Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения



Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения

Владельцы патента RU 2750164:

ДАНА-ФАРБЕР КЭНСЕР ИНСТИТЬЮТ, ИНК. (US)

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

(I),

или его фармацевтически приемлемым солям, стереоизомеру или таутомеру, где радикалы R1, R2, RA1, RA2, RC, RB, C, X1 определены в формуле изобретения. Также предложена фармацевтическая композиция, набор для использования в лечении заболевания, ассоциированного с бромодоменсодержащим белком и/или с бромодоменом, способы лечения заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью бромодомена, способ мужской контрацепции, способы ингибирования активности бромодомена в биологическом образце, способы ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка у субъекта, способы ингибирования экспрессии гена, способы индуцирования апоптоза, способы индуцирования блокирования G1 в клетке. Технический результат заключается в получении новых органических соединений, которые могут представлять собой средства, обладающие способностью связывать бромодоменсодержащие белки, и могут быть пригодны для лечения заболеваний, ассоциированных с активностью бромодоменсодержащих белков. 20 н. и 58 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 2 пр.

 

Родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно статье 35 U.S.C. § 119(e) по предварительной заявке на патент США с регистрационным номером США 62/217521, поданной 11 сентября 2015 г., которая включена в данный документ посредством ссылки.

Уровень техники

Бромодоменсодержащие белки представляют значительный биологический интерес как компоненты комплексов факторов транскрипции и детерминанты эпигенетической памяти. Например, представители семейства белков, содержащих бромодомен и экстратерминальный домен (BET), (например, бромодоменсодержащий белок 2 (BRD2), бромодоменсодержащий белок 3 (BRD3), бромодоменсодержащий белок 4 (BRD4) и семенникоспецифичный бромодоменсодержащий белок (BRDT)) характеризуются общей доменной структурой, представляющей собой два бромодомена на амино-конце, которые демонстрируют высокие уровни консервативности последовательности, и более дивергентный домен рекрутирования на карбоксильном конце (Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067-1073). Сообщалось, что BRD2 и BRD3 связываются с гистонами вдоль активно транскрибированных генов и могут быть вовлечены в обеспечение транскрипционной элонгации (Leroy et al., Mol. Cell. 2008, 30, 51-60). Также сообщалось, что BRD4 или BRD3 могут сливаться с ядерным белком в семеннике (NUT) с образованием новых слитых онкогенов BRD4-NUT или BRD3-NUT при высоко злокачественной форме эпителиального новообразования (French et al., Cancer Res., 2003, 63, 304-307; French et al., J. Clin. Oncol. 2004, 22, 4135-4139). Данные свидетельствуют о том, что слитые белки BRD-NUT вносят вклад в карциногенез (French et al., Oncogene 2008, 27, 2237-2242). BRDT экспрессируется исключительно в семенниках и яичнике. Сообщалось, что все представители семейства BET обладают определенной функцией в аспектах контроля или выполнения клеточного цикла и, как было показано, сохраняются в комплексе с хромосомами в ходе деления клетки, что свидетельствует о их роли в поддержании эпигенетической памяти. Кроме того, некоторые вирусы используют белки BET для привязки их геномов к хроматину клетки-хозяина в ходе процесса вирусной репликации (You et al., Cell 2004, 117, 349-360). По-видимому, BRD4 вовлекается в рекрутинг комплекса pTEF-b к индуцибельным генам, что приводит к фосфорилированию РНК-полимеразы и повышенному транскрипционному выходу (Hargreaves et al., Cell 2009, 138, 129-145). У людей BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT характеризуются подобными расположениями генов, организациями доменов и некоторыми функциональными свойствами (Wu et al., J. Biol. Chem. 2007, 282, 13141-13145).

Краткое описание изобретения

Недавно сообщалось о том, что соединения являются связывающими бромодомен средствами, например, в международных публикациях согласно PCT WO 2012/075383, WO 2011/054553, WO 2011/054841, WO 2011/054844, WO 2011/054845, WO 2011/054846, WO 2011/054848, WO 2011/143669 и WO 2011/161031. Более того, в публикации заявки на патент Японии JP 2008/156311 раскрыто производное бензимидазола, которое представляет собой связывающее бромодомен BRD2 средство и, как было обнаружено, применимо в лечении вирусных инфекций и ингибировании репликации вируса. В международной публикации согласно PCT WO 2009/084693 раскрыт ряд производных тиенотриазолодиазепина, которые ингибируют связывание ацетилированного гистона и бромодоменсодержащего белка, которые применимы в качестве противораковых средств. В международной публикации согласно PCT WO 2011/054843 выдвинуто предположение, что соединения, которые ингибируют связывание бромодомена с его когнатными ацетилированными белками, могут быть применимы в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Однако, сохраняется необходимость в дополнительных эффективных и безопасных средствах, связывающих бромодомен.

В настоящем изобретении предусмотрены соединения формул (I) и (II). В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) или (II) содержит циано-группу (т. е. −C≡N). Соединения, описанные в данном документе, могут представлять собой средства, связывающие факторы транскрипции, такие как бромодоменсодержащие белки (например, белки BET), и могут быть применимы в мужской контрацепции и в лечении и/или предупреждении широкого ряда заболеваний (например, заболеваний, ассоциированных с бромодоменами, заболеваний, ассоциированных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменов, заболеваний, ассоциированных с бромодоменсодержащими белками, и заболевания, ассоциированного с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменсодержащих белков). Заболевания, которые можно лечить и/или предупреждать с помощью способов по настоящему изобретению, включают без ограничения пролиферативные заболевания (например, формы рака, доброкачественные новообразования, патологический ангиогенез, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания), сердечно-сосудистые заболевания, вирусные инфекции, фиброзные заболевания, неврологические заболевания, метаболические заболевания, эндокринные заболевания и лучевую болезнь. Также в настоящем изобретении предусмотрены фармацевтические композиции, наборы, способы и пути применения, включающие или предусматривающие применение соединения, описаного в данном документе.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения формулы (I):

(I),

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные и пролекарства.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения формулы (II):

(I),

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные и пролекарства.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе (например, соединение формулы (I) или (II)), и необязательно фармацевтически приемлемый наполнитель. В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в данном документе, содержат терапевтически или профилактически эффективное количество соединения, описанного в данном документе. Фармацевтическая композиция может быть применима для лечения и/или предупреждения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. Фармацевтическая композиция также может быть применима в ингибировании репликации вируса, в уничтожении вируса, в ингибировании активности бромодоменсодержащего белка, в ингибировании активности бромодомена, в ингибировании связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетилированным лизиновым остатком гистона или другого белка, в модулировании (например, ингибировании) транскрипционной элонгации, в модулировании (например, подавлении или ингибировании) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, в индуцировании апоптоза и/или индуцировании блокирования G1 у субъекта или в клетке.

В определенных вариантах осуществления заболевание, описанное в данном документе, ассоциировано с активностью (например, аберрантной активностью, повышенной активностью) бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с функцией (например, нарушением функции) бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с активностью (например, аберрантной активностью, повышенной активностью) бромодомена. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с функцией (например, нарушением функции) бромодомена.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой пролиферативное заболевание (например, рак, доброкачественное новообразование, патологический ангиогенез, воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание), сердечно-сосудистое заболевание, вирусная инфекция, фиброзное заболевание, неврологическое заболевание, метаболическое заболевание, эндокринное заболевание или лучевую болезнь.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы предупреждения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам снижения риска развития заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования репликации вируса (например, вируса иммунодефицита человека (HIV), вируса папилломы человека (HPV), вируса гепатита С (HCV), вируса простого герпеса (HSV), вируса Эбола и вируса гриппа).

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам уничтожения вируса (например, вируса иммунодефицита человека (HIV), вируса папилломы человека (HPV), вируса гепатита С (HCV), вируса простого герпеса (HSV), вируса Эбола и вируса гриппа).

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы ингибирования активности бромодоменсодержащего белка у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка представляет собой аберрантную или нежелательную активность (например, повышенную активность) бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка селективно ингибируется (например, при сравнении с активностью киназы, которая отличается от бромодоменсодержащего белка) с помощью способов.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы ингибирования активности бромодомена у субъекта или в биологическом образце. В определенных вариантах осуществления активность бромодомена, подлежащая ингибированию, представляет собой аберрантную или нежелательную активность (например, повышенную активность) бромодомена.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы ингибирования связывания бромодомена с ацетилированным лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или в биологическом образце. В определенных вариантах осуществления второй белок представляет собой белок, который содержит по меньшей мере один ацетилированный лизиновый остаток.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в биологическом образце. В определенных вариантах осуществления способы модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена представляют собой способы подавления или ингибирования экспрессии (например, транскрипции) гена. Способ может приводить к пониженным уровням продукта гена (например, РНК, белка) в клетке.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации в клетке у субъекта или в биологическом образце.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам индуцирования апоптоза (например, апоптоза раковой клетки) в клетке у субъекта или в биологическом образце.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам индуцирования блокирования G1 в клетке у субъекта или в биологическом образце.

Способы по настоящему изобретению предусматривают введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. Способы по настоящему изобретению предусматривают приведение в контакт биологического образца (например, клетки) с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. Способы по настоящему изобретению предусматривают приведение в контакт вируса с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является терапевтически эффективное количество. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является профилактически эффективное количество. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению дополнительно предусматривают введение субъекту дополнительного фармацевтического средства в комбинации с соединением или фармацевтической композицией, описанными в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению дополнительно предусматривают приведение в контакт биологического образца (например, клетки) с дополнительным фармацевтическим средством в комбинации с соединением или фармацевтической композицией, описанными в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению дополнительно предусматривают приведение в контакт вируса с дополнительным фармацевтическим средством в комбинации с соединением или фармацевтической композицией, описанными в данном документе. В определенных вариантах осуществления комбинация фармацевтического средства и соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе, является синергической.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам скрининга библиотеки соединений для идентификации соединения, применимого в способе по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения относится к наборам, содержащим контейнер с соединением или фармацевтической композицией, описанными в данном документе. Наборы, описанные в данном документе, могут содержать одну дозу или несколько доз соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. Предусмотренные наборы могут быть применимы в способе по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции по применению набора.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, для применения в способе по настоящему изобретению.

В настоящей заявке упоминаются различные выданные патенты, опубликованные заявки на патенты, журнальные статьи и другие публикации, все из которых включены в данный документ посредством ссылки. В данном документе изложены подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения станут понятными из подробного описания, графических материалов, примеров и формулы изобретения.

Определения

Химические термины

Ниже более подробно описываются определения конкретных функциональных групп и химических терминов. Химические элементы определены согласно Периодической таблице элементов, версии CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., внутренняя сторона обложки, и конкретные функциональные группы в целом определяются, как описано в ней. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и реакционная способность описываются в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Соединения, описанные в данном документе, могут содержать один или несколько центров асимметрии и, таким образом, могут существовать в различных стереоизомерных формах, например, энантиомеры и/или диастереомеры. Например, соединения, описанные в данном документе, могут быть в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут быть в форме смеси стереоизомеров, в том числе рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или более стереоизомером. Изомеры могут быть выделены из смесей с помощью способов, известных специалистам в данной области, в том числе хиральной жидкостной хроматографией высокого давления (HPLC) и образованием и кристаллизацией хиральных солей; или предпочтительные изомеры можно получить с помощью асимметрического синтеза. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Настоящее изобретение дополнительно охватывает соединения в виде отдельных изомеров, практически не содержащих других изомеров, и, в качестве альтернативы, в виде смесей различных изомеров.

В формуле представляет собой одинарную связь, где стереохимия фрагментов, непосредственно присоединенных к ней, не определена, отсутствует или представляет собой одинарную связь, и или представляют собой одинарную или двойную связь.

Если не указано иное, подразумевается, что структуры, изображенные в данном документе, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, замены 19F на 18F или замены 12C на 13C или 14C, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Такие соединения применимы, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах.

Если указывается диапазон значений, то предполагается, что он охватывает каждое значение и поддиапазон в данном диапазоне. Например, предполагается, что "C1-6алкил" охватывает C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 и C5-6алкил.

Термин "алифатический" относится к алкильной, алкенильной, алкинильной и карбоциклической группам. Аналогично термин "гетероалифатический" относится к гетероалкильной, гетероалкенильной, гетероалкинильной и гетероциклической группам.

Термин "алкил" относится к радикалу насыщенной углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода ("C1-10алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 9 атомов углерода ("C1-9алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода ("C1-8алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода ("C1-7алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C1-6алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода ("C1-5алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода ("C1-4алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода ("C1-3алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода ("C1-2алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1 атом углерода ("C1алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C2-6алкил"). Примеры C1-6алкильных групп включают метил (C1), этил (C2), пропил (C3) (например, н-пропил, изопропил), бутил (C4) (например, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, изобутил), пентил (C5) (например, н-пентил, 3-пентанил, амил, неопентил, 3-метил-2-бутанил, третичный амил) и гексил (C6) (например, н-гексил). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C7), н-октил (C8) и т. п. Если не указано иное, в каждом случае алкильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный алкил") или замещенной ("замещенный алкил") одним или несколькими заместителями (например, галогеном, таким как F). В определенных вариантах осуществления алкильная группа представляет собой незамещенный C1-10алкил (такой как незамещенный C1-6алкил, например, −CH3 (Me), незамещенный этил (Et), незамещенный пропил (Pr, например, незамещенный н-пропил (n-Pr), незамещенный изопропил (i-Pr)), незамещенный бутил (Bu, например, незамещенный н-бутил (n-Bu), незамещенный трет-бутил (трет-Bu или t-Bu), незамещенный втор-бутил (втор-Bu), незамещенный изобутил (i-Bu)). В определенных вариантах осуществления алкильная группа представляет собой замещенный C1-10алкил (такой как замещенный C1-6алкил, например, −CF3, Bn).

Термин "галогеналкил" представляет собой замещенную алкильную группу, где один или несколько атомов водорода независимо заменены на атом галогена, например, фтора, брома, хлора или йода. В некоторых вариантах осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 8 атомов углерода ("C1-8галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C1-6галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 4 атомов углерода ("C1-4галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 3 атомов углерода ("C1-3галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 2 атомов углерода ("C1-2галогеналкил"). Примеры галогеналкильных групп включают –CHF2, −CH2F, −CF3, −CH2CF3, −CF2CF3, −CF2CF2CF3, −CCl3, −CFCl2, −CF2Cl и т. п.

Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, которая дополнительно содержит по меньшей мере один гетероатом (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранный из кислорода, азота или серы, внутри (т. e. вставленный между соседними атомами углерода) основной цепи и/или размещенный в одном или нескольких положениях на ее конце. В определенных вариантах осуществления гетероалкильная группа относится к насыщенной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC1-10алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC1-9алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC1-8алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC1-7алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC1-6алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероC1-5алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероC1-4алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом в основной цепи ("гетероC1-3алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом в основной цепи ("гетероC1-2алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую 1 атом углерода и 1 гетероатом ("гетероC1алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероC2-6алкил"). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный гетероалкил") или замещенной ("замещенный гетероалкил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой незамещенный гетероC1-10алкил. В определенных вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой замещенный гетероC1-10алкил.

Термин "алкенил" относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных двойных связей (например, 1, 2, 3 или 4 двойные связи). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("C2-9алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("C2-8алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("C2-7алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C2-6алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C2-5алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C2-4алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C2-3алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит 2 атома углерода ("C2алкенил"). Одна или несколько углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (как, например, в 2-бутениле) или концевыми (как, например, в 1-бутениле). Примеры C2-4алкенильных групп включают этенил (C2), 1-пропенил (C3), 2-пропенил (C3), 1-бутенил (C4), 2-бутенил (C4), бутадиенил (C4) и т. п. Примеры C2-6алкенильных групп включают вышеупомянутые C2-4алкенильные группы, а также пентенил (C5), пентадиенил (C5), гексенил (C6) и т. п. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C7), октенил (C8), октатриенил (C8) и т. п. Если не указано иное, в каждом случае алкенильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный алкенил") или замещенной ("замещенный алкенил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой незамещенный C2-10алкенил. В определенных вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой замещенный C2-10алкенил. В алкенильной группе двойная связь C=C, для которой стереохимия не указана (например, −CH=CHCH3 или ), может представлять собой двойную связь в (E)- или (Z)-конфигурации.

Термин "гетероалкенил" относится к алкенильной группе, которая дополнительно содержит по меньшей мере один гетероатом (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранный из кислорода, азота или серы, внутри (т. е. вставленный между соседними атомами углерода) основной цепи и/или размещенный в одном или нескольких положениях на ее конце. В определенных вариантах осуществления гетероалкенильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC2-10алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC2-9алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC2-8алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC2-7алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC2-6алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероC2-5алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероC2-4алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 гетероатом в основной цепи ("гетероC2-3алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероC2-6алкенил"). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкенильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный гетероалкенил") или замещенной ("замещенный гетероалкенил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероалкенильная группа представляет собой незамещенный гетероC2-10алкенил. В определенных вариантах осуществления гетероалкенильная группа представляет собой замещенный гетероC2-10алкенил.

Термин "алкинил" относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных тройных связей (например, 1, 2, 3 или 4 тройные связи) ("C2-10алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("C2-9алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("C2-8алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("C2-7алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C2-6алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C2-5алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C2-4алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C2-3алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит 2 атома углерода ("C2алкинил"). Одна или несколько углерод-углеродных тройных связей могут быть внутренними (как, например, в 2-бутиниле) или концевыми (как, например, в 1-бутиниле). Примеры C2-4алкинильных групп включают без ограничения этинил (C2), 1-пропинил (C3), 2-пропинил (C3), 1-бутинил (C4), 2-бутинил (C4) и т. п. Примеры C2-6алкенильных групп включают вышеупомянутые C2-4алкинильные группы, а также пентинил (C5), гексинил (C6) и т. п. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C7), октинил (C8) и т. п. Если не указано иное, в каждом случае алкинильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный алкинил") или замещенной ("замещенный алкинил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой незамещенный C2-10алкинил. В определенных вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой замещенный C2-10алкинил.

Термин "гетероалкинил" относится к алкинильной группе, которая дополнительно содержит по меньшей мере один гетероатом (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранный из кислорода, азота или серы, внутри (т. е. вставленный между соседними атомами углерода) основной цепи и/или размещенный в одном или нескольких положениях на ее конце. В определенных вариантах осуществления гетероалкинильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC2-10алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC2-9алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC2-8алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC2-7алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероC2-6алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероC2-5алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероC2-4алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 гетероатом в основной цепи ("гетероC2-3алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероC2-6алкинил"). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкинильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный гетероалкинил") или замещенной ("замещенный гетероалкинил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероалкинильная группа представляет собой незамещенный гетероC2-10алкинил. В определенных вариантах осуществления гетероалкинильная группа представляет собой замещенный гетероC2-10алкинил.

Термин "карбоциклил" или "карбоциклический" относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 14 атомов углерода в кольце ("C3-14карбоциклил") и ноль гетероатомов в неароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода в кольце ("C3-10карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода в кольце ("C3-8карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 7 атомов углерода в кольце ("C3-7карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце ("C3-6карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 4 до 6 атомов углерода в кольце ("C4-6карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 5 до 6 атомов углерода в кольце ("C5-6карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода в кольце ("C5-10карбоциклил"). Иллюстративные C3-6карбоциклильные группы включают без ограничения циклопропил (C3), циклопропенил (C3), циклобутил (C4), циклобутенил (C4), циклопентил (C5), циклопентенил (C5), циклогексил (C6), циклогексенил (C6), циклогексадиенил (C6) и т. п. Иллюстративные C3-8карбоциклильные группы включают без ограничения вышеупомянутые C3-6карбоциклильные группы, а также циклогептил (C7), циклогептенил (C7), циклогептадиенил (C7), циклогептатриенил (C7), циклооктил (C8), циклооктенил (C8), бицикло[2.2.1]гептанил (C7), бицикло[2.2.2]октанил (C8) и т. п. Иллюстративные C3-10карбоциклильные группы включают без ограничения вышеупомянутые C3-8карбоциклильные группы, а также циклононил (C9), циклононенил (C9), циклодецил (C10), циклодеценил (C10), октагидро-1H-инденил (C9), декагидронафталенил (C10), спиро[4.5]деканил (C10) и т. п. Как показано в примерах выше, в определенных вариантах осуществления карбоциклильная группа является моноциклической ("моноциклический карбоциклил") либо полициклической (например, содержащей слитую, мостиковую или спиро кольцевую систему, такую как бициклическая система ("бициклический карбоциклил") или трициклическая система ("трициклический карбоциклил")) и может быть насыщенной или может содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных или тройных связей. "Карбоциклил" также предусматривает кольцевые системы, где карбоциклильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода все также означает число атомов углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае карбоциклильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный карбоциклил") или замещенной ("замещенный карбоциклил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления карбоциклильная группа представляет собой незамещенный C3-14карбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклильная группа представляет собой замещенный C3-14карбоциклил.

В некоторых вариантах осуществления "карбоциклил" представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклильную группу, содержащую от 3 до 14 атомов углерода в кольце ("C3-14циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода в кольце ("C3-10циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода в кольце ("C3-8циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце ("C3-6циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 4 до 6 атомов углерода в кольце ("C4-6циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 атомов углерода в кольце ("C5-6циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода в кольце ("C5-10циклоалкил"). Примеры C5-6циклоалкильных групп включают циклопентил (C5) и циклогексил (C5). Примеры C3-6циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C5-6циклоалкильные группы, а также циклопропил (C3) и циклобутил (C4). Примеры C3-8циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C3-6циклоалкильные группы, а также циклогептил (C7) и циклооктил (C8). Если не указано иное, в каждом случае циклоалкильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный циклоалкил") или замещенной ("замещенный циклоалкил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C3-14циклоалкил. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой замещенный C3-14циклоалкил.

Термин "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к радикалу 3-14-членной неароматической кольцевой системы, содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("3-14-членный гетероциклил"). В гетероциклильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть моноциклической ("моноциклический гетероциклил") либо полициклической (например, слитой, мостиковой или спиро кольцевой системой, такой как бициклическая система ("бициклический гетероциклил") или трициклическая система ("трициклический гетероциклил")) и может быть насыщенной или может содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных или тройных связей. Гетероциклильные полициклические кольцевые системы могут содержать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероциклил" также предусматривает кольцевые системы, где гетероциклильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклильном либо на гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, где гетероциклильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях число членов кольца все также означает число членов кольца в гетероциклильной кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае гетероциклил является независимо незамещенным ("незамещенный гетероциклил") или замещенным ("замещенный гетероциклил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-14-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-14-членный гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-8-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-6-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1 гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы.

Иллюстративные 3-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения азирдинил, оксиранил и тииранил. Иллюстративные 4-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения азетидинил, оксетанил и тиетанил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают без ограничения диоксоланил, оксатиоланил и дитиоланил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие 3 гетероатома, включают без ограничения триазолинил, оксадиазолинил и тиaдиазолинил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают без ограничения пиперазинил, морфолинил, дитианил и диоксанил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 3 гетероатома, включают без ограничения триазинил. Иллюстративные 7-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения азепанил, оксепанил и тиепанил. Иллюстративные 8-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения азоканил, оксеканил и тиоканил. Иллюстративные бициклические гетероциклильные группы включают без ограничения индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, тетрагидробензотиенил, тетрагидробензофуранил, тетрагидроиндолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, октагидрохроменил, октагидроизохроменил, декагидронафтиридинил, декагидро-1,8-нафтиридинил, октагидропирроло[3,2-b]пиррол, индолинил, фталимидил, нафталимидил, хроманил, хроменил, 1H-бензо[e][1,4]диазепинил, 1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-b]пирролил, 5,6-дигидро-4H-фуро[3,2-b]пирролил, 6,7-дигидро-5H-фуро[3,2-b]пиранил, 5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиранил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-c]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-b]пиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридинил и т. п.

