Пероральный лекарственный препарат, включающий осмотическое слабительное, заключенное в матрицу на основе растительных жиров

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, в частности к пероральной слабительной фармацевтической композиции, включающей (от массы композиции): 30-55 мас.% безводного макрогола; 45-70 мас.% носителя с температурой плавления 36-38°C, состоящего из безводной гидрофобной липидной оболочки, состоящей из жирного соединения растительного происхождения; до 5 мас.% по меньшей мере одного вспомогательного вещества, выбранного из разбавляющих веществ, средств для улучшения гомогенности композиции, подсластителей, ароматизаторов и/или эмульгаторов, причем указанная оболочка состоит из: или до 100 мас.% масла ши, масла какао или их смеси, или 12-25 мас.% растительного воска и 25-88 мас.% растительного масла, регулирующего температуру плавления носителя до 36-38°C. Также предложены применение указанного носителя и способ лечения запоров у взрослых путем введения указанной композиции с дозировкой безводного макрогола от 5 до 15 г в сутки. Группа изобретений обеспечивает снижение вводимых доз макрогола и, таким образом, уменьшение нежелательных побочных эффектов с сохранением при этом хорошей эффективности. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 10 табл.

 

Настоящее изобретение относится к области слабительных фармацевтических препаратов на основе макрогола (PEG); оно позволяет существенно снизить суточную дозировку макрогола, посредством этого уменьшая и даже устраняя побочные эффекты, возникающие в результате повышенной суточной дозы осмотического слабительного такого типа.

Настоящее изобретение основано на включении макрогола, также называемого в настоящем описании как PEG, в гидрофобную матрицу на основе растительных жиров с температурой плавления при температуре человеческого тела, и точнее, варьирующейся от 36°C до 38°C, и его пероральном применении (например, в форме геля или пасты).

Осмотические слабительные, такие как макрогол, являются частью категории слабительных, которые удерживают воду, увеличивая объем стула, делая его мягче и более свободно проходящим, и позволяя лечить запоры.

Однако, принцип действия слабительного такого типа требует, чтобы оно оказывало свой эффект в ободочной кишке (известном месте терапевтического действия осмотических слабительных), т.е. оно должно поддерживать максимальное осмотическое давление до того, как оно достигнет места терапевтического действия; следовательно, оптимальная композиция предотвращает контакт макрогола с влагой в пищеварительном тракте, уменьшая осмотическое давление, что составляет основу эффективности макрогола, когда он достигает ободочной кишки.

Решение этой проблемы описано в EP0911038, который описывает композицию лактулозы, другого осмотического слабительного, в оболочке-носителе, сделанной из смеси парафиновых углеводородов и нерастительного происхождения; указанная композиция уменьшает обычно используемые дозы лактулозы, варьирующиеся от 10-30 г в сутки для взрослого, до 5-10 г в сутки для взрослого, таким образом уменьшая и даже устраняя побочные эффекты ингредиента такого типа (вздутие, газообразование, желудочные колики) из-за введения повышенных доз осмотических слабительных.

Однако существуют сомнения относительно медицинского применения парафиновых углеводородов из-за их происхождения.

Более того, такие парафиновые соединения также обладают смазывающим эффектом в отношении функции кишечника и активно участвуют в слабительном эффекте композиции.

В различных документах описано применение макрогола:

Например, в Международной заявке PCT WO 2013/044085 описаны твердые слабительные композиции в форме батончиков, например, шоколадных батончиков, или сладостей; целью такого типа композиции является маскировка вкуса активного ингредиента. Необходимо отметить, что композиции, обеспечиваемые в качестве примера в указанном документе, включают гидрофильные ингредиенты (соли, сукралоза, молочный порошок, присутствующий в белом шоколаде) и воду, что делает невозможным поддерживать безводные свойства макрогола до того, как он достигнет места терапевтического действия; более того, ничто не указывает на тот факт, что носитель описанных композиций имеет температуру плавления, варьирующуюся от 36 до 38°C.

