Композиции, содержащие сиалилированные олигосахариды, для применения у младенцев или детей младшего возраста для профилактики ожирения в дальнейшей жизни или связанных коморбидностей и содействия нормальному росту

Изобретение относится к питательным композициям, содержащим специфические олигосахариды грудного молока. Предложено применение искусственной питательной композиции, содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид, выбранный из 3’-сиалиллактозы (3’-SL), 6’-сиалиллактозы (6’-SL) и их смеси, в общем количестве от 0,1 до 10% мас. питательной композиции в снижении и/или контроле потребления пищи у младенца или ребенка младшего возраста. Предложено также применение указанной искусственной питательной композиции для повышения чувствительности к насыщению у младенца или ребенка младшего возраста. Технический результат - предложенное применение легко осуществимо, питательные композиции имеют доступную стоимость, при этом снижение потребления пищи достигается без классического фармацевтического вмешательства, небезопасного для младенцев. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл., 2 пр.

 

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к питательным композициям, содержащим специфические олигосахариды грудного молока, для применения в избежании избыточного накопления массы жировой ткани, в контроле потребления пищи и/или в содействии нормальному росту у младенца или ребенка младшего возраста. Они, в частности, обеспечивают возможность профилактики ожирения в дальнейшей жизни у младенцев или детей младшего возраста.

Предпосылки создания изобретения

Избыточный вес и ожирение определены как ненормальное или избыточное накопление жира, которое может причинять вред здоровью. Индекс массы тела (ИМТ) является простым показателем сравнения массы с ростом, который широко применяют для классификации избыточного веса и ожирения. Он определяется как масса субъекта в килограммах, поделенная на квадрат его роста в метрах (кг/м²). Определение ВОЗ является следующим: ИМТ больший или равный 25 говорит об избыточном весе; ИМТ больший чем или равный 30 говорит об ожирении.

За последние 30 лет во всем мире распространенность ожирения и избыточного веса у взрослых, детей и подростков резко выросла и продолжает расти. В глобальном масштабе количество случаев ожирения увеличилось более чем в два раза с 1980, как сообщается ВОЗ. Оно стало глобальной проблемой здравоохранения, поскольку оно связано с уменьшенной продолжительностью жизни, измененным качеством жизни и при этом оно ответственно за дальнейшие состояния здоровья. В общемировом масштабе избыточный вес и ожирение связаны с большим количеством смертей, чем дефицит массы тела. Детское ожирение, действительно, связано с более высокой вероятностью ожирения, преждевременной смерти и инвалидизации во взрослом возрасте. Но дополнительно к повышенным рискам в будущем дети с ожирением испытывают трудности с дыханием, имеют повышенный риск переломов, гипертензии, ранние маркеры сердечно-сосудистого заболевания, резистентность к инсулину и физиологические эффекты. Повышенный ИМТ является основным фактором риска для неинфекционных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания (преимущественно, болезнь сердца и инсульт), которые являлись ведущей причиной смерти в 2012 году; диабет; скелетно-мышечные нарушения (особенно остеоартрит - высокоинвалидизирующее дегенеративное заболевание суставов); даже некоторые виды злокачественных опухолей (эндометрия, молочной железы и толстой кишки).

Данные говорят о том, что младенчество может быть критическим периодом в развитии и программировании ожирения или будущих связанных коморбидностей (в том числе метаболических расстройств). Материнское молоко рекомендовано всем младенцам из различных соображений. Специально сообщалось, что кормление грудью является особенно полезным для профилактики ожирения по сравнению с кормлением смесью (Owen et al, Effect of Infant Feeding on the Risk of Obesity Across the Life Course: A Quantitative Review of Published Evidence, 2005). Широко сообщалось, что модели роста у младенцев на грудном вскармливании и у младенцев, вскармливаемых детской смесью, отличаются. Действительно, младенцы на грудном вскармливании имеют более низкий прирост массы и более низкую массу жировой ткани в организме в течение первого года жизни по сравнению с младенцами, вскармливаемыми детской смесью. Кроме того, младенец на грудном вскармливании имеет отличающийся профиль кишечной микробиоты по сравнению с младенцами, вскармливаемыми детской смесью. В целом, эти факторы влияют на развитие физиологии младенца, включая метаболизм, иммунитет и общий рост.

Также сообщалось, что характеристики кормления младенцев и детей младшего возраста, такие как частота и количество потребляемой пищи, которые могут зависеть от их чувствительности к насыщению, варьируются в зависимости от типа потребляемого молока, но также от способа доставки молока. В предыдущем исследовании сообщалось, что начиная с 6-й недели жизни, вскармливаемые смесью младенцы имели значительно большие объемы потребления пищи, чем младенцы на грудном вскармливании (Sievers et al, “Feeding patterns in breast-fed and formula-fed infants”, 2002). Еще одно исследование показало, что дети, которые находились на грудном вскармливании в течение первого года, показывают повышенную чувствительность к насыщению в течение второго года по сравнению с детьми, которых кормили смесью (A Brown et al, “Breastfeeding during the first year promotes satiety responsiveness in children aged 18–24 months”, 2012). Эти исследования говорят о том, что грудное молоко может содержать некоторые факторы, индуцирующие насыщение. Дополнительно, младенцы, которые подвергались искусственному вскармливанию из бутылки в раннем младенческом возрасте, с большей вероятностью опорожняют бутылку или чашку в позднем младенческом возрасте, чем младенцы, которых сразу кормили грудью (Li et al, “Do Infants Fed From Bottles Lack Self-regulation of Milk Intake Compared With Directly Breastfed Infants?”, 2010).

Тем не менее, в некоторых случаях грудное вскармливание является недостаточным или неблагоприятным по медицинским показаниям, или мать отказывается от грудного вскармливания. Для этих ситуаций были разработаны детские смеси. Были также разработаны обогатители для обогащения материнского молока или детской смеси определенными ингредиентами.

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1 или GLP1) представляет собой инкретин, секретируемый L-клетками кишечника при приеме питательных веществ. Было показано, что GLP-1 замедляет опорожнение желудка (Little TJ et al. 2006, PMID: 16492694; Nauck MA et al. 1997, PMID:9374685), а также снижает аппетит и потребление пищи как у здоровых, так и у страдающих ожирением индивидуумов (Pratley et al. 2008; Orskov et al., 1989; Davis HR et al. 1998; PMID:9545022; Domon-Dell et al. 2002; Drucker 2002; Schusdziarra V et al. 2008, PMID:18281111; Punjabi M et al. 2014; PMID: 24601880).

Также было показано, что GLP-1 уменьшает массу тела/ИМТ (Zaccardi F. et al. 2016, PMID:26642233; Kelly AS et al. 2013, PMID:23380890; Kelly AS et al. 2012, PMID:22076596). Также было показано, что GLP-1 обеспечивает некоторые благоприятные эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы (Bose et al. 2005, PMID:15616022; Sokos GG et al. 2006, PMID:17174230).

Таким образом, повышение секреции GLP-1 является привлекательной целью для контроля потребления пищи, ограничения избыточного накопления массы жировой ткани и ассоциированных состояний здоровья.

Для повышения активности GLP-1 или GLP-1-подобной активности были разработаны два фармакологических подхода. Первый заключается в уменьшении разложения GLP-1 путем ингибирования ответственного за это фермента (DPP-4i). Дополнительно, несколько агонистов рецептора GLP-1 применяют для увеличения активации рецептора GLP-1. Однако все эти фармакологические подходы предназначены только для взрослых. Для младенцев и детей младшего возраста будут предпочтительны более “натуральные” решения.

Также было показано, что такие пребиотики, как олигофруктоза, стимулируют высвобождение GLP-1 в кишечнике (Cani et al., 2005, Phuwamongkolwiwat et al., 2014). Однако степень полимеризации широко варьируется при различных типах, и, следовательно, может сильно варьировать индуцируемый биологический эффект. Дополнительно, олигофруктоза в норме не присутствует в грудном молоке.

Следовательно, для введения младенцам или детям младшего возраста будут предпочтительны некоторые надежные и более «натуральные» решения, например, с ингредиентами, находящимися в грудном молоке.

Таким образом, следует разработать альтернативные решения, более подходящие для младенцев и детей младшего возраста.

Олигосахариды грудного молока (ОГМ) являются в совокупности третьим по содержанию в расчете на массу сухого вещества компонентом в грудном молоке после лактозы и жира. ОГМ обычно состоят из лактозы на восстанавливающем конце с углеводным ядром, которое часто содержит фукозу или сиаловую кислоту на невосстанавливающем конце. Из грудного молока выделено и охарактеризовано более ста молочных олигосахаридов.

Некоторые композиции, в которых применяются ингредиенты ОГМ, такие как фукозилированные олигосахариды, лакто-N-тетраоза, лакто-N-неотетраоза и/или сиалилированные олигосахариды, были описаны для различных целей, связанных с охраной здоровья, преимущественно для целей, связанных с улучшением иммунитета.

Тем не менее, применение ОГМ для профилактики избыточного накопления массы жировой ткани и связанных заболеваний, подобных ожирению, в дальнейшей жизни до настоящего времени не было глубоко изучено.

Существует явная потребность в разработке подходящих способов для снижения частоты возникновения в дальнейшей жизни заболеваний, связанных с избыточным накоплением массы жировой ткани, таких как ожирение в дальнейшей жизни, у младенцев и детей младшего возраста, и/или контроля потребления пищи, и/или содействия нормальному росту у младенца или ребенка младшего возраста.

Также существует потребность обеспечить такие полезные для здоровья эффекты способом, который особенно приемлем для молодых субъектов (младенцев и детей младшего возраста), при этом способ не должен включать классическое фармацевтическое вмешательство, поскольку младенцы или дети младшего возраста особенно уязвимы.

Существует потребность в обеспечении у младенцев и детей младшего возраста таких полезных для здоровья эффектов с помощью способа, который не вызывает побочных эффектов и/или который можно легко осуществлять и который приемлем для родителей или медицинских работников.

