2'-амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'н-спиро[пиррол-3,4'-хинолины]



2-амино-2,5-диоксо-5-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-1н-спиро[пиррол-3,4-хинолины]
2-амино-2,5-диоксо-5-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-1н-спиро[пиррол-3,4-хинолины]
2-амино-2,5-диоксо-5-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-1н-спиро[пиррол-3,4-хинолины]
2-амино-2,5-диоксо-5-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-1н-спиро[пиррол-3,4-хинолины]
2-амино-2,5-диоксо-5-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-1н-спиро[пиррол-3,4-хинолины]
2-амино-2,5-диоксо-5-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-1н-спиро[пиррол-3,4-хинолины]
2-амино-2,5-диоксо-5-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-1н-спиро[пиррол-3,4-хинолины]

Владельцы патента RU 2743922:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение может быть применено в медицине и относится к 2'-Амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-хинолинам] общей формулы:

где R1 = COOEt, R2 = Bn, R3 = Me, R4 = C6H4OMe-4 (a); R1 = COOEt, R2 = C6H4Me-4, R3 = Me, R4 = C6H4OMe-4 (б). Предложены новые соединения, обладающие противомикробной активностью. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным индивидуальным соединениям класса спиро[пиррол-3,4'-хинолинов], а именно к 2'-амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-хинолинам] формулы:

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - спиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты (Dmitriev М.V., Silaichev P.S., Aliev Z.G., Maslivets А.N. Five-membered 2,3-dioxoheterocycles: LXXIX. Three-component condensation of 1H-pyrrol-2,3-diones with acetonitriles and dimedone. Crystal and molecular structure of substituted spiro[chromene-4,3'-pyrrole] // Russ. J. Org. Chem., 2011, Vol. 47(8), 1165-1168) формулы:

R2=CN, R1=CH2Ph (a), Ph (b), Су (с), H (d); R2=COOMe, R1=CH2Ph (e), Ph (f), Cy (g).

Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №. 5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.В., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modem drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - №. 4. - C. 175-180], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[пиррол-3,4'-хинолинов] веществ с противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением 2'-амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-хинолинов], которые обладают противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия замещенных 1H-пиррол-2,3-дионов I с малононитрилом и енаминами II в соотношении 1:1:1.5 при кипячении реагентов в среде безводного ацетонитрила в течение 5-7 часов в присутствии диметиламинопиридина (DMAP) с последующим выделением целевых продуктов по следующей схеме:

где I: R1 = COOEt, R2 = Bn (a); R1 = COOEt, R2 = С6Н4Ме-4 (б). II: R3 = Me, R4 = C6H4OMe-4 (a). III: R1 = COOEt, R2 = Bn, R3 = Me, R4 = C6H4OMe-4 (a); R1 = COOEt, R2 = С6Н4Ме-4, R3 = Me, R4 = C6H4OMe-4 (б).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 2'-амино-1-бензил-7',7'-диметил-1'-(4-метоксифенил)-2,5'-диоксо-5-фенил-3'-циано-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-хинолин]-4-карбоксилат (IIIa)

1.0 ммоль этил 1-бензил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата (Ia), 1.0 ммоль малононитрила и 1.5 ммоль 3-((4-метоксифенил)амино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она (IIa) кипятили в 10 мл абсолютного ацетонитрила в течение 5 часов в присутствии 0.2 ммоль диметиламинопиридина (DMAP), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 48%, т.пл. 214-218°С. Соединение (IIIa) C38H36N4O5.

Найдено, %: С 72.34; Н 5.85; N 9.04.

Вычислено, %: С 72.59; Н 5.77; N 8.91.

Соединение (IIIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ацетоне, этаноле, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д.): 0.78 т (3Н, J=7.1 Гц, СН3СН2), 0.84 с (3Н, СН3), 0.93 с (3Н, СН3), 1.75-2.24 м (4Н, СН2), 3.76-3.89 м (2Н, СН3СН2), 3.85 с (3Н, ОСН3), 4.44 д (1Н, J=16.4 Гц, PhCH2), 4.49 д (1Н, J=16.4 Гц, PhCH2), 5.40 с (2Н, NH2), 7.06-7.41 м (14Н, Наром).

