кислотная обработка» по смыслу настоящего изобретения относится к реакции природного измельченного или осажденного карбоната кальция и, по меньшей мере, одной кислоты в водной среде. В этой реакции диоксид углерода может быть получен на месте в водной среде.

Под измельченным карбонатом кальция (GCC) понимается природная форма карбоната кальция, добытая из осадочных пород, таких как известняк или мел, или из метаморфических мраморных пород. Известно, что карбонат кальция существует главным образом в виде трех типов кристаллических полиморфов: кальцита, арагонита и фатерита. Кальцит, наиболее распространенный кристаллический полиморф, считается наиболее устойчивой кристаллической формой карбоната кальция. Менее распространен арагонит, который имеет дискретную или кластерную игольчатую орторомбическую кристаллическую структуру. Фатерит - редчайшая полиморфная форма карбоната кальция и, как правило, нестабильная. Природный карбонат кальция почти исключительно состоит из кальцитового полиморфа, который считается тригонально-ромбоэдрическим и представляет собой наиболее стабильный из полиморфов карбоната кальция. Термин «источник» карбоната кальция в смысле настоящего изобретения относится к естественному минеральному материалу, из которого получается карбонат кальция. Источник карбоната кальция может содержать дополнительные природные компоненты, такие как карбонат магния, алюмосиликат и т.д.

Согласно одному варианту способа осуществления природный измельченный карбонат кальция выбирают из содержащих карбонат кальция минералов, выбранных из группы, состоящей из мрамора, мела, доломита, известняка и их смесей.

Согласно одному варианту способа осуществления настоящего изобретения GCC получают путем сухого измельчения. Согласно другому варианту способа осуществления настоящего изобретения GCC получают путем мокрого измельчения и опциональной последующей сушки.

В общем, стадия измельчения может быть выполнена с любым обычным измельчающим устройством, например, в таких условиях, когда измельчение, в основном, происходит в результате ударов со стороны вторичного тела, то есть в одном или нескольких из устройств: шаровой мельнице, трубчатой мельнице, вибрационной мельнице, вальцовой дробилке, турбинной мельнице, вертикальной шаровой мельнице, атриторной мельнице, штифтовой мельнице, молотковой дробилке, истирающем устройстве, измельчителе, разгруппирователе, при помощи ножевидного режущего инструмента или в другом подобном оборудовании, известном специалисту в данной области техники. В том случае, когда минеральный материал, содержащий карбонат кальция, представляет собой минеральный материал, содержащий карбонат кальция влажного помола, то стадия измельчения может выполняться в условиях, при которых имеет место автогенное измельчение, и/или путем горизонтального измельчения в шаровой мельнице, и/или другими подобными способами, известными специалистам в данной области техники. Следует отметить, что те же методы измельчения могут использоваться для сухого измельчения минерального материала, содержащего карбонат кальция. Полученный таким образом минеральный материал, содержащий влажный обработанный измельченный карбонат кальция, может быть промыт и обезвожен известными способами, например, флокуляцией, фильтрованием или принудительным испарением перед сушкой. Последующую стадию сушки можно проводить в одну стадию, такую как распылительная сушка, или, по меньшей мере, в две стадии. Также широко распространено, что такой минеральный материал подвергается стадии обогащения (такой как стадия флотации, отбеливания или магнитной сепарации) для удаления примесей.

«Осажденный карбонат кальция» (PCC) по смыслу настоящего изобретения представляет собой синтезированный материал, обычно полученный осаждением после реакции диоксида углерода и извести в водной среде или путем осаждения источника ионов кальция и карбоната в воде или путем осаждения ионов кальция и карбоната, например CaCl₂ и Na₂CO₃ из раствора. Дальнейшие возможные способы получения PCC - это процесс натронной извести или способ Сольвея, в котором PCC является побочным продуктом производства аммиака. Осажденный карбонат кальция существует в трех основных кристаллических формах: кальцита, арагонита и фатерита, и существует много различных полиморфов (структур кристаллов) и для каждой из этих кристаллических форм. Кальцит имеет тригональную структуру с типичными для кристалла формами, такими как скаленоэдрический (S-PCC), ромбоэдрический (R-PCC), гексагональный призматический, пинакоидный, коллоидный (C-PCC), кубический и призматический (P-PCC). Арагонит - орторомбическая структура с характерными для кристалла формами сдвоенных гексагональных призматических кристаллов, а также с разнообразным ассортиментом тонких вытянутых призматических, изогнутых лопаточных, крутых пирамидальных, зубилообразных кристаллов, ветвящихся деревьев и коралловых или червеобразных форм. Фатерит принадлежит к гексагональной кристаллической системе. Полученную суспензию PCC можно механически обезводить и высушить.

Согласно одному варианту способа осуществления настоящего изобретения осажденный карбонат кальция выбирают из группы, состоящей из осажденных карбонатов кальция, имеющих арагонитовые, фатеритные или кальцитовые минералогические кристаллические формы и их смеси.

В предпочтительном варианте способа осуществления природный измельченный или осажденный карбонат кальция измельчают перед обработкой с использованием, по меньшей мере, одной кислоты и диоксида углерода. Стадия измельчения может быть выполнена с помощью любого обычного измельчающего устройства, такого как мельница, известная специалисту в данной области техники.

В предпочтительном способе осуществления природный измельченный или осажденный карбонат кальция, либо тонко измельченный, например, путем помола, либо не измельченный, находится во взвешенном состоянии в воде. Предпочтительно суспензия имеет содержание природного измельченного или осажденного карбоната кальция в пределах от 1 до 80 мас.%, более предпочтительно от 3 до 60 мас.%, и еще более предпочтительно от 5 до 40 мас.% в пересчете на массу суспензии.

В соответствии с одним из вариантов способа осуществления настоящего изобретения, природный молотый или осажденный карбонат кальция имеет весовой средний размер частицы d₅₀ от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно от 0,5 до 25 мкм, более предпочтительно от 0,8 до 20 мкм, еще более предпочтительно от 1,0 до 10 мкм и наиболее предпочтительно от 1,2 до 8 мкм.

На следующей стадии к водной суспензии, содержащей природный молотый или осажденный карбонат кальция, добавляют, по меньшей мере, одну кислоту. По меньшей мере, одна кислота может представлять собой любую сильную кислоту, средней силы кислоту, или слабую кислоту, или их смеси, образуя ионы H₃O⁺ в условиях приготовления. В соответствии с настоящим изобретением, по меньшей мере, одна кислота также может быть кислой солью, образующей ионы H₃O⁺ в условиях приготовления.

Согласно одному варианту способа осуществления, по меньшей мере, одна кислота является сильной кислотой, имеющей рК_а равное 0 или менее при 20°C. Согласно другому варианту способа осуществления, по меньшей мере, одна кислота представляет собой кислоту средней силы, имеющую значение pK_a от 0 до 2,5 при 20°C. Если pK_a при 20°C составляет 0 или меньше, то кислота предпочтительно выбирается из серной кислоты, соляной кислоты или их смесей. Если pK_a при 20°C составляет от 0 до 2,5, то кислота предпочтительно выбирается из H₂SO₃, H₃PO₄, щавелевой кислоты или из их смесей. Согласно предпочтительному варианту способа осуществления, по меньшей мере, одной кислотой является H₃PO₄. По меньшей мере, одна кислота может также быть кислой солью, например, HSO₄^- или H₂PO₄^-, по меньшей мере, частично нейтрализованной соответствующим катионом, таким как Li⁺, Na⁺ или K⁺, или HPO₄^2-, будучи, по меньшей мере, частично нейтрализованной соответствующим катионом, таким как Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ или Ca²⁺. По меньшей мере, одна кислота может также представлять собой смесь одной или нескольких кислот и одной или нескольких кислых солей.

Согласно еще одному варианту способа осуществления, по меньшей мере, одна кислота является слабой кислотой, имеющей значение рК_а больше, чем 2,5 и меньше или равное 7, при измерении при 20°C, связанное с ионизацией первого доступного водорода, и имеющей соответствующий анион, образованный при потере этого первого доступного водорода, который способен образовывать водорастворимые соли кальция. Согласно предпочтительному варианту способа осуществления слабая кислота имеет значение pK_a от 2,6 до 5 при 20°C, и более предпочтительно слабая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, пропановой кислоты и их смесей.

В случае использования слабой кислоты после добавления указанной кислоты к водной суспензии, содержащей природный измельченный или осажденный карбонат кальция, дополнительно добавляется, по меньшей мере, одна водорастворимая соль, которая в случае водородсодержащей соли имеет pK_a более чем 7, при измерении при 20°С, связанную с ионизацией первого доступного водорода, и аниона соли, который способен образовывать водонерастворимые соли кальция. Катион указанной водорастворимой соли предпочтительно выбирают из группы, состоящей из калия, натрия, лития и их смесей. В более предпочтительном варианте способа осуществления указанный катион представляет собой натрий. Следует отметить, что в зависимости от заряда аниона может присутствовать более одного из указанных катионов, чтобы обеспечить электрически нейтральное ионное соединение. Анион указанной водорастворимой соли предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фосфата, дигидрофосфата, моногидрофосфата, оксалата, силиката, их смесей и их гидратов. В более предпочтительном варианте способа осуществления указанный анион выбирают из группы, состоящей из фосфата, дигидрофосфата, моногидрофосфата, их смесей и их гидратов. В наиболее предпочтительном варианте способа осуществления упомянутый анион выбирается из группы, состоящей из дигидрофосфата, моногидрофосфата, их смесей и их гидратов. Добавление водорастворимой соли может быть осуществлено по каплям или в одну стадию. В случае добавления по каплям это добавление предпочтительно происходит в течение периода времени равного 15 минутам. Более предпочтительно добавлять указанную соль за одну стадию.