Также существует потребность обеспечивать такие полезные эффекты способом, который позволит сохранять разумную и доступную для большинства стоимость такого обеспечения.

Изложение сущности изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что сиалилированные олигосахариды повышали внутриклеточное высвобождение кальция при использовании in vitro системы с эндокринными клетками кишечника, что является показателем их потенциальной способности усиливать секрецию GLP-1.

Поскольку GLP-1 известен, в частности, тем, что замедляет опорожнение желудка, снижает аппетит и потребление пищи, снижает массу тела и обеспечивает благоприятные эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы, питательную композицию, содержащую по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид, можно применять для контроля потребления пищи, ограничения избыточного накопления массы жировой ткани и связанных состояний здоровья, а также для обеспечения нормального роста у младенца или ребенка грудного возраста. Ее можно применять, в особенности, для профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни, связанного с (обусловленного или ассоциированного с) избыточным накоплением жира, подобного избыточному весу, ожирению, сердечно-сосудистым нарушениям в дальнейшей жизни у младенца или ребенка младшего возраста.

В особенно предпочтительном варианте осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит 3'-сиалиллактозу (3'-SL), 6'-сиалиллактозу (6'-SL) или обе из них.

Фигуры

На фиг. 1 представлены средние ответы (фиг. 1A) и репрезентативные графики ответа с выделением кальция (фиг. 1B) у клеток NCI-H716 на стимуляцию различными концентрациями 3SL, демонстрирующие дозозависимую активацию клеток NCI-H716. * p<0,05 по сравнению с отрицательной контрольной пробой; двухсторонний t-критерий.

На фиг. 2 представлены средние ответы клеток NCI-H716 на 3SL, сиаловую кислоту, лактозу, буфер (отрицательную контрольную пробу) и GRP (положительную контрольную пробу), демонстрирующие, что ответ на 3SL является специфическим.

* p<0,05 по сравнению с отрицательной контрольной пробой; двухсторонний t-критерий.

Сокращения: Буфер = отрицательная контрольная проба; Сиаловая = сиаловая кислота; 3SL = 3’-сиалиллактоза; GRP (гастрин-высвобождающий пептид) = положительная контрольная проба

На фиг. 3 представлены средние ответы (фиг. 3A) и репрезентативные графики ответа с выделением кальция (фиг. 3B) у клеток NCI-H716 на стимуляцию различными концентрациями 6SL, демонстрирующие дозозависимую активацию клеток NCI-H716. * p<0,05 по сравнению с отрицательной контрольной пробой; двухсторонний t-критерий.

Подробное описание изобретения

В настоящем документе следующие термины имеют приведенные ниже определения.

Термин «младенец» означает ребенка в возрасте до 12 месяцев.

Выражение «ребенок младшего возраста» означает ребенка в возрасте от одного до трех лет, также называемого ребенком, начинающим ходить.

«Младенец или ребенок младшего возраста, рожденный посредством кесарева сечения» означает младенца или ребенка младшего возраста, рожденного посредством кесарева сечения. Это означает, что младенец или ребенок младшего возраста не был рожден посредством вагинальных родов.

«Младенец или ребенок младшего возраста, рожденный посредством вагинальных родов» означает младенца или ребенка младшего возраста, который был рожден посредством вагинальных родов, а не посредством кесарева сечения.

«Недоношенный» или «преждевременно родившийся» означает младенца или ребенка младшего возраста, который родился раньше срока. По существу, этот термин относится ко младенцу или ребенку младшего возраста, рожденному до 36-й недели беременности.

Выражение «питательная композиция» означает композицию, которой питается субъект. Эту питательную композицию обычно следует принимать перорально или внутривенно. Она может включать в себя липид или источник жира, источник углеводов и/или источник белка. В конкретном варианте осуществления питательная композиция представляет собой готовую к употреблению композицию, такую как готовая к употреблению смесь.

В конкретном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представляет собой гипоаллергенную питательную композицию. Выражение «гипоаллергенная питательная композиция» означает питательную композицию, для которой вероятность того, что она вызовет аллергические реакции, является малой.

В конкретном варианте осуществления питательная композиция настоящего изобретения представляет собой «искусственную питательную композицию». Выражение «искусственная питательная композиция» означает смесь, полученную с помощью химических и/или биологических средств, которая может быть химически идентична смеси, присутствующей в естественных условиях в молоке млекопитающих (т.е. синтетическая питательная композиция не является грудным молоком).

Выражение «детская смесь» при использовании в настоящем документе относится к продукту питания, специально предназначенному для применения в пищу младенцами в течение первых месяцев жизни, который сам по себе удовлетворяет потребности в питании этой категории лиц (статья 2(c) Директивы Европейской комиссии 91/321/EEC 2006/141/EC от 22 декабря 2006 г. о детских смесях и детских смесях для прикармливаемых детей). Он также относится к питательной композиции, предназначенной для младенцев, как определено в Codex Alimentarius (Codex STAN 72-1981) и стандарте «Специальные продукты для младенцев» (включая статью «Продукты питания для специальных медицинских целей»). Выражение «детская смесь» охватывает как «начальную детскую смесь», так и «смесь для прикармливаемых детей».

"Смесь последующего уровня" или "смесь для прикармливаемых детей" дают, начиная с 6-го месяца. Она составляет главный жидкий элемент в постепенно увеличивающемся разнообразии рациона для лиц данной категории.

Выражение «детское питание» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу младенцами или детьми младшего возраста в течение первых лет жизни.

Выражение «детская композиция на зерновой основе» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу младенцами или детьми младшего возраста в течение первых лет жизни.

Термин «обогатитель» относится к жидким или твердым питательным композициям, которые подходят для смешивания с грудным молоком или детской смесью.

Выражение «период отлучения от груди» означает период, в течение которого в рационе младенца или ребенка младшего возраста материнское молоко замещают другой пищей.

Выражения «в возрасте дней/недель/месяцев/лет жизни», «дней/недель/месяцев/лет после рождения» и «дней/недель/месяцев/лет от рождения» могут использоваться взаимозаменяемо.

Выражение “в дальнейшей жизни” и “в последующей жизни” могут использоваться взаимозаменяемо. Они относятся к эффектам, измеренным у индивидуума (младенца или ребенка младшего возраста) после возраста несколько недель, несколько месяцев или несколько лет после рождения, например, после возраста 6 месяцев после рождения, например, после возраста 8 месяцев после рождения, например, после возраста 10 месяцев после рождения, например, после возраста 1 год после рождения, например, после возраста 2 лет, предпочтительно после возраста 4 лет, более предпочтительно после возраста 5 лет, еще более предпочтительно после возраста 7 лет после рождения или даже более, и сравниваемых со средними данными наблюдений для субъектов того же возраста. Предпочтительно, оно относится к эффекту, наблюдаемому после по меньшей мере 1 года жизни или после по меньшей мере 2, 5, 7, 10 или 15 лет жизни. Таким образом, выражение «в дальнейшей жизни» может относиться к наблюдению в период младенчества, в детском возрасте, в подростковый период или во взрослом возрасте. Предпочтительно, оно относится к наблюдению в детском возрасте, в подростковый период или во взрослом возрасте.

Выражения “накопление массы жировой ткани” и “накопление жира” можно использовать взаимозаменяемо. Выражение “избыточное накопление массы жировой ткани” относится к ненормальному количеству жировой ткани в организме, например, количеству, которое может приводить к расстройствам здоровья.

Выражения “снижение избыточного накопления массы жировой ткани” и “избежание избыточного накопления массы жировой ткани” относятся к снижению или ограничению количества жира в организме индивидуума с целью достижения нормальной или более низкой массы жировой ткани, например, в количестве, которое не приводит к расстройствам здоровья.

Выражение “расстройство (-а) здоровья” охватывает любые состояния здоровья и/или заболевания, и/или дисфункции, которые влияют на организм индивидуума, в том числе метаболические дисфункции.

Выражения “профилактика расстройства здоровья в дальнейшей жизни” или “профилактика расстройства здоровья в последующей жизни” можно использовать взаимозаменяемо. Они означают избежание того, что расстройство здоровья (например, ожирение) возникнет в дальнейшей жизни, и/или снижение частоты возникновения и/или тяжести расстройства здоровья в дальнейшей жизни. Профилактика происходит “в дальнейшей жизни”, следовательно, предпочтительно после завершения вмешательства или лечения (т.е. после введения питательной композиции согласно настоящему изобретению).

Выражение “расстройство здоровья в дальнейшей жизни, связанное с избыточным накоплением массы жировой ткани” относится к расстройству здоровья в дальнейшей жизни, обусловленному (то есть прямая связь) или ассоциированному (то есть косвенная связь) с избытком жира. Оно охватывает избыточный вес, ожирение и связанные с ожирением коморбидности.

“Индекс массы тела” или “ИМТ” определяется как значение, полученное в результате деления числителя, представляющего собой массу в килограммах, на знаменатель, представляющий собой квадрат роста в метрах. Альтернативно индекс массы тела можно вычислить как отношение веса в фунтах в числителе к квадрату роста в дюймах в знаменателе, умноженное на 703. «Избыточный вес» определяется для человека как ИМТ от 25 до 30. «Ожирение» определяется для человека как ИМТ более 30.

“Связанные ожирением коморбидности” включают в себя гипертензию, дислипидемию, апноэ во время сна, артрит, гиперурикемию, заболевание желчного пузыря, сердечно-сосудистое заболевание, метаболический синдром и определенные типы злокачественных опухолей.

Термины «секреция» и «высвобождение» можно применять взаимозаменяемо.

GLP-1 (или GLP1) означает глюкагоноподобный пептид-1. Он представляет собой инкретин, секретируемый эндокринными клетками кишечника, известными как L-клетки. Выражения «увеличение секреции GLP-1» и «увеличение высвобождения GLP-1» можно применять взаимозаменяемо. Они означают, что количество GLP-1, секретируемого, например, кишечным эпителием, как например, в подвздошной кишке или толстой кишке, среди прочих, является более высоким у индивида, употреблявшего питательную композицию согласно настоящему изобретению (т.е. содержащую по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид), в сравнении со стандартной композицией (т.е. питательной композицией, не содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид). В конкретном варианте осуществления выражение «увеличение секреции GLP-1» относится к «увеличению секреции GLP-1 в кишечнике».