Другие публикации, такие как клиническое обзорное исследование ʺOsmotic and stimulant laxatives for the management of childhood constipationʺ Gordon et al. (A COCHRANE REVIEW JOURNAL, vol.8, n1, 01/01/2013, p. 57-109), которое объединяет данные различных клинических исследований слабительных, или статья ʺA randomised, double-blind study of polyethylene glycol 4000 and lactulose in the treatment of constipation in childrenʺ by Treepongkaruna et al. BMC PEDIATRICS, BIOMED CENTRAL, LONDON, GB, vol.14, n1, 19/06/2014, p.153) в которой описано исследование, в котором сравнивается суточное введение 3,3 г лактулозы с таковым 8 г PEG для лечения запоров у детей, предлагают применение сниженной суточной дозы макрогола. Однако они являются педиатрическими дозировками, которые при адаптации к весу пациента, которого лечат, соответствуют обычным дозам и вызывают отрицательные побочные эффекты.

Однако ни один из этих документов не предлагает галеновой композиции такого слабительного, которая является достаточно эффективной для уменьшения суточных дозировок вводимого макрогола.

Целью заявителя, следовательно, является разработка слабительного препарата для лечения запоров, позволяющего снизить суточные дозы PEG, с целью уменьшения побочных эффектов в результате введения повышенных доз слабительного, и заявитель, следовательно, разработал новую галеновую композицию PEG на основании растительных соединений и непарафиновых соединений:

- которая полностью поддерживает осмотическое давление PEG, что является основой его слабительного эффекта, до того, как он достигает места терапевтического действия, ободочной кишки;

- на которое не влияют значения pH в пищеварительном тракте;

- которое неожиданно позволяет использовать сниженные дозы PEG, варьирующиеся от 5 до 15 г/сутки, т.е. настолько низкие, как в случае использования парафинового носителя, и имеющие, как следствие, существенное снижение нежелательных побочных эффектов (желудочные колики, вздутие, газообразование);

- носитель которого главным образом имеет растительное происхождение.

Заявитель получил указанный результат посредством использования в качестве носителя безводной гидрофобной липидной оболочки, состоящей из восков и твердых масел растительного происхождения, к которым могут быть добавлены жидкие растительные масла для достижения температуры плавления, варьирующейся от 36 до 38°C; неожиданно указанный носитель, который базируется на специфическом выборе вспомогательных веществ, обычно используемых для рецептирования лекарственных препаратов, преимущественно увеличивает эффективность макрогола и допускает введение сниженных доз макрогола.

Во Французской патентной заявке FR 2852843 описаны фармацевтические композиции, состоящие из твердых липидных частиц, полученных посредством специфического метода получения, в результате которого липидные капли образуют гель; в указанной заявке не упоминают попыток снижения дозы активного ингредиента. Указанная патентная заявка относится к специфическому способу получения с использованием липидных капель и дающему композиции, которые позволяют замаскировать вкус активных ингредиентов; следовательно, заявка охватывает применение широкого списка жировых вспомогательных веществ, включая нерастительные вспомогательные вещества. Более того получение таких твердых форм требует применения способа, который является более комплексным, чем таковой, позволяющий получение фармацевтической композиции по изобретению.

Точнее, целью пероральной фармацевтической композиции по изобретению является поддержание осмотического давления макрогола на всем протяжении его перорального введения, индуцируя снижение суточной дозы указанного слабительного, и она включает:

- от 30 до 55 масс% фармацевтической композиции безводного макрогола; макрогол может быть микронизирован, в таком случае размер частиц составляет предпочтительно от 75 до 150 мкм; и

- от 45 до 70 масс% фармацевтической композиции носителя, представляющего собой безводную гидрофобную липидную оболочку на основе жирового соединения растительного происхождения; точнее, указанная безводная гидрофобная липидная оболочка состоит из:

* или до 100 масс% носителя, когда им является масло ши и/или масло какао;

* или от 12 до 25%, предпочтительно от 15 до 25 масс% носителя растительного воска;

и, в зависимости от того является ли он твердым растительным маслом или растительным воском, от 25 до 88%, предпочтительно от 25 до 85 масс% носителя из растительного масла, позволяющего регулировать температуру плавления указанного носителя до 36-38°C.