Согласно одному из вариантов способа осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, одна кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, сернистой кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и их смесей. Предпочтительно, по меньшей мере, одну кислоту выбирают из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, сернистой кислоты, фосфорной кислоты, щавелевой кислоты, H₂PO₄^-, по меньшей мере частично нейтрализованной соответствующим катионом, таким как Li⁺, Na⁺ или K ⁺, HPO₄^2-, по меньшей мере, частично нейтрализованной соответствующим катионом, таким как Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ или Ca²⁺, и их смесей, более предпочтительно, по меньшей мере, одну кислоту выбирают из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, сернистой кислоты, фосфорной кислоты, щавелевой кислоты или их смесей, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, одна кислота представляет собой фосфорную кислоту.

Согласно другому варианту способа осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, одна кислота представляет собой смесь одной или нескольких кислот. Например, по меньшей мере, одна кислота представляет собой смесь фосфорной кислоты и лимонной кислоты. Одна или несколько кислот могут быть добавлены одновременно или последовательно.

По меньшей мере, одна кислота может быть добавлена к суспензии в качестве концентрированного раствора или более разбавленного раствора. Согласно одному варианту способа осуществления молярное соотношение, по меньшей мере, одной кислоты к природному измельченному или осажденному карбонату кальция составляет от 0,01 до 0,6, предпочтительно от 0,05 до 0,55 и более предпочтительно от 0,1 до 0,5. В качестве альтернативы также можно добавить, по меньшей мере, одну кислоту в воду до того, как получена суспензия природного измельченного или осажденного карбоната кальция.

На следующей стадии природный измельченный или осажденный карбонат кальция обрабатывают диоксидом углерода. Двуокись углерода может быть образована на месте путем обработки кислотой и/или может быть подана из внешнего источника. Если для кислотной обработки природного измельченного или осажденного карбоната кальция используют сильную кислоту, такую как серная кислота или хлористоводородная кислота или кислоту со средней силой, такую как фосфорная кислота, то углекислый газ автоматически формируется в достаточном количестве для достижения требуемой молярной концентрации. В качестве альтернативы или дополнительно диоксид углерода может быть поставлен из внешнего источника.

Согласно одному варианту способа осуществления материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, представляет собой продукт реакции природного измельченного или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и, по меньшей мере, с одной кислотой, где диоксид углерода образуется на месте в результате контакта, по меньшей мере, одной кислоты с природным измельченным или осажденным карбонатом кальция и/или его подают из внешнего источника.

Кислотную обработку и обработку двуокисью углерода можно проводить одновременно, когда применяется сильная или средней силы кислота. В первую очередь, также можно проводить кислотную обработку, например, кислотой со средней силой, имеющей pK_a в диапазоне от 0 до 2,5 при 20°C, где диоксид углерода образуется на месте, и, следовательно, обработка диоксидом углерода будет осуществляться автоматически одновременно с кислотной обработкой, с последующей дополнительной обработкой диоксидом углерода, подаваемой из внешнего источника.

Предпочтительно концентрация газообразного диоксида углерода в суспензии составляет по объему такую величину, что соотношение (объем суспензии): (объем газообразного CO₂) составляет от 1:0,05 до 1:20, еще более предпочтительно от 1:0,05 до 1:5.

В предпочтительном варианте способа осуществления стадия кислотной обработки и/или стадия обработки диоксидом углерода повторяются, по меньшей мере, один раз, более предпочтительно, несколько раз.

После обработки кислотой и обработки диоксидом углерода рН водной суспензии, измеренный при 20°С, естественно достигает значения более 6,0, предпочтительно более 6,5, более предпочтительно более 7,0, еще более предпочтительно более 7,5, тем самым подготавливая материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, в виде водной суспензии, имеющей рН более 6,0, предпочтительно более 6,5, более предпочтительно более 7,0, еще более предпочтительно более 7,5. Если водной суспензии позволено достичь равновесия, то значение рН составит больше 7. рН, превышающий 6,0, можно регулировать без добавления основания, когда перемешивание водной суспензии продолжают в течение достаточного периода времени, предпочтительно от 1 часа до 10 часов, более предпочтительно от 1 до 5 часов.

Альтернативно, до достижения равновесия, которое происходит при рН выше 7, рН водной суспензии может быть увеличен до значения, превышающего 6, путем добавления основания после обработки диоксидом углерода. Можно использовать любое обычное основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия.

Более подробная информация о подготовке материала, содержащего функционализированный природный или синтетический карбонат кальция, раскрыта в WO 00/39222, WO 2004/083316, WO 2005/121257, WO 2009/074492, EP 2264108, EP 2264109 и US 2004/0020410.

Аналогичным образом получают материал, содержащий функционализованный природный и/или синтетический карбонат кальция. Как можно понять в деталях из ЕР 2070991, материал, содержащий функционализированный синтетический карбонат кальция, получают путем контакта осажденного карбоната кальция с ионами H₃O⁺ и с анионами, солюбилизированными в водной среде и способными образовывать водонерастворимые соли кальция в водной среде с образованием суспензии материала, содержащего функционализированный синтетический карбонат кальция, где указанный материал, содержащий функционализированный синтетический карбонат кальция, содержит нерастворимую, по меньшей мере, частично кристаллическую кальциевую соль указанного аниона, образованную на поверхности, по меньшей мере, части осажденного карбоната кальция.

Указанные солюбилизированные ионы кальция соответствуют избытку солюбилизированных ионов кальция относительно солюбилизированных ионов кальция, естественно образующихся при растворении осажденного карбоната кальция ионами H₃O⁺, где указанные ионы H₃O⁺ предоставляются исключительно в виде противоиона к аниону, то есть путем добавления аниона в форме кислоты или не кальциевой кислой соли и в отсутствие каких-либо других ионов кальция или источников, генерирующих ионы кальция.

Указанные избыточные солюбилизированные ионы кальция предпочтительно обеспечиваются добавлением растворимой нейтральной или кислой соли кальция или добавлением кислоты или нейтральной или кислой не кальциевой соли, которая образует растворимую нейтральную или кислотную соль кальция на месте.

Указанные ионы H₃O⁺ могут быть обеспечены добавлением кислоты или кислой соли указанного аниона или добавлением кислоты или кислой соли, которая одновременно служит для обеспечения всех или части указанных избыточных солюбилизированных ионов кальция.

Согласно одному варианту способа осуществления настоящего изобретения материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, получают способом, включающим стадии:

а) обеспечения суспензии природного измельченного или осажденного карбоната кальция,

b) добавления, по меньшей мере, одной кислоты, имеющей значение рК_а 0 или меньше при 20°C или имеющей значение рК_а от 0 до 2,5 при 20°C, к суспензии со стадии а), и

c) обработки суспензии со стадии а) диоксидом углерода до, во время или после стадии b).

Согласно одному варианту способа осуществления, по меньшей мере, одну кислоту, имеющую значение рК_а равное 0 или меньше при 20°C, добавляют на стадии b) к суспензии со стадии а). В соответствии с другим вариантом способа осуществления, по меньшей мере, одну кислоту, имеющую значение pK_a от 0 до 2,5 при 20°C, добавляют на стадии b) к суспензии со стадии а).

Диоксид углерода, используемый на стадии с), может быть образован на месте обработкой кислотой со стадии b) и/или может подаваться из внешнего источника.

Согласно одному варианту способа осуществления настоящего изобретения материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, получают способом, включающим стадии:

а) обеспечения природного измельченного или осажденного карбоната кальция,

b) обеспечения, по меньшей мере, одной водорастворимой кислоты,

c) обеспечения газообразного CO₂,

d) контакта указанного природного измельченного или осажденного карбоната кальция со стадии а) по меньшей мере с одной кислотой со стадии b) и с СО₂ со стадии с),

отличающиеся тем, что

i) по меньшей мере, одна кислота со стадии b) имеет pK_a более 2,5 и меньше или равный 7 при 20°C, связанный с ионизацией ее первого доступного водорода, и соответствующий анион образуется при потере этого первого доступного водорода, способного образовывать водорастворимую соль кальция, и

ii) после контакта, по меньшей мере, одной кислоты с природным измельченным или осажденным карбонатом кальция, дополнительно обеспечивается, по меньшей мере, одна водорастворимая соль, которая в случае водородсодержащей соли имеет pK_a, больший чем 7 при 20°C, связанный с ионизацией первого доступного водорода и аниона соли, который способен образовывать водонерастворимые соли кальция.

Согласно одному из вариантов способа получения материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, природный измельченный или осажденный карбонат кальция подвергают взаимодействию с, по меньшей мере, одной кислотой и/или двуокисью углерода в присутствии, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из силиката, оксида магния, лимонной кислоты, сульфата алюминия, нитрата алюминия, хлорида алюминия и их смесей. Эти компоненты могут быть добавлены к водной суспензии, содержащей натуральный измельченный или осажденный карбонат кальция, перед добавлением, по меньшей мере, одной кислоты и/или диоксида углерода.