Термин "арил" относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 π-электронов, распределенных в циклической структуре), содержащей 6-14 атомов углерода в кольце и ноль гетероатомов, представленных в ароматической кольцевой системе ("C6-14арил"). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит 6 атомов углерода в кольце ("C6арил"; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит 10 атомов углерода в кольце ("C10арил"; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит 14 атомов углерода в кольце ("C14арил"; например, антрацил). "Арил" также предусматривает кольцевые системы, где арильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или более карбоциклильными или гетероциклильными группами, где радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода все также означает число атомов углерода в арильной кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае арильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный арил") или замещенной ("замещенный арил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления арильная группа представляет собой незамещенный C6-14арил. В определенных вариантах осуществления арильная группа представляет собой замещенный C6-14арил.

"Аралкил" представляет собой подмножество "алкила" и относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, где точка присоединения находится на алкильном фрагменте.

Термин "гетероарил" относится к радикалу 5-14-членной моноциклической или полициклической (например, бициклической, трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 π-электронов, распределенных в циклической структуре), содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-14-членный гетероарил"). В гетероарильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероарильные полициклические кольцевые системы могут содержать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероарил" предусматривает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число членов кольца все также означает число членов кольца в гетероарильной кольцевой системе. "Гетероарил" также предусматривает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения находится на арильном либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях число членов кольца означает число членов кольца в слитой полициклической (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. В полициклических гетероарильных группах, где одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и т. п.), точка присоединения может быть на каком-либо кольце, т. е. на кольце, содержащем гетероатом (например, 2-индолил), либо на кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил).

В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-8-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-6-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1 гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, в каждом случае гетероарильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный гетероарил") или замещенной ("замещенный гетероарил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.

Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения пирролил, фуранил и тиофенил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают без ограничения имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 3 гетероатома, включают без ограничения триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 4 гетероатома, включают без ограничения тетразолил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения пиридинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают без ограничения пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие 3 или 4 гетероатома, включают без ограничения триазинил и тетразинил соответственно. Иллюстративные 7-членные гетероарильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения азепинил, оксепинил и тиепинил. Иллюстративные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают без ограничения индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Иллюстративные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают без ограничения нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил. Иллюстративные трициклические гетероарильные группы включают без ограничения фенантридинил, дибензофуранил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил, феноксазинил и феназинил.

"Гетероаралкил" представляет собой подмножество "алкила" и относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой, где точка присоединения находится на алкильном фрагменте.

Добавление суффикса "-ен" к группе указывает на то, что группа представляет собой двухвалентный фрагмент, например, алкилен представляет собой двухвалентный фрагмент алкила, алкенилен представляет собой двухвалентный фрагмент алкенила, алкинилен представляет собой двухвалентный фрагмент алкинила, гетероалкилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероалкила, гетероалкенилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероалкенила, гетероалкинилен представляет собой фрагмент гетероалкинила, карбоциклилен представляет собой двухвалентный фрагмент карбоциклила, гетероциклилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероциклила, арилен представляет собой двухвалентный фрагмент арила, и гетероарилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероарила.

Группа является необязательно замещенной, если явно не указано иное. Термин "необязательно замещенный" относится к замещенному или незамещенному. В определенных вариантах осуществления алкильные, алкенильные, алкинильные, гетероалкильные, гетероалкенильные, гетероалкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы являются необязательно замещенными. "Необязательно замещенный" относится к группе, которая может быть замещенной или незамещенной (например, "замещенный" или "незамещенный" алкил, "замещенный" или "незамещенный" алкенил, "замещенный" или "незамещенный" алкинил, "замещенный" или "незамещенный" гетероалкил, "замещенный" или "незамещенный" гетероалкенил, "замещенный" или "незамещенный" гетероалкинил, "замещенный" или "незамещенный" карбоциклил, "замещенный" или "незамещенный" гетероциклил, "замещенный" или "незамещенный" арил или "замещенная" или "незамещенная" гетероарильная группа). В целом, термин "замещенный" означает, что по меньшей мере один водород, имеющийся в группе, замещен допустимым заместителем, например, заместителем, при замещении которым получают стабильное соединение, например, соединение, которое самопроизвольно не подвергается трансформации, как, например, путем перегруппировки, циклизации, отщепления или другой реакции. Если не указано обратное, "замещенная" группа содержит заместитель в одном или нескольких замещаемых положениях группы, и если более чем одно положение в какой-либо данной структуре замещено, то заместитель в каждом положении является либо одинаковым, либо отличным. Термин "замещенный" подразумевают как включающий замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, и он включает любые из заместителей, описанных в данном документе, которые обеспечивают образование стабильного соединения. Настоящее изобретение охватывает всевозможные такие комбинации для получения стабильного соединения. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, описанный в данном документе, который соответствует валентности гетероатомов и обеспечивает образование стабильного фрагмента. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается иллюстративными заместителями, описанными в данном документе.

Иллюстративные заместители атома углерода включают без ограничения галоген, −CN, −NO2, −N3, −SO2H, −SO3H, −OH, −ORaa, −ON(Rbb)2, −N(Rbb)2, −N(Rbb)3+X, −N(ORcc)Rbb, −SH, −SRaa, −SSRcc, −C(=O)Raa, −CO2H, −CHO, −C(ORcc)2, −CO2Raa, −OC(=O)Raa, −OCO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −OC(=O)N(Rbb)2, −NRbbC(=O)Raa, −NRbbCO2Raa, −NRbbC(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −OC(=NRbb)Raa, −OC(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −OC(=NRbb)N(Rbb)2, −NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, −C(=O)NRbbSO2Raa, −NRbbSO2Raa, −SO2N(Rbb)2, −SO2Raa, −SO2ORaa, −OSO2Raa, −S(=O)Raa, −OS(=O)Raa, −Si(Raa)3, −OSi(Raa)3, −C(=S)N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=S)SRaa, −SC(=S)SRaa, −SC(=O)SRaa, −OC(=O)SRaa, −SC(=O)ORaa, −SC(=O)Raa, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2, −OP(=O)(Raa)2, −OP(=O)(ORcc)2, −P(=O)(N(Rbb)2)2, −OP(=O)(N(Rbb)2)2, −NRbbP(=O)(Raa)2, −NRbbP(=O)(ORcc)2, −NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, −P(Rcc)2, −P(ORcc)2, −P(Rcc)3+X, −P(ORcc)3+X, −P(Rcc)4, −P(ORcc)4, −OP(Rcc)2, −OP(Rcc)3+X, −OP(ORcc)2, −OP(ORcc)3+X, −OP(Rcc)4, −OP(ORcc)4, −B(Raa)2, −B(ORcc)2, −BRaa(ORcc), C1-10алкил, C1-10пергалогеналкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, гетероC1-10алкил, гетероC2-10алкенил, гетероC2-10алкинил, C3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14арил и 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd; где X представляет собой противоион;

или два геминальных атома водорода при атоме углерода заменены группой =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb или =NORcc;

в каждом случае Raa независимо выбран из C1-10алкила, C1-10пергалогеналкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, гетероC1-10алкила, гетероC2-10алкенила, гетероC2-10алкинила, C3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы Raa соединяются с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;

в каждом случае Rbb независимо выбран из водорода, −OH, −ORaa, −N(Rcc)2, −CN, −C(=O)Raa, −C(=O)N(Rcc)2, −CO2Raa, −SO2Raa, −C(=NRcc)ORaa, −C(=NRcc)N(Rcc)2, −SO2N(Rcc)2, −SO2Rcc, −SO2ORcc, −SORaa, −C(=S)N(Rcc)2, −C(=O)SRcc, −C(=S)SRcc, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2, −P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10алкила, C1-10пергалогеналкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, гетероC1-10алкила, гетероC2-10алкенила, гетероC2-10алкинила, C3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы Rbb соединяются с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd; где X представляет собой противоион;

в каждом случае Rcc независимо выбран из водорода, C1-10алкила, C1-10пергалогеналкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, гетероC1-10алкила, гетероC2-10алкенила, гетероC2-10алкинила, C3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы Raa соединяются с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;

в каждом случае Rdd независимо выбран из галогена, −CN, −NO2, −N3, −SO2H, −SO3H, −OH, −ORee, −ON(Rff)2, −N(Rff)2, −N(Rff)3+X, −N(ORee)Rff, −SH, −SRee, −SSRee, −C(=O)Ree, −CO2H, −CO2Ree, −OC(=O)Ree, −OCO2Ree, −C(=O)N(Rff)2, −OC(=O)N(Rff)2, −NRffC(=O)Ree, −NRffCO2Ree, −NRffC(=O)N(Rff)2, −C(=NRff)ORee, −OC(=NRff)Ree, −OC(=NRff)ORee, −C(=NRff)N(Rff)2, −OC(=NRff)N(Rff)2, −NRffC(=NRff)N(Rff)2, −NRffSO2Ree, −SO2N(Rff)2, −SO2Ree, −SO2ORee, −OSO2Ree, −S(=O)Ree, −Si(Ree)3, −OSi(Ree)3, −C(=S)N(Rff)2, −C(=O)SRee, −C(=S)SRee, −SC(=S)SRee, −P(=O)(ORee)2, −P(=O)(Ree)2, −OP(=O)(Ree)2, −OP(=O)(ORee)2, C1-6алкила, C1-6пергалогеналкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, гетероC1-6алкила, гетероC2-6алкенила, гетероC2-6алкинила, C3-10карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C6-10арила, 5-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg, или два геминальных заместителя Rdd могут быть соединены с образованием =O или =S; где X представляет собой противоион;

в каждом случае Ree независимо выбран из C1-6алкила, C1-6пергалогеналкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, гетероC1-6алкила, гетероC2-6алкенила, гетероC2-6алкинила, C3-10карбоциклила, C6-10арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg;

в каждом случае Rff независимо выбран из водорода, C1-6алкила, C1-6пергалогеналкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, гетероC1-6алкила, гетероC2-6алкенила, гетероC2-6алкинила, C3-10карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C6-10арила и 5-10-членного гетероарила, или две группы Rff соединяются с образованием 3-10-членного гетероциклила или 5-10-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg; и

в каждом случае Rgg независимо представляет собой галоген, −CN, −NO2, −N3, −SO2H, −SO3H, −OH, −OC1-6алкил, −ON(C1-6алкил)2, −N(C1-6алкил)2, −N(C1-6алкил)3+X, −NH(C1-6алкил)2+X, −NH2(C1-6алкил) +X, −NH3+X, −N(OC1-6алкил)(C1-6алкил), −N(OH)(C1-6алкил), −NH(OH), −SH, −SC1-6алкил, −SS(C1-6алкил), −C(=O)(C1-6алкил), −CO2H, −CO2(C1-6алкил), −OC(=O)(C1-6алкил), −OCO2(C1-6алкил), −C(=O)NH2, −C(=O)N(C1-6алкил)2, −OC(=O)NH(C1-6алкил), −NHC(=O)(C1-6алкил), −N(C1-6алкил)C(=O)(C1-6алкил), −NHCO2(C1-6алкил), −NHC(=O)N(C1-6алкил)2, −NHC(=O)NH(C1-6алкил), −NHC(=O)NH2, −C(=NH)O(C1-6алкил), −OC(=NH)(C1-6алкил), −OC(=NH)OC1-6алкил, −C(=NH)N(C1-6алкил)2, −C(=NH)NH(C1-6алкил), −C(=NH)NH2, −OC(=NH)N(C1-6алкил)2, −OC(NH)NH(C1-6алкил), −OC(NH)NH2, −NHC(NH)N(C1-6алкил)2, −NHC(=NH)NH2, −NHSO2(C1-6алкил), −SO2N(C1-6алкил)2, −SO2NH(C1-6алкил), −SO2NH2, −SO2C1-6алкил, −SO2OC1-6алкил, −OSO2C1-6алкил, −SOC1-6алкил, −Si(C1-6алкил)3, −OSi(C1-6алкил)3 −C(=S)N(C1-6алкил)2, C(=S)NH(C1-6алкил), C(=S)NH2, −C(=O)S(C1-6алкил), −C(=S)SC1-6алкил, −SC(=S)SC1-6алкил, −P(=O)(OC1-6алкил)2, −P(=O)(C1-6алкил)2, −OP(=O)(C1-6алкил)2, −OP(=O)(OC1-6алкил)2, C1-6алкил, C1-6пергалогеналкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, гетероC1-6алкил, гетероC2-6алкенил, гетероC2-6алкинил, C3-10карбоциклил, C6-10арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два геминальных заместителя Rgg могут быть соединены с образованием =O или =S; где X представляет собой противоион.

Термин "галогеновый радикал" или "галоген" относится к фтору (фтор, −F), хлору (хлор, −Cl), брому (бром, −Br) или йоду (йод, −I).

Термин "гидроксил" или "гидрокси" относится к группе −OH. Термин "замещенный гидроксил" или "замещенный гидроксил" в широком смысле относится к гидроксильной группе, где атом кислорода, непосредственно присоединенный к основной молекуле, замещен группой, отличной от водорода, и включает группы, выбранные из −ORaa, −ON(Rbb)2, −OC(=O)SRaa, −OC(=O)Raa, −OCO2Raa, −OC(=O)N(Rbb)2, −OC(=NRbb)Raa, −OC(=NRbb)ORaa, −OC(=NRbb)N(Rbb)2, −OS(=O)Raa, −OSO2Raa, −OSi(Raa)3, −OP(Rcc)2, −OP(Rcc)3+X, −OP(ORcc)2, −OP(ORcc)3+X, −OP(=O)(Raa)2, −OP(=O)(ORcc)2 и −OP(=O)(N(Rbb))2, где X, Raa, Rbb и Rcc определены в данном документе.

Термин "амино" относится к группе −NH2. Термин "замещенный амино" в широком смысле относится к однозамещенному амино, двузамещенному амино или тризамещенному амино. В определенных вариантах осуществления "замещенный амино" представляет собой однозамещенную аминогруппу или двузамещенную аминогруппу.

Термин "однозамещенный амино" относится к аминогруппе, где атом азота, непосредственно присоединенный к основной молекуле, замещен одним водородом и одной группой, отличной от водорода, и включает группы, выбранные из −NH(Rbb), −NHC(=O)Raa, −NHCO2Raa, −NHC(=O)N(Rbb)2, −NHC(=NRbb)N(Rbb)2, −NHSO2Raa, −NHP(=O)(ORcc)2 и −NHP(=O)(N(Rbb)2)2, где Raa, Rbb и Rcc определены в данном документе, и где Rbb в группе −NH(Rbb) не является водородом.

Термин "двузамещенный амино" относится к аминогруппе, где атом азота, непосредственно присоединенный к основной молекуле, замещен двумя группами, отличными от водорода, и включает группы, выбранные из −N(Rbb)2, −NRbbC(=O)Raa, −NRbbCO2Raa, −NRbbC(=O)N(Rbb)2, −NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, −NRbbSO2Raa, −NRbbP(=O)(ORcc)2 и −NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, где Raa, Rbb и Rcc определены в данном документе, при условии, что атом азота, непосредственно присоединенный к основной молекуле, не замещен водородом.

Термин "тризамещенный амино" относится к аминогруппе, где атом азота, непосредственно присоединенный к основной молекуле, замещен тремя группами, и включает группы, выбранные из −N(Rbb)3 и −N(Rbb)3+X, где Rbb и X определены в данном документе.

Термин "сульфонил" относится к группе, выбранной из –SO2N(Rbb)2, –SO2Raa и –SO2ORaa, где Raa и Rbb определены в данном документе.

Термин "ацил" относится к группе, имеющей общую формулу −C(=O)RX1, −C(=O)ORX1, −C(=O)−O−C(=O)RX1, −C(=O)SRX1, −C(=O)N(RX1)2, −C(=S)RX1, −C(=S)N(RX1)2 и −C(=S)S(RX1), −C(=NRX1)RX1, −C(=NRX1)ORX1, −C(=NRX1)SRX1 и −C(=NRX1)N(RX1)2, где RX1 представляет собой водород; галоген; замещенный или незамещенный гидроксил; замещенный или незамещенный тиол; замещенный или незамещенный амино; замещенный или незамещенный ацил, циклическую или aциклическую, замещенную или незамещенную, разветвленную или неразветвленную алифатическую группу; циклическую или aциклическую, замещенную или незамещенную, разветвленную или неразветвленную гетероалифатическую группу; циклический или aциклический, замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный алкил; циклический или aциклический, замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный алкенил; замещенный или незамещенный алкинил; замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, алифатикокси, гетероалифатикокси, алкилокси, гетероалкилокси, арилокси, гетероарилокси, алифатиктиокси, гетероалифатиктиокси, алкилтиокси, гетероалкилтиокси, арилтиокси, гетероарилтиокси, моно- или диалифатикамино, моно- или дигетероалифатикамино, моно- или диалкиламино, моно- или дигетероалкиламино, моно- или диариламино или моно- или дигетероариламино; или две RX1 группы, взятые вместе, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо. Иллюстративные ацильные группы включают альдегиды (−CHO), карбоновые кислоты (−CO2H), кетоны, ацилгалогениды, сложные эфиры, амиды, имины, карбонаты, карбаматы и мочевины. Ацильные заместители включают без ограничения любые из заместителей, описанных в данном документе, которые приводят к образованию стабильного фрагмента (например, алифатическую группу, алкил, алкенил, алкинил, гетероалифатическую группу, гетероциклическую группу, арил, гетероарил, ацил, оксо, имино, тиооксо, циано, изоциано, амино, азидо, нитро, гидроксил, тиол, галоген, алифатикамино, гетероалифатикамино, алкиламино, гетероалкиламино, ариламино, гетероариламино, алкиларил, арилалкил, алифатикокси, гетероалифатикокси, алкилокси, гетероалкилокси, арилокси, гетероарилокси, алифатиктиокси, гетероалифатиктиокси, алкилтиокси, гетероалкилтиокси, арилтиокси, гетероарилтиокси, ацилокси и т. п, каждый из которых может быть или может не быть дополнительно замещенным).

Термин "карбонил" относится к группе, где углерод, непосредственно присоединенный к основной молекуле, является sp2-гибридизированным и замещен атомом кислорода, азота или серы, например, к группе, выбранной из кетонов (–C(=O)Raa), карбоновых кислот (–CO2H), альдегидов (–CHO), сложных эфиров (–CO2Raa, –C(=O)SRaa, –C(=S)SRaa), амидов (–C(=O)N(Rbb)2, –C(=O)NRbbSO2Raa, −C(=S)N(Rbb)2) и иминов (–C(=NRbb)Raa, –C(=NRbb)ORaa), –C(=NRbb)N(Rbb)2), где Raa и Rbb определены в данном документе.

Термин "оксо" относится к группе =O, а термин "тиооксо" относится к группе =S.

Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными, как позволяет валентность, и включают первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Иллюстративные заместители атома азота включают без ограничения водород, −OH, −ORaa, −N(Rcc)2, −CN, −C(=O)Raa, −C(=O)N(Rcc)2, −CO2Raa, −SO2Raa, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRcc)ORaa, −C(=NRcc)N(Rcc)2, −SO2N(Rcc)2, −SO2Rcc, −SO2ORcc, −SORaa, −C(=S)N(Rcc)2, −C(=O)SRcc, −C(=S)SRcc, −P(=O)(ORcc)2, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10алкил, C1-10пергалогеналкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, гетероC1-10алкил, гетероC2-10алкенил, гетероC2-10алкинил, C3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14арил и 5-14-членный гетероарил, или две группы Rcc, присоединенные к атому N, соединяются с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd определены выше.

В определенных вариантах осуществления заместитель, находящийся при атоме азота, представляет собой защитную группу азота (также называемую в данном документе "защитной группой амино"). Защитные группы азота включают без ограничения −OH, −ORaa, −N(Rcc)2, −C(=O)Raa, −C(=O)N(Rcc)2, −CO2Raa, −SO2Raa, −C(=NRcc)Raa, −C(=NRcc)ORaa, −C(=NRcc)N(Rcc)2, −SO2N(Rcc)2, −SO2Rcc, −SO2ORcc, −SORaa, −C(=S)N(Rcc)2, −C(=O)SRcc, −C(=S)SRcc, C1-10алкил (например, аралкил, гетероаралкил), C2-10алкенил, C2-10алкинил, гетероC1-10алкил, гетероC2-10алкенил, гетероC2-10алкинил, C3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14арил и 5-14-членные гетероарильные группы, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, аралкил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd определены в данном документе. Защитные группы азота хорошо известны из уровня техники и включают таковые, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенной в данный документ посредством ссылки.

Например, защитные группы азота, такие как амидные группы (например, −C(=O)Raa), включают без ограничения формамид, ацетамид, хлорацетамид, трихлорацетамид, трифторацетамид, фенилацетамид, 3-фенилпропанамид, пиколинамид, 3-пиридилкарбоксамид, N-бензоилфенилаланильное производное, бензамид, п-фенилбензамид, о-нитрофенилацетамид, o-нитрофеноксиацетамид, ацетоацетамид, (N'-дитиобензилоксиациламино)ацетамид, 3-(п-гидроксифенил)пропанамид, 3-(o-нитрофенил)пропанамид, 2-метил-2-(o-нитрофенокси)пропанамид, 2-метил-2-(o-фенилазофенокси)пропанамид, 4-хлорбутанамид, 3-метил-3-нитробутанамид, o-нитроциннамид, N-ацетилметиониновое производное, o-нитробензамид и o-(бензоилоксиметил)бензамид.

Защитные группы азота, такие как карбаматные группы (например, −C(=O)ORaa), включают без ограничения метилкарбамат, этилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 9-(2-сульфо)флуоренилметилкарбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренилметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метилкарбамат (DBD-Tmoc), 4-метоксифенацилкарбамат (Phenoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (Troc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Teoc), 2-фенилэтилкарбамат (hZ), 1-(1-адамантил)-1-метилэтилкарбамат (Adpoc), 1,1-диметил-2-галогенэтилкарбамат, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамат (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамат (TCBOC), 1-метил-1-(4-бифенилил)этилкарбамат (Bpoc), 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтилкарбамат (t-Bumeoc), 2-(2'- и 4'-пиридил)этилкарбамат (Pyoc), 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этилкарбамат, трет-бутилкарбамат (BOC или Boc), 1-адамантилкарбамат (Adoc), винилкарбамат (Voc), аллилкарбамат (Alloc), 1-изопропилаллилкарбамат (Ipaoc), циннамилкарбамат (Coc), 4-нитроциннамилкарбамат (Noc), 8-хинолилкарбамат, N-гидроксипиперидинилкарбамат, алкилдитиокарбамат, бензилкарбамат (Cbz), п-метоксибензилкарбамат (Moz), п-нитробензилкарбамат, п-бромбензилкарбамат, п-хлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфинилбензилкарбамат (Msz), 9-антрилметилкарбамат, дифенилметилкарбамат, 2-метилтиоэтилкарбамат, 2-метилсульфонилэтилкарбамат, 2-(п-толуолсульфонил)этилкарбамат, [2-(1,3-дитианил)]метилкарбамат (Dmoc), 4-метилтиофенилкарбамат (Mtpc), 2,4-диметилтиофенилкарбамат (Bmpc), 2-фосфониоэтилкарбамат (Peoc), 2-трифенилфосфониоизопропилкарбамат (Ppoc), 1,1-диметил-2-цианоэтилкарбамат, м-хлор-п-ацилоксибензилкарбамат, п-(дигидроксиборил)бензилкарбамат, 5-бензизоксазолилметилкарбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонилметилкарбамат (Tcroc), м-нитрофенилкарбамат, 3,5-диметоксибензилкарбамат, o-нитробензилкарбамат, 3,4-диметокси-6-нитробензилкарбамат, фенил(o-нитрофенил)метилкарбамат, трет-амилкарбамат, S-бензилтиокарбамат, п-цианобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексилкарбамат, циклопентилкарбамат, циклопропилметилкарбамат, п-децилоксибензилкарбамат, 2,2-диметоксиацилвинилкарбамат, o-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензилкарбамат, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропилкарбамат, 1,1-диметилпропинилкарбамат, ди(2-пиридил)метилкарбамат, 2-фуранилметилкарбамат, 2-йодэтилкарбамат, изоборнилкарбамат, изобутилкарбамат, изоникотинилкарбамат, п-(п'-метоксифенилазо)бензилкарбамат, 1-метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1-циклопропилметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этилкарбамат, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этилкарбамат, 1-метил-1-фенилэтилкарбамат, 1-метил-1-(4-пиридил)этилкарбамат, фенилкарбамат, п-(фенилазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-трет-бутилфенилкарбамат, 4-(триметиламмоний)бензилкарбамат и 2,4,6-триметилбензилкарбамат.