Термины ʺосмотическое и безводное слабительноеʺ используются для описания макрогола в форме порошка, содержащего менее чем 0,5% воды.

Жировые соединения растительного происхождения гидрофобного и безводного липидного носителя выбирают из специфического перечня продуктов, обычно используемых специалистом в области техники для получения гидрофобных оболочек, с заданным диапазоном температуры плавления, таких как карнаубский воск, канделильский воск, воск рисовых отрубей, масло ши, масло какао или любые другие фармацевтически приемлемые растительные воска.

Для достижения температуры плавления от 36 до 38°C, некоторые воска и некоторые масла требуют добавления безводного и гидрофобного растительного масла, такого как подсолнечное масло, кукурузное масло, маисовое масло, льняное масло или любая их смесь.

Если целью является улучшение гомогенности композиции в соответствии с изобретением, безводный и гидрофобный носитель может дополнительно включать определенные растительные или нерастительные соединения, такие как, например, глицериды и/или глицеринстеараты.

Температура плавления безводного и гидрофобного липидного носителя может быть удобно измерена с вариабельностью +/-5% посредством использования методики, описанной в применимой Французской Фармакопее, или сходным способом.

Композиция по изобретению находится в форме пасты или геля для перорального введения.

Для облегчения введения композиции по изобретению безводный и гидрофобный липидный носитель может включать один или несколько ароматических и/или сахарозных заместителей, обычно используемых в фармацевтических композициях.

Безводный и гидрофобный носитель также может включать эмульгатор, такой как глицеринстеарат и холестерин, и/или разбавляющее вещество, такое как, например, диметикон (полидиметилсилоксан).

Все дополнительные используемые вспомогательные вещества должны быть безводными с целью сохранения осмотического потенциала включенного осмотического слабительного.

Вспомогательные вещества композиции являются таковыми, что они не включают производное целлюлозы, которое может иметь нежелательный эффект абсорбции воды, присутствующей в пищеварительном тракте, индуцируя снижение осмотического давления макрогола.

В соответствии с определенным вариантом осуществления настоящего изобретения пероральная фармацевтическая композиция состоит из:

- от 30 до 55 масс% фармацевтической композиции безводного макрогола; макрогол может быть микронизирован, в таком случае частицы предпочтительно имеют размер от 75 до 150 мкм; и

- от 45 до 70 масс% фармацевтической композиции носителя, состоящего из безводного гидрофобного липида оболочки на основе жирного соединения растительного происхождения; точнее, такая безводная гидрофобная липидная оболочка состоит из:

* или до 100 масс% носителя, когда им является масло ши и/или масло какао;

* или от 12 до 25 масс%, предпочтительно от 15 до 25 масс% носителя из растительного воска; и, в зависимости от того, является ли он твердым растительным маслом или растительным воском, от 25 до 88%, предпочтительно от 25 до 85 масс% носителя растительного масла, позволяющего корректировать температуру плавления указанного носителя от 36 до 38°C;

- от 0 до 5 масс% фармацевтической композиции вспомогательного вещества выбираемого из разбавляющих веществ, средств, которые улучшают гомогенность композиции, ароматизаторов, заменителей сахара и/или эмульгаторов.

Заявитель смог продемонстрировать, что, когда вводят пероральную фармацевтическую композицию по изобретению, липидный безводный и гидрофобный носитель окружает и защищает макрогол от влаги пищеварительного тракта; до того, как он достигает ободочной кишки, макрогол удерживает осмотическое давление близким к его исходному давлению, таким образом уменьшая суточную дозу. Необходимо отметить, что ободочная кишка является обычным местом терапевтического действия осмотического слабительного.