Материал, содержащий функционализированный природный или синтетический карбонат кальция, может храниться в виде суспензии. Альтернативно, описанную выше водную суспензию можно высушить.

Материал, содержащий функционализированный природный или синтетический карбонат кальция для использования в настоящем изобретении, предпочтительно предоставляется в виде сухого порошка. Последующая стадия сушки может быть осуществлена любым способом, известным специалисту в данной области. Например, сушка может осуществляться в одну стадию, например, в виде распылительной сушки, или, по меньшей мере, в две стадии, например, путем применения первой стадии нагрева к материалу, содержащему функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, с целью уменьшения содержания связанной влаги, и применения второй стадии нагрева материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, для того, чтобы уменьшить оставшееся содержание влаги.

Термин «сухой» материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, понимается как материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, имеющий менее 1,8% по весу воды по отношению к весу материала, содержащему функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция. Процент воды может быть определен путем нагрева материала, содержащего функционализированный природный или синтетический карбонат кальция, до 105°C в сушильной камере с помощью метода согласно ISO 787-2.

Материал, содержащий функционализированный природный или синтетический карбонат кальция, для использования в настоящем изобретении, предоставляется в сухом виде. Материал, содержащий функционализированный природный или синтетический карбонат кальция, представлен предпочтительно в виде пыли или порошка и, наиболее предпочтительно, в виде порошка.

Согласно одному варианту способа осуществления настоящего изобретения материал, содержащий функционализированный природный или синтетический карбонат кальция, состоит из нерастворимой, по меньшей мере, частично кристаллической кальциевой соли аниона, по меньшей мере, одной кислоты, которая образуется на поверхности природного измельченного или осажденного карбоната кальция. Согласно одном варианту способа осуществления нерастворимая, по меньшей мере, частично кристаллическая соль аниона, по меньшей мере, одной кислоты покрывает поверхность природного измельченного или осажденного карбоната кальция, по меньшей мере, частично, желательно полностью. В зависимости от применяемой, по меньшей мере, одной кислоты анион может быть сульфатом, сульфитом, фосфатом, цитратом, оксалатом, ацетатом и/или формиатом.

Согласно одному предпочтительному воплощению материал, содержащий функционализированный природный карбонат кальция, является продуктом реакции измельченного карбоната кальция и, по меньшей мере, одной кислоты, предпочтительно фосфорной кислоты. Согласно другому предпочтительному варианту способа осуществления материал, содержащий функционализированный природный карбонат кальция, является продуктом реакции измельченного карбоната кальция и фосфорной кислоты в сочетании с лимонной кислотой.

Кроме того, в предпочтительном варианте способа осуществления материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, имеет удельную площадь поверхности по BET в диапазоне от 20,0 до 450,0 м²/г, предпочтительно от 20,0 до 250,0 м²/г, более предпочтительно от 30,0 до 160,0 м ²/г, еще более предпочтительно от 40,0 до 150,0 м²/г и наиболее предпочтительно от 50,0 до 140,0 м²/г, измеренную с использованием азота и метода BET в соответствии с ISO 9277 77.

В соответствии с одним из вариантов способа осуществления материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, содержит частицы, имеющие объемный медианный диаметр зерен d₅₀ от 2,0 до 50,0 мкм, предпочтительно от 2,5 до 25,0 мкм, более предпочтительно от 2,8 до 20,0 мкм, еще более предпочтительно от 3,0 до 10,0 мкм, и наиболее предпочтительно от 4,0 до 8,0 мкм. Предпочтительно объемный медианный диаметр зерен измеряется при помощи лазерной дифракционной системы Malvern Mastersizer 2000. Этот метод и прибор известны специалисту в данной области техники и часто используются для определения размера зерна наполнителей и пигментов.

Дополнительно или альтернативно материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, содержит частицы, имеющие размер верхнего среза частиц (d₉₈) меньшим или равным 40,0 мкм, предпочтительно меньшим или равным 30,0 мкм, более предпочтительно меньшим или равным 20,0 мкм, еще более предпочтительно меньшим или равным 17,0 мкм, более предпочтительно меньшим или равным 14,0 мкм. Предпочтительно материал, содержащий функционализированный природный или синтетический карбонат кальция, содержит частицы, имеющие размер верхнего среза частиц (d₉₈) в диапазоне от 5,0 до 40 мкм, предпочтительно от 6 до 30 мкм, более предпочтительно от 7,0 до 20,0 мкм, еще более предпочтительно от 8,0 до 17,0 мкм, более предпочтительно от 11,0 до 14,0 мкм.

Предпочтительно, чтобы материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, имел внутричастичный проникающий удельный объем пор в диапазоне от 0,15 до 1,35 см³/г, предпочтительно от 0,30 до 1,30 см³/г и наиболее предпочтительно от 0,40 до 1,25 см ³/г, рассчитанный по измерению проникающей ртутной порометрии, как описано в экспериментальном разделе. Общий объем пор, наблюдаемый в данных кумулятивного проникновения, можно разделить на две области с данными о проникновении от 214 мкм вниз примерно до 1-4 мкм, что показывает грубую упаковку образца между любыми структурами агломерата, которые вносят значительный вклад. Ниже этих диаметров лежит мелкая межчастичная упаковка самих частиц. Если они также имеют внутричастичные поры, то эта область представляется бимодальной. Сумма этих трех областей дает общий совокупный объем пор порошка, но сильно зависит от первоначального уплотнения/осаждения образца порошка на грубом конце распределения пор.

Взяв первую производную кумулятивной кривой проникновения, выявляется распределение частиц по размерам, на основе эквивалентного диаметра Лапласа, неизбежно включая эффект экранирования пор. Дифференциальные кривые ясно показывают область поровой структуры грубого агломерата, область пор между частицами и область пор внутри частицы, если она имеется. Зная диапазон внутричастичных диаметров пор, можно вычесть остаточный межчастичный и межагломератный объем пор из общего объема пор, чтобы обеспечить желаемый удельный объем пор только внутренних пор как удельный объем пор на единицу массы. Разумеется, тот же принцип вычитания применяется для выделения любой из других интересующих областей размера пор.

Диаметр пор материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, определяемый методом измерения ртутной порометрии, предпочтительно находится в диапазоне от 4 до 500 нм, более предпочтительно в диапазоне от 20 до 80 нм, особенно от 30 до 70 нм, например 50 нм.

Согласно предпочтительному варианту способа осуществления внутри- и/или межчастичные поры материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, являются полыми, и поэтому материал, содержащий функционализованный природный и/или синтетический карбонат кальция, разгружается. Другими словами, материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, не используется в качестве реагента носителя.

Предпочтительно материал, содержащий функционализированный природный или синтетический карбоната кальция, имеет межчастичные пустоты в пределах от 50 об.% (об./об.) до 99 об.% (об./об.), предпочтительно от 70 об.% (об./об.) до 98 об.% (об./об.), в частности, от 80 об.% (об./об.) до 95 об.% (об./ об.), вычисленные из измерения ртутной порометрии, как описано в экспериментальном разделе.

Дополнительно или альтернативно материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, имеет пустоты сердцевины в диапазоне от 1 до 30 об.% (об./ об.), предпочтительно от 5 до 20 об.% (об./об.), в частности от 10 до 15 об.% (об./об.), вычисленных из измерения ртутной порометрии, как описано в экспериментальном разделе.

Материал, содержащий функционализированный природный или синтетический карбонат кальция, может быть в виде пыли или порошка и предпочтительно в виде порошка.

Согласно одному варианту способа осуществления материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, не содержит наномасштабных частиц, например, частиц, по меньшей мере, с одним размером менее 200 нм. «Нано-частица» в смысле настоящего изобретения относится к тонкодисперсным частицам, по меньшей мере, с одним измерением менее 200 Нм. Согласно одному варианту способа осуществления настоящего изобретения материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, не содержит частиц, которые имеют средний количественный размер частиц d₅₀ менее 200 нм. Для определения значения среднего количественного размера частиц d₅₀, может использоваться Malvern Zetasizer Nano ZS, используя динамическое рассеяние света, чтобы определить эквивалентный сферический гидродинамический диаметр по Стоксу.

Согласно стадии b) для содействия распада гранул обычно используют вещество для улучшения распада таблеток или разрыхлители. Такие разрыхлители, а также их механизмы действия, известны специалисту в данной области техники.

Существует три основных механизма и фактора, влияющих на распад таблетки:

- Набухание

- Пористость и капиллярное воздействие

- Деформация

Набухание

Хотя не все эффективные разрыхлители набухают при контакте с водой, считается, что набухание является механизмом, при котором некоторые вещества для улучшения распада таблеток (такие как крахмал) создают разрушающий эффект. При набухании при контакте с водой адгезия других ингредиентов в таблетке преодолевается, что приводит к распаду таблетки.

Пористость и капиллярное воздействие

Считается, что эффективные разрыхлители, которые не набухают, придают свое разрушающее воздействие через пористость и капиллярное воздействие. Пористость гранул обеспечивает пути проникновения жидкости в гранулы. Частицы разрыхлителя, иногда с низкой способностью к сцеплению и уплотняемостью, сами действуют для повышения пористости и обеспечения этих путей в грануле. Жидкость втягивается в эти пути через капиллярное воздействие и разрывает межчастичные связи, заставляя гранулу распадаться.