Секрецию/высвобождение GLP-1 можно измерять с помощью методик, известных специалисту в данной области, таких как путем измерения его количества в кругообороте крови (т.е. путем определения концентрации GLP-1 в плазме) индивидуума, поскольку GLP-1 секретируется в кровоток после потребления питательных веществ.

Выражение “снижение и/или контроль потребления пищи” означает, что количество пищи, потребляемое младенцем или детьми младшего возраста при употреблении в пищу питательной композиции согласно настоящему изобретению (т.е. содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид), будет снижаться или регулироваться таким образом, чтобы оно становилось ниже, чем при употреблении в пищу стандартной питательной композиции (т.е. не содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид). В некоторых вариантах осуществления потребляемое количество питательной композиции настоящего изобретения приближается или стремится к количеству, потребляемому во время грудного вскармливания. Потребление или количество могут относиться к количеству, потребляемому за один прием еды или в день.

Термин “рост” относится к приросту массы, длины тела и/или окружности головы у младенца или ребенка младшего возраста. В конкретном варианте осуществления он относится к массе. Рост следует понимать как процесс изменения массы, длины тела и/или окружности головы в ходе взросления младенца или ребенка младшего возраста. В процессе развития младенца эти параметры не только увеличиваются. Как показывают опубликованные ВОЗ стандартные кривые роста, масса младенца может уменьшиться в первые дни жизни младенца. Таким образом, рост следует понимать как общий рост младенца в первые месяцы жизни. Следовательно, выражения “скорость роста” и “темп роста” можно использовать в качестве альтернативы термину “рост”.

Выражения “стимулирование нормального роста” и “стимулирование оптимального роста” можно использовать взаимозаменяемо. Они охватывают стимулирование темпа роста, который приближается или стремится к темпу роста находящегося на грудном вскармливании младенца. Они охватывают стимулирование роста, который квалифицируется педиатрами как нормальный, при условии, что он не ассоциирован с обеспечением проблем со здоровьем. Эти выражения также охватывают профилактику чрезмерного роста или чрезмерного прироста массы тела, которые могут иметь место у вскармливаемых смесью младенцев, особенно в первые несколько месяцев жизни. Выражение «стимулирование нормального роста» также может охватывать лечение для контроля массы и/или избежание прироста массы, особенно чрезмерного прироста массы, и/или стимулирование увеличения безжировой массы (особенно относительно увеличения общей массы или массы жировой ткани).

«Насыщение» представляет собой ощущение сытости после потребления пищи, которое подавляет желание к употреблению пищи в период времени после приема пищи. Выражение «повышение чувствительности к насыщению» (или «индуцирование насыщения») охватывает достижение насыщения раньше по времени (т.е. быстрее) у младенца или ребенка младшего возраста, которому вводят питательную композицию согласно настоящему изобретению (т.е. содержащую по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид), по сравнению с младенцем или ребенком младшего возраста, которому вводят традиционную питательную композицию (т.е. не содержащую по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид), т.е. меньшее количество пищи будет употреблено для того, чтобы младенец или ребенок младшего возраста почувствовал сытость. Оно может также означать «регулировку (например, уменьшение/снижение) аппетита». Насыщение может быть достигнуто за время, которое приближается или стремится ко времени, полученному при грудном вскармливании.

Под «материнским молоком» следует понимать грудное молоко или молозиво матери.

Термин «ОГМ» относится к олигосахариду (-ам) грудного молока. Эти углеводы являются устойчивыми к ферментативному гидролизу под действием пищеварительных ферментов (например, поджелудочной железы и/или щеточной каемки), что указывает на то, что они могут проявлять функции, не связанные напрямую с их калорийностью. В первую очередь было показано, что они играют жизненно важную роль в раннем развитии младенцев и детей младшего возраста, например в развитии иммунной системы. В грудном молоке обнаружено много различных видов ОГМ. Каждый отдельный олигосахарид основан на комбинации глюкозы, галактозы, сиаловой кислоты (N-ацетилнейраминовой кислоты), фукозы и/или N-ацетилглюкозамина с образованием многочисленных и разнообразных связей между ними, что обусловливает присутствие огромного числа различных олигосахаридов в грудном молоке — на данный момент было выявлено более 130 таких структур. Почти все они имеют лактозную группу на своем восстанавливающем конце, в то время как сиаловая кислота и/или фукоза (при наличии) занимают концевые положения на невосстанавливающих концах. ОГМ могут быть кислотными (например, олигосахарид, содержащий заряженную сиаловую кислоту) или нейтральными (например, фукозилированный олигосахарид). Некоторыми примерами ОГМ являются фукозилированные олигосахариды, N-ацетилированные олигосахариды и/или сиалилированные олигосахариды.

«Сиалилированный олигосахарид» представляет собой олигосахарид, содержащий заряженную сиаловую кислоту, т.е. олигосахарид, имеющий остаток сиаловой кислоты. Он имеет кислотный характер. Некоторыми примерами являются 3-SL (3’-сиалиллактоза) и 6-SL (6’-сиалиллактоза). Выражения «сиалилированный олигосахарид» и «сиалиллактоза (SL)» можно применять взаимозаменяемо. Трисахарид сиалиллактоза состоит из лактозы на восстанавливающем конце и одного остатка сиаловой кислоты на невосстанавливающем конце, соединенных α-2,3 связью или α-2,6 связью, что дает соответственно 3’-сиалиллактозу (3’-SL) и 6’-сиалиллактозу (6’-SL).

В контексте настоящего раскрытия «3’-сиалиллактоза» (3’-SL, 3-SL, 3’SL или 3SL) относится к (6R)-5-ацетамидо-3,5-дидезокси-6-[(1R,2R)-1,2,3-тригидроксипропил]-β-L-трео-гекс-2-улопиранонозил-(2->3)-β-D-галактопиранозил-(1->4)-D-глюкопиранозе (IUPAC), а «6’-сиалиллактоза» (6’-SL, 6-SL, 6’SL или 6SL) относится к (6R)-5-ацетамидо-3,5-дидезокси-6-[(1R,2R)-1,2,3-тригидроксипропил]-β-L-трео-гекс-2-улопиранонозил-(2->6)-β-D-галактопиранозил-(1->4)-D-глюкопиранозе (IUPAC).

«Фукозилированный олигосахарид» представляет собой олигосахарид, имеющий остаток фукозы. Он имеет нейтральный характер. Некоторыми примерами являются 2’-FL (2’-фукозиллактоза или 2-фукозиллактоза, или 2FL, или 2-FL), 3-FL (3-фукозиллактоза), дифукозиллактоза, лакто-N-фукопентаоза (например, лакто-N-фукопентаоза I, лакто-N-фукопентаоза II, лакто-N-фукопентаоза III, лакто-N-фукопентаоза V), лакто-N-фукогексаоза, лакто-N-дифукогексаоза I, фукозиллакто-N-гексаоза, фукозиллакто-N-неогексаоза, дифукозиллакто-N-гексаоза I, дифукозиллакто-N-неогексаоза II и любая их комбинация.

Выражения «фукозилированные олигосахариды, содержащие 2’-фукозил-эпитоп» и «2-фукозилированные олигосахариды» охватывают фукозилированные олигосахариды с определенной гомологией формы, поскольку они содержат 2’-фукозил-эпитоп, следовательно, можно ожидать определенную гомологию функции.

Выражение «N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы)» подразумевает как «N-ацетиллактозамин», так и «олигосахарид (-ы), содержащий (-ие) N-ацетиллактозамин». Они являются нейтральными олигосахаридами, имеющими остаток N-ацетиллактозамина. Подходящими примерами являются LNT (лакто-N-тетраоза), пара-лакто-N-неогексаоза (пара-LNnH), LNnT (лакто-N-неотетраоза) или любая их комбинация. Другими примерами являются лакто-N-гексаоза, лакто-N-неогексаоза, пара-лакто-N-гексаоза, пара-лакто-N-неогексаоза, лакто-N-октаоза, лакто-N-неооктаоза, изо-лакто-N-октаоза, пара-лакто-N-октаоза и лакто-N-декаоза.

«Предшественник ОГМ» представляет собой ключевое соединение, которое включается в выработку ОГМ, такое как сиаловая кислота и/или фукоза.

Выражения «галакто-олигосахарид», «галактоолигосахарид» и "ГОС" можно использовать взаимозаменяемо. Они относятся к олигосахариду, содержащему две или более молекул галактозы, которые не имеют заряда и не содержат N-ацетильный остаток (т.е. они представляют собой нейтральные олигосахариды). В конкретном варианте осуществления указанные две или больше молекул галактозы соединены β-1,2-, β-1,3-, β-1,4- или β-1,6-связью. В другом варианте осуществления "галактоолигосахарид" и "ГОС" также включают в себя олигосахариды, содержащие одну молекулу галактозы и одну молекулу глюкозы (т.е. дисахариды), соединенные β-1,2-, β-1,3- или β-1,6-связью.

Питательная композиция согласно настоящему изобретению может присутствовать в твердой форме (например, порошок) или в жидком виде. Количество различных ингредиентов (например, олигосахаридов) может быть выражено в г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, если композиция находится в твердой форме, например, в виде порошка, или в виде концентрации в г/л композиции, когда она относится к жидкой форме (последнее также охватывает жидкую композицию, которую можно получить из порошка после восстановления в жидкости, такой как молоко, вода и т.п., например, восстановленную детскую смесь или смесь для прикармливаемых детей/смесь последующего уровня, или детский продукт на зерновой основе, или любую другую рецептуру, предназначенную для детского питания).

Термин «пребиотик» означает неперевариваемые углеводы, которые благоприятно влияют на организм хозяина, выборочно стимулируя рост и/или активность полезных для здоровья бактерий, например бифидобактерий, в толстом кишечнике человека (Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995; 125:1401–12).