Защитные группы азота, такие как сульфонамидные группы (например, −S(=O)2Raa), включают без ограничения п-толуолсульфонамид (Ts), бензолсульфонамид, 2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mtr), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамид (Mtb), 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонамид (Pme), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mte), 4-метоксибензолсульфонамид (Mbs), 2,4,6-триметилбензолсульфонамид (Mts), 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонамид (iMds), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонамид (Pmc), метансульфонамид (Ms), β-триметилсилилэтансульфонамид (SES), 9-антраценсульфонамид, 4-(4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамид (DNMBS), бензилсульфонамид, трифторметилсульфонамид и фенацилсульфонамид.

Другие защитные группы азота включают без ограничения фенотиазинил-(10)-ацильное производное, N'-п-толуолсульфониламиноацильное производное, N'-фениламинотиоацильное производное, N-бензоилфенилаланильное производное, N-ацетилметиониновое производное, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он, N-фталимид, N-дитиасукцинимид (Dts), N-2,3-дифенилмалеимид, N-2,5-диметилпиррол, N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентановый аддукт (STABASE), 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридон, N-метиламин, N-аллиламин, N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM), N-3-ацетоксипропиламин, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил)амин, соли четвертичного аммония, N-бензиламин, N-ди(4-метоксифенил)метиламин, N-5-дибензосубериламин, N-трифенилметиламин (Tr), N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амин (MMTr), N-9-фенилфлуорениламин (PhF), N-2,7-дихлор-9-флуоренилметиленамин, N-ферроценилметиламино (Fcm), N-2-пиколиламино- N'-оксид, N-1,1-диметилтиометиленамин, N-бензилиденамин, N-п-метоксибензилиденамин, N-дифенилметиленамин, N-[(2-пиридил)мезитил]метиленамин, N-(N',N'-диметиламинометилен)амин, N,N'-изопропилидендиамин, N-п-нитробензилиденамин, N-салицилиденамин, N-5-хлорсалицилиденамин, N-(5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметиленамин, N-циклогексилиденамин, N-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амин, N-борановое производное, производное N-дифенилбориновой кислоты, N-[фенил(пентаацилхром- или вольфрам)ацил]амин, хелат N-меди, хелат N-цинка, N-нитроамин, N-нитрозоамин, N-оксид амина, дифенилфосфинамид (Dpp), диметилтиофосфинамид (Mpt), дифенилтиофосфинамид (Ppt), диалкилфосфорамидаты, дибензилфосфорамидат, дифенилфосфорамидат, бензолсульфенамид, o-нитробензолсульфенамид (Nps), 2,4-динитробензолсульфенамид, пентахлорбензолсульфенамид, 2-нитро-4-метоксибензолсульфенамид, трифенилметилсульфенамид и 3-нитропиридинсульфенамид (Npys). В определенных вариантах осуществления защитная группа азота, описанная в данном документе, представляет собой Bn, Boc, Cbz, Fmoc, трифторацетил, трифенилметил, ацетил или Ts.

В определенных вариантах осуществления заместитель, находящийся при атоме кислорода, представляет собой защитную группу кислорода (также называемую в данном документе "защитной группой гидроксила"). Защитные группы кислорода включают без ограничения −Raa, −N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=O)Raa, −CO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −S(=O)Raa, −SO2Raa, −Si(Raa)3, −P(Rcc)2, −P(Rcc)3+X, −P(ORcc)2, −P(ORcc)3+X, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2 и −P(=O)(N(Rbb) 2)2, где X, Raa, Rbb и Rcc определены в данном документе. Защитные группы кислорода хорошо известны из уровня техники и включают таковые, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенной в данный документ посредством ссылки.

Иллюстративные защитные группы кислорода включают без ограничения метил, метоксилметил (MOM), метилтиометил (MTM), трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (BOM), п-метоксибензилоксиметил (PMBM), (4-метоксифенокси)метил (p-AOM), гваяколметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил (POM), силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEMOR), тетрагидропиранил (THP), 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил (MTHP), 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил-S,S-диоксид, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил (CTMP), 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил (Bn), п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, o-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил-N-оксидо, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилоксифенил)дифенилметил, 4,4′,4″-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4′,4″-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4′,4″-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-ил)бис(4′,4″-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1′-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил, бензизотиазолил-S,S-диоксидо, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), диметилтексилсилил, трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил (DPMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат (левулиноилдитиоацеталь), пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), метилкарбонат, 9-флуоренилметилкарбонат (Fmoc), этилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-(триметилсилил)этилкарбонат (TMSEC), 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат (Psec), 2-(трифенилфосфонио)этилкарбонат (Peoc), изобутилкарбонат, винилкарбонат, аллилкарбонат, трет-бутилкарбонат (BOC или Boc), п-нитрофенилкарбонат, бензилкарбонат, п-метоксибензилкарбонат, 3,4-диметоксибензилкарбонат, o-нитробензилкарбонат, п-нитробензилкарбонат, S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтилкарбонат, метилдитиокарбонат, 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, o-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этил, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (E)-2-метил-2-бутеноат, o-(метоксиацил)бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-N,N,N',N'-тетраметилфосфородиамидат, алкил-N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил, алкил-2,4-динитрофенилсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат (Ts). В определенных вариантах осуществления защитная группа кислорода, описанная в данном документе, представляет собой силил, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, аллил, ацетил, пивалоил или бензоил.

В определенных вариантах осуществления заместитель, находящийся при атоме серы, представляет собой защитную группу серы (также называемую "защитной группой тиола"). Защитные группы серы включают без ограничения −Raa, −N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=O)Raa, −CO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −S(=O)Raa, −SO2Raa, −Si(Raa)3, −P(Rcc)2, −P(Rcc)3+X, −P(ORcc)2, −P(ORcc)3+X, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2 и −P(=O)(N(Rbb) 2)2, где Raa, Rbb и Rcc определены в данном документе. Защитные группы серы хорошо известны из уровня техники и включают таковые, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенной в данный документ посредством ссылки. В определенных вариантах осуществления защитная группа серы, описанная в данном документе, представляет собой ацетамидометил, t-Bu, 3-нитро-2-пиридин-сульфенил, 2-пиридин-сульфенил или трифенилметил.

"Противоионом" или "анионным противоионом" является отрицательно заряженная группа, связанная с положительно заряженной группой для поддержания электронной нейтральности. Анионный противоион может быть одновалентным (т. е. содержащим один формальный отрицательный заряд). Анионный противоион может быть поливалентным (т. е. содержащим более одного формального отрицательного заряда), таким как двухвалентный или трехвалентный. Иллюстративные противоионы включают галогенидные ионы (например, F, Cl, Br, I), NO3, ClO4, OH, H2PO4, HCO3, HSO4, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п–толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10–камфора сульфонат, нафтален–2–сульфонат, нафтален–1–сульфоновая кислота–5–сульфонат, этан–1–сульфоновая кислота–2–сульфонат и т. п.), карбоксилатные ионы (например, ацетат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят, глюконат и т. п.), BF4, PF4, PF6, AsF6, SbF6, B[3,5-(CF3)2C6H3]4], B(C6F5)4, BPh4, Al(OC(CF3)3)4 и карборановые анионы (например, CB11H12 или (HCB11Me5Br6)). Иллюстративные противоионы, которые могут быть поливалентными, включают CO32−, HPO42−, PO43−, B4O72−, SO42−, S2O32−, карбоксилатные анионы (например, тартрат, цитрат, фумарат, малеат, малат, малонат, глюконат, сукцинат, глутарат, адипат, пимелат, суберат, азелат, себацинат, салицилат, фталаты, аспартат, глутамат и т. п.) и карбораны.

Как используется в данном документе, "уходящая группа" (LG) представляет собой известный в данной области термин, относящийся к молекулярному фрагменту, который отходит с парой электронов при гетеролитическом расщеплении связи, при этом молекулярный фрагмент представляет собой анион или нейтральную молекулу. Как используется в данном документе, уходящая группа может представлять собой атом или группу, способные заменяться нуклеофилом. См., например, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). Иллюстративные уходящие группы включают без ограничения галоген (например, хлор, бром, йод), −ORaa (если атом O присоединен к карбонильной группе, где Raa определен в данном документе), −O(C=O)RLG или −O(SO)2RLG (например, тозил, мезил, безил), где RLG представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В некоторых случаях уходящая группа представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления уходящая группа представляет собой I. Примеры подходящих уходящих групп включают без ограничения галогениды (такие как хлорид, бромид или йодид), алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, арилокси, метокси, N,O-диметилгидроксиламино, пиксил, галогенформиаты, –NO2, соли триалкиламмония и арилиодиния. В определенных вариантах осуществления уходящая группа представляет собой сложный эфир сульфоновой кислоты. В определенных вариантах осуществления сложный эфир сульфоновой кислоты имеет формулу –OSO2RLG1, где RLG1 выбран из группы, состоящей из необязательно алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного гетероалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арилалкила, и необязательно замещенного гетероарилалкила. В определенных вариантах осуществления RLG1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6алкил. В определенных вариантах осуществления RLG1 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления RLG1 представляет собой –CF3. В определенных вариантах осуществления RLG1 представляет собой замещенный или незамещенный арил. В определенных вариантах осуществления RLG1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RLG1 представляет собой

, или .

В контексте данного документа использование фразы "по меньшей мере в одном случае" означает 1, 2, 3, 4 или более случаев, но также охватывает диапазон, например, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, от 2 до 4, от 2 до 3 или от 3 до 4 случаев включительно.

"Отличная от водорода группа" относится к любой группе, которая определяется для конкретной переменной, не являющейся водородом.

Эти и другие иллюстративные заместители описаны более подробно в подробном описании, примерах и формуле изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается приведенным выше иллюстративным перечнем заместителей.

Другие определения

Используемый в данном документе термин "соль" относится к всевозможным солям и охватывает фармацевтически приемлемые соли.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п. и соответствуют разумному отношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в данный документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксических кислотно-аддитивных солей являются соли, образованные между аминогруппой и неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других способов, известных из уровня техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этанeсульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, йодгидратные, 2-гидрокси-этансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталенсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валерианатные соли и т. п. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкил)4. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т. п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, соли нетоксических катионов аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Термин "сольват" относится к формам соединения или его соли, которые ассоциированы с растворителем, обычно путем реакции сольволиза. Эта физическая ассоциация может содержать водородную связь. Традиционные растворители включают воду, метанол, этанол, уксусную кислоту, DMSO, THF, диэтиловый эфир и т. п. Соединения, описанные в данном документе, могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты и дополнительно включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В определенных случаях сольват можно будет выделить, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" охватывает сольваты как в жидкой фазе, так и выделяемые. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты и метанолаты.

Термин "гидрат" относится к соединению, которое ассоциировано с водой. Как правило, число молекул воды, содержащихся в гидрате соединения, характеризуется определенным отношением к числу молекул соединения в гидрате. Таким образом, гидрат соединения может быть представлен, например, общей формулой R⋅x H2O, где R представляет собой соединение, а x представляет собой число больше 0. Данное соединение может образовывать более одного типа гидрата, в том числе, например, моногидраты (x равняется 1), низшие гидраты (x равняется числу больше 0 и меньше 1, например, гемигидраты (R⋅0,5 H2O)) и полигидраты (x равняется числу больше 1, например, дигидраты (R⋅2 H2O) и гексагидраты (R⋅6 H2O)).

Термин "таутомеры" или "таутомерный" относится к двум или более взаимопревращаемым соединениям, получаемым в результате по меньшей мере одной формальной перегруппировки атома водорода и по меньшей мере одного изменения валентности (например, одинарной связи на двойную связь, тройной связи на одинарную связь или наоборот). Точное отношение таутомеров зависит от нескольких факторов, в том числе от температуры, растворителя и pH. Таутомерные превращения (т. е. реакция, обеспечивающая таутомерную пару) может катализироваться кислотой или основанием. Иллюстративные таутомерные превращения включают таутомерные превращения кето-енол, амид-имид, лактам-лактим, енамин-имин и енамин-(другой енамин).

Также следует понимать, что соединения, которые характеризуются одинаковой молекулярной формулой, но отличаются природой или последовательностью связи своих атомов или расположением своих атомов в пространстве, называются "изомерами". Изомеры, которые отличаются расположением своих атомов в пространстве, называются "стереоизомерами".

Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются "диастереомерами", а те, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга, называются "энантиомерами". Если соединение имеет центр асимметрии, например, связанный с четырьмя разными группами, то возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией своего центра асимметрии и описывается правилами R- и S-последовательности Кана и Прелога, или тем, как молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначается как правовращающая или левовращающая (т. е. как (+) или (−)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде отдельного энантиомера либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные части энантиомеров, называется "рацемической смесью".

Термин "полиморф" относится к кристаллической форме соединения (или его соли, гидрата или сольвата). Все полиморфы имеют одинаковый состав элементов. Разные кристаллические формы обычно характеризуются разными паттернами дифракции рентгеновских лучей, инфракрасными спектрами, точками плавления, плотностью, твердостью, формой кристаллов, оптическими и электрическими свойствами, стабильностью и растворимостью. Растворитель для рекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут приводить к преобладанию одной кристаллической формы. Различные полиморфы соединения могут быть получены путем кристаллизации при разных условиях.

Термин "сокристалл" относится к кристаллической структуре, состоящей по меньшей мере из двух компонентов. В определенных вариантах осуществления сокристалл содержит соединение по настоящему изобретению и один или несколько других компонентов, в том числе без ограничения атомы, ионы, молекулы или молекулы растворителя. В определенных вариантах осуществления сокристалл содержит соединение по настоящему изобретению и одну или несколько молекул растворителя. В определенных вариантах осуществления сокристалл содержит соединение по настоящему изобретению и одно или несколько из кислот или оснований. В определенных вариантах осуществления сокристалл содержит соединение по настоящему изобретению и один или несколько компонентов, родственных указанному соединению, в том числе без ограничения изомер, таутомер, соль, сольват, гидрат, синтетический предшественник, синтетическое производное, фрагмент или примесь указанного соединения.

Термин "пролекарства" относится к соединениям, которые содержат отщепляемые группы и под действием сольволиза или при физиологических условиях превращаются в соединения, описанные в данном документе, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают без ограничения производные холинового сложного эфира и т. П., N-алкилморфолиновые сложные эфиры и т. п. Другие производные соединений, описанных в данном документе, проявляют активность как в своей кислотной, так и в производной от кислоты формах, но в чувствительной к кислоте форме зачастую обладают преимуществами растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (см., Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные с помощью реакции исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные с помощью реакции исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или кислотные ангидриды, или смешанные ангидриды. Простые алифатические соединения или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, полученные из кислотных групп в соединениях, описанных в данном документе, являются конкретными пролекарствами. В некоторых случаях желательно получение пролекарств типа двойного сложного эфира, таких как сложные (ацилокси)алкиловые эфиры или сложные ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры. Сложные C1-C8алкиловые, C2-C8алкениловые, C2-C8алкиниловые, ариловые, C7-C12замещенные ариловые и C7-C12арилалкиловые эфиры соединений, описанных в данном документе, могут быть предпочтительными.

Термин "малая молекула" относится к молекулам, либо встречающимся в природе, либо созданным искусственным способом (например, путем химического синтеза), которые характеризуются относительно низкой молекулярной массой. Как правило, малая молекула является органическим соединением (т. е. она содержит углерод). Малая молекула может содержать несколько углерод-углеродных связей, стереоцентров и других функциональных групп (например, амины, гидроксил, карбонилы и гетероциклические кольца и т. д.). В определенных вариантах осуществления молекулярная масса малой молекулы составляет не более чем приблизительно 1000 г/моль, не более чем приблизительно 900 г/моль, не более чем приблизительно 800 г/моль, не более чем приблизительно 700 г/моль, не более чем приблизительно 600 г/моль, не более чем приблизительно 500 г/моль, не более чем приблизительно 400 г/моль, не более чем приблизительно 300 г/моль, не более чем приблизительно 200 г/моль или не более чем приблизительно 100 г/моль. В определенных вариантах осуществления молекулярная масса малой молекулы составляет по меньшей мере приблизительно 100 г/моль, по меньшей мере приблизительно 200 г/моль, по меньшей мере приблизительно 300 г/моль, по меньшей мере приблизительно 400 г/моль, по меньшей мере приблизительно 500 г/моль, по меньшей мере приблизительно 600 г/моль, по меньшей мере приблизительно 700 г/моль, по меньшей мере приблизительно 800 г/моль, или по меньшей мере приблизительно 900 г/моль, или по меньшей мере приблизительно 1000 г/моль. Также возможны комбинации вышеупомянутых диапазонов (например, по меньшей мере приблизительно 200 г/моль и не более чем приблизительно 500 г/моль). В определенных вариантах осуществления малая молекула является терапевтически активным средством, таким как лекарственное средство (например, молекулой, одобренной Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США согласно своду федеральных нормативных актов (C.F.R.)). Малая молекула также может быть в комплексе с одним или несколькими атомами металла и/или ионами металла. В данном случае малая молекула также называется "малой металлорганической молекулой". Предпочтительные малые молекулы являются биологически активными в том отношении, что они обеспечивают биологический эффект у животных, предпочтительно млекопитающих, более предпочтительно людей. Малые молекулы включают без ограничения радионуклиды и визуализирующие средства. В определенных вариантах осуществления малая молекула является лекарственным средством. Предпочтительно, хотя не обязательно, лекарственным средством является таковое, которое уже признано безопасным и эффективным для применения людьми или животными соответствующим правительственным ведомством или регулирующим органом. Например, лекарственные средства, одобренные для применения людьми, приводятся FDA в статье 21 C.F.R. §§ 330.5, 331-361 и 440-460, включенной в данный документ посредством ссылки; лекарственные средства для ветеринарного применения приводятся FDA в статье 21 C.F.R. §§ 500-589, включенной в данный документ посредством ссылки. Все перечисленные лекарственные средства считаются приемлемыми для применения в соответствии с настоящим изобретением.

"Белок", "пептид" или "полипептид" предусматривают полимер из аминокислотных остатков, соединенных вместе пептидными связями, и относятся к белкам, полипептидам и пептидам любых размера, структуры или функции. Как правило, длина белка будет составлять по меньшей мере три аминокислоты. Белок может относиться к отдельному белку или к группе белков. Белки, описанные в данном документе, предпочтительно содержат только природные аминокислоты, тем не менее в качестве альтернативы можно использовать отличные от природных аминокислоты (т. е. соединения, которые не встречаются в природе, но которые могут быть включены в полипептидную цепь) и/или аналоги аминокислот, известные из уровня техники. Также одна или несколько из аминокислот в белке могут быть модифицированы, например, путем добавления химической структурной единицы, такой как углеводная группа, гидроксильная группа, фосфатная группа, фарнезильная группа, изофарнезильная группа, жирнокислотная группа, линкер для конъюгации или функционализации или другая модификация. Белок также может быть одной молекулой или может быть многомолекулярным комплексом. Белок может быть фрагментом встречающегося в природе белка или пептида. Белок может быть встречающимся в природе, рекомбинантным, синтетическим или любой комбинацией указанного.

Термин "ген" относится к фрагменту нуклеиновой кислоты, который экспрессирует конкретный белок, в том числе регуляторные последовательности перед (5'-некодирующие последовательности) и после (3'-некодирующие последовательности) кодирующей последовательности. "Нативный ген" относится к гену, встречающемуся в природе, со своими собственными регуляторными последовательностями. "Химерный ген" или "химерная конструкция" относится к любым гену или конструкции, но не к нативному гену, содержащим регуляторную и кодирующую последовательности, которые вместе не встречаются в природе. Соответственно, химерный ген или химерная конструкция могут содержать регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, которые получены из разных источников, или регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, полученные из одного и того же источника, но расположенные в порядке, отличном от встречающегося в природе. "Эндогенный ген" относится к нативному гену в своем естественном местоположении в геноме организма. "Чужеродный" ген относится к гену, обычно не встречающемуся в организме хозяина, но который вводится в организм хозяина путем переноса генов. Чужеродные гены могут включать нативные гены, вставленные в ненативный организм, или химерные гены. "Трансген" представляет собой ген, который был введен в геном с помощью процедуры трансформации.

Термин "гистон" относится к сильнощелочным белкам, находящимся в ядрах эукариотических клеток, которые упаковывают и упорядочивают ДНК в структурные элементы, называемые нуклеосомами. Они являются главными белковыми компонентами хроматина, действующими как катушки, на которые навивается ДНК, и играют определенную роль в регуляции генов. В определенных вариантах осуществления гистон представляет собой гистон H1 (например, гистон H1F, гистон H1H1). В определенных вариантах осуществления гистон представляет собой гистон H2A (например, гистон H2AF, гистон H2A1, гистон H2A2). В определенных вариантах осуществления гистон представляет собой гистон H2B (например, гистон H2BF, гистон H2B1, гистон H2B2). В определенных вариантах осуществления гистон представляет собой гистон H3 (например, гистон H3A1, гистон H3A2, гистон H3A3). В определенных вариантах осуществления гистон представляет собой гистон H4 (например, гистон H41, гистон H44).

Термин "бромодомен" относится к белковому домену, который распознает ацетилированные лизиновые остатки, такие как остатки на N-концевых хвостах гистонов. В определенных вариантах осуществления бромодомен белка BET содержит приблизительно 110 аминокислот и имеет консервативную складку, содержащую левосторонний пучок из четырех альфа-спиралей, связанных разными петлевыми областями, которые взаимодействуют с хроматином. В определенных вариантах осуществления бромодомен представляет собой ASH1L (ID в GenBank: gi|8922081), ATAD2 (ID в GenBank: gi|24497618), BAZ2B (ID в GenBank: gi|7304923), BRD1 (ID в GenBank: gi|11321642), BRD2(1) (ID в GenBank: gi|4826806), BRD2(2) (ID в GenBank: gi|4826806), BRD3(1) (ID в GenBank: gi|11067749), BRD3(2) (ID в GenBank: gi|11067749), BRD4(1) (ID в GenBank: gi|19718731), BRD4(2) (ID в GenBank: gi|19718731), BRD9 (ID в GenBank: gi|57770383), BRDT(1) (ID в GenBank: gi|46399198), BRPF1 (ID в GenBank: gi|51173720), CECR2 (ID в GenBank: gi|148612882), CREBBP (ID в GenBank: gi|4758056), EP300 (ID в GenBank: gi|50345997), FALZ (ID в GenBank: gi|38788274), GCN5L2 (ID в GenBank: gi|10835101), KIAA1240 (ID в GenBank: gi|51460532), LOC93349 (ID в GenBank: gi|134133279), PB1(1) (ID в GenBank: gi|30794372), PB1(2) (ID в GenBank: gi|30794372), PB1(3) (ID в GenBank: gi|30794372), PB1(5) (ID в GenBank: gi|30794372), PB1(6) (ID в GenBank: gi|30794372), PCAF (ID в GenBank: gi|40805843), PHIP(2) (ID в GenBank: gi|34996489), SMARCA2 (ID в GenBank: gi|48255900), SMARCA4 (ID в GenBank: gi|21071056), SP140 (ID в GenBank: gi|52487219), TAF1(1) (ID в GenBank: gi|20357585), TAF1(2) (ID в GenBank: gi|20357585), TAF1L(1) (ID в GenBank: gi|24429572), TAF1L(2) (ID в GenBank: gi|24429572), TIF1 (ID в GenBank: gi|14971415), TRIM28 (ID в GenBank: gi|5032179) или WDR9(2) (ID в GenBank: gi|16445436).