Соотношение безводной и гидрофобной липидной оболочки к активному ингредиенту адаптировано для соответствия длительности пищевого цикла с целью достижения оптимального распада и высвобождения макрогола в ободочной кишке, без того, чтобы макрогол приходил в прямой контакт с влагой пищеварительного тракта, что вызывает уменьшение осмотического давления до достижения ободочной кишки.

Настоящее изобретение относится преимущественно к применению композиции по изобретению в качестве слабительного, в частности для лечения запоров, предпочтительно у взрослых; с его оптимизированной композицией указанное применение является таковым, что макрогол вводят в количестве, представляющем сниженные суточные дозы, от 5 до 15 г в сутки для взрослого, в противоположность существующим лекарственным препаратам на основе макрогола, суточная доза которого варьируется 10 до 30 г в сутки.

В соответствии со специфическим вариантом осуществления изобретения носитель состоит из растительного воска, к которому добавляют растительное масло; пероральная фармацевтическая композиция по изобретению состоит из:

Активный ингредиент: макрогол	от 45,00 до 55,00 г
Вспомогательные вещества
Растительный воск	от 6,00 до 11,00 г, предпочтительно от 9,00 до 11,00 г
Растительное масло	от 32,00 до 37,00 г
Необязательно средство, для улучшения гомогенности	от 1,80 до 1,90 г
Другие вспомогательные вещества, такие как разбавитель, эмульгатор, ароматизаторы и/или подсластители	от 1,60 до 1,80 г

В соответствии с более специфическим вариантом осуществления изобретения пероральная фармацевтическая композиция по изобретению состоит из:

Активный ингредиент: макрогол	от 45,00 до 55,00 г
Вспомогательные вещества
Карнаубский воск	от 6,00 до 11,00 г, предпочтительно от 9,00 до 11,00 г
Кукурузное масло	от 32,00 до 37,00 г
Необязательно глицеринстеарат	от 1,80 до 1,90 г
Другие вспомогательные вещества, такие как разбавитель, эмульгатор, ароматизаторы и/или подсластители	от 1,60 до 1,80 г

Макрогол может быть микронизированным или немикронизированным макроголом, типа 4000 или 3350.

Такой тип композиции получают посредством первоначального смешивания растительного воска и растительного масла на бане, нагреваемой до приблизительно 90°C; затем смесь охлаждают до приблизительно 75°C, и может быть добавлен глицеринстеарат; затем добавляют другие вспомогательные вещества; смесь перемешивают до получения гомогенной смеси; смесь охлаждают до приблизительно 45°C и к добавляют смеси активный ингредиент.

В соответствии с другим специфическим вариантом осуществления изобретения носитель состоит из твердого растительного масла и возможно растительного масла; пероральная фармацевтическая композиция по изобретению тогда состоит из:

Активный ингредиент: макрогол	от 35,00 до 50,00 г, предпочтительно от 35 до 45 г
Вспомогательные вещества
Растительное масло (ши и/или какао)	от 55,00 до 65,00 г
Другие вспомогательные вещества, такие как разбавляющие вещества, эмульгатор, ароматизаторы и/или подсластители	от 2 до 5 г, предпочтительно от 2 до 4 г

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения пероральная фармацевтическая композиция по изобретению состоит из:

Активный ингредиент: микронизированный макрогол	от 35,00 до 45,00 г
Вспомогательные вещества
Твердое растительное масло (ши и/или какао)	от 30,00 до 50,00 г,
Растительное масло	от 15,00 до 25,00 г
Другие вспомогательные вещества, такие как разбавляющее вещество, эмульгатор, ароматизаторы и/или подсластители	от 2,00 до 5,00 г

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения пероральная фармацевтическая композиция по изобретению состоит из:

Активный ингредиент: макрогол	от 35,00 до 45,00 г
Вспомогательные вещества
Масло ши	от 30,00 до 50,00 г,
Масло какао	от 3,00 до 10,00 г
Кукурузное масло	от 15,00 до 25,00 г,
Другие вспомогательные вещества, такие как разбавитель, эмульгатор, ароматизаторы и/или подсластители	от 2,00 до 5,00 г, предпочтительно от 2,00 до 4,00 г

Макрогол может быть микронизированным или немиронизированным макроголом, типа 4000 или 3350.