Термин «пробиотик» означает препараты клеток микроорганизмов или компонентов клеток микроорганизмов, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье или самочувствие организма-хозяина. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. «Probiotics: how should they be defined» Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107–10). Клетки микроорганизмов, по существу, представляют собой бактерии или дрожжи.

Под термином «КОЕ» следует понимать колониеобразующую единицу.

Если не указано иное, все приводимые процентные соотношения представляют собой мас.%.

Дополнительно в контексте изобретения термины «содержащий» или «содержит» не исключают других возможных элементов. Композиция согласно настоящему изобретению, включая многие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, может содержать существенные элементы и ограничения настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, а также любые дополнительные или необязательные ингредиенты, компоненты или ограничения, описанные в настоящем документе, или иные в зависимости от потребностей, состоять или фактически состоять из них. Любую ссылку на документы предшествующего уровня техники в данном описании не следует рассматривать как признание того, что такой предшествующий уровень техники является широко известным или составляет часть общеизвестных знаний в области.

Ниже представлено более подробное описание изобретения. Следует отметить, что различные аспекты, признаки, примеры и варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, могут быть совместимыми и/или комбинироваться друг с другом.

Таким образом, настоящее изобретение относится к питательной композиции, содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид, для применения в снижении и/или избежании избыточного накопления массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста, в особенности, избыточного накопления массы жировой ткани в дальнейшей жизни.

Эту питательную композицию также можно применять для профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста, более конкретно, ожирения в дальнейшей жизни или связанной коморбидности (т.е. комобридности, связанной с ожирением в дальнейшей жизни), выбранной из перечня, состоящего из гипертензии, дислипидемии, апноэ во время сна, артрита, гиперурикемии, заболевания желчного пузыря, сердечно-сосудистого заболевания и метаболического синдрома.

В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения в профилактике ожирения в дальнейшей жизни у младенца или ребенка младшего возраста.

Ее также можно применять для снижения риска развития избыточного веса в дальнейшей жизни у младенца или ребенка младшего возраста.

Настоящее изобретение также относится к питательной композиции, содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид, для применения в снижении и/или контроле потребления пищи у младенца или ребенка младшего возраста и/или для применения в содействии нормальному росту у младенца или ребенка младшего возраста.

Авторами настоящего изобретения действительно было обнаружено, что сиалилированные олигосахариды (как 3SL, так и 6SL) повышали внутриклеточное высвобождение кальция при использовании in vitro системы с эндокринными клетками кишечника, что является показателем их потенциальной способности усиливать секрецию GLP-1, как более подробно объясняется в экспериментальной части. Действительно, высвобождение GLP-1 L-клетками кишечника зависит от внутриклеточного высвобождения Ca2+. Как показано в примере 2, сиалилированные олигосахариды эффективно повышали концентрацию внутриклеточного кальция. Не ограничиваясь теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что эти конкретные олигосахариды грудного молока будут, следовательно, существенно повышать секрецию GLP-1 у индивидуума и, таким образом, являются полезными в обеспечении любого из вышеупомянутых полезных для здоровья эффектов, связанных с ней.

Питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы). Могут присутствовать один или несколько сиалилированных олигосахаридов, т.е. один/одна или несколько типов/категорий сиалилированного (-ых) олигосахарида (-ов). Сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из 3’-сиалиллактозы (3-SL), 6’-сиалиллактозы (6-SL) и любой их комбинации.

В особо преимущественных вариантах осуществления питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит 3-SL.

В некоторых вариантах осуществления питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит 6-SL.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения питательная композиция содержит 3-SL и 6-SL. В некоторых конкретных вариантах осуществления соотношение 3’-сиалиллактозы (3-SL) и 6’-сиалиллактозы (6-SL) может находиться в диапазоне от 5:1 до 1:10, либо от 3:1 до 1:1, либо от 1:1 до 1:10.

В некоторых конкретных вариантах осуществления сиалилированным олигосахаридом в композиции является только 3'-сиалиллактоза (3-SL), т.е. питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит сиалилированный олигосахарид, который состоит из 3-SL.

Сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) быть выделен (-ы) из природного источника, такого как молоко животных, методами хроматографии или фильтрации. В качестве альтернативы, их можно получать с помощью биотехнологических методов с использованием специфических сиалилтрансфераз или сиалидаз, нейраминидаз или посредством технологии ферментации, основанной на использовании ферментов (рекомбинантных или природных ферментов), или посредством химического синтеза, или посредством технологии микробиологической ферментации. В последнем случае либо микроорганизмы могут экспрессировать свои природные ферменты и субстраты, либо могут быть созданы микроорганизмы, вырабатывающие соответствующие субстраты и ферменты. Можно применять культуры микроорганизмов одного вида или смешанные культуры. Образование сиалилолигосахаридов может инициироваться акцепторными субстратами, начиная с любой степени полимеризации (СП) от СП = 1 и далее. В качестве альтернативы, сиалиллактозы можно получать посредством химического синтеза из лактозы и свободной N’-ацетилнейраминовой кислоты (сиаловой кислоты). Сиалиллактозы также доступны в продаже, например, от компании Kyowa Hakko Kogyo, Япония.

Питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы), который (-ые) может (могут) присутствовать в общем количестве от 0,1 до 10 мас.%, как например, от 0,5 до 7 мас.% или от 1 до 5 мас.% питательной композиции до разведения водой. Для восстановленной готовой к употреблению смеси такое количество может составлять от 0,01 до 1%, более предпочтительно от 0,05 до 0,7% или от 0,1 до 0,5%.

В конкретных вариантах осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению может содержать сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы) в общем количестве от 0,05 до 5 г/л, например от 0,1 до 4 г/л или от 0,3 до 2 г/л композиции, или в общем количестве от 0,03 до 3,5 г/100 г, например от 0,1 до 2 г или от 0,2 до 1 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением может также содержать по меньшей мере другой (-ие) олигосахарид (-ы) (т.е. отличающиеся от сиалилированного олигосахарида, который в обязательном порядке присутствует в композиции), и/или по меньшей мере волокно (-а), и/или по меньшей мере предшественник (-и) олигосахарида (-ов) грудного молока. Другой олигосахарид, и/или волокно, и/или предшественник могут быть выбраны из перечня, состоящего из фукозилированного (-ых) олигосахарида (-ов), N-ацетилированного (-ых) олигосахарида (-ов), галактоолигосахаридов (ГОС), фруктоолигосахаридов (ФОС), инулина, ксилоолигосахаридов (КОС), полидекстрозы, сиаловой кислоты, фукозы и любой их комбинации. Они могут присутствовать в количестве от 0 до 10 мас.% композиции.

Например, питательная композиция согласно настоящему изобретению может также содержать по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид. В ней может присутствовать один или несколько типов фукозилированного (-ых) олигосахарида (-ов). Фукозилированный (-е) олигосахарид (-ы) можно фактически выбирать из перечня, включающего в себя 2’-фукозиллактозу, 3’-фукозиллактозу, дифукозиллактозу, лакто-N-фукопентаозу (например, лакто-N-фукопентаозу I, лакто-N-фукопентаозу II, лакто-N-фукопентаозу III, лакто-N-фукопентаозу V), лакто-N-фукогексаозу, лакто-N-дифукогексаозу I, фукозиллакто-N-гексаозу, фукозиллакто-N-неогексаозу (например, фукозиллакто-N-неогексаозу I, фукозиллакто-N-неогексаозу II), дифукозиллакто-N-гексаозу I, дифуко-лакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-неогексаозу I, дифукозиллакто-N-неогексаозу II, фукозил-пара-лакто-N-гексаозу, три-фуко-пара-лакто-N-гексаозу I и любую их комбинацию.

В некоторых конкретных вариантах осуществления фукозилированный олигосахарид содержит 2’-фукозил-эпитоп. Например, он может быть выбран из перечня, содержащего 2’-фукозиллактозу, дифукозиллактозу, лакто-N-фукопентаозу, лакто-N-фукогексаозу, лакто-N-дифукогексаозу, фукозиллакто-N-гексаозу, фукозиллакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-гексаозу дифуко-лакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-неогексаозу, фукозил-пара-лакто-N-гексаозу и любую их комбинацию.

В некоторых конкретных вариантах осуществления питательная композиция в соответствии с изобретением может содержать 2’-фукозиллактозу (или 2FL, или 2’FL, или 2-FL, или 2’-FL).

Фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) быть выделен (-ы) из природного источника, такого как молоко животных, методами хроматографии или фильтрации. В качестве альтернативы, его можно получить с помощью биотехнологических средств с использованием специфических фукозилтрансфераз и/или фукозидаз, либо посредством применения технологии ферментации, основанной на использовании ферментов (рекомбинантных или природных ферментов), либо с помощью технологии микробиологической ферментации. В последнем случае микроорганизмы могут экспрессировать свои природные ферменты и субстраты, или возможно создание микроорганизмов, вырабатывающих соответствующие субстраты и ферменты. Можно применять культуры из микроорганизмов одного вида и/или смешанные культуры. Образование фукозилированного олигосахарида может быть инициировано акцепторными субстратами, начиная с любой степени полимеризации (DP) от DP = 1 и далее. В качестве альтернативы, фукозилированные олигосахариды можно получать с помощью химического синтеза из лактозы и свободной фукозы. Кроме того, в продаже доступны, например, фукозилированные олигосахариды производства компании Kyowa, Hakko, Kogyo, Япония.

В качестве другого примера, питательная композиция согласно настоящему изобретению может также содержать по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид. В ней может присутствовать один или несколько типов N-ацетилированного олигосахарида. N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) представлять собой, например, лакто-N-тетраозу (LNT), лакто-N-неотетраозу (LNnT) или любую их комбинацию. В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция содержит как LNT, так и LNnT в соотношении LNT:LNnT от 5:1 до 1:2, или от 2:1 до 1:1, или от 2:1,2 до 2:1,6.