Термин "бромодоменсодержащий белок" или "бромодоменный белок" относится к белку, либо дикого типа, либо мутантному, природному или синтетическому, усеченному или полному, или к его варианту, который имеет минимальную аминокислотную последовательность, достаточную для функционального бромодомена, способного опосредовать молекулярное распознавание ацетил-лизина ацетилированных лизиновых остатков во втором белке (например, гистоне), таких как на хвостах гистонов. Бромодоменсодержащие белки включают, например, слитые белки, содержащие бромодомен и дополнительную часть, имеющую требуемую функциональность (например, репортерную часть).

Термины "композиция" и "состав" используются взаимозаменяемо.

"Субъект", для которого предусматривается введение, относится к человеку (т. е. к мужчине или женщине любой возрастной группы, например, к педиатрическому субъекту (например, младенцу, ребенку или подростку) или к взрослому субъекту (например, взрослому молодого возраста, взрослому среднего возраста или взрослому пожилого возраста)), или к отличному от человека животному. В определенных вариантах осуществления отличным от человека животным является млекопитающее (например, примат (например, яванский макак или макак-резус), коммерчески важное млекопитающее (например, крупный рогатый скот, свинья, лошадь, овца, коза, кошка или собака) или птица (например, коммерчески важная птица, такая как курица, утка, гусь или индейка)). В определенных вариантах осуществления отличным от человека животным является рыба, рептилия или земноводное. Отличное от человека животное может быть самцом или самкой на любой стадии развития. Отличным от человека животным может быть трансгенное животное или созданное методами генетической инженерии животное.

Термины "заболевание", "нарушение" и "состояние" используются в данном документе взаимозаменяемо.

Термин "биологический образец" относится к любому образцу, в том числе к образцам ткани (таким как тканевые срезы и игольные биопсии ткани); образцам клеток (например, цитологические мазки (такие как Pap или мазки крови) или образцы клеток, полученные путем микродиссекции); образцам целых организмов (таким как образцы дрожжей или бактерий) или фракциям, фрагментам или органеллам клеток (таким как полученные путем лизиса клеток и разделения их компонентов с помощью центрифугирования или иным способом). Другие примеры биологических образцов включают кровь, сыворотку крови, мочу, семенную жидкость, фекальные массы, спинномозговую жидкость, интерстициальную жидкость, слизь, слезы, пот, гной, биоптат ткани (например, полученный путем хирургической биопсии или игольной биопсии), аспираты из соска, молоко, влагалищное выделение, слюну, мазки (такие как буккальные мазки) или любой материал, содержащий биомолекулы, которые получены из первого биологического образца.

Термины "вводить", "осуществлять введение" или "введение" относятся к имплантации, абсорбции, поглощению, инъекции, ингаляции или иному введению соединения, описанного в данном документе, или его композиции в организм субъекта или субъекту.

Термины "состояние", "заболевание" и "нарушение" используются взаимозаменяемо.

Термины "лечение", "лечить" и "осуществление лечения" относятся к обращению, облегчению, замедлению начала проявления или ингибированию прогрессирования заболевания, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления лечение можно применять после развития или проявления одного или нескольких признаков или симптомов заболевания. В других вариантах осуществления лечение можно применять при отсутствии признаков или симптомов заболевания. Например, лечение можно применять по отношению к восприимчивому субъекту до проявления симптомов (например, с учетом истории симптомов и/или с учетом воздействия патогена). Лечение также можно продолжать после устранения симптомов, например, для замедления или предупреждения рецидива.

"Эффективное количество" соединения, описанного в данном документе, относится к количеству, достаточному для индуцирования требуемого биологического ответа, т. е. лечения состояния. Рядовому специалисту в данной области будет понятно, что эффективное количество соединения, описанного в данном документе, может варьироваться в зависимости от таких факторов как требуемый биологический конечный результат, фармакокинетика соединения, состояние, подлежащее лечению, путь введения, а также возраст и состояние здоровья субъекта. Эффективное количество охватывает терапевтическое и профилактическое лечение.

"Терапевтически эффективным количеством" соединения, описанного в данном документе, является количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении состояния или для замедления развития или минимизации одного или нескольких симптомов, ассоциированных с состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении состояния. Термин "терапевтически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую терапию, уменьшает или устраняет симптомы, признаки или причины состояния и/или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для лечения заболевания, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка и для лечения заболевания, описанного в данном документе.

"Профилактически эффективным количеством" соединения, описанного в данном документе, является количество, достаточное для предупреждения состояния или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с состоянием, или для предупреждения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактический эффект при предупреждении состояния. Термин "профилактически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства. В определенных вариантах осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для предупреждения заболевания, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка и для предупреждения заболевания, описанного в данном документе.

Термины "ингибирование", "осуществление ингибирования", "ингибировать" или "ингибитор" относятся к способности соединения снижать, замедлять, останавливать или предупреждать активность конкретного биологического процесса (например, активность бромодомена и/или бромодоменсодержащего белка) в клетке по сравнению со средой-носителем. В некоторых вариантах осуществления данные термины относятся к снижению уровня ферментативной активности, например, (активности бромодомена, бромодоменсодержащего белка), до уровня, который статистически значимо ниже начального уровня, которым может быть, например, исходный уровень ферментативной активности. В некоторых вариантах осуществления данные термины относятся к снижению уровня ферментативной активности, например, (активности бромодомена, бромодоменсодержащего белка), до уровня, который составляет менее 75%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 25%, менее 20%, менее 10%, менее 9%, менее 8%, менее 7%, менее 6%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2%, менее 1%, менее 0,5%, менее 0,1%, менее 0,01%, менее 0,001% или менее 0,0001% начального уровня, которым может быть, например, исходный уровень ферментативной активности.

Если соединение, фармацевтическая композиция, способ, применение или набор упоминаются в отношении "селективного", "специфического" или "конкурентного" связывания первого белка или первого хроматина, то соединение, фармацевтическая композиция, способ, применение или набор обеспечивают связывание первого белка или первого хроматина с более высокой аффинностью связывания (например, не менее чем приблизительно 2-кратной, не менее чем приблизительно 5-кратной, не менее чем приблизительно 10-кратной, не менее чем приблизительно 30-кратной, не менее чем приблизительно 100-кратной, не менее чем приблизительно 1000-кратной или не менее чем приблизительно 10000-кратной), чем при связывании второго белка или второго хроматина, которые отличаются от первого белка и первого хроматина. Если соединение, фармацевтическая композиция, способ, применение или набор упоминаются в отношении "селективного", "специфического" или "конкурентного" модулирования (например, повышения или ингибирования) активности бромодоменсодержащего белка, то соединение, фармацевтическая композиция, способ, применение или набор обеспечивают модулирование активности бромодоменсодержащего белка в большей степени (например, не менее чем приблизительно 2-кратной, не менее чем приблизительно 5-кратной, не менее чем приблизительно 10-кратной, не менее чем приблизительно 30-кратной, не менее чем приблизительно 100-кратной, не менее чем приблизительно 1000-кратной или не менее чем приблизительно 10000-кратной), чем активность по меньшей мере одного белка, который отличается от бромодоменсодержащего белка.

Термин "аберрантная активность" относится к активности, отклоняющейся от нормальной активности. Термин "повышенная активность" относится к активности, превышающей нормальную активность.

"Пролиферативное заболевание" относится к заболеванию, которое возникает из-за аномального роста клеток или их распространения посредством размножения (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). Пролиферативное заболевание может быть ассоциировано с 1) патологической пролиферацией обычно покоящихся клеток; 2) патологической миграцией клеток из их естественного местоположения (например, метастаз неопластических клеток); 3) патологической экспрессией протеолитических ферментов, таких как матричные металлопротеазы (например, коллагеназы, желатиназы и эластазы); или 4) патологическим ангиогенезом, как при пролиферативной ретинопатии и метастазировании опухоли. Иллюстративные пролиферативные заболевания включают формы рака (т. е. "злокачественные новообразования"), доброкачественные новообразования, заболевания, ассоциированные с ангиогенезом, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания.

Термин "ангиогенез" относится к физиологическому процессу, посредством которого образуются новые кровеносные сосуды из ранее существующих сосудов. Ангиогенез отличается от васкулогенеза, который представляет собой образование эндотелиальных клеток de novo из мезодермальных клеток-предшественников. Первые сосуды при развитии зародыша формируются посредством васкулогенеза, после чего за рост большей части сосудов отвечает ангиогенез при нормальном или аномальном развитии. Ангиогенез является жизненно важным процессом в росте и развитии, а также в заживлении ран и формировании грануляционной ткани. Однако ангиогенез также является фундаментальной стадией в переходе опухолей от доброкачественного состояния в злокачественное, что ведет к применению ингибиторов ангиогенеза в лечении рака. Ангиогенез может химически стимулироваться ангиогенными белками, такими как факторы роста (например, VEGF). "Патологический ангиогенез" относится к аномальному (например, избыточному или недостаточному) ангиогенезу, который доводит до заболевания и/или ассоциируется с заболеванием.

Термины "новообразование" и "опухоль" используются взаимозаменяемо и относятся к аномальной массе ткани, при этом рост массы превосходит рост нормальной ткани и не координируется с ним. Новообразование или опухоль могут быть "доброкачественными" или "злокачественными" в зависимости от следующих характеристик: степень клеточной дифференцировка (в том числе морфология и функциональность), скорость роста, локальная инвазия и метастаз. "Доброкачественное новообразование", как правило, является высокодифференцированным, характеризуется более медленным ростом, чем злокачественное новообразование, и остается локализованным на участке происхождения. Кроме того, доброкачественное новообразование не обладает способностью инфильтрации, инвазии или метастазирования в отдаленные участки. Иллюстративные доброкачественные новообразования включают без ограничения липому, хондрому, формы аденомы, акрохордон, формы сенильной ангиомы, формы себорейного кератоза, лентиго и формы гиперплазии сальных желез. В некоторых случаях определенные "доброкачественные" опухоли могут впоследствии приводить к возникновению злокачественных новообразований, что может быть результатом дополнительных генетических изменений в субпопуляции опухолевых неопластических клеток, и эти опухоли называются "предраковыми новообразованиями". Иллюстративным предраковым новообразованием является тератома. В отличие от этого, "злокачественное новообразование", как правило, является слабодифференцированным (анаплазия) и характеризуется быстрым ростом, сопровождаемым прогрессирующей инфильтрацией, инвазией и разрушением окружающей ткани. Более того, злокачественное новообразование, как правило, обладает способностью метастазирования в отдаленные участки. Термины "метастаз", "метастатический" или "метастазировать" относятся к распространению или миграции раковых клеток из первичной или исходной опухоли в другой орган или ткань, и, как правило, определяется присутствием "вторичной опухоли" или "вторичной клеточной массы" типа ткани первичной или исходной опухоли, а не типом органа или ткани, в которых расположена вторичная (метастатическая) опухоль. Например, рак предстательной железы, который мигрировал в кость, считается метастазирующим раком предстательной железы и включает раковые клетки рака предстательной железы, растущие в костной ткани.

Термин "рак" относится к злокачественному новообразованию (Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). Иллюстративные формы рака включают без ограничения нейрому слухового нерва; аденокарциному; рак надпочечников; рак анального канала; ангиосаркому (например, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, гемангиосаркому); рак аппендикса; доброкачественную моноклональную гаммапатию; рак желчного пузыря (например, холангиосаркому); рак мочевого пузыря; рак молочной железы (например, аденокарциному молочной железы, папиллярную карциному молочной железы, рак груди, медуллярную карциному молочной железы); рак мозга (например, менингиому, формы глиобластомы, глиому, (например, астроцитому, олигодендроглиому), медуллобластому); рак бронхов; карциноидную опухоль; рак шейки матки (например, аденокарциному шейки матки); хориокарциному; хордому; краниофарингиому; колоректальный рак (например, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальную аденокарциному); рак соединительной ткани; эпителиальную карциному; эпендимому; эндотелиосаркому (например, саркому Капоши, множественную идиопатическую геморрагическую саркому); рак эндометрия (например, рак матки, саркома матки); рак пищевода (например, аденокарциному пищевода, аденокарциному Барретта); саркому Юинга; рак глаза (например, внутриглазную меланому, ретинобластому); семейную гиперэозинофилию; рак желчного пузыря; рак желудка (например, аденокарциному желудка); желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST); герминогенный рак; рак головы и шеи (например, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак ротовой полости (например, плоскоклеточную карциному ротовой полости), рак горла (например, рак гортани, рак глотки, рак носоглотки, рак ротоглотки)); гематопоэтические флормы рака (например, лейкоз, такой как острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) (например, ALL В-клеток, ALL Т-клеток), острый миелоцитарный лейкоз (AML) (например, AML В-клеток, AML Т-клеток), хронический миелоцитарный лейкоз (CML) (например, CML В-клеток, CML Т-клеток) и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) (например, CLL В-клеток, CLL Т-клеток)); лимфому, такую как лимфома Ходжкина (HL) (например, HL В-клеток, HL Т-клеток) и неходжкинская лимфома (NHL) (например, В-клеточная NHL, такая как диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL) (например, диффузная крупно B-клеточная лимфома), фолликулярная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз/малая лимфоцитарная лимфома (CLL/SLL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), формы В-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны (например, лимфомы ассоциированной со слизистыми оболочками лимфоидной ткани (MALT), В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны узлового типа, В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны селезеночного типа), первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, лимфома Беркита, лимфоплазмоцитарная лимфома (т. e. макроглобулинемия Вальденстрема), волосатоклеточный лейкоз (HCL), иммунобластная крупноклеточная лимфома, B-лимфобластная лимфома из клеток-предшественников и первичная лимфома центральной нервной системы (CNS); и T-клеточная NHL, такая как T-лимфобластная лимфома из клеток-предшественников/лейкоз, лимфома периферических T-клеток (PTCL) (например, T-клеточная лимфома кожи (CTCL) (например, фунгоидная гранулема, синдром Сезари), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, внеузловая T-клеточная лимфома из натуральных киллеров, Т-клеточная лимфома энтеропатического типа, Т-клеточная лимфома типа подкожного панникулита и анапластическая крупноклеточная лимфома); комбинацию одного или нескольких из лейкоза/лимфомы, описанных выше; и множественную миелому (MM), болезнь тяжелых цепей (например, болезнь альфа-цепей, болезнь гамма-цепей, болезнь мю-цепей); гемангиобластому; рак гортаноглотки; воспалительные миофибробластные опухоли; иммуноцитарный амилоидоз; рак почек (например, нефробластому, также именуемую опухолью Вилмса, почечно-клеточную карциному); рак печени (например, гепатоклеточный рак (HCC), злокачественную гепатому); рак легкого (например, бронхогенную карциному, мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легких (NSCLC), аденокарциному легкого); лейомиосаркому (LMS); мастоцитоз (например, системный мастоцитоз); рак мышцы; миелодиспластический синдром (MDS); мезотелиому; миелопролиферативное нарушение (MPD) (например, истинную полицитемию (PV), эссенциальный тромбоцитоз (ET), агногенную миелоидную метаплазию (AMM), именуемую также миелофиброзом (MF), хронический идиопатический миелофиброз, хронический миелоцитарный лейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), гиперэозинофильный синдром (HES)), нейробластому; нейрофиброму (например, нейрофиброматоз (NF) типа 1 или типа 2, шванноматоз); нейроэндокринный рак (например, гастроэнтеропанкреатическую нейроэндокринную опухоль (GEP-NET), карциноидную опухоль); остеосаркому (например, рак кости); рак яичников (например, цистаденокарциному, эмбриональную карциному яичников, аденокарциному яичников); папиллярную аденокарциному; рак поджелудочной железы (например, аденокарциному поджелудочной железы, внутрипротоковую папиллярно-муцинозную опухоль (IPMN), опухоли островковых клеток); рак полового члена (например, Педжетовскую форму рака полового члена и мошонки); пинеалому, примитивную нейроэктодермальную опухоль (PNT); новообразование плазматических клеток; паранеопластические синдромы; внутриэпителиальные новообразования; рак предстательной железы (например, аденокарциному предстательной железы); рак прямой кишки; рабдомиосаркому; рак слюнной железы; рак кожи (например, плоскоклеточную карциному (SCC), кератоакантому (KA), меланому, базально-клеточную карциному (BCC)); рак тонкого кишечника (например, рак аппендикса); саркому мягких тканей (например, злокачественную фиброзную гистоцитому (MFH), липосаркому, злокачественную опухоль оболочки периферических нервов (MPNST), хондросаркому, фибросаркому, миксосаркому); карциному сальной железы; рак тонкой кишки; карциному потовой железы; синовиому; рак яичка (например, семиному, эмбриональную карциному яичка); рак щитовидной железы (например, папиллярную карциному щитовидной железы, папиллярную тиреоидную карциному (PTC), медуллярный рак щитовидной железы); рак уретры; рак влагалища и рак вульвы (например, Педжетовскую форму рака вульвы).

Термин "воспалительное заболевание" относится к заболеванию, вызванному, возникающему в результате или являющемуся результатом воспаления. Термин "воспалительное заболевание" также может относиться к неуправляемой воспалительной реакции, которая вызывает чрезмерный ответ макрофагов, гранулоцитов и/или T-лимфоцитов, что приводит к аномальному повреждению ткани и/или клеточной гибели. Воспалительное заболевание может быть острым либо хроническим воспалительным состоянием и может возникать из-за инфекций или отличных от инфекций причин. Воспалительные заболевания включают без ограничения атеросклероз, артериосклероз, аутоиммунные нарушения, множественный склероз, системную красную волчанку, ревматическую полимиалгию (PMR), подагрический артрит, дегенеративный артрит, тендинит, бурсит, псориаз, кистозный фиброз, артроостеит, ревматоидный артрит, воспалительный артрит, синдром Шегрена, гигантоклеточный артериит, прогрессирующий системный склероз (склеродермию), анкилозирующий спондилит, полимиозит, дерматомиозит, пузырчатку, пемфигоид, диабет (например, I типа), миастению гравис, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Гудпасчера, смешанное заболевание соединительной ткани, склерозирующий холангит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, пернициозную анемию, воспалительные дерматозы, обычный интерстициальный пневмонит (UIP), асбестоз, силикоз, бронхоэктаз, бериллиоз, талькоз, пневмокониоз, саркоидоз, десквамативную интерстициальную пневмонию, лимфоидную интерстициальную пневмонию, гигантоклеточную интерстициальную пневмонию, клеточную интерстициальную пневмонию, экзогенный аллергический альвеолит, гранулематоз Вегенера и связанные с ним формы ангиита (темпоральный артериит и узелковый полиартериит), воспалительные дерматозы, реакции гиперчувствительности замедленного типа (например, дерматит при контакте с сумахом), пневмонию, воспаление дыхательных путей, синдром расстройства дыхания у взрослых (ARDS), энцефалит, реакции гиперчувствительности немедленного типа, астму, сенную лихорадку, аллергии, анафилактический шок, ревматическую лихорадку, гломерулонефрит, пиелонефрит, целлюлит, цистит, хронический холецистит, ишемию (ишемическое повреждение), реперфузионное повреждение, отторжение аллотрансплантата, отторжение типа "хозяин против трансплантата", аппендицит, артериит, блефарит, бронхиолит, бронхит, цервицит, холангит, хориоамнионит, конъюнктивит, дакриоаденит, дерматомиозит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гингивит, илеит, ирит, ларингит, миелит, миокардит, нефрит, омфалит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонию, проктит, простатит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тестит, тонзиллит, уретрит, цистит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит, вульвовагинит, ангиит, хронический бронхит, остеомиелит, неврит зрительного нерва, темпоральный артериит, поперечный миелит, некротизирующий фасцит и некротизирующий энтероколит. Глазное воспалительное заболевание включает без ограничения постхирургическое воспаление.

"Аутоиммунное заболевание" относится к заболеванию, возникающему из-за несоответствующего иммунного ответа организма субъекта на вещества и ткани, обычно присутствующие в организме. Другими словами, иммунная система ошибочно воспринимает некую часть организма за патоген и атакует свои собственные клетки. Это может быть ограничено определенными органами (например, при аутоиммунном тиреоидите) или включать определенную ткань в разных местах (например, болезнь Гудпасчера, которая может поражать базальную мембрану как в легком, так и в почке). Лечение аутоиммунных заболеваний, как правило, заключается в иммуносупрессии, например, с помощью лекарственных препаратов, которые уменьшают иммунный ответ. Иллюстративные аутоиммунные заболевания включают без ограничения гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, некротизирующий васкулит, лимфаденит, узелковый периартериит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, псориаз, язвенный колит, системный склероз, дерматомиозит/полимиозит, синдром антифосфолипидных антител, склеродермию, обыкновенную пузырчатку, ANCA-ассоциированный васкулит (например, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит), увеит, синдром Шегрена, болезнь Крона, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилит, болезнь Лайма, Синдром Гийена-Барре, тиреоидит Хашимото и кардиомиопатию.