Деформация

Зерна крахмала, как правило, считаются эластичными по своей природе, а это означает, что зерна, деформированные под давлением, возвращаются к своей первоначальной форме при удалении этого давления. Но при усилиях сжатия, связанных с вальцеванием, эти зерна, как полагают, деформируются более постоянно и, как говорят, обладают богатой энергией, причем эта энергия выделяется при воздействии воды. Другими словами, способность к разбуханию крахмала выше в богатых энергией зернах крахмала, чем в зернах крахмала, которые не деформировались под давлением.

Считается, что единичный механизм не отвечает за действие большинства разрыхлителей. Но скорее, это скорее результат взаимосвязей между этими основными механизмами.

В контексте настоящего изобретения термин разрыхлитель или вещество для улучшения распадаемости таблеток охватывает разрыхлители, проявляющие вышеупомянутые механизмы.

Гранулы согласно настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, один разрыхлитель, проявляющий один из механизмов, рассмотренных выше. Предпочтительно гранулы в соответствии с настоящим изобретением содержат, по меньшей мере, один разрыхлитель, выбранный из группы, включающей модифицированные целлюлозные смолы, нерастворимые сшитые поливинилпирролидоны, крахмальные гликоляты, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гомополимеры N-винил-2-пирролидона, алкил-, гидроксиалкил-, карбоксиалкил-целлюлозные сложные эфиры, альгинаты, микрокристаллическую целлюлозу и ее полиморфные формы, ионообменные смолы, камеди, хитин, хитозан, глину, геллановую смолу, сшитые сополимеры полакриллина, агар, желатин, декстрины, полимеры акриловой кислоты, натрий/кальций карбоксиметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак или их смеси.

Примерами подходящих разрыхлителей являются: Ac-Di-Sol®, FMC, США - это модифицированная целлюлозная камедь; Kollidon®CL, BASF, Германия - который представляет собой нерастворимый сшитый поливинилпирролидон; Vivastar®, JRS, Германия - который представляет собой гликолят крахмала натрия; MCC Polymorph II (MCC SANAQ Burst®) - Pharmatrans Sanaq AG, Швейцария - который представляет собой стабильный кристаллический полиморф типа II микрокристаллической целлюлозы, MCC SANAQ 102 в качестве стандартной микрокристаллической целлюлозы (MCC).

Для специалиста в данной области техники понятно, что упомянутые разрыхлители имеют простой иллюстративный характер и не предназначены для ограничения характера изобретения.

По меньшей мере, один разрыхлитель присутствует в диапазоне примерно от 0,3 мас.% примерно до 10 мас.%, предпочтительно примерно от 0,5 мас.% примерно до 8 мас.%, более предпочтительно примерно от 1 мас.% примерно до 5 мас.% в расчете на массу материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция. В конкретном варианте способа осуществления разрыхлитель присутствует в количестве от 3 до 4 мас.% в расчете на массу материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего способа опционально, по меньшей мере, одна рецептурная добавка со стадии с) представляет собой, по меньшей мере, одно внутрифазное смазочное вещество и/или внешнефазное смазочное вещество; и предоставляется в общем количестве от примерно от 0,1 мас.% примерно до 10,0 мас.%, предпочтительно примерно от 0,3 мас.% примерно до 5,0 мас.%, более предпочтительно примерно от 0,5 мас.% примерно до 2,5 мас.% в пересчете на общую массу материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция со стадии а).

Упомянутое, по меньшей мере, одно внутрифазное смазочное вещество может быть выбрано из группы, включающей сложные эфиры сорбита жирных кислот и полиоксиэтилированного гидрированного касторового масла (например, продукт, продаваемый под торговым названием CREMOPHOR®), блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (например, продаваемые продукты под торговыми наименованиями PLURONIC®и POLOXAMER), эфиры полиоксиэтиленовых жирных спиртов, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана жирных кислот и сложные эфиры полиоксиэтилена стеариновой кислоты, стеариловый спирт, дибегенат глицерина, стеарилфумарат натрия, дистеарат глицерина и их комбинации. Предпочтительно, по меньшей мере, одно внутрифазное смазочное вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

Упомянутое, по меньшей мере, одно внешнефазное смазочное вещество может быть выбрано из группы, включающей в себя лецитин, полиоксиэтиленстеарат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, соли жирных кислот, эфиры моно- и диацетил винной кислоты и моно- и диглицеридов съедобных жирных кислот, эфиры лимонной кислоты моно и диглицериды съедобных жирных кислот, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры полиглицеринов жирных кислот, сложные эфиры полиглицерина переэтерифицированной кислоты касторового масла (E476), стеароллактилат натрия, стеарат магния и/или кальция, гидрированные растительные масла, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, коллоидный диоксид кремния, тальк и их комбинации. Предпочтительно, по меньшей мере, одно внешнефазное смазочное вещество представляет собой стеарат магния и/или кальция, более предпочтительно стеарат магния.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего способа опционально, по меньшей мере, одна рецептурная добавка со стадии с) может быть дополнительно выбрана из полимеров, наполнителей, связующих, разбавителей, смазывающих веществ, пленкообразующих реагентов, адгезивов, буферов, адсорбентов, природного или синтетического ароматизирующего вещества, природного или синтетического вкусового вещества, природного или синтетического красителя, природного или синтетического подсластителя, природных или синтетических маскирующих запах реагентов, природных или синтетических реагентов для маскирования аромата или вкуса, природных и/или синтетических реагентов, усиливающих ощущения во рту и/или их смеси.

В соответствии со стадией d) моментального способа, смешивают материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, со стадии а), по меньшей мере, один разрыхлитель со стадии b) и опционально, по меньшей мере, одну рецептурную добавку со стадии с).

Смешивание материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция со стадии а), по меньшей мере, одного разрыхлителя со стадии b) и опционально, по меньшей мере, одной рецептурной добавки со стадии с) можно проводить одновременно или отдельно в любом порядке для образования смеси.

В одном варианте способа осуществления настоящего изобретения способ стадии d) заключается в том, что материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция со стадии а) объединяют одновременно, по меньшей мере, с одним разрыхлителем со стадии b) и, по меньшей мере, с одной рецептурной добавкой со стадии c). Например, стадия способа d) выполняется в том, что материал, содержащий функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция со стадии а), объединяют со смесью, состоящей, по меньшей мере, из одного разрыхлителя со стадии b) и опционально, по меньшей мере, из одной рецептурной добавки со стадии с). То есть, по меньшей мере, один разрыхлитель со стадии b) и, по меньшей мере, одну опциональную рецептурную добавку, со стадии с), можно предварительно перемешать перед добавлением к указанному материалу, содержащему функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция со стадии а).

Предпочтительно стадия смешивания d) заключается в том, что, по меньшей мере, один разрыхлитель со стадии b) и, по меньшей мере, одну опциональную рецептурную добавку со стадии с) добавляют независимо друг от друга к материалу, содержащему функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция со стадии а).

Для целей настоящего изобретения могут быть использованы любые подходящие смешивающие средства, известные в данной области техники. Однако стадию смешивания d) предпочтительно осуществляют в смесителе и/или блендере, предпочтительно в смесителе, таком как барабанный смеситель.

Согласно стадии e) настоящего способа смесь, полученная на стадии d) уплотняется с помощью роликового пресса с давлением на сжатие в диапазоне от 2 до 20 бар.

Термин «уплотнение роликами» относится к способу, в котором мелкие порошки сжимаются между двумя противоположно вращающимися роликами и прессуются в твердый брикет или ленту.

Для целей настоящего изобретения роликовое сжатие может осуществляться с помощью любого подходящего роликового пресса, известного для специалиста в данной области техники. Например, роликовое сжатие осуществляется с помощью роликового пресса Fitzpatrick® Chilsonator IR220 производства Fitzpatrick Company, США.

Одно из требований моментального способа заключается в том, что стадия e) способа осуществляется при давлении сжатия в диапазоне от 2 до 20 бар. Предпочтительно, стадия вальцевания e) осуществляется при давлении вальцевания в диапазоне от 4 до 15 бар, более предпочтительно в диапазоне от 4 до 10 бар и наиболее предпочтительно в диапазоне от 4 до 7 бар.

Дополнительно или, альтернативно, скорость подачи и/или скорость ролика во время стадии вальцевания регулируются так, чтобы была достигнута толщина ленты от 0,2 до 6 мм, предпочтительно от 0,3 до 3 мм и более предпочтительно от 0,4 до 1 мм. Например, скорость подачи или скорость ролика во время стадии вальцевания e) корректируется таким образом, что получается лента толщиной от 0,4 до 0,8 мм, предпочтительно от 0,5 до 0,7 мм и, наиболее предпочтительно, около 0,6 мм. Альтернативно, скорость подачи и скорость ролика во время стадии вальцевания e) корректируется таким образом, что получается лента толщиной от 0,4 до 0,8 мм, предпочтительно от 0,5 до 0,7 мм и, наиболее предпочтительно, около 0,6 мм.

В соответствии со стадией f) настоящего изобретения уплотненную роликом смесь, полученную на стадии вальцевания (e), подвергают стадии помола. Помол проводят с помощью любой обычной мельницы, известной специалисту в данной области техники. К примеру, помол осуществляется при помощи FitzMill® от Fitzpatrick Company, США.