N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) можно синтезировать химическим путем с помощью ферментативного переноса сахаридных единиц с донорных фрагментов на акцепторные фрагменты с использованием гликозилтрансфераз, как описано, например, в патентах США № 5,288,637 и WO 96/10086. В альтернативном варианте осуществления LNT и LNnT можно получить путем химического преобразования кетогексоз (например, фруктозы), либо свободных, либо связанных с олигосахаридом (например, лактулозы), в N-ацетилгексозамин или N-ацетилгексозамин-содержащий олигосахарид, как описано в работе Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828. Полученный таким образом N-ацетиллактозамин может затем переноситься на лактозу в качестве акцепторного фрагмента. N-ацетилированный (-ый) олигосахарид (-ы) также могут быть получены с помощью биотехнологических методов, основанных на технологии микробиологической ферментации.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения питательная композиция содержит 2’-фукозиллактозу (2FL) и лакто-N-неотетраозу (LNnT) дополнительно к сиалилированному (-ым) олигосахариду (-ам), например, в массовом соотношении 2FL:LNnT, составляющем от 1:10 до 12:1, например от 1:7 до 10:1, или от 1:5 до 5:1, или от 2:1 до 5:1, или от 1:3 до 3:1, или от 1:2 до 2:1, или от 1:1 до 3:1, или от 1:5 до 1:0,5; например 2:1 или 10:1.

Например, питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит:

- фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) в общем количестве 0,2-5 г/л, например 0,5-4,5 г/л или 1-4 г/л композиции, или в общем количестве 0,13-3,48 г/100 г, например 0,34-3,13 г/100 г или 0,69-2,78 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и/или

- N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) в общем количестве 0,05-5 г/л, например, 0,1-2 г/л или 0,1-1 г/л композиции, или в общем количестве 0,0.03-3,48 г/100 г, например 0,07-1,4 г/100 г или 0,07-0,7 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В некоторых других конкретных вариантах осуществления дополнительно к сиалилированному (-ым) олигосахариду (-ам) питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере еще один олигосахарид, выбранный из перечня, состоящего из 2’-фукозиллактозы (2FL), 3’-фукозиллактозы (3FL), дифукозиллактозы (DFL), лакто-N-тетраозы (LNT), лакто-N-неотетраозы (LNnT) и любой их комбинации.

Питательная композиция согласно настоящему изобретению может также содержать ФОС и/или инулин.

Подходящие доступные в продаже продукты, которые можно применять дополнительно к сиалилированным олигосахаридам, содержащимся в питательных композициях согласно настоящему изобретению, включают в себя комбинации ФОС с инулином, такие как продукт, продаваемый компанией BENEO под торговым названием Orafti, или полидекстрозу, продаваемую компанией Tate & Lyle под торговым названием STA-LITE®.

Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением может также содержать GOS или смесь, содержащую GOS.

В конкретном варианте осуществления питательная композиция может также содержать по меньшей мере один BMO (олигосахарид из коровьего молока).

В конкретном варианте осуществления питательная композиция может дополнительно содержать смесь олигосахаридов ("BMOS"), которая содержит от 0,1 до 4,0 мас.% N-ацетилированного (-ых) олигосахарида (-ов), от 92,0 до 99,5 мас.% галактоолигосахарида (-ов) и от 0,2 до 4,0 мас.% сиалилированного (-ых) олигосахарида (-ов). В документах WO2006087391 и WO2012160080 приведено несколько примеров получения смеси BMOS.

Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением может также необязательно содержать по меньшей мере один предшественник олигосахарида грудного молока. В ней может присутствовать один или несколько предшественников. Например, предшественником олигосахарида грудного молока является сиаловая кислота, фукоза или их смесь. В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция содержит сиаловую кислоту.

В конкретных примерах композиция содержит от 0 до 3 г/л предшественника (-ов) олигосахарида грудного молока или от 0 до 2 г/л, или от 0 до 1 г/л, или от 0 до 0,7 г/л, или от 0 до 0,5 г/л, или от 0 до 0,3 г/л, или от 0 до 0,2 г/л предшественника (-ов) олигосахарида грудного молока.

Композиция согласно настоящему изобретению может содержать от 0 до 2,1 г предшественника (-ов) олигосахарида грудного молока на 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, например, от 0 до 1,5 г, или от 0 до 0,8 г, или от 0 до 0,15 г предшественника (-ов) олигосахарида грудного молока на 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

Питательная композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один пробиотик (или пробиотический штамм), такой как пробиотический бактериальный штамм.

Наиболее часто применяемые пробиотические микроорганизмы преимущественно представляют собой бактерии и дрожжи следующих родов: Lactobacillus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bifidobacterium spp. и Saccharomyces spp.

В некоторых конкретных вариантах осуществления пробиотик представляет собой пробиотический бактериальный штамм. В некоторых конкретных вариантах осуществления он представляет собой, в частности, штаммы Bifidobacteria и/или Lactobacilli.

Приемлемые пробиотические бактериальные штаммы включают Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103, доступный для приобретения у компании Valio Oy, Финляндия, под товарным знаком LGG; Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus paracasei CNCM I-2116, Lactobacillus johnsonii CNCM I-1225, Streptococcus salivarius DSM 13084, продаваемые компанией BLIS Technologies Limited, Новая Зеландия, под названием KI2; Bifidobacterium lactis CNCM 1-3446, продаваемый в числе прочих компанией Christian Hansen, Дания, под товарным знаком Bb 12; Bifidobacterium longum ATCC BAA-999, продаваемый компанией Morinaga Milk Industry Co. Ltd., Япония, под товарным знаком BB536; Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Danisco под товарным знаком Bb-03; Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Morinaga под товарным знаком M-16V; Bifidobacterium infantis, продаваемый компанией Procter & GambIe Co. под товарным знаком Bifantis; и Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Institut Rosell (Lallemand) под товарным знаком R0070.

Питательная композиция в соответствии с изобретением может содержать от 10e3 до 10e12 КОЕ пробиотического штамма, более предпочтительно от 10e7 до 10e12 КОЕ, например от 10e8 до 10e10 КОЕ пробиотического штамма на грамм композиции в расчете на массу сухого вещества.

В одном варианте осуществления пробиотики являются жизнеспособными. В другом варианте осуществления настоящего изобретения пробиотики являются неразмножающимися или инактивированными. В некоторых других вариантах осуществления могут использоваться как жизнеспособные пробиотики, так и инактивированные пробиотики.

Питательная композиция изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один фаг (бактериофаг) или смесь фагов, предпочтительно направленных против патогенных микроорганизмов Streptococci, Haemophilus, Moraxella и Staphylococci.

Питательная композиция в соответствии с изобретением может представлять собой, например, детскую смесь, начальную детскую смесь, смесь для прикармливаемых детей, детское питание, детскую композицию на зерновой основе, обогатитель, такой как обогатитель грудного молока, или добавку. В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция изобретения представляет собой детскую смесь, обогатитель или добавку, которые могут предназначаться для первых 4 или 6 месяцев жизни. В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь.

В некоторых других вариантах осуществления питательная композиция настоящего изобретения представляет собой обогатитель. Обогатитель может представлять собой обогатитель грудного молока (например, обогатитель человеческого грудного молока) или обогатитель смеси, такой как обогатитель детской смеси или обогатитель смеси для прикармливаемых детей/смеси последующего уровня.

Если питательная композиция представляет собой добавку, она может быть обеспечена в форме стандартных доз.

Питательная композиция настоящего изобретения может быть представлена в твердой (например, порошок), жидкой или желеобразной форме.

Питательная композиция согласно настоящему изобретению обычно содержит источник белка. Белок может присутствовать в количестве от 1,5 до 3 г на 100 ккал. В некоторых вариантах осуществления, в частности, когда композиция предназначена для преждевременно родившихся младенцев, такое количество может составлять от 2,4 до 4 г/100 ккал или более 3,6 г/100 ккал. В некоторых других вариантах осуществления количество белка может быть ниже 2,0 г на 100 ккал, например от 1,8 до 2 г/100 ккал, или в количестве ниже 1,8 г на 100 ккал.

Тип белка не считается критическим для настоящего изобретения при условии, что соблюдены минимальные требования по содержанию незаменимых аминокислот и обеспечивается удовлетворительной рост. Таким образом, можно применять источники белка на основе молочной сыворотки, казеина и их смесей, а также источники белка на основе сои. Что касается сывороточных белков, источник белка может иметь в основе кислую сыворотку или сладкую молочную сыворотку или их смеси, и он может включать в себя альфа-лактальбумин и бета-лактоглобулин в любых желаемых соотношениях.

В некоторых преимущественных вариантах осуществления в качестве источника белка преобладает молочная сыворотка (т.е. более 50% белков происходят из сывороточных белков, как например, 60% или 70%).

Белки могут быть нативными или гидролизованными, либо они могут представлять собой смесь нативных и гидролизованных белков. Под термином «нативный» подразумевается, что основная часть белков нативна, т.е. их молекулярная структура не изменена, например не изменено по меньшей мере 80% белков, например не изменено по меньшей мере 85% белков, предпочтительно не изменено по меньшей мере 90% белков, еще более предпочтительно не изменено по меньшей мере 95% белков, например не изменено по меньшей мере 98% белков. В конкретном варианте осуществления 100% белков не изменено.

Термин «гидролизованный» в контексте настоящего изобретения означает белок, который был гидролизован или расщеплен на составляющие его аминокислоты.

Белки могут быть полностью или частично гидролизованными. Может быть желательным обеспечение частично гидролизованных белков (степень гидролиза от 2 до 20%), например, для младенцев или детей младшего возраста, предположительно подверженных риску развития аллергии на коровье молоко. При необходимости использования гидролизованных белков процесс гидролиза может проводиться по желанию и способом, известным в данной области. Например, гидролизаты сывороточного белка можно получить посредством ферментативного гидролиза фракции молочной сыворотки в одну или более стадий. Если фракция молочной сыворотки, применяемая в качестве исходного материала, по существу, не содержит лактозы, то установлено, что в процессе гидролиза блокировка лизина белка проявляется в гораздо меньшей степени. Это позволяет снизить степень блокирования лизина с приблизительно 15 мас.% общего лизина до менее приблизительно 10 мас.% лизина; например, приблизительно 7 мас.% лизина, что значительно улучшает питательное качество источника белка.