Термин "неврологическое заболевание" относится к любому заболеванию нервной системы, в том числе к заболеваниям, которые затрагивают центральную нервную систему (головной мозг, ствол головного мозга и мозжечок), периферическую нервную систему (в том числе черепные нервы) и автономную нервную систему (части которой располагаются как в центральной, так и в периферической нервной системе). Нейродегенеративные заболевания относятся к типу неврологического заболевания, характеризующегося потерей нервных клеток, в том числе без ограничения болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, таупатии (в том числе лобно-височная деменция) и болезнь Гентингтона. Примеры неврологических заболеваний включают без ограничения головную боль, ступор и кому, деменцию, припадок, нарушения сна, травму, инфекции, новообразования, нейроофтальмологические нарушения, нарушения движения, демиелинизирующие заболевания, нарушения спинного мозга и нарушения периферических нервов, мышечных и нейромышечных соединений. Зависимость и психические заболевания, которые включают без ограничения биполярное расстройство и шизофрению, также включены в определение неврологических заболеваний. Дополнительные примеры неврологических заболеваний включают приобретенную эпилептиформную афазию; острый рассеянный энцефаломиелит; адренолейкодистрофию; агенез мозолистого тела; агнозию; синдром Экарди; болезнь Александера; болезнь Альперса; альтернирующую гемиплегию; болезнь Альцгеймера; боковой амиотрофический склероз; анэнцефалию; синдром Энгельмана; ангиоматоз; аноксию; афазию; апраксию арахноидальные кисты; арахноидит; мальформацию Арнольда-Киари; артериовенозную мальформацию; синдром Аспергера; телеангиоэктатическую атаксию; синдром нарушения внимания с гиперактивностью; аутизм; вегетативную дисфункцию; позвоночную боль; болезнь Баттена; болезнь Бехчета; паралич Белла; доброкачественный эссенциальный блефароспазм; доброкачественный очаг; амиотрофию; доброкачественную внутричерепную гипертензию; болезнь Бинсвангера; блефароспазм; синдром Блоха-Сульцбергера; повреждение плечевого сплетения; абсцесс головного мозга; повреждение головного мозга; опухоли головного мозга (в том числе мультиформную глиобластому); опухоль позвоночника: синдром Броун-Секара; болезнь Канавана; синдром запястного канала (CTS); каузалгию; таламический синдром; центральный понтинный миелинолиз; пороки развития центральной нервной системы; мозговую аневризму; церебральный артериосклероз; церебральную атрофию; церебральный гигантизм; церебральный паралич; болезнь Шарко-Мари-Тута; вызванную химиотерапией невропатию и нейропатическую боль; мальформацию Киари; хорею; хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP); хроническую боль; хронический регионарный болевой синдром; синдром Коффина-Лоури; кому, в том числе стойкое вегетативное состояние; врожденную лицевую диплегию; кортико-базальную дегенерацию; височный артериит; краниосиностоз; болезнь Крейтцфельда-Якоба; кумулятивные травматические расстройства; синдром Кушинга; инклюзионную цитомегалию (CIBD); цитомегаловирусную инфекцию; синдром "танцующих глаз и танцующих ног"; синдром Денди-Уокера; болезнь Доусона; синдром де Морсье; паралич Дежерин-Клюмпке; деменцию; дерматомиозит; диабетическую нейропатию; диффузный склероз; вегетативную дистонию; дисграфию; дислексию; формы дистонии; эпилептическую энцефалопатию раннего детского возраста; синдром пустого турецкого седла; энцефалит; энцефалоцеле; энцефалотригеминальный ангиоматоз; эпилепсию; паралич Эрба; эссенциальный тремор; болезнь Фабри; синдром Фара; обморок; семейный спастический паралич; фебрильные судороги; синдром Фишера; атаксию Фридрейха; лобно-височную деменцию и другие "таупатии"; болезнь Гоше; синдром Герстманна; гигантоклеточный артериит; гигантоклеточную инклюзионную болезнь; глобоидно-клеточную лейкодистрофию; синдром Гийена-Барре; ассоциированную с HTLV-1 миелопатию; болезнь Галлервордена-Шпатца; травму головы; головную боль; гемифациальный спазм; наследственную спастическую параплегию; наследственную полиневропатическую атаксию; синдром коленчатого узла; опоясывающий лишай; синдром Хираямы; HIV-ассоциированные деменцию и нейропатию (см. также неврологические проявления AIDS); голопрозэнцефалию; болезнь Гентингтона и другие болезни полиглутаминовых повторов; гидроанэнцефалию; гидроцефалию; гиперсекрецию кортизола; гипоксию; иммуноопосредованный энцефаломиелит; миозит с включенными тельцами; синдром недержания пигмента; инфантильную форму болезни накопления фитановой кислоты; инфантильную форму болезни Рефсума; инфантильные спазмы; воспалительную миопатию; внутричерепную кисту; внутричерепную гипертензию; синдром Жубера; синдром Кирнса-Сейра; болезнь Кеннеди; синдром Кинсбурна; синдром Клиппеля-Фейля; болезнь Краббе; болезнь Кугельберга-Веландера; куру; болезнь Лафора; миастенический синдром Ламберта-Итона; синдром Ландау-Клеффнера; боковой мозговой синдром (синдром Валленберга); нарушения обучаемости; болезнь Лея; синдром Леннокса-Гасто; синдром Леша-Найхана; лейкодистрофию; деменцию с тельцами Леви; лиссэнцефалию; синдром "запертого внутри"; болезнь Лу Герига (также именуемую болезнью моторных нейронов или боковым амиотрофическим склерозом); болезнь поясничного диска; болезнь Лайма - неврологические последствия; болезнь Мачадо-Джозефа; макроэнцефалию; макроцефалию; синдром Мелькерссона-Розенталя; болезнь Меньера; менингит; болезнь Менкеса; метахроматическую лейкодистрофию; микроцефалию; мигрень; синдром Миллера-Фишера; мини-инсульты; митохондриальные миопатии; синдром Мебиуса; мономелическую амиотрофию; болезнь моторных нейронов; болезнь Моямоя; формы мукополисахаридоза; мультиинфарктную деменцию; многофокальную моторную нейропатию; множественный склероз и другие демиелинизирующие заболевания; множественную системную атрофию с постуральной гипотензией; мышечную дистрофию; миастению гравис; димиелинизирующий диффузный склероз; миоклоническую энцефалопатию раннего детского возраста; миоклонию; миопатию; врожденную миотонию; нарколепсию; нейрофиброматоз; злокачественный нейролептический синдром; неврологические проявления AIDS; неврологические осложнения волчанки; нейромиотонию; неврональный цероидный липофусциноз; нарушения миграции нейронов; болезнь Ниманна-Пика; синдром О’Салливана-МакЛеода; затылочную невралгию; скрытую дизрафию спинного мозга; синдром Охтахара; оливопонтоцеребеллярную атрофию; опсоклонус-миоклонус; неврит зрительного нерва; ортостатическую гипотензию; синдром перенапряжения; парестезию; болезнь Паркинсона; врожденную парамиотонию; паранеопластические заболевания; пароксизмальные атаки; синдром Парри-Ромберга; болезнь Пелицеуса-Мерцбахера; периодические параличи; периферическую нейропатию; болезненную нейропатию и нейропатическую боль; стойкое вегетативное состояние; первазивные расстройства развития; световой чихательный рефлекс; болезнь накопления фитановой кислоты; болезнь Пика; защемление нерва; опухоли гипофиза; полимиозит; порэнцефалию; постполиомиелитный синдром; постгерпетическую невралгию (PHN); постинфекционный энцефаломиелит; постуральную гипотензию; синдром Прадера-Вилли; первичный боковой склероз; прионные болезни; прогрессирующую гемифациальную атрофию; прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию; прогрессирующую склерозирующую полиодистрофию; прогрессирующий надъядерный паралич; доброкачественную внутричерепную гипертензию; синдром Рамсея-Ханта (I типа и II типа); энцефалит Расмуссена; синдром рефлекторной симпатической дистрофии; болезнь Рефсума; нарушения в результате повторяющихся движений; нарушения в результате длительного напряжения; синдром беспокойных ног; миелопатию, вызываемую ретровирусами; синдром Ретта; синдром Рейе; пляску святого Витта; болезнь Сандгоффа; болезнь Шильдера; шизэнцефалия; септо-оптическую дисплазию; синдром детского сотрясения; опоясывающий герпес; синдром Шая-Дрейджера; синдром Шегрена; апноэ во время сна; синдром Сотоса; спастичность; расщепление позвоночных дуг; повреждение спинного мозга; опухоли спинного мозга; спинальную мышечную атрофию; синдром мышечной скованности; инсульт; синдром Стерджа-Вебера; подострый склерозирующий панэнцефалит; субарахноидальное кровоизлияние; субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию; хорею Сиденгама; обморок; сирингомиелию; позднюю дискинезию; болезнь Тея-Сакса; темпоральный артериит; скрытую дизрафию спинного мозга; болезнь Томсена; компрессионный синдром верхней апертуры грудной клетки; невралгию тройничного нерва; паралич Тодда; синдром Туретта; транзиторную ишемическую атаку; передающиеся губчатые энцефалопатии; поперечный миелит; травматическое повреждение головного мозга; тремор; тригеминальную невралгию; тропический спастический парапарез; туберозный склероз; сосудистую деменцию (мультиинфарктную деменцию); васкулит, в том числе темпоральный артериит; болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL); синдром Валленберга; болезнь Верднига-Хоффмана; синдром Веста; хлыстовую травму; синдром Вильямса; болезнь Вильсона и синдром Цельвегера.

Термин "метаболическое нарушение" относится к любому нарушению, которое вызывает изменение нормального метаболизма углеводов, липидов, белков, нуклеиновых кислот или их комбинации. Метаболическое нарушение ассоциируется либо с дефицитом, либо с избытком в метаболическом пути, что приводит к нарушению баланса в метаболизме нуклеиновых кислот, белков, липидов и/или углеводов. Факторы, влияющие на метаболизм, включают без ограничения эндокринную (гормональную) контролирующую систему (например, инсулиновый путь, энтероэндокринные гормоны, в том числе GLP-1, PYY или подобные), нервную контролирующую систему (например, GLP-1 в головном мозге) или т. п. Примеры метаболических нарушений включают без ограничения диабет (например, диабет I типа, диабет II типа, гестационный диабет), гипергликемию, гиперинсулинемию, инсулиновую резистентность и ожирение.

"Киназа" является типом фермента, который переносит фосфатные группы от высокоэнергетических донорных молекул, таких как ATФ, на специфические субстраты, что называется фосфорилированием. Киназы являются частью более крупного семейства фосфотранфераз. Одними из самых крупных групп киназ являются протеинкиназы, которые действуют в отношении активности определенных белков и модифицируют ее. Киназы широко используются для передачи сигналов и контроля сложных процессов в клетках. Различные другие киназы действуют на малые молекулы, такие как липиды, углеводы, аминокислоты и нуклеотиды, либо для передачи сигналов, либо для примирования их для метаболических путей. Зачастую киназы называют по их субстратам. У людей идентифицировали более 500 различных протеинкиназ. Эти иллюстративные протеинкиназы человека включают без ограничения AAK1, ABL, ACK, ACTR2, ACTR2B, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1, ALK2, ALK4, ALK7, AMPKa1, AMPKa2, ANKRD3, ANPa, ANPb, ARAF, ARAFps, ARG, AurA, AurAps1, AurAps2, AurB, AurBps1, AurC, AXL, BARK1, BARK2, BIKE, BLK, BMPR1A, BMPR1Aps1, BMPR1Aps2, BMPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAFps, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, BUBR1, CaMK1a, CaMK1b, CaMK1d, CaMK1g, CaMK2a, CaMK2b, CaMK2d, CaMK2g, CaMK4, CaMKK1, CaMKK2, caMLCK, CASK, CCK4, CCRK, CDC2, CDC7, CDK10, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4ps, CDK5, CDK5ps, CDK6, CDK7, CDK7ps, CDK8, CDK8ps, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL4, CDKL5, CGDps, CHED, CHK1, CHK2, CHK2ps1, CHK2ps2, CK1a, CK1a2, CK1aps1, CK1aps2, CK1aps3, CK1d, CK1e, CK1g1, CK1g2, CK1g2ps, CK1g3, CK2a1, CK2a1–rs, CK2a2, CLIK1, CLIK1L, CLK1, CLK2, CLK2ps, CLK3, CLK3ps, CLK4, COT, CRIK, CRK7, CSK, CTK, CYGD, CYGF, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK1, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EGFR, EphA1, EphA10, EphA2, EphA3, EphA4, EphA5, EphA6, EphA7, EphA8, EphB1, EphB2, EphB3, EphB4, EphB6, Erk1, Erk2, Erk3, Erk3ps1, Erk3ps2, Erk3ps3, Erk3ps4, Erk4, Erk5, Erk7, FAK, FER, FERps, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT1ps, FLT3, FLT4, FMS, FRK, Fused, FYN, GAK, GCK, GCN2, GCN22, GPRK4, GPRK5, GPRK6, GPRK6ps, GPRK7, GSK3A, GSK3B, Haspin, HCK, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3, HER4/ErbB4, HH498, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HRI, HRIps, HSER, HUNK, ICK, IGF1R, IKKa, IKKb, IKKe, ILK, INSR, IRAK1, IRAK2, IRAK3, IRAK4, IRE1, IRE2, IRR, ITK, JAK1, JAK12, JAK2, JAK22, JAK3, JAK32, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, KHS2, KIS, KIT, KSGCps, KSR1, KSR2, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LIMK2ps, LKB1, LMR1, LMR2, LMR3, LOK, LRRK1, LRRK2, LTK, LYN, LZK, MAK, MAP2K1, MAP2K1ps, MAP2K2, MAP2K2ps, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, MAP2K7, MAP3K1, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP3K5, MAP3K6, MAP3K7, MAP3K8, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MAPKAPKps1, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MARKps01, MARKps02, MARKps03, MARKps04, MARKps05, MARKps07, MARKps08, MARKps09, MARKps10, MARKps11, MARKps12, MARKps13, MARKps15, MARKps16, MARKps17, MARKps18, MARKps19, MARKps20, MARKps21, MARKps22, MARKps23, MARKps24, MARKps25, MARKps26, MARKps27, MARKps28, MARKps29, MARKps30, MAST1, MAST2, MAST3, MAST4, MASTL, MELK, MER, MET, MISR2, MLK1, MLK2, MLK3, MLK4, MLKL, MNK1, MNK1ps, MNK2, MOK, MOS, MPSK1, MPSK1ps, MRCKa, MRCKb, MRCKps, MSK1, MSK12, MSK2, MSK22, MSSK1, MST1, MST2, MST3, MST3ps, MST4, MUSK, MYO3A, MYO3B, MYT1, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK2ps1, NEK2ps2, NEK2ps3, NEK3, NEK4, NEK4ps, NEK5, NEK6, NEK7, NEK8, NEK9, NIK, NIM1, NLK, NRBP1, NRBP2, NuaK1, NuaK2, Obscn, Obscn2, OSR1, p38a, p38b, p38d, p38g, p70S6K, p70S6Kb, p70S6Kps1, p70S6Kps2, PAK1, PAK2, PAK2ps, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, PDGFRa, PDGFRb, PDK1, PEK, PFTAIRE1, PFTAIRE2, PHKg1, PHKg1ps1, PHKg1ps2, PHKg1ps3, PHKg2, PIK3R4, PIM1, PIM2, PIM3, PINK1, PITSLRE, PKACa, PKACb, PKACg, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCh, PKCi, PKCips, PKCt, PKCz, PKD1, PKD2, PKD3, PKG1, PKG2, PKN1, PKN2, PKN3, PKR, PLK1, PLK1ps1, PLK1ps2, PLK2, PLK3, PLK4, PRKX, PRKXps, PRKY, PRP4, PRP4ps, PRPK, PSKH1, PSKH1ps, PSKH2, PYK2, QIK, QSK, RAF1, RAF1ps, RET, RHOK, RIPK1, RIPK2, RIPK3, RNAseL, ROCK1, ROCK2, RON, ROR1, ROR2, ROS, RSK1, RSK12, RSK2, RSK22, RSK3, RSK32, RSK4, RSK42, RSKL1, RSKL2, RYK, RYKps, SAKps, SBK, SCYL1, SCYL2, SCYL2ps, SCYL3, SGK, SgK050ps, SgK069, SgK071, SgK085, SgK110, SgK196, SGK2, SgK223, SgK269, SgK288, SGK3, SgK307, SgK384ps, SgK396, SgK424, SgK493, SgK494, SgK495, SgK496, SIK, skMLCK, SLK, Slob, smMLCK, SNRK, SPEG, SPEG2, SRC, SRM, SRPK1, SRPK2, SRPK2ps, SSTK, STK33, STK33ps, STLK3, STLK5, STLK6, STLK6ps1, STLK6–rs, SuRTK106, SYK, TAK1, TAO1, TAO2, TAO3, TBCK, TBK1, TEC, TESK1, TESK2, TGFbR1, TGFbR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK1ps, TLK2, TLK2ps1, TLK2ps2, TNK1, Trad, Trb1, Trb2, Trb3, Trio, TRKA, TRKB, TRKC, TSSK1, TSSK2, TSSK3, TSSK4, TSSKps1, TSSKps2, TTBK1, TTBK2, TTK, TTN, TXK, TYK2, TYK22, TYRO3, TYRO3ps, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, VACAMKL, VRK1, VRK2, VRK3, VRK3ps, Wee1, Wee1B, Wee1Bps, Wee1ps1, Wee1ps2, Wnk1, Wnk2, Wnk3, Wnk4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YESps, YSK1, ZAK, ZAP70, ZC1/HGK, ZC2/TNIK, ZC3/MINK, ZC4/NRK.

Краткое описание графических материалов

Прилагаемые графические материалы, которые составляют часть данного описания, иллюстрируют некоторые варианты осуществления настоящего изобретения и вместе с описанием предназначены для объяснения принципов настоящего изобретения.

Фигура 1. Профили средней концентрации в цельной крови в зависимости от времени для соединений 200 (A), 107 (B) и 109 (C) после введения самцам мышей CD1 внутривенной дозы 5 мг/кг или пероральной дозы 10 мг/кг (N = 3).

Подробное описание некоторых вариантов осуществления

В настоящем изобретении предусмотрены соединения формул (I) и (II), которые связываются с бромодоменами и/или бромодоменсодержащими белками. Соединения, описанные в данном документе, могут быть способными связываться с карманом бромодомена (например, бромодомена бромодоменсодержащего белка). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, могут связываться с карманом бромодомена и нарушать взаимодействие между связывающим карманом бромодомена и ацетилированным лизиновым остатком второго белка (например, гистона). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, связываются с карманом бромодомена. Соединение, описанное в данном документе, также может модулировать (например, ингибировать) активность бромодомена и/или бромодоменсодержащего белка. Также в настоящем изобретении предусмотрены фармацевтические композиции, способы, пути применения и наборы, применимые в модулировании (например, ингибировании) активности бромодоменсодержащего белка (например, фактора транскрипции). Соединения, фармацевтические композиции, способы, пути применения и наборы могут быть применимы в лечении и/или предупреждении заболеваний, ассоциированных с бромодоменом, заболеваний, ассоциированных с бромодоменсодержащим белком, заболеваний, ассоциированных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодомена, и заболеваний, ассоциированных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменсодержащего белка. Иллюстративные заболевания, которые можно предупреждать и/или лечить с помощью соединений, описанных в данном документе, включают пролиферативные заболевания (например, формы рака, доброкачественные новообразования, патологический ангиогенез, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания), аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, вирусные инфекции, фиброзные заболевания, неврологические заболевания, метаболические заболевания, эндокринные заболевания и лучевую болезнь. Соединения, фармацевтические композиции, способы, пути применения и наборы также могут быть применимы для мужской контрацепции и для предупреждения и/или лечения вирусной инфекции (например, путем ингибирования репликации вируса, путем уничтожения вируса).

Было обнаружено, что соединения, описанные в данном документе (например, соединения формул (I) и (II)), связывают бромодоменсодержащие белки. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, связываются с бромодоменсодержащим белком. Без углубления в какую-либо конкретную теорию, предполагают, что соединения, описанные в данном документе, связываются с карманом бромодомена бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, связываются со связывающим карманом бромодомена путем имитации контакта между ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) и связывающим карманом. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, связываются со связывающим карманом бромодомена. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, ковалентно связываются с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, нековалентно связываются с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, обратимо связываются с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, необратимо связываются с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, ингибируют активность (например, аберрантную активность, повышенную активность) бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, ингибируют активность (например, аберрантную активность, повышенную активность) бромодомена. В определенных вариантах осуществления активность бромодомена заключается в способности бромодомена связываться с ацетилированным лизиновым остатком (например, ацетилированным лизиновым остатком на N-концевых хвостах гистонов), которые могут быть частью другого белка или пептида. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, специфически связываются с бромодоменсодержащим белком (например, связываются с бромодоменсодержащим белком с более высокой аффинностью связывания, чем с другим бромодоменсодержащим белком и/или с белком, который не является бромодоменсодержащим белком). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, специфически связываются с бромодоменом бромодоменсодержащего белка (например, связываются с бромодоменом бромодоменсодержащего белка с более высокой аффинностью связывания, чем с отличным от бромодомена доменом бромодоменсодержащего белка). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, неспецифически связываются с бромодоменсодержащим белком (например, связываются с бромодоменом бромодоменсодержащего белка). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, снижают транскрипционную элонгацию. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, нарушают субклеточную локализацию бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, снижают связывание хроматина. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, ингибируют образование хроматина путем снижения связывания белка (например, гистона) с ДНК. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, ингибируют связывание пептида Kac гистона H4 с бромодоменом бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, образуют одну или несколько водородных связей с эволюционно консервативным аспарагином в бромодомене бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления аспарагин представляет собой Asn140 в BRD4(1) и Asn429 в BRD2(2). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4 или BRD2; и аспарагин представляет собой Asn140 в BRD4(1) и Asn429 в BRD2(2). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, конкурентно связываются с хроматином в клеточном окружении. Таким образом, предполагается, что соединения, описанные в данном документе, могут быть применимы в лечении заболевания, ассоциированного с активностью бромодоменсодержащего белка (например, пролиферативного заболевания).

Соединения, описанные в данном документе, могут связываться с бромодоменсодержащими белками и могут ингибировать активность бромодоменсодержащих белков. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой белок, содержащий бромодомен и экстратерминальный домен (BET). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD2. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD2(1). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD2(2). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD3. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD3(1). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD3(2). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4(1). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4(2). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRDT. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRDT(1). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRDT(2). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок является белком, представляющим собой TBP (ТАТА-бокс связывающий белок)-ассоциированный фактор (TAF). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой TAF1. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой TAF1L. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой CREB-связывающий белок (CBP). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой E1A-связывающий белок p300 (EP300).

Аффинность связывания соединения, описанного в данном документе, с бромодоменсодержащим белком может быть измерена с помощью значения константы диссоциации (Kd) аддукта соединения, описанного в данном документе, и бромодоменсодержащего белка с использованием способов, известных из уровня техники (например, изотермической титрационной калориметрии (ITC)). В определенных вариантах осуществления аддукт содержит соединение, описанное в данном документе, и бромодоменсодержащий белок, которые связаны (например, ковалентно или нековалентно) друг с другом. В определенных вариантах осуществления значение Kd аддукта составляет не более чем приблизительно 100 мкM, не более чем приблизительно 30 мкM, не более чем приблизительно 10 мкM, не более чем приблизительно 3 мкM, не более чем приблизительно 1 мкM, не более чем приблизительно 300 нM, не более чем приблизительно 100 нM, не более чем приблизительно 30 нM, не более чем приблизительно 10 нM, не более чем приблизительно 3 нМ или не более чем приблизительно 1 нM. В определенных вариантах осуществления значение Kd аддукта составляет по меньшей мере приблизительно 1 нM, по меньшей мере приблизительно 10 нM, по меньшей мере приблизительно 100 нM, по меньшей мере приблизительно 1 мкM, по меньшей мере приблизительно 10 мкM или по меньшей мере приблизительно 100 мкM. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, не более чем приблизительно 10 мкM и по меньшей мере приблизительно 1 нM) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Также возможны другие диапазоны. В определенных вариантах осуществления значение Kd аддукта составляет не более чем приблизительно 10 мкM. В определенных вариантах осуществления значение Kd аддукта составляет не более чем приблизительно 300 нM. В определенных вариантах осуществления значение Kd аддукта составляет не более чем приблизительно 100 нM.

В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащих белков, описанных в данном документе, ингибируется соединениями, описанными в данном документе,. Ингибирование активности бромодоменсодержащего белка соединением, описанным в данном документе, может быть измерено с помощью значения полумаксимальной ингибиторной концентрации (IC50) соединения, описанного в данном документе, в случае когда соединение, описанное в данном документе, или фармацевтическую композицию на его основе приводят в контакт с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления значения IC50 получают с помощью анализа конкурентного связывания. В определенных вариантах осуществления значения IC50 получают с помощью способа, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления значение IC50 соединения, описанного в данном документе, составляет не более чем приблизительно 1 мM, не более чем приблизительно 300 мкM, не более чем приблизительно 100 мкM, не более чем приблизительно 30 мкM, не более чем приблизительно 10 мкM, не более чем приблизительно 3 мкM, не более чем приблизительно 1 мкM, не более чем приблизительно 300 нM, не более чем приблизительно 100 нM, не более чем приблизительно 30 нM, не более чем приблизительно 10 нM, не более чем приблизительно 3 нM или не более чем приблизительно 1 нM. В определенных вариантах осуществления значение IC50 соединения, описанного в данном документе, составляет по меньшей мере приблизительно 1 нM, по меньшей мере приблизительно 3 нM, по меньшей мере приблизительно 10 нM, по меньшей мере приблизительно 30 нM, по меньшей мере приблизительно 100 нM, по меньшей мере приблизительно 300 нM, по меньшей мере приблизительно 1 мкM, по меньшей мере приблизительно 3 мкM, по меньшей мере приблизительно 10 мкM, по меньшей мере приблизительно 30 мкM, по меньшей мере приблизительно 100 мкM, по меньшей мере приблизительно 300 мкM или по меньшей мере 1 мM. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, не более чем приблизительно 300 мкM и по меньшей мере приблизительно 1 мкM) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Также возможны другие диапазоны. В определенных вариантах осуществления значение IC50 соединения, описанного в данном документе, составляет не более чем приблизительно 300 мкM. В определенных вариантах осуществления значение IC50 соединения, описанного в данном документе, составляет не более чем приблизительно 30 мкM. В определенных вариантах осуществления значение IC50 соединения, описанного в данном документе, составляет не более чем приблизительно 10 мкM.