В соответствии со стадией g) настоящего изобретения гранулы со стадии f) подают, по меньшей мере, на стадию g) просеивания, по меньшей мере, на один размер ячейки сита. Такое просеивание может быть осуществлено с использованием любого обычного просеивающего средства, известного специалисту в данной области техники. Просеивание может быть выполнено с использованием одного или нескольких размеров ячеек сита. Подходящими размерами ячеек сита являются, но не ограничиваются ими, размеры ячеек в порядке 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм.

Просеянная смесь, таким образом, имеет размер зерна от 180 до 710 мкм, полученный путем просеивания при разных размерах ячеек сита, предпочтительно путем просеивания с размерами ячеек сита в порядке 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм. Более предпочтительно, путем просеивания с размерами ячеек сита в порядке 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм и объединения просеиваемых смесей, так что размеры зерен менее 180 мкм и более 710 мкм исключаются. Например, просеивание осуществляется с помощью Вибрационной ситовой башни Vibro Retsch, Швейцария.

В понимании настоящего изобретения лежит то, что другие размеры ячеек сита и комбинация других размеров ячеек сита содержится в духе настоящего изобретения.

Еще один аспект настоящего изобретения состоит в том, что гранулы по настоящему изобретению, полученные на стадии g), имеют улучшенную сыпучесть по сравнению с материалом, содержащим функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция со стадии а), как показано в таблице 1. Кроме того, гранулы, полученные на стадии g), являются готовыми к использованию гранулами в других способах получения диспергируемых дозированных форм. Такие дозированные формы состоят из таблеток, мини таблеток, пеллет, капсул, драже или жевательной резинки, включающей эти гранулы.

Кроме того, гранулы и вышеупомянутые дозированные формы могут быть включены в фармацевтические, нутрицевтические, косметические, домашние продукты и средства личной гигиены.

Таблица 1. Свойства гранул. Оба состава, гранулы, сжатые при 10 бар (и объединенные просеиваемые фракции от 180 до 710 мкм), и порошок были составлены из 97 мас.% FCC и 3 мас.% разрыхлителя (Ac-Di-Sol®, FMC, США)

Состав	Сыпучесть (g/s)	Свободная насыпная плотность (г/см3)	Насыпная плотность после уплотнения (г/см3)	Удельная поверхность (м2/г)
		7 мм
Гранулы 10 бар	1,36 ± 0,00	3,39 ± 0,00	5.75 ± 0.03	0,65	0,70	38,2
Порошок	Нет потока	Нет потока	Нет потока	0,13	0,25	48,5

Значения сыпучести представляют собой средние значения ± стандартное отклонение (SD) из n=3 экспериментов.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения гранулы по настоящему изобретению, полученные на стадии g), имеют свободную насыпную плотность в диапазоне 0,65 г/см³ и насыпную плотность после уплотнения в диапазоне 0,70 г/см³, после уплотнения роликом при 10 бар, перемолотые и просеянные до фракции, имеющей размер частиц от 180 мкм до 710 мкм.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения способ, включающий стадии а) - g), может дополнительно содержать стадию b1) обеспечения, по меньшей мере, одного активного ингредиента, или неактивного прекурсора, или их обоих между стадией b) и стадией с) или стадией d).

В контексте настоящего изобретения активный ингредиент включает также неактивные фармацевтические и биологические прекурсоры, которые будут активированы на более поздней стадии.

Таким образом, гранулы по настоящему изобретению могут дополнительно содержать, по меньшей мере, один активный ингредиент, причем предпочтительно активный ингредиент выбирают из группы, включающей фармацевтически активные ингредиенты, неактивные фармацевтические прекурсоры, биологически активные ингредиенты, неактивные биологические прекурсоры или их комбинации.

Активация таких неактивных прекурсоров известна специалисту в данной области и обычно используется, например, активация в желудке и/или в желудочно-кишечном тракте, такая как кислотная активация, триптическое, химотриптическое или пепсиногенное расщепление.

Для специалиста в данной области техники понятно, что упомянутые способы активации имеют простой иллюстративный характер и не предназначены для ограничения характера изобретения.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего способа, по меньшей мере, один фармацевтически активный реагент или его фармацевтически неактивный прекурсор выбран из группы, включающей фармацевтически активный реагент или фармацевтически неактивный прекурсор синтетического происхождения, полусинтетического происхождения, природного происхождения и их комбинаций.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения способ, включающий стадии а) - g), может дополнительно содержать стадию d1) обеспечения, по меньшей мере, одного смазочного материала после стадии d) и смешивания смеси со стадии d), по меньшей мере, с одним смазочным материалом со стадии d1) на стадии смешивания d2) до стадии прессования e).

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения способ, включающий стадии а) - g), включая стадию b1), как указано выше, может дополнительно содержать стадии d1) и d2), как упомянуто выше.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения способ, включающий стадии от а) до g) или способ, включающий стадии от а) до g) и дополнительно включающий стадии d1) и d2), как указано выше, может дополнительно содержать стадию h) обеспечения, по меньшей мере, одного активного ингредиента и/или неактивного прекурсора и, опционально, стадию i) обеспечения дополнительных добавок и смешивания гранул со стадии g), по меньшей мере, с одним активным ингредиентом и/или с неактивным прекурсором со стадии h) и, опционально, с дополнительными добавками со стадии i).

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения способ включающий стадии от а) до g) или способ, включающий стадии от а) до g), включая стадию b1), как указано выше, или способ стадий от а) до g), включающий стадии d1) и d2), как упомянуто выше, или способ, включающий стадии от а) до g), включающий в себя стадию b1) и дополнительно включающий стадии d1) и d2), или способ, включающий стадии от а) до g) или способ, включающий стадии от а) до g) и дополнительно включающие стадии d1) и d2), как указано выше, дополнительно включающий стадию h) и опционально стадию i), как указано выше, может дополнительно содержать заключительную стадию j) таблетирования полученного материала на последней стадии способа, включающего стадии от а) до g), или способа, включающего стадии от а) до g), включая стадию b1), как упомянуто выше, или способ стадий от а) до g), включающий этапы d1) и d2), как упомянуто выше, или способ, включающий стадии от а) до g), включая стадию b1), и дополнительно включающий стадии d1) и d2), или способ, включающий стадии от а) до f), или способ, включающий стадии от а) до g) и дополнительно включающий стадии d1) и d2), как указано выше, дополнительно содержащий стадию h) и опционально стадию i), как указано выше.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к таблеткам, полученным способами, описанные здесь после стадии таблетирования j). Стадию таблетирования j) проводят при давлении сжатия в диапазоне от 0,5 до 500 МПа. Предпочтительно таблетирование, стадия i) осуществляется при давлении сжатия в диапазоне от 1 до 400 МПа и, наиболее предпочтительно, в диапазоне от 10 до 400 МПа. Например, стадия таблетирования j) осуществляется при давлении сжатия в диапазоне от 50 до 300 МПа и, наиболее предпочтительно, в диапазоне от 50 до 200 МПа или от 100 до 200 МПа.

Например, таблетирование осуществляется при помощи таблеточного пресса, такого как таблеточный пресс Styl'One 105 мл от Medel'Pharm, Франция. Свойства таблеток суммированы в таблице 2.

Таблица 2 Свойства таблеток. Объем для всех прессованных таблеток поддерживался постоянным (V=390 ± 2 мм³). Значения представляют собой средние ± стандартное отклонение (SD) n=3 экспериментов, за исключением твердости и времени распада (n=1).

Среднее давление сжатия (МПа)	Веса (мг)	Высота (мм)	Диаметр (мм)	Твердость (Н)	Время распада (с)
49,85 ± 0,00	482,8 ± 1,0	3,86 ± 0,00	11,36 ± 0,00	64	9,32
65,32 ± 0,08	504,0 ± 0,7	3,82 ± 0,00	11,36 ± 0,00	98	10,73
74.63 ± 0.06	522,1 ± 0,1	3,83 ± 0,01	11,36 ± 0,00	129	8,45
86,57 ± 0,02	542,0 ± 1,5	3,84 ± 0,01	11,36 ± 0,00	154	9,34
99,07 ± 0,72	563,2 ± 2,2	3,86 ± 0,01	11,36 ± 0,00	188	10,30
113,40 ± 0,20	581,6 ± 0,5	3,86 ± 0,00	11,36 ± 0,00	225	13,05

Таблетки имеют твердость от 60 до 230 Н и время распада от 9 до 14 секунд, как показано в таблице 2.

Сущность настоящего изобретения заключается в том, что стадия таблетирования j) также может быть заменена другими стадиями сжатия или прессования, что приводит к другой дозированной форме, чем таблетка. Такие другие дозированные формы включают, но не ограничиваются ими, мини таблетки, пеллеты, капсулы, драже или жевательные резинки.

Таким образом, первый вариант способа осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения диспергируемой дозированной формы в водной среде, включающий стадии:

а) обеспечения материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, который является продуктом реакции природного измельченного или осажденного карбоната кальция с двуокисью углерода и с одной или несколькими кислотами в водной среде, где диоксид углерода образуется на месте кислотной обработки и/или поставляется из внешнего источника,

b) обеспечения, по меньшей мере, одного разрыхлителя;

с) при необходимости обеспечения, по меньшей мере, одной дополнительной рецептурной добавки;

d) смешивания материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, на стадии а), по меньшей мере, одного разрыхлителя со стадии b) и опционально, по меньшей мере, одной дополнительной рецептурной добавки со стадии с); а также

e) уплотнения смеси, полученной на стадии d) посредством роликового пресса при давлении на сжатие в диапазоне от 2 до 20 бар в ленту; и

f) измельчения ленты со стадии e) в гранулы.

g) просеивания гранул со стадии f) ситом, по меньшей мере, с одним размером ячеек.