Указанный тип композиции получают путем плавления твердого растительного масла или масел при температуре от 45 до 50°C, с последующим добавлением масла, и посредством добавления микронизированного ингредиента и любых других вспомогательных веществ и путем перемешивания смеси.

Настоящее изобретение также относится к применению безводного и гидрофобного носителя с температурой плавления от 36 до 38°C, состоящего из жирных соединений растительного происхождения с температурой плавления варьирующейся от 36 до 38°C, например, как описано выше, и, необязательно до 5 масс% вспомогательного вещества, выбираемого из разбавляющих веществ средств, улучшающих гомогенность, эмульгаторов, ароматизаторов и/или подсластителей; для сохранения осмотического давления макрогола до ободочной кишки. Термин ʺсохранение осмотического давления макроголаʺ описывает поддержание макрогола в безводной форме (содержание воды менее чем 0,5%) до того, как он достигнет ободочной кишки, указанную цель достигают посредством безводного и гидрофобного липидного носителя, который предотвращает контакт макрогола с влагой пищеварительного тракта, что уменьшает его осмотическое давление, что индуцирует снижение дозы макрогола в композиции по изобретению.

ПРИМЕРЫ

Примеры композиций по изобретению

Композиция 1A

Активный ингредиент: микронизированный макрогол 4000	50,00 г
Вспомогательные вещества
Карнаубский воск	9,65 г
Кукурузное масло	36,70 г
Глицеринстеарат	1,87 г
Другие вспомогательные вещества (холестерин, ароматизатор, аспартам)	1,78 г

Композиция 1B

Активный ингредиент: микронизированный макрогол 4000	50,00 г
Вспомогательные вещества
Карнаубский воск	6,20 г
Кукурузное масло	38,70 г
Глицеринстеарат	1,87 г
Другие вспомогательные вещества (холестерин, ароматизатор, аспартам)	3,23 г

Композиция 2A

Активный ингредиент: микронизированный макрогол 3350	55,00 г
Вспомогательные вещества
Карнаубский воск	9,35 г
Подсолнечное масло	33,87 г
Другие вспомогательные вещества (ароматизатор, эмульгатор, подсластитель)	1,78 г

Композиция 3A

Активный ингредиент: микронизированный макрогол 4000	35,00 г
Вспомогательные вещества
Масло ши	62,00 г
Другие вспомогательные вещества (ароматизатор, эмульгатор, подсластитель, разбавитель)	3,00 г

Композиция 3B

Активный ингредиент: микронизированный макрогол 4000	40,00 г
Вспомогательные вещества
Масло ши	35,00 г
Масло какао	5,00 г
Кукурузное масло	17,00 г
Другие вспомогательные вещества (ароматизатор, эмульгатор, подсластитель, разбавитель)	3,00 г

1. Пероральная слабительная фармацевтическая композиция, включающая:

- от 30 до 55 мас.% от массы фармацевтической композиции безводного макрогола;

- от 45 до 70 мас.% от массы фармацевтической композиции носителя с температурой плавления от 36 до 38°C, состоящего из безводной гидрофобной липидной оболочки, состоящей из жирного соединения растительного происхождения;

- до 5 мас.% от массы фармацевтической композиции по меньшей мере одного вспомогательного вещества, выбранного из разбавляющих веществ, средств для улучшения гомогенности композиции, подсластителей, ароматизаторов и/или эмульгаторов.,

при этом указанная безводная гидрофобная липидная оболочка состоит из:

* или до 100 мас.% указанной оболочки представляет собой масло ши, масло какао или их смесь;

* или от 12 до 25 мас.% указанной оболочки представляет собой растительный воск;

и от 25 до 88 мас.% указанной оболочки представляет собой растительное масло, позволяющее регулировать температуру плавления указанного носителя до 36-38°C.