Пример 2. Этил 2'-амино-7',7'-диметил-1'-(4-метоксифенил)-2,5'-диоксо-1-(n-толил)-5-фенил-3'-циано-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'N-спиро[пиррол-3,4'-хинолин]-4-карбоксилат (IIIб)

1.0 ммоль этил 4,5-диоксо-1-(n-толил)-2-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата (Iб), 1.0 ммоль малононитрила и 1.5 ммоль 3-((4-метоксифенил)амино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она (IIa) кипятили в 10 мл абсолютного ацетонитрила в течение 7 часов в присутствии 0.2 ммоль диметиламинопиридина (DMAP), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 33%, т.пл. 302-305°С. Соединение (IIIб) C38H36N4O5.

Найдено, %: С 72.68; Н 5.62; N 8.90.

Вычислено, %: С 72.59; Н 5.77; N 8.91.

Соединение (IIIб) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ацетоне, этаноле, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д.): 0.83 т (3Н, J=7.1 Гц, СН3СН2), 0.84 с (3Н, СН3), 0.93 с (3Н, СН3), 1.75-2.30 м (4Н, СН2), 2.23 с (3Н, СН3), 3.82-3.92 м (2Н, СН3СН2) 3.84 с (3Н, ОСН3), 5.45 с (2Н, NH2), 6.94-7.42 м (13Н, Наром).

Пример 3. Фармакологическое исследование 2'-амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-хинолинов] (IIIa и IIIб) на наличие противомикробной активности

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 2,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотность (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателем ОП равным оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрации соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что в концентрации 1000.0 мкг/мл соединение IIIa обладает слабым противомикробным действием в отношении всех исследованных культур, а соединение IIIб подавляет рост S. aureus.

Заявляемые ранее неописанные в литературе 2'-амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'N-спиро[пиррол-3,4'-хинолины] могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробным действием.

2'-Амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'H-спиро[пиррол-3,4'-хинолины] общей формулы:

обладающие противомикробной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям производных тетрагидроизохинолина формулы (I), а также применению и способам лечения заболевания или состояния, чувствительного к модуляции сокращения саркомера скелетной мышцы.

Изобретениие относится к соединению формулы I-b или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности ВТК, фармацевтической комозиции на их основе, способу ингибирования активности BTK, способу для лечения заболевания, опосредованного BTK, способу получения соединения формулы I-b.

Изобретение относится к медицине, а именно к применению спиперона в качестве средства, стимулирующего регенерацию эндотелия легких при хронической обструктивной болезни легких.

Изобретение относится к органической химии, а именно к соединениям бензодиазола, выбранным из: 1'-{[5-(аминометил)-1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-1,3-бензодиазол-2-ил]метил}-6'-фтор-1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'-она; 1'-((5-(аминометил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-6'-фторспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I: его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Изобретение относится к соединению формулы I: Iили его фармацевтически приемлемой соли, где: кольцо A1 представляет собой циклобутил или 5-6-членный гетероциклоалкил, который включает 1 или 2 гетероатома, образующих кольцо, выбранных из N и O; R1 представляет собой R1A или R1B; R1A представляет собой 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил-; R1B представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил; каждый R3 представляет собой C1-4 алкил; R4 выбирают из группы, состоящей из R6, -N(R5)(C(=O)R6), -N(R5)(S(=O)2R6), -C(=O)-R6, -S(=O)2R6, -NR5R6, -SO2NR5R6 и -OR6; R5 выбирают из группы, состоящей из H или C1-4 алкила; R6 выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила, C3-10 циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, (C3-4 циклоалкил)-C1-4 алкил-, (5-6-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкил-, фенил-C1-4 алкил- и (5-6-членный гетероарил)-C1-4 алкил-, при этом каждый из выбранных вариантов, необязательно, замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, C1-4 алкила, C1-4 галоалкила, C1-4 алкокси и C1-4 галоалкокси; где каждый из 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарильного фрагмента включает 1 или 2 гетероатома, образующих кольцо, каждый из которых независимо выбран из N, S и O, и где каждый из 5-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкильного фрагмента включает 1 образующий кольцо O; t2 равно 0 или 1 и t3 равно 0 или 1.