Второй вариант способа осуществления, являющийся первым вариантом способа осуществления, дополнительно включающим стадию b1) обеспечения, по меньшей мере, одного активного ингредиента или неактивного прекурсора или обоих между стадией b) и стадией c) или стадией d).

Третий вариант способа осуществления, являющийся первым вариантом способа осуществления, дополнительно включающим этап d1) обеспечения, по меньшей мере, одного смазочного вещества после стадии d) и смешивания смеси со стадии d), по меньшей мере, с одним смазочным веществом со стадии d1) на стадии смешивания d2) до стадии прессования e).

Четвертый вариант способа осуществления, являющийся вторым вариантом способа осуществления, дополнительно включающим стадию d1) обеспечения, по меньшей мере, одного смазочного вещества после стадии d) и смешивания смеси со стадии d), по меньшей мере, с одним смазочным веществом со стадии d1) на стадии смешивания d2) до стадии прессования e).

Пятый вариант способа осуществления, являющийся первым или третьим вариантом способа осуществления, дополнительно включающим стадию h) обеспечения, по меньшей мере, одного активного ингредиента и/или неактивного прекурсора и, опционально, стадию i) обеспечения дополнительных добавок и смешивания гранул со стадии g), по меньшей мере, с одним активным ингредиентом и/или неактивным прекурсором со стадии h) и опционально предусматривающим дополнительные добавки со стадии i).

Шестой вариант способа осуществления, являющийся любым из вариантов способа осуществления с первого по пятый, дополнительно содержащим конечную стадию j) таблетирования материала, полученного на последней стадии, в любом из вариантов способа осуществления с первого по пятый.

Еще один вариант способа осуществления представляет собой любой с первого по пятый способ, дополнительно содержащий стадию просеивания g), где гранулы со стадии измельчения f) просеивают на разных размерах ячеек сита, предпочтительно с размером ячеек сита 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм.

Способы, описанные выше, дополнительно содержащие этап таблетирования h).

Еще одним аспектом настоящего изобретения является использование материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, в способе получения диспергируемой дозированной формы, включающий стадии:

а) обеспечения материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, который является продуктом реакции природного основания или осажденного карбоната кальция с двуокисью углерода и с одной или несколькими кислотами в водной среде, где диоксид углерода образуется на месте кислотной обработки и/или поставляется из внешнего источника,

b) обеспечения, по меньшей мере, одного разрыхлителя;

с) при необходимости обеспечения, по меньшей мере, одной дополнительной рецептурной добавки;

d) смешивания материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция со стадии а), по меньшей мере, одного разрыхлителя со стадии b) и опционально, по меньшей мере, одной дополнительной рецептурной добавки со стадии с); а также

e) уплотнения смеси, полученной на стадии d) посредством роликового пресса при давлении на сжатие в диапазоне от 2 до 20 бар в ленту; и

f) измельчения ленты со стадии e) в гранулы.

g) просеивания гранул со стадии f) ситом, по меньшей мере, с одним размером ячеек.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является использование материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, в способе, включающим стадии с а) до f), который, кроме того, включает стадию b1) обеспечения по меньшей мере одного активного ингредиента, или неактивного прекурсора, или их обоих между стадией b) и стадией c) или стадией d).

Еще одним аспектом настоящего изобретения является использование материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, в способе, включающем стадии с а) до f), дополнительно включающий стадию d1) обеспечения, по меньшей мере, одного смазочного материала после стадии d) и смешивание смеси со стадии d), по меньшей мере, с одним смазочным материалом со стадии d1) на стадии смешивания d2) до стадии прессования e).

Тем не менее, еще одним аспектом настоящего изобретения является использование материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, в способе, включающем стадии с а) до g), включая стадию b1), как указано выше, и дополнительно содержащем стадии d1) и d2), как упомянуто выше.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является использование материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, в способе, включающем стадии с а) до g) или способе, включающем стадии с а) до g) и дополнительно включающем стадии d1) и d2), как указано выше, и дополнительно включающем стадию h) получения, по меньшей мере, одного активного ингредиента и/или неактивного прекурсора и, опционально стадию i) обеспечения дополнительных добавок и смешивания гранул со стадии g), по меньшей мере, с одним активным ингредиентом и/или неактивным прекурсором со стадии h) и опционально обеспечиваемыми дополнительными добавками со стадии i).

К еще одному аспекту настоящего изобретения относится использование материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, в способе, включающем стадии с а) до g) или способе, включающем стадии с а) до g), включая способ b1), как упомянуто выше, или способе стадий с a) до g), включающем в себя стадии d1) и d2), как упомянуто выше, или в способе, включающем стадии с a) до g), включая стадию b1), и дополнительно включающем стадии d1) и d2), или способ, включающий стадии с а) до g) или способ, включающий стадии с а) до g) и дополнительно включающий стадии d1) и d2), как указано выше, и включающий стадию h) и опционально стадию i), как указано выше, дополнительно включающий конечную стадию j) таблетирования материала, полученного на последней стадии способа, включающего стадии с а) до g), или способа, включающего стадии с а) до g), включая стадию b1), как указано выше или способ стадии с a) до g), включая стадии d1) и d2), как указано выше, или способ, включающий стадии с а) до g), включающий стадию b1) и дополнительно включающий стадии d1) и d2), или способ, включающий стадии с а) до g), или способ, включающий стадии с а) до g) и дополнительно включающий стадии d1) и d2), как указано выше, дополнительно включающий стадию h) и опционально стадию i), как упомянуто выше.

К еще одному аспекту настоящего изобретения относится использование материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция, в любом способе, описанном выше, дополнительно включающем стадию просеивания g), где гранулы со стадии измельчения f) просеивают на разных размерах ячеек сита, предпочтительно с размером ячеек сита 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего способа опционально, по меньшей мере, одно смазывающее вещество со стадии d1) представляет собой, по меньшей мере, одно внутрифазное смазочное вещество и/или внешнефазное смазочное вещество; и предоставляется в общем количестве от примерно от 0,1 примерно до 10,0 мас.%, предпочтительно примерно от 0,3 примерно до 5,0 мас.%, более предпочтительно примерно от 0,5 примерно до 2,5 мас.% в пересчете на общую массу материала, содержащего функционализированный природный и/или синтетический карбонат кальция со стадии а).

В контексте настоящего изобретения активный ингредиент или неактивный прекурсор, как указано в способах, описанных выше, включающий стадию g), активный ингредиент содержит в себе также неактивные фармацевтические и биологические прекурсоры, которые будут активированы на более поздней стадии.

Таким образом, гранулы по настоящему изобретению могут дополнительно содержать, по меньшей мере, один активный ингредиент, выбранный из группы, включающей фармацевтически активные ингредиенты, неактивные фармацевтические прекурсоры, биологически активные ингредиенты, неактивные биологические прекурсоры или их комбинации.

Активация таких неактивных прекурсоров известна специалисту в данной области и обычно используется, например, активация в желудке и/или в желудочно-кишечном тракте, такая как кислотная активация, триптическое, химотриптическое или пепсиногенное расщепление.

Для специалиста в данной области техники понятно, что упомянутые способы активации имеют простой иллюстративный характер и не предназначены для ограничения характера изобретения.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего способа, по меньшей мере, один фармацевтически активный реагент или его фармацевтически неактивный прекурсор выбран из группы, включающей фармацевтически активный реагент или фармацевтически неактивный прекурсор синтетического происхождения, полусинтетического происхождения, природного происхождения и их комбинаций.

Также по смыслу настоящего изобретения дополнительные добавки, необязательно представленные на стадии h) в способах, упомянутых выше, включают, но не ограничиваются ими, указанный выше разрыхлитель, наполнители, связующие, разбавители, смазывающие вещества, пленкообразующие реагенты, адгезивы, буферы, адсорбенты, природные или синтетические ароматизирующие вещества, природные или синтетические вкусовые вещества, природные или синтетические красители, природные или синтетические подсластители, природные или синтетические маскирующие запах реагенты, природные или синтетические реагенты для маскирования аромата или вкуса, природные и/или синтетические реагенты, усиливающие ощущения во рту и/или их смеси.

Подходящие природные или синтетические ароматические агенты включают одно или несколько испаряемых химических соединений, как правило, в очень низкой концентрации, которые люди или животные воспринимают, благодаря чувству обоняния.

Подходящие натуральные или синтетические ароматизаторы или маскирующие вкус реагенты включают в себя, но не ограничиваются ими, мяту, такую как мята перечная, ментол, ваниль, корицу, различные фруктовые ароматизаторы, как отдельные, так и смешанные эфирные масла, такие как тимол, эвкалиптол, ментол и метилсалицилат, аллилпиразин, метоксипиразины, 2-изобутил-3-метоксипиразин, ацетил-L-пиразины, 2-ацетоксипиразин, альдегиды, спирты, сложные эфиры, кетоны, пиразины, фенолы, терпеноиды и их смеси.

Вкусовые вещества обычно используются в количествах, которые будут варьироваться в зависимости от индивидуального вкуса и могут, например, находиться в количестве примерно от 0,5% примерно до 4% от веса окончательного состава.