2. Пероральная слабительная фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что количество растительного воска предпочтительно составляет от 15 до 25 мас.% указанной оболочки, а количество растительного масла предпочтительно составляет от 25 до 85 мас.% указанной оболочки.

3. Пероральная слабительная фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что указанный безводный макрогол является микронизированным с размером частиц, варьирующимся от 75 до 150 мкм, или указанный безводный макрогол не является микронизированным.

4. Пероральная слабительная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, характеризующаяся тем, что растительным воском является карнаубский воск, воск рисовых отрубей или любой другой фармацевтически приемлемый растительный воск.

5. Пероральная слабительная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, характеризующаяся тем, что растительное масло выбирают из подсолнечного масла, сурепного масла, кукурузного масла, льняного масла или их смеси.

6. Пероральная слабительная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, характеризующаяся тем, что она состоит из:

безводный макрогол	от 45,00 до 55,00 г
растительный воск	от 6,00 до 11,00 г
растительное масло	от 32,00 до 37,00 г
средство для улучшения гомогенности
композиции	от 1,80 до 1,90 г
вспомогательные вещества, такие как
разбавляющее вещество, эмульгатор,
ароматизаторы и/или подсластители	от 1,60 до 1,80 г

7. Пероральная слабительная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, характеризующаяся тем, что она состоит из:

безводный макрогол	от 45,00 до 55,00 г
карнаубский воск	от 6,00 до 11,00 г
кукурузное масло	от 32,00 до 37,00 г
глицеринстеарат	от 1,80 до 1,90 г
вспомогательные вещества, такие как
разбавляющее вещество, эмульгатор,
ароматизаторы и/или подсластители	от 1,60 до 1,80 г

8. Пероральная слабительная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 или 5, характеризующаяся тем, что она состоит из:

микронизированный безводный макрогол	от 35,00 до 45,00 г
масло ши, масло какао или их смесь	от 30,00 до 50,00 г
растительное масло	от 15,00 до 25,00 г
вспомогательные вещества, такие как
разбавляющее вещество, эмульгатор,
ароматизаторы и/или подсластители	от 2,00 до 5,00 г

9. Пероральная слабительная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 или 5, характеризующаяся тем, что она состоит из:

микронизированный безводный макрогол	от 35,00 до 45,00 г
масло ши	от 30,00 до 50,00 г
масло какао	от 3,00 до 10,00 г
кукурузное масло	от 15,00 до 25,00 г
вспомогательные вещества, такие как
разбавляющее вещество, эмульгатор,
ароматизаторы и/или подсластители	от 2,00 до 5,00 г

10. Способ лечения запоров у взрослых, характеризующийся тем, что вводят пероральную слабительную фармацевтическую композицию по любому из пп.1-9 в количестве cо сниженной дозировкой безводного макрогола от 5 до 15 г в сутки.

11. Способ по п.10, характеризующийся тем, что сниженная дозировка безводного макрогола уменьшает нежелательные побочные эффекты, выбираемые из желудочных колик, вздутия и газообразования.

12. Применение носителя с температурой плавления от 36 до 38°C, состоящего из безводной гидрофобной липидной оболочки, состоящей из жирного соединения растительного происхождения, для изготовления пероральной слабительной фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, где указанная безводная гидрофобная липидная оболочка состоит из:

* или до 100 мас.% указанной оболочки представляет собой масло ши, масло какао или их смесь;

* или от 12 до 25 мас.% указанной оболочки представляет собой растительный воск;

и от 25 до 88 мас.% указанной оболочки представляет собой растительное масло, позволяющее регулировать температуру плавления указанного носителя до 36-38°C.