Соединения, описанные в данном документе, могут селективно ингибировать активность бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от другого бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от белка, который не является бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от киназы (например, киназы, описанной в данном документе). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от MPS1 (TTK), ERK5 (BMK1, MAPK7), polo-киназы (например, polo-киназы 1, polo-киназы 2, polo-киназы 3, polo-киназы 4), Ack1, Ack2, AbI, DCAMKL1, ABL1, мутанта AbI, DCAMKL2, ARK5, BRK, MKNK2, FGFR4, TNK1, PLK1, ULK2, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, ROS 1, RPS6KA6, TAOK1, TAOK3, TNK2, Bcr-Abl, GAK, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Aurora, AxI, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKC, Raf, ROCK-H, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB и/или TrkC. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от MAP-киназы. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от киназы митотического веретена. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от polo-киназы. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют белок BET. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют BRD2. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют BRD3. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют BRD4. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют BRDT. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют белок TAF (например, TAF1 или TAF1L), CBP и/или EP300. В определенных вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, является неселективным ингибитором двух или более бромодоменсодержащих белков. В определенных вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, является неселективным ингибитором бромодоменсодержащего белка и белка, который не является бромодоменсодержащим белком.

Селективность соединения, описанного в данном документе, в отношении ингибирования активности бромодоменсодержащего белка по сравнению со вторым белком (например, киназой), который отличается от бромодоменсодержащего белка, может быть измерена с помощью отношения значения IC50 соединения, описанного в данном документе, в отношении ингибирования активности второго белка к значению IC50 соединения, описанного в данном документе, в отношении ингибирования активности бромодоменсодержащего белка. Селективность соединения, описанного в данном документе, в отношении бромодоменсодержащего белка по сравнению со вторым белком также может быть измерена с помощью отношения значения Kd аддукта соединения, описанного в данном документе, и второго белка к значению Kd аддукта соединения, описанного в данном документе, и бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 1-кратной, по меньшей мере приблизительно 3-кратной, по меньшей мере приблизительно 5-кратной, по меньшей мере приблизительно 10-кратной, по меньшей мере приблизительно 30-кратной, по меньшей мере приблизительно 100-кратной, по меньшей мере приблизительно 300-кратной, по меньшей мере приблизительно 1000-кратной, по меньшей мере приблизительно 3000-кратной, по меньшей мере приблизительно 10000-кратной, по меньшей мере приблизительно 30000-кратной или по меньшей мере приблизительно 100000-кратной. В определенных вариантах осуществления селективность является не более чем приблизительно 100000-кратной, не более чем приблизительно 10000-кратной, не более чем приблизительно 1000-кратной, не более чем приблизительно 100-кратной, не более чем приблизительно 10-кратной или не более чем приблизительно 1-кратной. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, по меньшей мере приблизительно 2-кратная и не более чем приблизительно 10000-кратная) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Также возможны другие диапазоны. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 3-кратной. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 10-кратной. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 50-кратной. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 100-кратной. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 1000-кратной.

Из уровня техники известно, что бромодоменсодержащий белок вовлекается в широкий спектр заболеваний. Например, BRD3 и BRD4 связаны со срединной NUT/BRD3-карциномой и срединной NUT/BRD4-карциномой соответственно. BRDT связан с образованием сперматозоидов, а CBP связан с лейкозом смешанного происхождения (MLL). Таким образом, предполагается, что соединения, описанные в данном документе, применимы в лечении и/или предупреждении заболеваний, ассоциированных с бромодоменсодержащими белками, или в качестве мужского контрацептива.

Соединения формул (I) и (II)

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения формулы (I):

(I),

или их фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство, где

RA1 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN;

RA2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN;

X1 представляет собой N или CR5, где R5 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN;

RB представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN;

кольцо С представляет собой арил или гетероарил;

в каждом случае RC независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный сульфонил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN;

c равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

R1 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил или −(CH2)nL, где n равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и L представляет собой −C(=O)R3, −C(=O)OR3, −C(=O)NR3R4, −S(=O)2R3, −S(=O)2OR3, −S(=O)2NR3R4, −OR3, −NR3R4, −N(R4)C(=O)R3, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R2 представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный ацил, защитную группу кислорода или защитную группу азота, или R3 и R4 соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца; и

в каждом случае Rf независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный сульфонил, защитную группу кислорода или защитную группу азота, или два Rf соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) не характеризуется формулой:

.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) не характеризуется формулой:

.

В определенных вариантах осуществления RA1 не является замещенным алкилом. В определенных вариантах осуществления RA1 не является замещенным C1алкилом. В определенных вариантах осуществления RA1 не является сульфонил-замещенным алкилом. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой водород, галоген, метил, необязательно замещенный C2-6алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN.

В определенных вариантах осуществления R1 не является −CH2C(=O)OR3. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой водород, галоген или −(CH2)nL, где n равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и L представляет собой −C(=O)R3, −C(=O)NR3R4, −S(=O)2R3, −S(=O)2OR3, −S(=O)2NR3R4, −OR3, −NR3R4, −N(R4)C(=O)R3, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и R2 представляет собой водород или галоген.

В определенных вариантах осуществления кольцо С не характеризуется формулой:

.

В определенных вариантах осуществления кольцо С не характеризуется формулой:

.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I) не включают соединения, раскрытые в любом из патента США № 5712274, патента США № 8044042, патента США № 8476260, патента США № 8981083, заявки WIPO № PCT/US2014/023386, поданной 11 марта 2014 г., заявки WIPO № PCT/US2011/036647, поданной 16 мая 2011 г., заявки WIPO № PCT/US2011/036667, поданной 16 мая 2011 г., заявки WIPO № PCT/US2011/036672, поданной 16 мая 2011 г., заявки WIPO № PCT/US2011/036701, поданной 16 мая 2011 г., заявки WIPO № PCT/JP2008/073864, поданной 26 декабря 2008 г., заявки WIPO № PCT/JP1992/001198, поданной 18 сентября 1992 г., заявки WIPO № PCT/JP1993/001329, поданной 16 сентября 1993 г, и заявки WIPO № PCT/JP2006/310709, поданной 30 мая 2006 г.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения формулы (II):

(II),

или их фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство, где

RM представляет собой −CN, −N(Rf)2 или −CH2N(Rf)2;

RA2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN;

X1 представляет собой N или CR5, где R5 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN;

RB представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN;

кольцо С представляет собой арил или гетероарил;

в каждом случае RC независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный сульфонил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN;

c равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

R1 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил или −(CH2)nL, где n равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и L представляет собой −C(=O)R3, −C(=O)OR3, −C(=O)NR3R4, −S(=O)2R3, −S(=O)2OR3, −S(=O)2NR3R4, −OR3, −NR3R4, −N(R4)C(=O)R3, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R2 представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, или необязательно замещенный гетероарил, или необязательно замещенный ацил, защитную группу кислорода, или защитную группу азота, или R3 и R4 соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца; и

в каждом случае Rf независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный сульфонил, защитную группу кислорода или защитную группу азота, или два Rf соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) не характеризуется формулой:

.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) не характеризуется формулой:

.

В определенных вариантах осуществления R1 не является −CH2C(=O)OR3. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой водород, галоген или −(CH2)nL, где n равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и L представляет собой −C(=O)R3, −C(=O)NR3R4, −S(=O)2R3, −S(=O)2OR3, −S(=O)2NR3R4, −OR3, −NR3R4, −N(R4)C(=O)R3, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и R2 представляет собой водород или галоген.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы (II) не включают соединения, раскрытые в любом из патента США № 5712274, патента США № 8044042, патента США № 8476260, патента США № 8981083, заявки WIPO № PCT/US2014/023386, поданной 11 марта 2014 г., заявки WIPO № PCT/US2011/036647, поданной 16 мая 2011 г., заявки WIPO № PCT/US2011/036667, поданной 16 мая 2011 г., заявки WIPO № PCT/US2011/036672, поданной 16 мая 2011 г., заявки WIPO № PCT/US2011/036701, поданной 16 мая 2011 г., заявки WIPO № PCT/JP2008/073864, поданной 26 декабря 2008 г., заявки WIPO № PCT/JP1992/001198, поданной 18 сентября 1992 г., заявки WIPO № PCT/JP1993/001329, поданной 16 сентября 1993 г, и заявки WIPO № PCT/JP2006/310709, поданной 30 мая 2006 г.

R1 и R2

Соединения формул (I) и (II) содержат R1 и R2. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, к которому присоединены R1 и R2, находится в (R)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, к которому присоединены R1 и R2, находится в (S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, и атом углерода, к которому присоединен R1, находится в (R)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, и атом углерода, к которому присоединен R1, находится в (S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 являются разными.

Как в целом определено в данном документе, R1 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил или −(CH2)nL, где n равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и L представляет собой −C(=O)R3, −C(=O)OR3, −C(=O)NR3R4, −S(=O)2R3, −S(=O)2OR3, −S(=O)2NR3R4, −OR3, −NR3R4, −N(R4)C(=O)R3, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой отличную от водорода группу. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой −F. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой −Cl, −Br или −I.

В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, например, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-1алкил, необязательно замещенный C1-3алкил, необязательно замещенный C3-4алкил, необязательно замещенный C4-5алкил или необязательно замещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой незамещенный алкил, например, незамещенный C1-6алкил, незамещенный C1-1алкил, незамещенный C1-3алкил, незамещенный C3-4алкил, незамещенный C4-5алкил или незамещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой этил, пропил или бутил. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой галогеналкил, например, −CHF1, −CHCl1, −CH1CHF1, −CH1CHCl1. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой пергалогеналкил, например, −CF3, −CF1CF3, −CCl3. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой гидроксиалкил, например, −CH1OH, −CH1CH1OH, −CH1ORf, −CH1CH1ORf. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой аминоалкил, например, −CH1NH1, −CH1CH1NH1, −CH1NMe1, −CH1CH1NMe1, −CH1N(Rf)1, −CH1CH1N(Rf)1.

В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой −(CH2)nL, где n равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и L представляет собой −C(=O)R3, −C(=O)OR3, −C(=O)NR3R4, −S(=O)2R3, −S(=O)2OR3, −S(=O)2NR3R4, −OR3, −NR3R4, −N(R4)C(=O)R3, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления n равняется 0. В определенных вариантах осуществления n равняется 1. В определенных вариантах осуществления n равняется 2. В определенных вариантах осуществления n равняется 3. В определенных вариантах осуществления n равняется 4. В определенных вариантах осуществления n равняется 0, 1, 2 или 3. В определенных вариантах осуществления n равняется 0, 1 или 2. В определенных вариантах осуществления n равняется 0 или 1. В определенных вариантах осуществления n равняется 1, 2, 3 или 4. В определенных вариантах осуществления n равняется 2, 3 или 4. В определенных вариантах осуществления n равняется 3 или 4. Если n равняется 0, то R1 представляет собой −L, так что R1 представляет собой −C(=O)R3, −C(=O)OR3, −C(=O)NR3R4, −S(=O)2R3, −S(=O)2OR3, −S(=O)2NR3R4, −OR3, −NR3R4, −N(R4)C(=O)R3, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

В определенных вариантах осуществления L представляет собой −C(=O)R3. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −C(=O)OR3. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −C(=O)NR3R4. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −C(=O)NHR3. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −S(=O)2R3. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −S(=O)2OR3. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −S(=O)2NR3R4. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −S(=O)2OR3. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −S(=O)2NHR3. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −OR3. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NR3R4. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NHR3. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −N(R4)C(=O)R3. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NHC(=O)R3.

Как в целом определено в данном документе, каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, или необязательно замещенный гетероарил, или необязательно замещенный ацил, защитную группу кислорода, или защитную группу азота, или R3 и R4 соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца.

В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой отличную от водорода группу. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −F. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −Cl, −Br или −I. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −NO2. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −CN.

В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный алкил, например, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-2алкил, необязательно замещенный C2-3алкил, необязательно замещенный C3-4алкил, необязательно замещенный C4-5алкил или необязательно замещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный алкил, например, незамещенный C1-6алкил, незамещенный C1-2алкил, незамещенный C2-3алкил, незамещенный C3-4алкил, незамещенный C4-5алкил или незамещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой этил, пропил или бутил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой галогеналкил, например, −CHF2, −CHCl2, −CH2CHF2, −CH2CHCl2. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой пергалогеналкил, например, −CF3, −CF2CF3, −CCl3. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой гидроксиалкил, например, −CH2OH, −CH2CH2OH, −CH2ORf, −CH2CH2ORf. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой аминоалкил, например, −CH2NH2, −CH2CH2NH2, −CH2NMe2, −CH2CH2NMe2, −CH2N(Rf)2, −CH2CH2N(Rf)2.

В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный алкенил, например, необязательно замещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный алкенил, например, незамещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой винил, аллил или пренил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный алкинил, например, необязательно замещенный C2-6алкинил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный алкинил, например, незамещенный C2-6алкинил.

В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, например, необязательно замещенный C3-6карбоциклил, необязательно замещенный C3-4карбоциклил, необязательно замещенный C4-5карбоциклил или необязательно замещенный C5-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный карбоциклил, например, незамещенный C3-6карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, например, необязательно замещенный 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 3-4-членный гетероциклил, необязательно замещенный 4-5-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный гетероциклил, например, незамещенный 3-6-членный гетероциклил, незамещенный 3-4-членный гетероциклил, незамещенный 4-5-членный гетероциклил или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный арил, например, незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный гетероарил, например, незамещенный 5-6-членный гетероарил или незамещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный аралкил, например, необязательно замещенный бензил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный необязательно замещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный аралкил, например, незамещенный бензил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный незамещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом.

В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный ацил, например, −CHO, −CO2H или −C(=O)NH2. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −C(=O)Rf, −C(=O)ORf, −C(=O)NH(Rf) или −C(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил, например, −C(=O)Me. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −C(=O)N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой защитную группу азота. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой Bn, Boc, Cbz, Fmoc, трифторацетил, трифенилметил, ацетил или Ts.

В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой отличную от водорода группу. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −F. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −Cl, −Br или −I. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −NO2. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −CN.

В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, например, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-2алкил, необязательно замещенный C2-3алкил, необязательно замещенный C3-4алкил, необязательно замещенный C4-5алкил или необязательно замещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой незамещенный алкил, например, незамещенный C1-6алкил, незамещенный C1-2алкил, незамещенный C2-3алкил, незамещенный C3-4алкил, незамещенный C4-5алкил или незамещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой этил, пропил или бутил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой галогеналкил, например, −CHF2, −CHCl2, −CH2CHF2, −CH2CHCl2. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой пергалогеналкил, например, −CF3, −CF2CF3, −CCl3. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой гидроксиалкил, например, −CH2OH, −CH2CH2OH, −CH2ORf, −CH2CH2ORf. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой аминоалкил, например, −CH2NH2, −CH2CH2NH2, −CH2NMe2, −CH2CH2NMe2, −CH2N(Rf)2, −CH2CH2N(Rf)2.

В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой необязательно замещенный алкенил, например, необязательно замещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой незамещенный алкенил, например, незамещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой винил, аллил или пренил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой необязательно замещенный алкинил, например, необязательно замещенный C2-6алкинил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой незамещенный алкинил, например, незамещенный C2-6алкинил.

В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, например, необязательно замещенный C3-6карбоциклил, необязательно замещенный C3-4карбоциклил, необязательно замещенный C4-5карбоциклил или необязательно замещенный C5-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой незамещенный карбоциклил, например, незамещенный C3-6карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, например, необязательно замещенный 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 3-4-членный гетероциклил, необязательно замещенный 4-5-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой незамещенный гетероциклил, например, незамещенный 3-6-членный гетероциклил, незамещенный 3-4-членный гетероциклил, незамещенный 4-5-членный гетероциклил или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой незамещенный арил, например, незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой незамещенный гетероарил, например, незамещенный 5-6-членный гетероарил или незамещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой необязательно замещенный аралкил, например, необязательно замещенный бензил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой необязательно замещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный необязательно замещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой незамещенный аралкил, например, незамещенный бензил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой незамещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный незамещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом.

В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой необязательно замещенный ацил, например, −CHO, −CO2H или −C(=O)NH2. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −C(=O)Rf, −C(=O)ORf, −C(=O)NH(Rf) или −C(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил, например, −C(=O)Me. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −C(=O)N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой защитную группу азота. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой Bn, Boc, Cbz, Fmoc, трифторацетил, трифенилметил, ацетил или Ts.

В определенных вариантах осуществления R3 и R4 являются одинаковыми. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 являются разными. В определенных вариантах осуществления как R3, так и R4 представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления как R3, так и R4 представляют собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления как R3, так и R4 представляют собой необязательно замещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления как R3, так и R4 представляют собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления как R3, так и R4 представляют собой метил. В определенных вариантах осуществления как R3, так и R4 представляют собой этил, пропил или бутил.

В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием незамещенного гетероциклического кольца. В некоторых вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием замещенного или незамещенного пиперидинильного, дигидропиридинильного, пиперазинильного или морфолинильного кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием замещенного или незамещенного пиперидинильного кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием замещенного или незамещенного дигидропиридинильного кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием замещенного или незамещенного пиперазинильного кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием замещенного или незамещенного морфолинильного кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием необязательно замещенного гетероарильного кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием незамещенного гетероарильного кольца. В некоторых вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием замещенного или незамещенного пирролильного, имидазолильного, пиразолильного, триазолильного или тетразолильного кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием замещенного или незамещенного пирролильного кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием замещенного или незамещенного имидазолильного кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием замещенного или незамещенного пиразолильного кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием замещенного или незамещенного триазолильного кольца. В определенных вариантах осуществления R3 и R4 соединяются с образованием замещенного или незамещенного тетразолильного кольца.

В определенных вариантах осуществления RL представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, например, необязательно замещенный C3-6карбоциклил, необязательно замещенный C3-4карбоциклил, необязательно замещенный C4-5карбоциклил или необязательно замещенный C5-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления RL представляет собой незамещенный карбоциклил, например, незамещенный C3-6карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления RL представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В определенных вариантах осуществления RL представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, например, необязательно замещенный 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 3-4-членный гетероциклил, необязательно замещенный 4-5-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления RL представляет собой незамещенный гетероциклил, например, незамещенный 3-6-членный гетероциклил, незамещенный 3-4-членный гетероциклил, незамещенный 4-5-членный гетероциклил или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления RL представляет собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RL представляет собой незамещенный арил, например, незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RL представляет собой необязательно замещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RL представляет собой незамещенный гетероарил, например, незамещенный 5-6-членный гетероарил или незамещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RL представляет собой необязательно замещенный аралкил, например, необязательно замещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RL представляет собой необязательно замещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный необязательно замещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом. В определенных вариантах осуществления RL представляет собой незамещенный аралкил, например, незамещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RL представляет собой незамещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный незамещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом.

В определенных вариантах осуществления L представляет собой −OR3, например, −OH. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −OR3, и R3 представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −OR3, и R3 представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −OR3, и R3 представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −OR3, и R3 представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −OR3, и R3 представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −OR3, и R3 представляет собой необязательно замещенный ацил, например, L представляет собой −OC(=O)Rf, −OC(=O)ORf или −OC(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −OR3, и R3 представляет собой защитную группу кислорода.

В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NR3R4, например, −NH2, −NHR3. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NHR3, и R3 представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NR3R4, и по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NHR3, и R3 представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NR3R4, и по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой –(CH2)NH(необязательно замещенный C1-6алкил). В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NHR3, и R3 представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NHR3, и R3 представляет собой необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления R1 характеризуется формулой: , где R3a представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rg)2 или −NO2; Rg представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или защитную группу азота; n равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и A равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой галоген (например, F, Cl, Br или I). В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один RA1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, замещенный или незамещенный C1-6алкил). В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой замещенный или незамещенный метил. В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой замещенный или незамещенный этил. В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой замещенный или незамещенный пропил. В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой замещенный или незамещенный алкенил (например, замещенный или незамещенный C2-6алкенил). В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой замещенный или незамещенный алкинил (например, замещенный или незамещенный C2-6алкинил). В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил (например, замещенный или незамещенный 3-7-членный моноциклический карбоциклил, содержащий ноль, одну или две двойные связи в карбоциклической кольцевой системе). В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил (например, замещенное или незамещенное 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, где один или два атома в гетероциклическом кольце независимо представляют собой азот, кислород или серу). В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой замещенный или незамещенный арил (например, замещенный или незамещенный 6-10-членный арил). В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой бензил. В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил (например, замещенный или незамещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил, где один, два, три или четыре атома в гетероарильной кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу; или замещенный или незамещенный 9-10-членный бициклический гетероарил, где один, два, три или четыре атома в гетероарильной кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу). В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой –ORf (например, –OH или –OMe). В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой необязательно замещенный ацил (например, –C(=O)Rf) (например, –C(=O)Me). В определенных вариантах осуществления R3a представляет собой −SRf, −N(Rg)2 или −NO2. В определенных вариантах осуществления Rg представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления n равняется 0. В определенных вариантах осуществления n равняется 1. В определенных вариантах осуществления n равняется 2. В определенных вариантах осуществления n равняется 3. В определенных вариантах осуществления n равняется 4. В определенных вариантах осуществления A равняется 0. В определенных вариантах осуществления A равняется 1. В определенных вариантах осуществления A равняется 2. В определенных вариантах осуществления A равняется 3. В определенных вариантах осуществления A равняется 4. В определенных вариантах осуществления A равняется 5. В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой необязательно замещенный алкил (например, замещенный или незамещенный C1-6алкил). В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой замещенный или незамещенный метил. В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой замещенный или незамещенный этил. В определенных вариантах осуществления R Rf3a представляет собой замещенный или незамещенный пропил. В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой замещенный или незамещенный алкенил (например, замещенный или незамещенный C2-6алкенил). В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой замещенный или незамещенный алкинил (например, замещенный или незамещенный C2-6алкинил). В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил (например, замещенный или незамещенный 3-7-членный моноциклический карбоциклил, содержащий ноль, одну или две двойные связи в карбоциклической кольцевой системе). В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил (например, замещенное или незамещенное 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, где один или два атома в гетероциклическом кольце независимо представляют собой азот, кислород или серу). В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой замещенный или незамещенный арил (например, замещенный или незамещенный 6-10-членный арил). В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил (например, замещенный или незамещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил, где один, два, три или четыре атома в гетероарильной кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу; или замещенный или незамещенный 9-10-членный бициклический гетероарил, где один, два, три или четыре атома в гетероарильной кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу). В определенных вариантах осуществления два Rf соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца (например, замещенного или незамещенного 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероциклического кольца, где один или два атома в гетероциклическом кольце независимо представляют собой азот, кислород или серу), или необязательно замещенного гетероарильного кольца (например, замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила, где один, два, три или четыре атома в гетероарильной кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу; или замещенного или незамещенного 9-10-членного бициклического гетероарила, где один, два, три или четыре атома в гетероарильной кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу). В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой защитную группу азота (например, бензил (Bn), трет-бутилкарбонат (BOC или Boc), бензилкарбамат (Cbz), 9-флуоренилметилкарбонат (Fmoc), трифторацетил, трифенилметил, ацетил или п-толуолсульфонамид (Ts)). В определенных вариантах осуществления Rf представляет собой необязательно замещенный ацил или необязательно замещенный сульфонил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NHR3, и R3 представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NHR3, и R3 представляет собой необязательно замещенный ацил, например, L представляет собой −NHC(=O)Rf, −NHC(=O)ORf или −NHC(=O)NHRf. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NR3R4, и по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NR3R4, и R3 и R4 соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца. В определенных вариантах осуществления L представляет собой −NR3R4, и R3 и R4 соединяются с образованием незамещенного гетероциклического или незамещенного гетероарильного кольца.

В определенных вариантах осуществления R1 характеризуется формулой:

, , , , , , ,

, , , или .

В определенных вариантах осуществления R1 характеризуется формулой:

или .

В определенных вариантах осуществления R1 характеризуется формулой:

.

В определенных вариантах осуществления R1 характеризуется формулой:

, , , ,, ,, , , , или .

В определенных вариантах осуществления R1 характеризуется формулой:

,,,,, , ,,

,,,,,, или .

В определенных вариантах осуществления R1 характеризуется формулой:

, , , , ,

, , ,

,

, , ,

, ,

или .