Подходящие природные или синтетические красители включают, но не ограничиваются ими, диоксид титана, флавоновые красители, изохинолиновые красители, полиеновые красители, пирановые красители, нафтохиноновые красители, хиноновые и антрахиноновые красители, хромен-красители, бензофироновые красители, а также индигоидные красители и индольные красители. Их примерами являются карамельная окраска, аннато, хлорофиллин, кошениль, бетанин, куркума, шафран, паприка, ликопен, пандан и клитория.

Подходящие натуральные или синтетические подсластители или маскирующие вкус средства включают, но не ограничиваются ими, ксилозу, рибозу, глюкозу, маннозу, галактозу, фруктозу, декстрозу, сахарозу, сахар, мальтозу, стевиоловые гликозиды, частично гидролизованный крахмал или твердый кукурузный сироп и сахарные спирты, такие как сорбит, ксилит, маннит и их смеси; водорастворимые искусственные подсластители, такие как растворимые сахариновые соли, то есть, натриевые или кальциевые сахариновые соли, цикламатные соли, ацесульфам-К и тому подобное, и свободную кислотную форму сахарина и подсластители на основе аспартама, такие как метиловый эфир L-аспартилфенилаланина, Alitame® или Neotame®.

Как правило, количество подсластителя будет варьироваться в зависимости от желаемого количества подсластителей, выбранного для конкретного конечного состава.

Подходящие природные и/или синтетические реагенты, усиливающие ощущения во рту со стадии с) и/или со стадии h) включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленоксид (PEO-1NF), предоставленный Sumitomo Seika, Osaka, партия товара L20141017A, гидроксилпропилцеллюлозу (L-HPC LH-11), Shin-Etsu, Japan, партия товара 505200, гидроксипропилметилцеллюлозу (Methocel E15 LV Premium EP), партия товара LD250012N23, камедь аравийскую Pheur, Roth, Германия, партия товара 024208213 или Instant Gum AA, Nexira, Франция или их комбинации.

97% FCC S02 и 3% AcDiSol были уплотнены роликом при давлении в 10 бар. Ленты были измельчены с помощью молотковой мельницы Fitzmill с ячейкой 1729-001 при 300 об/мин. Гранулы просеивали, чтобы получить 2 фракции частиц: 180 мкм-500 мкм и 500 мкм-710 мкм. Упомянутые выше реагенты, усиливающие ощущения во рту были добавлены в количестве: 5% (мас./мас.), 7,5% (мас./мас.) и 10% (мас./мас.).

Были исследованы три различные фракции частиц: 180-500 мкм (давая средний размер частиц 340 мкм), 500-710 мкм (давая средний размер частиц 605 мкм) и сочетание этих двух фракций в пропорции 1:1 (мас./мас.), дающее средний размер частиц 473 мкм).

Составы получали, беря фракцию гранул FCC/AcdiSol, примешивая реагенты, усиливающие для ощущения во рту и уплотняя смесь в таблетки так, как описано в приготовлении таблеток в разделе примеров.

Время распада было проанализировано с помощью Krüss Tensiometer K100 и данные были смоделированы согласно следующему уравнению:

+

Где N(0) - равнодействующая сила таблетки (N=mg - Vρg, m масса таблетки, V-объем таблетки, ρ - плотность воды и g ускорение свободного падения), r(t) масса поглощения воды, k1 - константа скорости прироста веса и k2 - константа скорости потери веса.

Эти уравнения описывают два одновременных процесса, которые происходят во время распада. Скорость поглощения воды определяется k1, а скорости потери массы определяется k2.

В таблице 3 приведены результаты установки. Высокие значения скорректированной R2 указывают на адекватность выбранной модели. В соответствии с анализом характеристических поверхностей все факторы (тип добавки, количество добавки, размер частиц) были значительными (p <0,05).

Ощущение во рту испытывали на органолептической панели, и все добавки усиливали ощущение во рту, не проявляя различий в пределах программы тестов.

Таблица 3

Состав	k1	k2	Скорр. R2	Время распада [сек]
К. аравийская, 5%, 340 мкм	0,8778	0,1366	0,9898	23,13
К. аравийская, 10%, 340 мкм	-0,0012	0,0750	0,9962	35,06
К. аравийская, 5%, 605 мкм	2,4956	0,1150	0,9639	28,79
К. аравийская, 10%, 605 мкм	10,6841	0,0813	0,9143	32,94
К. аравийская, 7,5%, 473 мкм	319211	0,0823	0,9464	32,89
HPC, 5%, 340 мкм	0,2979	0,2147	0,9790	18,17
HPC, 10%, 340 мкм	1,6050	0,0599	0,9188	50,36
HPC, 5%, 605 мкм	2,1074	0,0991	0,9579	30,48
HPC, 10%, 605 мкм	2,3232	0,0685	0,9767	43,94
HPC, 7,5%, 473 мкм	0,7174	0,0628	0,9251	48,45
HPMC, 5%, 340 мкм	6,6276	0,0892	0,9796	31,94
HPMC, 10%, 340 мкм	4,6939	0,0549	0,9317	50,59
HPMC, 5%, 605 мкм	1,9736	0,0989	0,9685	31,34
HPMC, 10%, 605 мкм	0,7105	0,1622	0,9854	19,79
HPCM, 7,5%, 473 мкм	0,2053	0,1740	0,9864	24,85
М. камедь, 5%, 340 мкм	3,2221	0,1808	0,9691	16,50
М. камедь, 10%, 340 мкм	4,4210	0,1048	0,9867	27,82
М. камедь, 5%, 605 мкм	2,0815	0,1703	0,9640	18,30
М. камедь, 10%, 605 мкм	0,8205	0,1974	0,9075	16,31
М. камедь, 7,5%, 473 мкм	0,2346	0,2129	0,9851	24,03
PEO, 5%, 340 мкм	4,6163	0,0660	0,9639	46,70
PEO, 10%, 340 мкм	-0,0092	0,0323	0,9641	79,79
PEO, 5%, 605 мкм	0,1782	0,1751	0,9828	38,11
PEO, 10%, 605 мкм	1,3625	0,0963	0,9546	33,14
PEO, 7,5%, 473 мкм	0,1447	0,0924	0,9384	39,26

Фиг. 1. Распределение частиц по размерам гранул после уплотнения и просеивания

Фиг. 2. показывает график ртутной порозиметрии распределения пор по размерам порошков FCC и уплотненных при помощи роликов FCC гранул. Во время процесса вальцевания FCC частицы скользят ближе друг к другу, пока поверхности разных частиц не приходят в контакт. Этот процесс перегруппировки и склеивания при вальцевании отражается на графике порометрии. Благодаря этому уплотнению порошкового слоя высокий пик порошка FCC диаметром 1-10 мкм резко снижался и в то же время смещался к меньшему диаметру пор. Тем не менее, график ртутной порометрии показал также, что внутричастичная структура FCC может выдерживать давление во время вальцевания и остается неповрежденной.

Фиг. 3. SEM фотографии FCC. На фигурах а) и b) показана поверхность гранул, тогда как на фигурах с) и d) показано поперечное сечение гранулы FCC.

ПРИМЕРЫ

Материалы и методы

В качестве наполнителя использовался функционализированный карбонат кальция (FCC), (Omya International AG, Швейцария). В качестве разрыхлителя использовали модифицированную целлюлозную камедь (Ac-Di-Sol®, FMC, США). Стеарат магния (Novartis, Швейцария) использовался в качестве смывающего вещества для таблетирования.

Методы

Вальцевание и помол

Перед вальцеванием FCC смешивали с 3% (мас./мас.) разрыхлителя. Таким образом, FCC и разрыхлитель перемешивали в течение 10 мин в барабанном смесителе (Turbula T2C, Willy A. Bachofen AG, Швейцария) при 32 об/мин. Вальцевание выполняли с помощью роликового пресса Fitzpatrick® Chilsonator IR220 (компания Fitzpatrick, США) при давлении 10 бар. Скорость подачи и скорость ролика были скорректированы для получения ленты толщиной 0,6 мм. Полученные ленты измельчали в гранулы с помощью FitzMill®L1A (компания Fitzpatrick, США) со скоростью 300 об/мин.

Анализ гранул

Вибрационная ситовая башня использовалась для анализа распределения размера частиц. 100 г гранул были помещены на стальной сетчатый фильтр (Vibro Retsch, Германия) с размерами ячейки сита 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм, и 710 мкм и ситовая башня была подвергнута встряхиванию в течение 10 минут при встряхивающем смещении 1,5 мм. Количество порошка, остающегося на каждом сите, взвешивалось, тогда как гранулы размером менее 180 мкм или более 710 мкм были исключены для дальнейшей обработки.

Распределение частиц по размерам гранул FCC, с полученным таким образом 3% (мас./мас.) разрыхлителя, показало, что смесь в основном содержит грубые гранулы, как показано на фигуре 1.

Сыпучесть выбранной гранулированной фракции (от 180 мкм до 710 мкм) измерялась согласно Европейской фармакопеи, 7 изд., Страсбург (Франция): Совет Европы 2011, при диаметре отверстия от 5 мм до 9 мм. Для измерения сыпучести использовали весы Mettler PM460 (Mettler Toledo, Швейцария) и воронку с тремя различными отверстиями (5 мм, 7 мм и 9 мм).