В одном варианте осуществления изобретения гидролизовано по меньшей мере 70% белков, предпочтительно гидролизовано по меньшей мере 80% белков, например гидролизовано по меньшей мере 85% белков, даже более предпочтительно гидролизовано по меньшей мере 90% белков, например гидролизовано по меньшей мере 95% белков, в частности гидролизовано по меньшей мере 98% белков. В конкретном варианте осуществления 100% белков гидролизовано.

В одном конкретном варианте осуществления белки питательной композиции гидролизованы, полностью гидролизованы или частично гидролизованы. Степень гидролиза (DH) белка может составлять от 8 до 40, или от 20 до 60, или от 20 до 80 или более 10, 20, 40, 60, 80 или 90.

В конкретном варианте осуществления питательная композиция в соответствии с изобретением представляет собой гипоаллергенную композицию. В другом конкретном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением представляет собой гипоаллергенную питательную композицию.

Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением, по существу, содержит источник углеводов. Это особенно предпочтительно в том случае, когда питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае можно применять любой источник углеводов, традиционно присутствующий в детских смесях, такой как лактоза, сукроза, сахароза, мальтодекстрин, крахмал и их смеси, хотя одним из предпочтительных источников углеводов является лактоза.

Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением обычно содержит источник липидов. Это особенно важно, если питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае источник липидов может представлять собой любой липид или жир, который является подходящим для применения в детских смесях. Некоторые подходящие источники жира включают в себя пальмовое масло, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и сафлоровое масло с высоким содержанием олеиновой кислоты. Можно также добавлять незаменимые жирные кислоты — линолевую кислоту и α-линоленовую кислоту, а также небольшие количества масел, содержащих большие количества арахидоновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в готовом виде, например рыбьи жиры или микробные масла. Соотношение n-6 и n-3 жирных кислот в источнике жира может составлять от приблизительно 5 : 1 до приблизительно 15 : 1; например от приблизительно 8 : 1 до приблизительно 10 : 1.

Питательная композиция изобретения может также содержать все витамины и минералы, которые считаются обязательными в повседневном пищевом рационе, в значимых с точки зрения питания количествах. Для некоторых витаминов и минеральных веществ установлены минимальные требования. Примеры минеральных веществ, витаминов и других питательных веществ, которые необязательно присутствуют в композиции согласно настоящему изобретению, включают в себя витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин Е, витамин К, витамин С, витамин D, фолиевую кислоту, инозит, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлор, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минеральные вещества обычно добавлены в форме солей. Присутствие и количества конкретных минеральных веществ и других витаминов могут варьироваться в зависимости от предполагаемой популяции.

Если это необходимо, питательная композиция согласно настоящему изобретению может содержать эмульгаторы и стабилизаторы, такие как соя, лецитин, моно- и диглицериловые сложные эфиры лимонной кислоты и т.п.

Питательная композиция изобретения может также содержать другие вещества, которые могут оказывать благоприятное воздействие, такие как лактоферрин, нуклеотиды, нуклеозиды и т.п.

Питательная композиция согласно настоящему изобретению также может содержать каротиноид (-ы). В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения питательная композиция изобретения не содержит каротиноидов.

Питательную композицию согласно настоящему изобретению можно получать любым подходящим способом. Далее композиция будет описана на конкретном примере.

Например, смесь, такую как детская смесь, можно получать путем смешивания источника белка, источника углеводов и источника жира в соответствующих пропорциях. На данном этапе можно включать эмульгаторы в случае их применения. На данном этапе можно добавлять витамины и минералы, но обычно их добавляют позднее для предотвращения термического разложения. Перед перемешиванием можно растворять любые липофильные витамины, эмульгаторы и т.п. в источнике жира. Затем можно примешивать воду, предпочтительно воду, очищенную обратным осмосом, с образованием жидкой смеси. Температура воды для удобства находится в диапазоне между приблизительно 50°С и приблизительно 80°С, чтобы облегчить диспергирование ингредиентов. Для образования жидкой смеси можно использовать доступные в продаже разжижители.

На данной стадии можно добавлять сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы), особенно, если конечный продукт должен иметь жидкую форму. Если конечный продукт должен представлять собой порошок, при необходимости их также можно добавлять на данном этапе.

Затем жидкую смесь гомогенизируют, например в два этапа.

Затем жидкую смесь можно термически обрабатывать для снижения бактериальной нагрузки путем быстрого нагрева жидкой смеси, например до температуры в диапазоне от приблизительно 80°С до приблизительно 150°С в течение времени от приблизительно 5 секунд до приблизительно 5 минут. Это можно осуществлять путем нагнетания пара или с помощью автоклава или теплообменника, например пластинчатого теплообменника.

Затем жидкую смесь можно охладить до температуры от приблизительно 60°С до приблизительно 85°С, например, путем мгновенного охлаждения. Затем жидкую смесь можно снова гомогенизировать, например в два этапа: под давлением от приблизительно 10 МПа до приблизительно 30 МПа на первом этапе и от приблизительно 2 МПа до приблизительно 10 МПа на втором этапе. Затем гомогенизированную смесь можно дополнительно охлаждать для добавления любых термочувствительных компонентов, например витаминов и минералов. На данном этапе для удобства регулируют рН и содержание твердых веществ в гомогенизированной смеси.

Если конечный продукт должен представлять собой порошок, гомогенизированную смесь переносят в подходящий сушильный аппарат, такой как распылительная сушилка или сублимационная сушилка, и превращают в порошок. Влагосодержание порошка должно составлять менее приблизительно 5% мас. Сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы) можно также или альтернативно добавлять на этой стадии посредством сухого смешивания или посредством перемешивания их в форме сиропа из кристаллов вместе с пробиотическим (-и) штаммом (-ами) (если применяются), и смесь подвергают распылительной сушке или сублимационной сушке.

Если предпочтительной является жидкая композиция, то гомогенизированную смесь можно стерилизовать, а затем разлить в подходящие контейнеры в асептических условиях, или ее можно сначала разлить в контейнеры, а затем стерилизовать в автоклаве.

В другом варианте осуществления, композиция изобретения может представлять собой добавку.

Добавка может присутствовать, например, в форме таблеток, капсул, пастилок или жидкости. Добавка может дополнительно содержать защитные гидроколлоиды (такие как камеди, белки, модифицированные крахмалы), связующие вещества, пленкообразующие агенты, инкапсулирующие агенты/материалы, материалы стенок/оболочек, матричные соединения, покрытия, эмульгаторы, поверхностно-активные агенты, солюбилизирующие агенты (масла, жиры, воски, лецитины и т.п.), адсорбенты, носители, наполнители, вспомогательные соединения, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, технологические добавки (растворители), антислеживающие агенты, маскирующие вкус агенты, утяжеляющие агенты, желирующие агенты и гелеобразующие агенты. Добавка также может содержать традиционные фармацевтические добавки и адъюванты, вспомогательные вещества и разбавители, в том числе, без ограничений, воду, желатин любого происхождения, растительные камеди, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, гуммиарабик, растительные масла, полиалкиленгликоли, ароматизирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгирующие агенты, буферы, смазывающие вещества, красители, увлажняющие агенты, наполнители и т.п.

Дополнительно добавка может содержать органический или неорганический материал-носитель, подходящий для перорального или парентерального введения, а также витамины, минеральные микроэлементы и другие микроэлементы в соответствии с рекомендациями государственных органов, такими как рекомендуемые нормы потребления (RDA) США.

Питательная композиция в соответствии с изобретением подходит для применения у младенцев или детей младшего возраста. Младенцы или дети младшего возраста могут рождаться в срок или недоношенными. В конкретном варианте осуществления питательная композиция изобретения предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста, которые были рождены недоношенными. Недоношенные младенцы могут быть подвержены повышенному риску недостаточной усвояемости питательных веществ, нарушенного роста безжировой массы тела, накопления жира в висцеральной области и метаболического расстройства в дальнейшей жизни. Таким образом, в конкретном варианте осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения у недоношенных младенцев.

Питательную композицию согласно настоящему изобретению также можно применять у младенца или ребенка младшего возраста, которые были рождены посредством кесарева сечения или посредством вагинальных родов.

В некоторых вариантах осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению может быть предназначена для применения до и/или во время периода отлучения от груди.

В некоторых вариантах осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста, имеющих риск и/или потребность.

В некоторых вариантах осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста, имеющих риск развития расстройства здоровья в дальнейшей жизни, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани. Также целью воздействия могут быть младенцы или дети младшего возраста, имеющие риск развития избыточного веса или ожирения в дальнейшей жизни. В некоторых вариантах осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста, рожденных страдающими от избыточного веса и ожирения женщинами. Действительно, научные данные неизменно подтверждают, что младенцы, рожденные матерями с избыточным весом и ожирением, имеют более высокий риск набора избыточного веса или развития ожирения в дальнейшей жизни, чем младенцы, рожденные матерями без избыточного веса или ожирения. В некоторых вариантах осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста, рожденных матерями, которые испытывали гестационный диабет.

Младенцы или дети младшего возраста, имеющие риск и/или потребность, могут представлять собой младенцев или детей младшего возраста, подвергающихся искусственному вскармливанию из бутылки и/или искусственному вскармливанию.

Младенцы или дети младшего возраста, имеющие риск и/или потребность, могут представлять собой младенцев или детей младшего возраста, которые соответствуют по меньшей мере одному из следующих критериев:

- они имеют сложности с контролем потребления ими пищи, или они имеют ненормальное (в особенности, повышенное) потребление пищи (например, они имеют повышенный аппетит), например:

i) они едят больше, чем другие младенцы или дети младшего возраста того же возраста и того же размера (массы и длины); и/или

ii) они имеют измененное восприятие насыщения, например, замедленную чувствительность к насыщению (которая может быть обусловлена физиологическими или анатомическими причинами); и/или

- они имеют избыточный набор массы в течение первых нескольких месяцев жизни.