Изобретение относится к соединению формулы (I): (I)где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5-12-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода в качестве гетероатомов, кольцо B является моноциклическим или бициклическим 5-12-членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5-12-членной ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо, которая имеет от 0 до 3 атомов азота, от 0 до 1 атома серы и от 0 до 2 атомов кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет по меньшей мере один из азота, серы и кислорода, X является O или S, R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно- или ди(C1-C6 алкил)амино, (C3-C6 циклоалкил)амино или C1-C6 алкилом, R4 является галогеном; нитро; циано; карбокси; C1-C6 алкилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, карбокси, C1-C6 алкокси, гидрокси, (C2-C7 ацил)окси, амино, необязательно замещенного C2-C7 ацилом, C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси, или карбамоила, необязательно моно- или дизамещенного C1-C6 алкилом; C2-C6 алкенилом; C1-C6 алкокси, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из гидрокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, или моноциклического 6-10-членного ненасыщенного углеводорода; C3-C6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, карбамоила, замещенного моноциклическим 6-10-членным ненасыщенным углеводородом, (C1-C6 алкокси)(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси; моно- или ди(C1-C6 алкил)амино; или карбамоилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, представляющими собой C1-C6 алкил, где, если присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными, l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 5, где, если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными, если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными и, если n равно от 2 до 5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), обладающему свойством ингибитора рецептора P2X7, фармацевтической композиции на его основе и способу получения такой композиции, промежуточным соединениям, способу лечения и применению для лечения различных расстройств, которые опосредуются P2X7 рецептором, таких как аутоиммунные и воспалительные заболевания; заболевания нервной и нервно-иммунной системы; заболевания, связанные и не связанные с нейровоспалением центральной нервной системы (ЦНС); заболевания сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем и др.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или его соответствующему энантиомеру. Соединения обладают активностью в отношении метаботропного рецептора глутамата 4 и могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона, тревожности, рвоты, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, рака, депрессии, диабета 2 типа и для нейропротекции.

Изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в п.1 формулы изобретения, а также к соединению, имеющему общую формулу, приведенную ниже, где R4 выбран из водорода, галогена и C1-C6 алкила; и Y представляет собой группу, имеющую формулу, приведенную ниже, где L отсутствует, каждый R313 независимо выбран из H, галогена и C1-C6 алкила и R'' выбран из H и C1-C6 алкила или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению формулы I Iили его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой H; фрагмент М-1 формулы I M-1 представляет собой фрагмент формулы M-1a, M-1b или M-1c: , , каждый из R2A и R2C независимо представляет собой -NR3S(=O)2R4, -NR3C(=O)R4; R5 или -OR5; R2B выбран из группы, включающей [4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил, циклопентилкарбонил)(метил)амино-, (трет-бутилсульфонил)(метил)амино-, (2,2-диметилпропанoил)(метил)амино-, 4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил-, 4-фтор-1H-пиразол-1-ил-, 3-цианoфенил-, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил-, 5-фторпиридин-2-ил-, 4-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил-, 4-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил-, 4-хлор-1H-пиразол-1-ил-, 4-циклопропил-1H-пиразол-1-ил-, 4-метил-1H-пиразол-1-ил-, 2-фторфенил-, 4-цианo-3-фторфенил-, 3-цианo-4-фторфенил-, 5-цианo-2-фторфенил-, 4-цианoфенил-, 2,6-дифторфенил-, 2,4-дифторфенил-, 4-фторфенил-, 4-(дифторметил)пиридин-2-ил-, 6-(дифторметил)пиридин-3-ил-, 5-цианoпиридин-2-ил-, 5-(дифторметил)пиридин-2-ил-, 5-(трифторметил)пиридин-2-ил-, пиридин-2-ил-, 3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил-, 3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил-, 3,4-диметил-1H-пиразол-1-ил-, {[(3,3-дифторциклобутил)метил]сульфонил}(метил)амино-, [(3,3-дифторциклобутил)карбонил](метил)амино-, 1H-индазол-1-ил-, 3-цианo-2-фторфенил-, и 4-цианo-2-фторфенил-; каждый R3 независимо представляет собой C1-3 алкил; каждый R4 независимо выбран из C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила, (C3-7 циклоалкила)-C1-2 алкила-, (фенил)-C1-2 алкила- и фенила, где каждый из выбранных вариантов замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами; и каждый R5 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, при этом каждый фенил или 5- или 6-членный гетероарил замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями (см.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2020-06-25 2021-03-01T09:00:52
Наверх