Как в целом определено в данном документе, R2 представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой отличную от водорода группу. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой −F. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой −Cl, −Br или −I.

В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, например, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-2алкил, необязательно замещенный C2-3алкил, необязательно замещенный C3-4алкил, необязательно замещенный C4-5алкил или необязательно замещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой незамещенный алкил, например, незамещенный C1-6алкил, незамещенный C1-2алкил, незамещенный C2-3алкил, незамещенный C3-4алкил, незамещенный C4-5алкил или незамещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой этил, пропил или бутил. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой галогеналкил, например, −CHF2, −CHCl2, −CH2CHF2, −CH2CHCl2. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой пергалогеналкил, например, −CF3, −CF2CF3, −CCl3. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой гидроксиалкил, например, −CH2OH, −CH2CH2OH, −CH2ORf, −CH2CH2ORf. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой аминоалкил, например, −CH2NH2, −CH2CH2NH2, −CH2NMe2, −CH2CH2NMe2, −CH2N(Rf)2, −CH2CH2N(Rf)2.

RA1 и RA2

Соединения формулы (I) содержат группы RA1 и RA2. Соединения формулы (II) содержат группу RA2 и −CH2RM в положении, в котором присоединяется RA1 в соединениях формулы (I).

Как в целом определено в данном документе, RA1 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −CH2RM, где RM представляет собой −CN, −N(Rf)2 или −CH2N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −CH2RM, где RM представляет собой −CN, −N(Rf)2 или −CH2N(Rf)2.

В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой отличную от водорода группу. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −F. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −Cl, −Br или −I. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −NO2. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −CN.

В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой необязательно замещенный алкил, например, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-2алкил, необязательно замещенный C2-3алкил, необязательно замещенный C3-4алкил, необязательно замещенный C4-5алкил или необязательно замещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой незамещенный алкил, например, незамещенный C1-6алкил, незамещенный C1-2алкил, незамещенный C2-3алкил, незамещенный C3-4алкил, незамещенный C4-5алкил или незамещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой этил, пропил или бутил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой галогеналкил, например, −CHF2, −CHCl2, −CH2CHF2, −CH2CHCl2. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой пергалогеналкил, например, −CF3, −CF2CF3, −CCl3. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой гидроксиалкил, например, −CH2OH, −CH2CH2OH, −CH2ORf, −CH2CH2ORf. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой аминоалкил, например, −CH2NH2, −CH2CH2NH2, −CH2NMe2, −CH2CH2NMe2, −CH2N(Rf)2, −CH2CH2N(Rf)2.

В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой необязательно замещенный алкенил, например, необязательно замещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой незамещенный алкенил, например, незамещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой винил, аллил или пренил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой необязательно замещенный алкинил, например, необязательно замещенный C2-6алкинил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой незамещенный алкинил, например, незамещенный C2-6алкинил.

В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, например, необязательно замещенный C3-6карбоциклил, необязательно замещенный C3-4карбоциклил, необязательно замещенный C4-5карбоциклил или необязательно замещенный C5-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой незамещенный карбоциклил, например, незамещенный C3-6карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления RA1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, например, необязательно замещенный 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 3-4-членный гетероциклил, необязательно замещенный 4-5-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой незамещенный гетероциклил, например, незамещенный 3-6-членный гетероциклил, незамещенный 3-4-членный гетероциклил, незамещенный 4-5-членный гетероциклил или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой незамещенный арил, например, незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой незамещенный гетероарил, например, незамещенный 5-6-членный гетероарил или незамещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой необязательно замещенный аралкил, например, необязательно замещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой необязательно замещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный необязательно замещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой незамещенный аралкил, например, незамещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой незамещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный незамещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом.

В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой необязательно замещенный ацил, например, −CHO, −CO2H или −C(=O)NH2. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −C(=O)Rf, −C(=O)ORf, −C(=O)NH(Rf) или −C(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил, например, −C(=O)Me. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −C(=O)N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил.

В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −ORf, например, −OH. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RA1 представляет собой −OC(=O)Rf, −OC(=O)ORf или −OC(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой защитную группу кислорода.

В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −SRf, например, −SH. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой защитную группу серы.

В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −N(Rf)2, например, −NH2, −NHRf. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RA1 представляет собой −NHC(=O)Rf, −NHC(=O)ORf или −NHC(=O)NHRf. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца. В определенных вариантах осуществления RA1 представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием незамещенного гетероциклического или незамещенного гетероарильного кольца.

Как в целом определено в данном документе, RA2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN.

В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой отличную от водорода группу. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −F. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −Cl, −Br или −I. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −NO2. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −CN.

В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой необязательно замещенный алкил, например, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-2алкил, необязательно замещенный C2-3алкил, необязательно замещенный C3-4алкил, необязательно замещенный C4-5алкил или необязательно замещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой незамещенный алкил, например, незамещенный C1-6алкил, незамещенный C1-2алкил, незамещенный C2-3алкил, незамещенный C3-4алкил, незамещенный C4-5алкил или незамещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой этил, пропил или бутил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой галогеналкил, например, −CHF2, −CHCl2, −CH2CHF2, −CH2CHCl2. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой пергалогеналкил, например, −CF3, −CF2CF3, −CCl3. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой гидроксиалкил, например, −CH2OH, −CH2CH2OH, −CH2ORf, −CH2CH2ORf. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой аминоалкил, например, −CH2NH2, −CH2CH2NH2, −CH2NMe2, −CH2CH2NMe2, −CH2N(Rf)2, −CH2CH2N(Rf)2.

В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой необязательно замещенный алкенил, например, необязательно замещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой незамещенный алкенил, например, незамещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой винил, аллил или пренил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой необязательно замещенный алкинил, например, необязательно замещенный C2-6алкинил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой незамещенный алкинил, например, незамещенный C2-6алкинил.

В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, например, необязательно замещенный C3-6карбоциклил, необязательно замещенный C3-4карбоциклил, необязательно замещенный C4-5карбоциклил или необязательно замещенный C5-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой незамещенный карбоциклил, например, незамещенный C3-6карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления RA2 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, например, необязательно замещенный 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 3-4-членный гетероциклил, необязательно замещенный 4-5-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой незамещенный гетероциклил, например, незамещенный 3-6-членный гетероциклил, незамещенный 3-4-членный гетероциклил, незамещенный 4-5-членный гетероциклил или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой незамещенный арил, например, незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой незамещенный гетероарил, например, незамещенный 5-6-членный гетероарил или незамещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой необязательно замещенный аралкил, например, необязательно замещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой необязательно замещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный необязательно замещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой незамещенный аралкил, например, незамещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой незамещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный незамещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом.

В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой необязательно замещенный ацил, например, −CHO, −CO2H или −C(=O)NH2. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −C(=O)Rf, −C(=O)ORf, −C(=O)NH(Rf) или −C(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил, например, −C(=O)Me. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −C(=O)N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил.

В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −ORf, например, −OH. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RA2 представляет собой −OC(=O)Rf, −OC(=O)ORf или −OC(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой защитную группу серы.

В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −SRf, например, −SH. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой защитную группу кислорода.

В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −N(Rf)2, например, −NH2, −NHRf. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RA2 представляет собой −NHC(=O)Rf, −NHC(=O)ORf или −NHC(=O)NHRf. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца. В определенных вариантах осуществления RA2 представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием незамещенного гетероциклического или незамещенного гетероарильного кольца.

В некоторых вариантах осуществления RA1 и RA2 являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления RA1 и RA2 являются разными. В определенных вариантах осуществления как RA1, так и RA2 представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления как RA1, так и RA2 представляют собой необязательно замещенный галоген. В определенных вариантах осуществления как RA1, так и RA2 представляют собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления как RA1, так и RA2 представляют собой необязательно замещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления как RA1, так и RA2 представляют собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления как RA1, так и RA2 представляют собой метил.

RM

Как в целом определено в данном документе, RM представляет собой −CN, −N(Rf)2 или −CH2N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CN. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −N(Rf)2. В некоторых вариантах осуществления RM представляет собой −NHRf. В некоторых вариантах осуществления RM представляет собой NH2. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2NHRf. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2NH2.

В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RM представляет собой −NHC(=O)Rf, −NHC(=O)ORf или −NHC(=O)NHRf. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием незамещенного гетероциклического или незамещенного гетероарильного кольца.

В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2NH(Rf), и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2NH(Rf), и Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2NHRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RM представляет собой −CH2NHC(=O)Rf, −CH2NHC(=O)ORf или −CH2NHC(=O)NHRf. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца. В определенных вариантах осуществления RM представляет собой −CH2N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием незамещенного гетероциклического или незамещенного гетероарильного кольца.

RB и X1

Как в целом определено в данном документе, RB представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −CH2RM, где RM представляет собой −CN, −N(Rf)2 или −CH2N(Rf)2.

В определенных вариантах осуществления RB представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой отличную от водорода группу. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −F. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −Cl, −Br или −I. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −NO2. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −CN.

В определенных вариантах осуществления RB представляет собой необязательно замещенный алкил, например, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-2алкил, необязательно замещенный C2-3алкил, необязательно замещенный C3-4алкил, необязательно замещенный C4-5алкил или необязательно замещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой незамещенный алкил, например, незамещенный C1-6алкил, незамещенный C1-2алкил, незамещенный C2-3алкил, незамещенный C3-4алкил, незамещенный C4-5алкил или незамещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой этил, пропил или бутил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой галогеналкил, например, −CHF2, −CHCl2, −CH2CHF2, −CH2CHCl2. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой пергалогеналкил, например, −CF3, −CF2CF3, −CCl3. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой гидроксиалкил, например, −CH2OH, −CH2CH2OH, −CH2ORf, −CH2CH2ORf. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой аминоалкил, например, −CH2NH2, −CH2CH2NH2, −CH2NMe2, −CH2CH2NMe2, −CH2N(Rf)2, −CH2CH2N(Rf)2.

В определенных вариантах осуществления RB представляет собой необязательно замещенный алкенил, например, необязательно замещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой незамещенный алкенил, например, незамещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой винил, аллил или пренил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой необязательно замещенный алкинил, например, необязательно замещенный C2-6алкинил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой незамещенный алкинил, например, незамещенный C2-6алкинил.

В определенных вариантах осуществления RB представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, например, необязательно замещенный C3-6карбоциклил, необязательно замещенный C3-4карбоциклил, необязательно замещенный C4-5карбоциклил или необязательно замещенный C5-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой незамещенный карбоциклил, например, незамещенный C3-6карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления RB представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, например, необязательно замещенный 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 3-4-членный гетероциклил, необязательно замещенный 4-5-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой незамещенный гетероциклил, например, незамещенный 3-6-членный гетероциклил, незамещенный 3-4-членный гетероциклил, незамещенный 4-5-членный гетероциклил или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления RB представляет собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой незамещенный арил, например, незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой необязательно замещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой незамещенный гетероарил, например, незамещенный 5-6-членный гетероарил или незамещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой необязательно замещенный аралкил, например, необязательно замещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой необязательно замещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный необязательно замещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой незамещенный аралкил, например, незамещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой незамещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный незамещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом.

В определенных вариантах осуществления RB представляет собой необязательно замещенный ацил, например, −CHO, −CO2H или −C(=O)NH2. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −C(=O)Rf, −C(=O)ORf, −C(=O)NH(Rf) или −C(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил, например, −C(=O)Me. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −C(=O)N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил.

В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −ORf, например, −OH. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RB представляет собой −OC(=O)Rf, −OC(=O)ORf или −OC(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −ORf, и Rf представляет собой защитную группу кислорода.

В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −SRf, например, −SH. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −SRf, и Rf представляет собой защитную группу серы.

В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −N(Rf)2, например, −NH2, −NHRf. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RB представляет собой −NHC(=O)Rf, −NHC(=O)ORf или −NHC(=O)NHRf. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца. В определенных вариантах осуществления RB представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием незамещенного гетероциклического или незамещенного гетероарильного кольца.

Как в целом определено в данном документе, X1 представляет собой N или CR5, где R5 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN.

В определенных вариантах осуществления X1 представляет собой N. В определенных вариантах осуществления X1 представляет собой CR5. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой CMe.

Как в целом определено в данном документе, R5 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −CH2RM, где RM представляет собой −CN, −N(Rf)2 или −CH2N(Rf)2.

В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой отличную от водорода группу. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −F. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −Cl, −5r или −I. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −NO2. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −CN.

В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный алкил, например, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-2алкил, необязательно замещенный C2-3алкил, необязательно замещенный C3-4алкил, необязательно замещенный C4-5алкил или необязательно замещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный алкил, например, незамещенный C1-6алкил, незамещенный C1-2алкил, незамещенный C2-3алкил, незамещенный C3-4алкил, незамещенный C4-5алкил или незамещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой этил, пропил или бутил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой галогеналкил, например, −CHF2, −CHCl2, −CH2CHF2, −CH2CHCl2. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой пергалогеналкил, например, −CF3, −CF2CF3, −CCl3. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой гидроксиалкил, например, −CH2OH, −CH2CH2OH, −CH2ORf, −CH2CH2ORf. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой аминоалкил, например, −CH2NH2, −CH2CH2NH2, −CH2NMe2, −CH2CH2NMe2, −CH2N(Rf)2, −CH2CH2N(Rf)2.

В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный алкенил, например, необязательно замещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный алкенил, например, незамещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой винил, аллил или пренил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный алкинил, например, необязательно замещенный C2-6алкинил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный алкинил, например, незамещенный C2-6алкинил.

В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, например, необязательно замещенный C3-6карбоциклил, необязательно замещенный C3-4карбоциклил, необязательно замещенный C4-5карбоциклил или необязательно замещенный C5-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный карбоциклил, например, незамещенный C3-6карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, например, необязательно замещенный 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 3-4-членный гетероциклил, необязательно замещенный 4-5-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный гетероциклил, например, незамещенный 3-6-членный гетероциклил, незамещенный 3-4-членный гетероциклил, незамещенный 4-5-членный гетероциклил или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный арил, например, незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный гетероарил, например, незамещенный 5-6-членный гетероарил или незамещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный аралкил, например, необязательно замещенный бензил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный необязательно замещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный аралкил, например, незамещенный бензил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный незамещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом.

В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный ацил, например, −CHO, −CO2H или −C(=O)NH2. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −C(=O)Rf, −C(=O)ORf, −C(=O)NH(Rf) или −C(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил, например, −C(=O)Me. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −C(=O)N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил.

В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −ORf, например, −OH. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, R5 представляет собой −OC(=O)Rf, −OC(=O)ORf или −OC(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −ORf, и Rf представляет собой защитную группу кислорода.

В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −SRf, например, −SH. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −SRf, и Rf представляет собой защитную группу серы.

В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −N(Rf)2, например, −NH2, −NHRf. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, R5 представляет собой −NHC(=O)Rf, −NHC(=O)ORf или −NHC(=O)NHRf. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием незамещенного гетероциклического или незамещенного гетероарильного кольца.

В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой CR5, и RB и R5 являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой CR5, и RB и R5 являются разными. В определенных вариантах осуществления X1 представляет собой CR5, и как RB, так и R5 представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления X1 представляет собой CR5, и как RB, так и R5 представляют собой необязательно замещенный галоген. В определенных вариантах осуществления X1 представляет собой CR5, и как RB, так и R5 представляют собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления X1 представляет собой CR5, и как RB, так и R5 представляют собой необязательно замещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления X1 представляет собой CR5, и как RB, так и R5 представляют собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления X1 представляет собой CR5, и как RB, так и R5 представляют собой метил.

Кольцо C и RC

Как в целом определено в данном документе, кольцо С представляет собой арил или гетероарил. Для соединений формулы (I) кольцо С замещено по меньшей мере одной группой −CN и может быть дополнительно замещено 1, 2, 3 или 4 RC. Для соединений формулы (II) кольцо C может быть замещено 1, 2, 3 или 4 RC. Как в целом определено в данном документе, c равняется 0, 1, 2, 3 или 4. В определенных вариантах осуществления c равняется 0. В определенных вариантах осуществления c равняется 1. В определенных вариантах осуществления c равняется 2. В определенных вариантах осуществления c равняется 3. В определенных вариантах осуществления c равняется 4. В определенных вариантах осуществления c равняется 0, 1, 2 или 3. В определенных вариантах осуществления c равняется 0, 1 или 2. В определенных вариантах осуществления c равняется 0 или 1. В определенных вариантах осуществления c равняется 1, 2, 3 или 4. В определенных вариантах осуществления c равняется 2, 3 или 4. В определенных вариантах осуществления c равняется 3 или 4.

В определенных вариантах осуществления кольцо С представляет собой арил. В определенных вариантах осуществления кольцо С представляет собой моноциклической арил. В определенных вариантах осуществления кольцо С представляет собой фенил. В определенных вариантах осуществления кольцо С представляет собой бициклический арил. В определенных вариантах осуществления кольцо С представляет собой нафтил.

В определенных вариантах осуществления кольцо С представляет собой гетероарил. В определенных вариантах осуществления кольцо С представляет собой моноциклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления кольцо С представляет собой 5-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой пирролил, фуранил или тиофенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил или тетразолил. В определенных вариантах осуществления кольцо С представляет собой 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой пиридинил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. В определенных вариантах осуществления кольцо С представляет собой бициклической гетероарил. В определенных вариантах осуществления кольцо С представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксaдиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил или пуринил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил или хиназолинил.

В определенных вариантах осуществления кольцо С характеризуется формулой:

.

В определенных вариантах осуществления кольцо С характеризуется формулой:

, или .

В определенных вариантах осуществления кольцо С характеризуется формулой:

, или .

В определенных вариантах осуществления кольцо С характеризуется формулой:

, или .

В определенных вариантах осуществления кольцо С характеризуется формулой:

.

В определенных вариантах осуществления кольцо С характеризуется формулой:

, или .

В определенных вариантах осуществления кольцо С характеризуется формулой:

, или .

В определенных вариантах осуществления кольцо С характеризуется формулой:

, ,, , , , , ,

, , , или .

В определенных вариантах осуществления кольцо С характеризуется формулой:

.

В определенных вариантах осуществления кольцо С характеризуется формулой:

, , , , или .

Как в целом определено в данном документе, RC представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный сульфонил, −ORf, −SRf, −N(Rf)2, −NO2 или −CN.

В определенных вариантах осуществления RC представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −F. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −Cl, −Cr или −I. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −NO2. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −CN.

В определенных вариантах осуществления RC представляет собой необязательно замещенный алкил, например, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-2алкил, необязательно замещенный C2-3алкил, необязательно замещенный C3-4алкил, необязательно замещенный C4-5алкил или необязательно замещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой незамещенный алкил, например, незамещенный C1-6алкил, незамещенный C1-2алкил, незамещенный C2-3алкил, незамещенный C3-4алкил, незамещенный C4-5алкил или незамещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой этил, пропил или бутил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой галогеналкил, например, −CHF2, −CHCl2, −CH2CHF2, −CH2CHCl2. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой пергалогеналкил, например, −CF3, −CF2CF3, −CCl3. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой гидроксиалкил, например, −CH2OH, −CH2CH2OH, −CH2ORf, −CH2CH2ORf. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой аминоалкил, например, −CH2NH2, −CH2CH2NH2, −CH2NMe2, −CH2CH2NMe2, −CH2N(Rf)2, −CH2CH2N(Rf)2.

В определенных вариантах осуществления RC представляет собой необязательно замещенный алкенил, например, необязательно замещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой незамещенный алкенил, например, незамещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой винил, аллил или пренил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой необязательно замещенный алкинил, например, необязательно замещенный C2-6алкинил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой незамещенный алкинил, например, незамещенный C2-6алкинил.

В определенных вариантах осуществления RC представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, например, необязательно замещенный C3-6карбоциклил, необязательно замещенный C3-4карбоциклил, необязательно замещенный C4-5карбоциклил или необязательно замещенный C5-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой незамещенный карбоциклил, например, незамещенный C3-6карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления RC представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, например, необязательно замещенный 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 3-4-членный гетероциклил, необязательно замещенный 4-5-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой незамещенный гетероциклил, например, незамещенный 3-6-членный гетероциклил, незамещенный 3-4-членный гетероциклил, незамещенный 4-5-членный гетероциклил или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления RC представляет собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой незамещенный арил, например, незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой необязательно замещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой незамещенный гетероарил, например, незамещенный 5-6-членный гетероарил или незамещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой необязательно замещенный аралкил, например, необязательно замещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой необязательно замещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный необязательно замещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой незамещенный аралкил, например, незамещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой незамещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный незамещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом.

В определенных вариантах осуществления RC представляет собой необязательно замещенный ацил, например, −CHO, −CO2H или −C(=O)NH2. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −C(=O)Rf, −C(=O)ORf, −C(=O)NH(Rf) или −C(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил, например, −C(=O)Me. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −C(=O)N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил.

В определенных вариантах осуществления RC представляет собой необязательно замещенный сульфонил, например, −S(=O)2OH. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −S(=O)2Rf, −S(=O)2ORf, −S(=O)2NH(Rf) или −S(=O)2N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −S(=O)2Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил, например, −S(=O)2Me. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −S(=O)2Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −S(=O)2ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −S(=O)2ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −S(=O)2N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −S(=O)2NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил.

В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −ORf, например, −OH. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RC представляет собой −OC(=O)Rf, −OC(=O)ORf или −OC(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −ORf, и Rf представляет собой защитную группу кислорода.

В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −SRf, например, −SH. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −SRf, и Rf представляет собой защитную группу серы.

В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −N(Rf)2, например, −NH2, −NHRf. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RC представляет собой −NHC(=O)Rf, −NHC(=O)ORf или −NHC(=O)NHRf. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца. В определенных вариантах осуществления RC представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием незамещенного гетероциклического или незамещенного гетероарильного кольца.

В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −F. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −Cl, −Br или −I. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −NO2. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −CN.

В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой необязательно замещенный алкил, например, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-2алкил, необязательно замещенный C2-3алкил, необязательно замещенный C3-4алкил, необязательно замещенный C4-5алкил или необязательно замещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой незамещенный алкил, например, незамещенный C1-6алкил, незамещенный C1-2алкил, незамещенный C2-3алкил, незамещенный C3-4алкил, незамещенный C4-5алкил или незамещенный C5-6алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой этил, пропил или бутил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой галогеналкил, например, −CHF2, −CHCl2, −CH2CHF2, −CH2CHCl2. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой пергалогеналкил, например, −CF3, −CF2CF3, −CCl3. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой гидроксиалкил, например, −CH2OH, −CH2CH2OH, −CH2ORf, −CH2CH2ORf. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой аминоалкил, например, −CH2NH2, −CH2CH2NH2, −CH2NMe2, −CH2CH2NMe2, −CH2N(Rf)2, −CH2CH2N(Rf)2.

В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой необязательно замещенный алкенил, например, необязательно замещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой незамещенный алкенил, например, незамещенный C2-6алкенил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой винил, аллил или пренил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой необязательно замещенный алкинил, например, необязательно замещенный C2-6алкинил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой незамещенный алкинил, например, незамещенный C2-6алкинил.