В конкретном примере питательную композицию согласно настоящему изобретению можно применять у младенцев или детей младшего возраста, у которых была ЗВУР (задержка внутриутробного развития). Данная конкретная популяция подвержена риску и/или нуждается в ней, поскольку они будут иметь более высокий аппетит для компенсации замедления их роста. Но они могут не получать здоровое питание при использовании стандартных рецептур, например, они могут иметь более высокую общую массу или увеличение массы жировой ткани по сравнению с увеличением безжировой массы, что может приводить к развитию и программированию будущих состояний здоровья, включая ожирение в дальнейшей жизни или будущие связанные коморбидности. Питательная композиция согласно настоящему изобретению, как полагают, обеспечивает нормальный рост.

Возраст для введения (или применения, или скармливания) питательной композиции, а также продолжительность такого введения зависят от возможностей и потребностей.

Питательную композицию можно применять для профилактических целей и/или лечебных целей.

Питательную композицию можно давать, например, сразу после рождения младенцев, особенно если ее применяют для профилактических целей. Композицию изобретения также можно давать в течение первой недели жизни младенца, или в течение первых 2 недель жизни, или в течение первых 3 недель жизни, или в течение первого месяца жизни, или в течение первых 2 месяцев жизни, или в течение первых 3 месяцев жизни, или в течение первых 4 месяцев жизни, или в течение первых 6 месяцев жизни, или в течение первых 8 месяцев жизни, или в течение первых 10 месяцев жизни, или в течение первого года жизни, или в течение первых двух лет жизни, или даже дольше. В некоторых особенно преимущественных вариантах осуществления настоящего изобретения питательную композицию дают (или вводят) младенцу в течение первых 4 или 6 месяцев после рождения указанного младенца. В некоторых других вариантах осуществления питательную композицию согласно настоящему изобретению дают несколько дней (например, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20…) или несколько недель (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10...), или несколько месяцев (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10...) после рождения. В первую очередь это может быть актуально, но не обязательно, в том случае, когда младенец родился преждевременно.

С целью лечения композицию можно давать сразу после возникновения симптомов, например, когда мать или врач-педиатр обнаруживает, что младенец или ребенок младшего возраста слишком часто является голодным и/или нуждается в ненормальных (повышенных) количествах пищи до достижения насыщения и/или имеет избыточный рост/набор веса, в особенности, в течение первых нескольких месяцев жизни. Ее можно продолжать давать до момента исчезновения симптомов или еще несколько дней/недель/месяцев после указанного исчезновения.

В одном варианте осуществления композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве композиции, дополнительной к материнскому молоку. В некоторых вариантах осуществления младенец или ребенок младшего возраста получает материнское молоко в течение по меньшей мере первых 2 недель, первых 1, 2, 4 или 6 месяцев. В одном варианте осуществления питательную композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста после такого периода питания материнским молоком или дают во время такого периода питания материнским молоком. В другом варианте осуществления композицию дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве единственной или основной питательной композиции в течение по меньшей мере одного периода времени, например после 1-го, 2-го или 4-го месяца жизни, в течение по меньшей мере 1, 2, 4 или 6 месяцев.

В одном варианте осуществления питательная композиция изобретения является полной питательной композицией (удовлетворяющей все или большинство питательных потребностей субъекта). В другом варианте осуществления питательная композиция является добавкой или обогатителем, предназначенным, например, для дополнения грудного молока или дополнения детской смеси или смеси для прикармливаемых детей.

Как показано в экспериментальной части, авторы настоящего изобретения обнаружили, что сиалилированные олигосахариды повышали внутриклеточное высвобождение кальция при использовании in vitro системы с эндокринными клетками кишечника, что является показателем их потенциальной способности усиливать секрецию GLP-1. Как упоминалось ранее, GLP-1 особенно известен тем, что замедляет опорожнение желудка, снижает аппетит, снижает потребление пищи, снижает массу тела и обеспечивает благоприятные эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, питательная композиция согласно настоящему изобретению будет полезной в снижении и/или избежании избыточного накопления массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста, в особенности, избыточного накопления массы жировой ткани в последующей жизни. Ее можно также применять в профилактике расстройств здоровья в дальнейшей жизни, связанных с избыточным накоплением массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста, в особенности, ожирения в дальнейшей жизни или связанных с ожирением коморбидностей.

В конкретном варианте осуществления питательную композицию согласно настоящему изобретению можно применять для профилактики любого расстройства здоровья в дальнейшей жизни, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани, выбранного из перечня, состоящего из избыточного веса, ожирения или связанных с ожирением коморбидностей.

Некоторые примеры коморбидностей, связанных с ожирением в дальнейшей жизни, представляют собой: сердечно-сосудистое заболевание, гипертензию, дислипидемию, апноэ во время сна, артрит, гиперурикемию, заболевание желчного пузыря, метаболический синдром и определенные типы злокачественных опухолей.

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления питательную композицию согласно настоящему изобретению можно применять для профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни, выбранного из перечня, состоящего из избыточного веса, ожирения, сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии или метаболического синдрома. В предпочтительном варианте осуществления ее применяют для профилактики ожирения в дальнейшей жизни.

Еще один объект настоящего изобретения относится к применению питательной композиции согласно настоящему изобретению для снижения риска развития избыточного веса в дальнейшей жизни у младенца или ребенка младшего возраста.

В качестве альтернативы или одновременно, питательную композицию в соответствии с настоящим изобретением можно применять для контроля потребления пищи и/или для обеспечения нормального роста у младенца или ребенка младшего возраста.

В некоторых вариантах осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению также может содействовать увеличению безжировой массы у младенца или ребенка младшего возраста.

В некоторых вариантах осуществления питательная композиция согласно настоящему изобретению также может повышать чувствительность к насыщению у младенца или ребенка младшего возраста.

Полезные для здоровья эффекты, намеченные целью в настоящем изобретении, могут быть получены с питательной композицией посредством повышения секреции GLP-1 у указанного младенца или ребенка младшего возраста, в особенности, секреции GLP-1 в кишечнике.

Полезные для здоровья эффекты, намеченные целью в настоящем изобретении, могут быть получены с питательной композицией посредством повышения чувствительности к насыщению у указанного младенца или ребенка младшего возраста.

Это представляет новые клинические ситуации, при которых профилактика расстройств здоровья в дальнейшей жизни, связанных с массой жировой ткани, подобных ожирению, может быть достигнута новыми способами.

Настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного сиалилированного олигосахарида или питательной композиции (которая подробно описана выше), содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид, для повышения секреции GLP-1 у младенца или ребенка младшего возраста.

Другие объекты:

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного сиалилированного олигосахарида в приготовлении питательной композиции для снижения и/или избежания избыточного накопления массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста и/или для профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста, причем указанное расстройство здоровья в дальнейшей жизни представляет собой ожирение в дальнейшей жизни или связанную коморбидность, выбранную из перечня, состоящего из сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии, дислипидемии, апноэ во время сна, артрита, гиперурикемии, заболевания желчного пузыря и метаболического синдрома.

Конкретным объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного сиалилированного олигосахарида в приготовлении питательной композиции для профилактики избыточного веса в дальнейшей жизни у младенца или ребенка младшего возраста.

Другим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного сиалилированного олигосахарида в приготовлении питательной композиции для снижения и/или контроля потребления пищи у младенца или ребенка младшего возраста и/или для содействия нормальному росту у младенца или ребенка младшего возраста.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид, для применения в снижении и/или избежании избыточного накопления массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста и/или для применения в профилактике расстройства здоровья в дальнейшей жизни, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста, причем указанное расстройство здоровья в дальнейшей жизни представляет собой ожирение в дальнейшей жизни или связанную коморбидность, выбранную из перечня, состоящего из сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии, дислипидемии, апноэ во время сна, артрита, гиперурикемии, заболевания желчного пузыря и метаболического синдрома.

Конкретным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид, для применения в профилактике избыточного веса у младенца или ребенка младшего возраста.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид, для применения в снижении и/или контроле потребления пищи у младенца или ребенка младшего возраста и/или для применения в содействии нормальному росту у младенца или ребенка младшего возраста.

Другим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного сиалилированного олигосахарида (или питательной композиции, содержащей его) для снижения и/или избежания избыточного накопления жировой массы у младенца или ребенка младшего возраста.

Другим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного сиалилированного олигосахарида (или питательной композиции, содержащей его) для снижения и/или контроля потребления пищи у младенца или ребенка младшего возраста и/или для содействия нормальному росту у младенца или ребенка младшего возраста.

Другой объект настоящего изобретения относится к способу снижения и/или избежания избыточного накопления массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста и/или профилактики расстройства здоровья в дальнейшей жизни, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани у младенца или ребенка младшего возраста, причем указанное расстройство здоровья в дальнейшей жизни представляет собой ожирение в дальнейшей жизни или связанную коморбидность, выбранную из перечня, состоящего из сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии, дислипидемии, апноэ во время сна, артрита, гиперурикемии, заболевания желчного пузыря и метаболического синдрома, причем указанный способ предусматривает введение указанному младенцу или ребенку младшего возраста питательной композиции, содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид.

Конкретный объект настоящего изобретения относится к способу профилактики избыточного веса у младенца или ребенка младшего возраста, причем указанный способ предусматривает введение указанному младенцу или ребенку младшего возраста питательной композиции, содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид.

Другой объект настоящего изобретения относится к способу снижения и/или контроля потребления пищи у младенца или ребенка младшего возраста и/или содействия нормальному росту у младенца или ребенка младшего возраста, причем указанный способ предусматривает введение указанному младенцу или ребенку младшего возраста питательной композиции, содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид.

Другой объект настоящего изобретения относится к применению по меньшей мере одного сиалилированного олигосахарида (или питательной композиции, содержащей его) для содействия увеличению безжировой массы у младенца или ребенка младшего возраста.