Свободная насыпная плотность

120 г гранул выбранной гранулированной фракции (от 180 мкм до 710 мкм) просеивали через 0,5 мм сетчатый фильтр с помощью щетки. 100 ± 0,5 г этого образца тщательно наполняли через порошковую воронку в 250 мл измерительный цилиндр и объем считывали до ближайшего значения в 1 мл. Свободная насыпная плотность, вычислялась по формуле:

Свободная насыпная плотность [г/мл]=насыпной объем [мл]/вес образца [г]

и результат был зарегистрирован с точностью до 0,01 г/мл.

Удельная площадь поверхности BET материала

Удельную площадь поверхности BET измеряли по методу BET в соответствии со стандартом ISO 9277 с использованием азота с последующим кондиционированием образца путем нагревания при 250°С в течение 30 минут. Перед такими измерениями образец фильтровали, промывали и сушили при 110°С в печи в течение по меньшей мере 12 часов.

Распределение размеров пор измеряли ртутным порозиметром Micromeritics Autopore V 9620. Этот порозиметр имеет максимальное приложенное давление ртути 414 МПа (60 000 фунтов на квадратный дюйм), что эквивалентно диаметру пор 0,004 мкм (~ 4 нм). Время уравновешивания, используемое при каждом давлении, составляло 20 секунд. Этот прибор может измерять диаметр пор в диапазоне от 0,004 до 1100 мкм.

Ртутная порометрия основана на физическом принципе, согласно которому нереактивная, несмачивающая жидкость не будет проникать в поры, пока не будет приложено достаточное давление, чтобы заставить ее войти. Взаимосвязь между приложенным давлением и размером пор, в которое будет проникать ртуть, определяется уравнением Юнга-Лапласа:

где P - приложенное давление, D - диаметр, γ - поверхностное натяжение ртути (480 дин⋅см^-1 (0,48 Нм^-1)) и θ - угол контакта между ртутью и стенкой, который обычно принято брать равным 140°. Требуемое давление обратно пропорционально размеру пор, требуется лишь небольшое давление, чтобы заставить ртуть проникать в крупные макропоры, тогда как для проникновения ртути в микропоры требуется гораздо большее давление.

Все результаты были скорректированы с помощью программного обеспечения Pore-Comp для ртути и эффектов пенетрометра, а также для скелетного сжатия образца (Gane, P.A.C., Kettle, J.P., Matthews, G. P. and Ridgway C.J. (1996): "Void space structure of compressible polymer spheres and consolidated calcium carbonate paper-coating formulations", Industrial & Engineering Chemistry Research Journal 35 (5), 1753-1764.)

Подготовка таблетки

Для таблетирования использовали все гранулы размером от 180 до 710 мкм. Перед уплотнением гранулы смешивали в барабанном смесителе (Turbula T2C, Willy A. Bachofen AG, Швейцария) в течение 10 минут при 32 об/мин. Гранулы прессовали круглой плоской оснасткой 11,28 мм, используя таблеточный пресс Styl'One 105 мл (Medel'Pharm, Франция). Таблеточный пресс был оснащен программным обеспечением Analis версии 2.01 (Medel'Pharm, Франция). Таблетку с массой 500 мг и твердостью 100 Н уплотняли из выбранной фракции гранул. Результирующая установка для зазора пуансона оставалась постоянной во всем диапазоне давлений сжатия, от 52 МПа до 116 МПа. Пуансоны и матрицы были вручную смазаны с помощью стеарата магния.

Анализ таблетки (вес, диаметр, высота, раздавливающее усилие, прочность на растяжение и разрушение)

Вес таблетки, диаметр, высота и раздавливающее усилие были измерены непосредственно после сжатия таблетки. Вес был определен с помощью весов Delta Range AX204 (Mettler Toledo, Швейцария). Диаметр и высота были измерены с помощью микрометрического винта типа CD-15CPX (Mitutoyo, Япония). Раздавливающее усилие измеряли с помощью тестера твердости таблеток (8M, Dr. Schleuniger Pharmatron, Швейцария).

Прочность на растяжение, была рассчитана с помощью уравнения (1):

(1)

где σ_t - это радиальная прочность на растяжение (МПа), F - раздавливающее усилие (Н), d - диаметр таблетки (мм), и h - толщина таблетки (мм).

Распад и кинетика дисперсии таблетки были измерены с помощью тензиометра (Krüss Processor Tensiometer K100MK2, Германия) по методу, описанному Stirnimann T, Maiuta ND, Gerard DE, Alles R, Huwyler J, Puchkov M. Functionalized Calcium Carbonate as a Novel Pharmaceutical Excipient for the Preparation of Orally Dispersible Tablets. Pharm Res. 1. Июль 2013; 30 (7): 1915-25, или в этом исследовании мы использовали дистиллированную воду при комнатной температуре в качестве дисперсионной среды.

1. Способ получения быстродиспергируемой дозированной формы, включающий стадии, на которых:

d) смешивают материал, содержащий функционализированный карбонат кальция, который является продуктом реакции природного измельченного или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и с одной или несколькими кислотами в водной среде, где диоксид углерода образуется на месте путем кислотной обработки и/или поставляется из внешнего источника, и, по меньшей мере, один разрыхлитель; а также

e) уплотняют смесь, полученную на стадии d), посредством роликового пресса при давлении на сжатие в диапазоне от 200 до 2000 кПа (от 2 до 20 бар) в ленту; и

f) измельчают ленту со стадии e) в гранулы,

g) просеивают гранулы со стадии f) через, по меньшей мере, одно сито, имеющее определенный размер ячеек.

2. Способ по п.1, в котором материал, содержащий функционализированный карбонат кальция и, по меньшей мере, один разрыхлитель на стадии d) дополнительно смешивают с, по меньшей мере, одной рецептурной добавкой, при этом указанную рецептурную добавку выбирают из природных или синтетических реагентов, усиливающих ощущения во рту, выбранных из группы, состоящей из камеди, гидроксипропилцеллюлозы (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), полиэтиленоксида (PEO) и их смесей.

3. Способ по п.1 или 2, дополнительно включающий стадию смешивания d2) до стадии уплотнения е), на которой смесь со стадии d) смешивают, по меньшей мере, с одним смазочным веществом.

4. Способ по п.1 или 3, дополнительно включающий стадию h), на которой гранулы со стадии f) смешивают, по меньшей мере, с одним активным ингредиентом и/или неактивным прекурсором.

5. Способ по любому из пп.1-4, дополнительно включающий конечную стадию j), на которой материал, полученный на последней стадии по любому из пп.1-4, таблетируют.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором природный измельченный карбонат кальция выбирают из содержащих карбонат кальция минералов, выбранных из группы мрамора, мела, известняка, доломита и их смесей; или осажденный карбонат кальция выбирают из группы, состоящей из осажденного карбоната кальция, имеющего арагонитовые, фатеритные или кальцитовые минералогические кристаллические формы и их смеси.

7. Способ по любому из пп.1-5, в котором материал, содержащий функционализированный карбонат кальция,

а) имеет удельную поверхность по BET от 20 до 450 м²/г, измеренную с использованием азота и метода BET в соответствии с описанием; и/или

b) содержит частицы, имеющие объемный медианный диаметр зерен d₅₀ от 2 до 50 мкм,

с) имеет внутричастичный проникающий удельный объем пор в диапазоне от 0,15 до 1,35 см³/г, рассчитанный в соответствии с измерением проникающей ртутной порометрии.

8. Способ по п.1, в котором гранулы имеют сыпучесть от 1,36 г/с до 5,75 г/с при уплотнении при 1000 кПа (10 бар) и просеивании с использованием сита с размером ячеек 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм, когда гранулы размером менее 180 мкм и более 710 мкм были исключены, при измерении в соответствии с описанием, при диаметре отверстия от 5 мм до 9 мм.

9. Способ по п.1, в котором гранулы имеют свободную насыпную плотность 0,65 г/см³ при уплотнении при 1000 кПа (10 бар) и просеивании с использованием сит, имеющих размер ячеек 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм, когда гранулы размером менее 180 мкм и более 710 мкм были исключены.

10. Способ по любому из пп.1-5, в котором по меньшей мере один разрыхлитель выбирают из группы, включающей модифицированные целлюлозные смолы, нерастворимые сшитые поливинилпирролидоны, крахмальные гликоляты, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гомополимеры N-винил-2-пирролидона, алкил-, гидроксиалкил-, карбоксиалкил-целлюлозные сложные эфиры, альгинаты, микрокристаллическую целлюлозу и ее полиморфные формы, ионообменные смолы, камеди, хитин, хитозан, глины, геллановую смолу, сшитые сополимеры полакриллина, агар, желатин, декстрины, полимеры акриловой кислоты, натрий/кальций карбоксиметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак или их смеси.

11. Способ по любому из пп.2-5, в котором, по меньшей мере, одна рецептурная добавка является, по меньшей мере, одним внутрифазным смазочным веществом и/или внешнефазным смазочным веществом; и составляет в общем количестве от 0,1 до 10,0 мас.% в расчете на общую массу материала, содержащего функционализированный карбонат кальция.

12. Гранулы для использования в качестве наполнителя, полученные способом по любому из пп.1-4.

13. Применение материала, содержащего функционализированный карбонат кальция, который является продуктом реакции природного измельченного или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и с одной или несколькими кислотами в водной среде, где диоксид углерода образуется на месте путем кислотной обработки и/или поставляется из внешнего источника, в любом из способов по пп.1-5.