Другой объект настоящего изобретения относится к применению по меньшей мере одного сиалилированного олигосахарида (или питательной композиции, содержащей его) для повышения чувствительности к насыщению у младенца или ребенка младшего возраста.

Другой объект настоящего изобретения относится к применению по меньшей мере одного сиалилированного олигосахарида (или питательной композиции, содержащей его) для повышения секреции GLP-1 у младенца или ребенка младшего возраста.

Различные варианты осуществления, подробности и примеры, ранее описанные в описании (например, относящиеся к типам и количествам олигосахарида, питательной композиции, введению, целевой популяции и т.д.), также применимы ко всем остальным объектам данной заявки.

Примеры

Следующие примеры демонстрируют некоторые конкретные варианты осуществления композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением. Эти примеры приведены исключительно с целью иллюстрации, и их не следует рассматривать как ограничения настоящего изобретения, поскольку в пределах сущности изобретения возможны его многочисленные варианты.

Пример 1. Пример композиции

Ниже в таблице 1 приведен пример состава питательной композиции (например, детской смеси) в соответствии с настоящим изобретением. Эта композиция приведена исключительно в качестве иллюстрации.

Таблица 1. Пример состава питательной композиции (например, детской смеси) в соответствии с настоящим изобретением

Питательные вещества	На 100 ккал	На литр
Энергетическая ценность (ккал)	100	670
Белок (г)	1,83	12,3
Жир (г)	5,3	35,7
Линолевая кислота (г)	0,79	5,3
α-Линоленовая кислота (мг)	101	675
Лактоза (г)	11,2	74,7
Минеральные вещества (г)	0,37	2,5
Na (мг)	23	150
K (мг)	89	590
Cl (мг)	64	430
Ca (мг)	62	410
P (мг)	31	210
Mg (мг)	7	50
Mn (мкг)	8	50
Se (мкг)	2	13
Витамин A (мкг RE)	105	700
Витамин D (мкг)	1,5	10
Витамин E (мг TE)	0,8	5,4
Витамин K1 (мкг)	8	54
Витамин С (мг)	10	67
Витамин В1 (мг)	0,07	0,47
Витамин В2 (мг)	0,15	1,0
Ниацин (мг)	1	6,7
Витамин В6 (мг)	0,075	0,50
Фолиевая кислота (мкг)	9	60
Пантотеновая кислота (мг)	0,45	3
Витамин B12 (мкг)	0,3	2
Биотин (мкг)	2,2	15
Холин (мг)	10	67
Fe (мг)	1,2	8
I (мкг)	15	100
Cu (мг)	0,06	0,4
Zn (мг)	0,75	5
Олигосахариды (ОГМ)	3SL (мг)	12	80
6SL (мг)	33	220

Пример 2. Активация клеток NCI-H716 сиалилированными олигосахаридами

Предпосылки создания изобретения

Глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) представляет собой гормон, секретируемый энтероэндокринными клетками.

NCI-H716 является клеточной линией, полученной из L-клеток человека, энтероэндокринных клеток, которые секретируют GLP-1, и ее зачастую применяют в качестве модели секреции GLP-1. Непростимулированные клетки NCI-H716 секретируют базальный уровень GLP-1, а активация клеток приводит к дозозависимому увеличению секреции GLP-1. Активация клеток NCI-H716 и последующее высвобождение GLP-1 могут быть запущены такими питательными веществами, как пальмитиновая кислота, олеиновая кислота и гидролизат мяса, гастрин-высвобождающим пептидом (GRP), холинергической молекулой карбахол [1], горькими соединениями, такими как денатониум [2], гинзенозидами [3] и другими молекулами.

Активация клеток NCI-H716 иономицином, GRP, денатониумом или гинзенозидами приводит к повышенному уровню внутриклеточного кальция [1-3]. Таким образом, повышение уровня внутриклеточного кальция является маркером активации клеток, а в клетках NCI-H716 его можно рассматривать как показатель высвобождения GLP-1.

Литература

[1] Reimer RA, Darimont C, Gremlich S, Nicolas-Metral V, Ruegg UT, Mace K: A human cellular model for studying the regulation of glucagon-like peptide-1 secretion. Endocrinology 2001, 142: 4522-4528.

[2] Kim KS, Egan JM, Jang HJ: Denatonium induces secretion of glucagon-like peptide-1 through activation of bitter taste receptor pathways. Diabetologia 2014, 57: 2117-2125.

[3] Liu C, Zhang M, Hu MY, Guo HF, Li J, Yu YL et al.: Increased glucagon-like peptide-1 secretion may be involved in antidiabetic effects of ginsenosides. J Endocrinol 2013, 217: 185-196.

Описание исследования

Анализ кальция применяли для определения того, отвечают ли клетки NCI-H716 на олигосахариды грудного молока (сиалилированные олигосахариды) или их составляющие/предшественники (лактозу и сиаловую кислоту). В этом анализе культивируемые клетки NCI-H716 загружали флуоресцентным, чувствительным к кальцию красителем, затем стимулировали различными ОГМ. Ответ на стимул измеряли по изменению уровня флуоресценции вследствие повышения уровня внутриклеточного кальция. Тестируемыми ОГМ были 3’-сиалиллактоза (3SL) и 6’-сиалиллактоза (6SL). Их тестировали по отдельности.

Буфер: отрицательная контрольная проба

GRP (гастрин-высвобождающий пептид): положительная контрольная проба

Тестируемые концентрации ОГМ: 1 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл и 20 мг/мл

Тестируемые концентрации лактозы и сиаловой кислоты: соответственно 5,5 мг/мл и 4,72 мг/мл (соответствуют количествам, содержащимся в 10 мг/мл 3SL, для проведения подходящего сравнения с 10 мг/мл 3SL)

Результаты

Уровень флуоресценции увеличивался в случае 3SL и для всех протестированных концентраций. Увеличение было значимым при 5 мг/мл, 10 мг/мл и 20 мг/мл (p<0,05 относительно отрицательной контрольной пробы; двухсторонний t-критерий). Стимуляция клеток NCI-H716 с использованием 3SL демонстрировала четкий зависимый от концентрации ответ с выделением кальция (фиг. 1).

Лактоза и сиаловая кислота, две молекулярные составляющие 3SL, не активировали клетки, показывая, что ответ на 3SL был специфическим (фиг. 2). Активация клеток посредством 3SL была продемонстрирована в четырех независимых экспериментах.

Аналогично, уровень флуоресценции увеличивался в случае 6SL и для всех протестированных концентраций. Увеличение было значимым при 5 мг/мл, 10 мг/мл и 20 мг/мл (p<0,05 относительно отрицательной контрольной пробы; двухсторонний t-критерий). Стимуляция клеток NCI-H716 с использованием 6SL также демонстрировала четкий зависимый от концентрации ответ с выделением кальция (фиг. 3).

1. Применение искусственной питательной композиции, содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид, в снижении и/или контроле потребления пищи у младенца или ребенка младшего возраста, причём сиалилированный олигосахарид представляет собой 3’-сиалиллактозу (3’-SL), 6’-сиалиллактозу (6’-SL) или их смесь, и при этом сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует/присутствуют в общем количестве от 0,1 до 10 мас.% питательной композиции.

2. Применение искусственной питательной композиции, содержащей по меньшей мере один сиалилированный олигосахарид, для повышения чувствительности к насыщению у младенца или ребёнка младшего возраста, причём сиалилированный олигосахарид представляет собой 3’-сиалиллактозу (3’-SL), 6’-сиалиллактозу (6’-SL) или их смесь, и при этом сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует/присутствуют в общем количестве от 0,1 до 10 мас.% питательной композиции.

3. Применение по п. 1 или 2, причём сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует/присутствуют в общем количестве от 0,5 до 7 мас.% или от 1 до 5 мас.% питательной композиции.

4. Применение искусственной питательной композиции по любому из предшествующих пунктов, содержащей по меньшей мере другой олигосахарид (-ы), и/или волокно (-а), и/или предшественник (-и) олигосахарида (-ов) грудного молока, выбранных из перечня, состоящего из фукозилированного (-ых) олигосахарида (-ов), N-ацетилированного (-ых) олигосахарида (-ов), ГОС, ФОС, КОС, инулина, полидекстрозы, сиаловой кислоты, фукозы и любой их комбинации.

5. Применение искусственной питательной композиции по любому из предшествующих пунктов, содержащей по меньшей мере другой олигосахарид, выбранный из перечня, состоящего из 2’-фукозиллактозы (2’-FL), 3’-фукозиллактозы (3’-FL), дифукозиллактозы (DFL), лакто-N-тетраозы (LNT), лакто-N-неотетраозы (LNnT) и любой их комбинации.

6. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем указанная питательная композиция представляет собой детскую смесь, начальную детскую смесь, детскую смесь для прикармливаемых детей или смесь последующего уровня, детское питание, детскую композицию на зерновой основе, обогатитель или добавку.

7. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем указанные младенцы или дети младшего возраста представляют собой младенцев или детей младшего возраста, имеющих риск и/или потребность.

8. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем младенец или ребенок младшего возраста имеет риск развития расстройства здоровья в дальнейшей жизни, связанного с избыточным накоплением массы жировой ткани, при этом младенец или ребенок младшего возраста имеет особый риск развития ожирения в дальнейшей жизни.

9. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем указанные младенцы или дети младшего возраста соответствуют по меньшей мере одному из следующих критериев:

- они имеют сложности с контролем потребления ими пищи, или они имеют ненормальное потребление пищи, например:

i) они едят больше, чем другие младенцы или дети младшего возраста того же возраста и того же размера; и/или

ii) они имеют измененное восприятие насыщения; и/или

- они имеют избыточный набор массы в течение первых нескольких месяцев жизни.

10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где потребление пищи снижается и/или контролируется и/или чувствительность к насыщению повышается посредством повышения секреции GLP-1 у указанного младенца или ребенка младшего возраста.

11. Применение по любому из предшествующих пунктов, где потребление пищи снижается и/или контролируется посредством повышения чувствительности к насыщению у указанного младенца или ребенка младшего возраста.