В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, например, необязательно замещенный C3-6карбоциклил, необязательно замещенный C3-4карбоциклил, необязательно замещенный C4-5карбоциклил или необязательно замещенный C5-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой незамещенный карбоциклил, например, незамещенный C3-6карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, например, необязательно замещенный 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 3-4-членный гетероциклил, необязательно замещенный 4-5-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой незамещенный гетероциклил, например, незамещенный 3-6-членный гетероциклил, незамещенный 3-4-членный гетероциклил, незамещенный 4-5-членный гетероциклил или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой необязательно замещенный арил, например, необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой незамещенный арил, например, незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой необязательно замещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой незамещенный гетероарил, например, незамещенный 5-6-членный гетероарил или незамещенный 9-10-членный бициклический гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой необязательно замещенный аралкил, например, необязательно замещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой необязательно замещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный необязательно замещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой незамещенный аралкил, например, незамещенный бензил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой незамещенный гетероаралкил, например, метил, замещенный незамещенным 5-6-членным гетероарильным кольцом.

В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой необязательно замещенный ацил, например, −CHO, −CO2H или −C(=O)NH2. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −C(=O)Rf, −C(=O)ORf, −C(=O)NH(Rf) или −C(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил, например, −C(=O)Me. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −C(=O)Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −C(=O)ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −C(=O)N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −C(=O)NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил.

В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −ORf, например, −OH. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −ORf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −OC(=O)Rf, −OC(=O)ORf или −OC(=O)N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −ORf, и Rf представляет собой защитную группу кислорода.

В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой необязательно замещенный сульфонил, например, −S(=O)2OH. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −S(=O)2Rf, −S(=O)2ORf, −S(=O)2NH(Rf) или −S(=O)2N(Rf)2. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −S(=O)2Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил, например, −S(=O)2Me. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −S(=O)2Rf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −S(=O)2ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −S(=O)2ORf, и Rf представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −S(=O)2N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −S(=O)2NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил.

В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −SRf, например, −SH. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный C1-6алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −SRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −SRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −SRf, и Rf представляет собой защитную группу серы.

В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −N(Rf)2, например, −NH2, −NHRf. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −NH(Rf), и Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой незамещенный алкил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой незамещенный карбоциклил, незамещенный гетероциклил, незамещенный арил или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −NHRf, и Rf представляет собой необязательно замещенный ацил, например, RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −NHC(=O)Rf, −NHC(=O)ORf или −NHC(=O)NHRf. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −N(Rf)2, и по меньшей мере один Rf представляет собой защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического или необязательно замещенного гетероарильного кольца. В определенных вариантах осуществления RC, присоединенный в пара-положении к диазепину, представляет собой −N(Rf)2, и оба Rf соединяются с образованием незамещенного гетероциклического или незамещенного гетероарильного кольца.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, приведенное в таблице 1.

Таблица 1. Иллюстративные соединения формулы (I)


101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

100

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение, приведенное в таблице 2.

Таблица 2. Иллюстративные соединения формулы (II)


201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

200

300

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-A-1):

(I-A-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-A-2):

(I-A-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-B-1):

(I-B-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-B-2):

(I-B-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-B-3):

(I-B-3),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-B-4):

(I-B-4),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-B-5):

(I-B-5),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-B-6):

(I-B-6),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-C-1):

(I-C-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-C-2):

(I-C-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-C-3):

(I-C-3),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-C-3):

(I-C-3),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-C-5):

(I-C-5),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-C-6):

(I-C-6),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-D-1):

(I-D-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-D-2):

(I-D-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-D-3):

(I-D-3),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-D-4):

(I-D-4),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-D-5):

(I-D-5),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-D-6):

(I-D-6),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-E-1):

(I-E-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-E-2):

(I-E-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-E-3):

(I-E-3),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-E-4):

(I-E-4),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-E-5):

(I-E-5),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-E-6):

(I-E-6),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-F-1):

(I-F-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-F-2):

(I-F-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-F-3):

(I-F-3),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-F-3):

(I-F-3),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-F-5):

(I-F-5),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-F-6):

(I-F-6),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-G-1):

(I-G-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-G-2):

(I-G-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-G-3):

(I-G-3),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-G-4):

(I-G-4),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-G-5):

(I-G-5),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-G-6):

(I-G-6),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-A-1):

(II-A-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-A-2):

(II-A-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-B-1):

(II-B-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-B-2):

(II-B-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-C-1):

(II-C-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-C-2):

(II-C-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-D-1):

(II-D-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-D-2):

(II-D-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-E-1):

(II-E-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-E-2):

(II-E-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-F-1):

(II-F-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-F-2):

(II-F-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-G-1):

(II-G-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-G-2):

(II-G-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-H-1):

(II-H-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-H-2):

(II-H-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-J-1):

(II-J-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-J-2):

(II-J-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) или (II) характеризуется улучшенной метаболической стабильностью по сравнению с известным ингибитором бромодомена (например, JQ1). В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) или (II) характеризуется сниженной липофильностью по сравнению с известным ингибитором бромодомена (например, JQ1). В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) или (II) характеризуется улучшенными фармакокинетическими параметрами по сравнению с известным ингибитором бромодомена (например, JQ1). В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более высоким значением клиренса. В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более низким значением клиренса. В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более высоким значением объема распределения (например, стационарного объема распределения). В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более низким значением объема распределения (например, стационарного объема распределения). В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более длительным периодом полувыведения (например, конечным t1/2). В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более низким значением периода полувыведения (например, конечного t1/2). В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более высоким значением интегральной площади под кривой концентрация-время (например, AUClast, AUC0-∞). В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более низкой интегральной площадью под кривой концентрация-время (например, AUClast, AUC0-∞). В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более высоким значением времени до достижения максимальной концентрации. В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более низким значением времени до достижения максимальной концентрации. В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более высоким значением максимальной концентрации (например, максимальной концентрацией в плазме крови). В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более низким значением максимальной концентрации (например, максимальной концентрацией в плазме крови). В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более высокой биодоступностью. В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется более низкой биодоступностью.

Фармацевтические композиции и введение

В настоящем изобретении предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе (например, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство), и необязательно фармацевтически приемлемый наполнитель. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, содержит соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно фармацевтически приемлемый наполнитель. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, содержит соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В определенных вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, обеспечено в эффективном количестве в фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является терапевтически эффективное количество. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является профилактически эффективное количество. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для лечения и/или предупреждения заболевания (например, заболевания, описанного в данном документе) у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для предупреждения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для снижения риска развития заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для мужской контрацепции (например, эффективное для ингибирования образования сперматозоидов) у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования репликации вируса. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для уничтожения вируса. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодоменсодержащего белка у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодомена у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для модулирования (например, подавления или ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для индуцирования апоптоза клетки. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для индуцирования апоптоза у субъекта. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для индуцирования блокирования G1 у субъекта или в клетке. Эффективное количество соединения может варьироваться от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг в одной или нескольких дозах, вводимых в течение одного или нескольких дней (в зависимости от способа введения). В определенных вариантах осуществления эффективное количество из расчета на одну дозу варьируется от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 750 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 1,0 мг/кг до приблизительно 250 мг/кг и от приблизительно 10,0 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг.

В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, активности бромодомена, связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), транскрипционной элонгации и/или экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, для индуцирования или усиления апоптоза или для индуцирования или усиления блокирования G1 по меньшей мере на приблизительно 10%, по меньшей мере на приблизительно 20%, по меньшей мере на приблизительно 30%, по меньшей мере на приблизительно 40%, по меньшей мере на приблизительно 50%, по меньшей мере на приблизительно 60%, по меньшей мере на приблизительно 70%, по меньшей мере на приблизительно 80%, по меньшей мере на приблизительно 90%, по меньшей мере на приблизительно 95% или по меньшей мере на приблизительно 98%. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) и/или экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, не более чем на приблизительно 90%, не более чем на приблизительно 80%, не более чем на приблизительно 70%, не более чем на приблизительно 60%, не более чем на приблизительно 50%, не более чем на приблизительно 40%, не более чем на приблизительно 30%, не более чем на приблизительно 20% или не более чем на приблизительно 10%. Комбинации диапазонов, описанных в данном документе (например, по меньшей мере приблизительно 20% и не болеее чем приблизительно 50%), также находятся в пределах объема настоящего изобретения. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка, связывание бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) и/или экспрессия (например, транскрипция) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, ингибируются в процентном значении или диапазоне процентных значений, описанных в данном документе, с помощью эффективного количества соединения, описанного в данном документе.

В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой ген, регулируемый белком, содержащим бромодомен и экстратерминальный домен (BET). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD2. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD2(1). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD2(2). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD3. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD3(1). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD3(2). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD4. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD4(1). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD4(2). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRDT. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRDT(1). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRDT(2). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой ген, регулируемый белком, представляющим собой TBP (ТАТА-бокс связывающий белок)-ассоциированный фактор (TAF). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой TAF1. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой TAF1L. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой ген, регулируемый CREB-связывающим белком (CBP). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой ген, регулируемый E1A-связывающим белком p300 (EP300).

Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно получить с помощью любого способа, известного в области фармакологии. В целом такие способы получения предусматривают стадии объединения соединения, описанного в данном документе (т. е. "активного ингредиента"), с носителем или наполнителем и/или с одним или несколькими другими вспомогательными ингредиентами, а затем при необходимости и/или потребности формования и/или упаковки продукта в требуемую единицу с одной или несколькими дозами.

Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы и/или продаваться нерасфасованными, в виде однократной единичной дозы и/или в виде множества однократных единичных доз. "Единичная доза" представляет собой дискретное количество фармацевтической композиции, содержащей предварительно определенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента, как правило, равняется дозировке активного ингредиента, которая подлежит введению субъекту, и/или подходящей части такой дозировки, такой как, например, одна вторая или одна третья такой дозировки.

Относительные количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемого наполнителя и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции, описанной в данном документе, будут варьироваться в зависимости от особенностей, метрических данных и/или состояния субъекта, подлежащего лечению, и дополнительно в зависимости от пути, посредством которого будут вводить композицию. Композиция может содержать от 0,1% до 100% (вес/вес) активного ингредиента.

Фармацевтически приемлемые наполнители, применяемые в изготовлении предусмотренных фармацевтических композиций, включают инертные разбавители, диспергирующие и/или гранулирующие вещества, поверхностно-активные вещества и/или эмульгаторы, разрыхлители, связующие вещества, консерванты, буферные вещества, смазывающие вещества и/или масла. Наполнители, такие как масло какао и суппозиторные воски, красители, средства для нанесения покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, также могут присутствовать в композиции.

Иллюстративные разбавители включают карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, фосфат дикальция, сульфат кальция, гидрофосфат кальция, фосфат натрия, лактозу, сахарозу, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, сорбит, инозит, хлорид натрия, сухой крахмал, кукурузный крахмал, сахарную пудру и их смеси.

Иллюстративные гранулирующие и/или диспергирующие вещества включают картофельный крахмал, кукурузный крахмал, тапиоковый крахмал, крахмалгликолят натрия, глины, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовую пульпу, агар, бентонит, целлюлозу и древесные продукты, натуральную губку, катионообменные смолы, карбонат кальция, силикаты, карбонат натрия, сшитый полимер винила и пирролидона (кросповидон), карбоксиметилкрахмал натрия (крахмалгликолят натрия), карбоксиметилцеллюлозу, сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (кроскармеллозу), метилцеллюлозу, прежелатинизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллический крахмал, не растворимый в воде крахмал, карбоксиметилцеллюлозу кальция, алюмосиликат магния (Veegum), лаурилсульфат натрия, соединения четвертичного аммония и их смеси.

Иллюстративные поверхностно-активные вещества и/или эмульгаторы включают натуральные эмульгаторы (например, аравийскую камедь, агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, трагакант, карраген, холестерин, ксантановую камедь, пектин, желатин, яичный желток, казеин, ланолин, холестерин, воск и лецитин), коллоидные глины (например, бентонит (алюминия силикат) и Veegum (алюмосиликат магния)), производные длинноцепочечных аминокислот, высокомолекулярные спирты (например, стеариловый спирт, цетиловый спирт, олеиловый спирт, триацетина моностеарат, этиленгликоля дистеарат, глицерилмоностеарат и пропиленгликоля моностеарат, поливиниловый спирт), карбомеры (например, карбоксиполиметилен, полиакриловую кислоту, полимер акриловой кислоты и полимер карбоксивинила), каррагинан, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, порошковую целлюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу), сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (например, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана (Tween® 20), полиоксиэтиленсорбитан (Tween® 60), моноолеат полиоксиэтиленсорбитана (Tween® 80), монопальмитат сорбитана (Span® 40), моностеарат сорбитана (Span® 60), тристеарат сорбитана (Span® 65), глицерилмоноолеат, моноолеат сорбитана (Span® 80), сложные полиоксиэтиленовые эфиры (например, моностеарат полиоксиэтилена (Myrj® 45), полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, полиэтоксилированное касторовое масло, стеарат полиоксиметилена и Solutol®), сложные эфиры сахарозы и жирной кислоты, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирной кислоты (например, Cremophor®), полиоксиэтиленовые эфиры (например, полиоксиэтиленлауриловый эфир (Brij® 30)), полимер винила и пирролидона, монолаурат диэтиленгликоля, триэтаноламинолеат, олеат натрия, олеат калия, этилолеат, олеиновую кислоту, этиллаурат, лаурилсульфат натрия, Pluronic® F-68, Poloxamer P-188, цетримония бромид, цетилпиридиния хлорид, бензaлкония хлорид, докузат натрия и/или их смеси.

Иллюстративные связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал и крахмальный клейстер), желатин, сахара (например, сахарозу, глюкозу, декстрозу, декстрин, разновидности мелассы, лактозу, лактит, маннит и т. д.), натуральные и синтетические камеди (например, аравийскую камедь, альгинат натрия, экстракт ирландского мха, камедь Рanwar, камедь гхатти, растительный клей из шелухи, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, ацетат целлюлозы, полимер винила и пирролидона, алюмосиликат магния (Veegum®) и арабогалактан из лиственницы), альгинаты, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, неорганические соли кальция, кремниевую кислоту, полиметакрилаты, воски, воду, спирт и/или их смеси.

Иллюстративные консерванты включают антиоксиданты, хелатирующие вещества, противомикробные консерванты, противогрибковые консерванты, антипротозойные консерванты, спиртовые консерванты, кислотные консерванты и другие консерванты. В определенных вариантах осуществления консервантом является антиоксидант. В других вариантах осуществления консервантом является хелатирующее вещество.

Иллюстративные антиоксиданты включают альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, монотиоглицерол, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия.

Иллюстративные хелатирующие вещества включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), а также ее соли и гидраты (например, эдетат натрия, эдетат динатрия, тринатрия эдетат, эдетат кальция динатрия, эдетат дикалия и т. п.), лимонную кислоту, а также ее соли и гидраты (например, моногидрат лимонной кислоты), фумаровую кислоту, а также ее соли и гидраты, яблочную кислоту, а также ее соли и гидраты, фосфорную кислоту, а также ее соли и гидраты, и винную кислоту, а также ее соли и гидраты. Иллюстративные противомикробные консерванты включают бензaлкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидмочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль и тиомерсал.

Иллюстративные противогрибковые консерванты включают бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия и сорбиновую кислоту.

Иллюстративные спиртовые консерванты включают этанол, полиэтиленгликоль, фенол, фенольные соединения, бисфенол, хлорбутанол, гидроксибензоат и фенилэтиловый спирт.

Иллюстративные кислотные консерванты включают витамин A, витамин C, витамин E, бета-каротин, лимонную кислоту, уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и фитиновую кислоту.

Другие консерванты включают токоферол, ацетат токоферола, мезилат детероксима, цетримид, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), этилендиамин, лаурилсульфат натрия (SLS), лаурилэфирсульфат натрия (SLES), бисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит калия, метабисульфит калия, Glydant® Plus, Phenonip®, метилпарабен, Germall® 115, Germaben® II, Neolone®, Kathon® и Euxyl®.

Иллюстративные буферные вещества включают цитратные буферные растворы, ацетатные буферные растворы, фосфатные буферные растворы, хлорид аммония, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, глюбионат кальция, глюцептат кальция, глюконат кальция, D-глюконовую кислоту, глицерофосфат кальция, лактат кальция, пропановую кислоту, левулинат кальция, пентановую кислоту, двухосновный фосфат кальция, фосфорную кислоту, трехосновный фосфат кальция, гидрофосфат кальция, ацетат калия, хлорид калия, глюконат калия, смеси на основе калия, двухосновный фосфат калия, одноосновный фосфат калия, смеси на основе фосфата калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосоновный фосфат натрия, смеси на основе фосфата натрия, трометамин, гидроксид магния, гидроксид алюминия, альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт и их смеси.

Иллюстративные смазывающие вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, оксид кремния, тальк, солод, беганат глицерила, гидрогенезированные растительные масла, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия и их смеси.

Иллюстративные натуральные масла включают масло миндаля, абрикосовых косточек, авокадо, бабассу, бергамота, семян черной смородины, бурачника, можжевельника, ромашки, канолы, тмина, карнаубы, касторовое, коричное масла, масло какао, кокосовое масло, жир печени трески, кофейное, кукурузное масла, масло семян хлопчатника, эму, эвкалипта, ослинника двухлетнего, рыбий жир, масло семян льна, гераниольное, тыквенное масла, масло семян винограда, лесного ореха, иссопа, изопропилмиристат, жожоба, ореха лакового дерева, лавандиновое, лавандовое, лимонное масла, масло лицеа кубеба, ореха макадамии, мальвы, семян манго, семян пенника лугового, норковый жир, масло мускатного ореха, оливковое, апельсиновое масла, масло исландского берикса, пальмовое, пальмоядровое масла, масло косточек персика, арахиса, семян мака, семян тыквы, семян рапса, рисовых отрубей, розмариновое, сафлоровое, сандаловое масла, масло сасанквы, пряностей, облепиховое, кунжутное масла, масло ши, кремнийорганическое, соевое, подсолнечное масла, масло чайного дерева, артишока, камелии, ветиверии, грецкого ореха и проростков пшеницы. Иллюстративные синтетические масла включают без ограничения бутилстеарат, каприловый триглицерид, каприновый триглицерид, циклометикон, диэтилсебацинат, диметикон 360, изопропилмиристат, минеральное масло, октилдодеканол, олеиловый спирт, кремнийорганическое масло и их смеси.

Жидкие лекарственные формы для перорального и парентерального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. Кроме активных ингредиентов жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, широко используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, масло семян хлопка, земляного ореха, кукурузное масло, масло проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты, а также их смеси. Помимо инертных разбавителей пероральные композиции могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы и отдушки. В определенных вариантах осуществления для парентерального введения конъюгаты, описанные в данном документе, смешивают с солюбилизирующими веществами, такими как Cremophor®, спирты, масла, модифицированные масла, гликоли, полисорбаты, циклодекстрины, полимеры и их смеси.

Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, можно составлять в соответствии с известным уровнем техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный инъекционный препарат может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами-носителями и растворителями, которые можно использовать, являются вода, раствор Рингера, U.S.P., и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла широко используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в получении инъекционных препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Инъекционные составы могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед применением.

Для продления эффекта лекарственного средства зачастую требуется замедлять абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достичь путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства в таком случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. В качестве альтернативы, замедленная абсорбция парентерально вводимой формы лекарственного средства может быть достигнута путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной среде-носителе.

Композиции для ректального или вагинального введения, как правило, представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания конъюгатов, описанных в данном документе, с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, поэтому, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активный ингредиент.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или (a) заполнителями или средствами для увеличения объема, такими как разновидности крахмала, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, (c) увлажнителями, такими как глицерин, (d) разрыхлителями, такими как агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, (e) веществами, замедляющими растворение, такими как парафин, (f) веществами, ускоряющими абсорбцию, такими как соединения четвертичного аммония, (g) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, (h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и (i) смазывающими веществами, такими как тальк, кальция стеарат, магния стеарат, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может содержать буферное вещество.

Твердые композиции подобного типа могут использоваться в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т. п. Твердые лекарственные формы, представляющие собой таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармакологии. Они необязательно могут содержать замутнители и могут содержать композицию, из которой высвобождается активный(активные) ингредиент(ингредиенты) исключительно или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно замедленным способом. Примеры инкапсулирующих композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа могут использоваться в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т. п.

Активный ингредиент может находится в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, упомянутыми выше. Твердые лекарственные формы, представляющие собой таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент может быть смешан по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут содержать в соответствии с обычной практикой дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества, предназначенные для получения таблеток, и другие добавки, предназначенные для получения таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут содержать буферные вещества. Они необязательно могут содержать замутнители и могут содержать композицию, из которой высвобождается активный(активные) ингредиент(ингредиенты) исключительно или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно замедленным способом. Примеры инкапсулирующих средств, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.

Лекарственные формы для местного и/или трансдермального введения соединения, описанного в данном документе, могут включать мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, аэрозоли, ингаляционные препараты и/или пластыри. Как правило, активный ингредиент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем и/или любыми необходимыми консервантами и/или буферами, которые могут потребоваться. Кроме того, настоящее изобретение охватывает применение трансдермальных пластырей, которые часто обладают дополнительным преимуществом в виде обеспечения контролированной доставки активного ингредиента в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены, например, путем растворения и/или диспергирования активного ингредиента в соответствующей среде. В качестве альтернативы или в дополнение, скорость можно контролировать путем обеспечения мембраны, контролирующей скорость, и/или путем диспергирования активного ингредиента в полимерной матрице и/или геле.

Внутрикожные композиции можно вводить с помощью устройств, которые ограничивают глубину эффективного проникновения иглы в кожу. В качестве альтернативы или в дополнение, обычные шприцы можно использовать в классической пробе Манту при внутрикожном введении. Подходящими являются устройства безыгольного впрыскивания, с помощью которых жидкие составы доставляются в дерму посредством безыгольного устройства для инъекций и/или посредством иглы, которой прокалывают роговой слой и которая обеспечивает достигающую дермы струю. Подходящими являются баллистические устройства для доставки порошка/частиц, в которых применяется сжатый газ для ускорения проникновения соединения в порошковой форме через внешние слои кожи в дерму.

Составы, подходящие для местного введения, включают без ограничения жидкие и/или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, эмульсии типа масло-в-воде и/или вода-в-масле, такие как кремы, мази, и/или пасты, и/или растворы, и/или суспензии. Составы, вводимые местным путем, могут содержать, например, от приблизительно 1% до приблизительно 10% (вес/вес) активного ингредиента, хотя концентрация активного ингредиента может достигать предела растворимости активного ингредиента в растворителе. Составы для местного введения могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе.

Фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, может быть получена, упакована и/или продаваться в виде состава, подходящего для легочного введения через ротовую полость. Такой состав может содержать сухие частицы, которые содержат активный ингредиент и которые имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 7 нанометров или от приблизительно 1 до приблизительно 6 нанометров. Такие композиции удобны в форме сухих порошков для введения с применением устройства, содержащего резервуар для сухого порошка, в который может быть направлен поток газа-вытеснителя для диспергирования порошка, и/или с применением самоходного диспергирующего растворитель/порошок контейнера, такого как устройство, содержащее активный ингредиент, растворенный и/или суспендированный в низкокипящем газе-вытеснителе, в герметичном контейнере. Такие порошки содержат частицы, при этом по меньшей мере 98% частиц по весу имеют диаметр более 0,5 нанометра, и по меньшей мере 95% частиц по количеству имеют диаметр менее 7 нанометров. В качестве альтернативы, по меньшей мере 95% частиц по весу имеют диаметр более 1 нанометра, и по меньшей мере 90% частиц по количеству имеют диаметр менее 6 нанометров. Композиции в виде сухого порошка могут содержать твердый тонкоизмельченный порошковый разбавитель, такой как сахар, и их в целях удобства получают в форме с единичной дозой.

Низкокипящие газы-вытеснители, как правило, включают жидкие газы-вытеснители с точкой кипения ниже 65°F при атмосферном давлении. Как правило, газ-вытеснитель может составлять 50-99,9% (вес/вес) композиции, а активный ингредиент может составлять 0,1-20% (вес/вес) композиции. Газ-вытеснитель может дополнительно содержать дополнительные ингредиенты, такие как жидкое неионное и/или твердое анионное поверхностно-активное вещество и/или твердый разбавитель (который может иметь размер частиц того же порядка, что и частицы, содержащие активный ингредиент).

В описанных в данном документе фармацевтических композициях, составленных для легочной доставки, активный ингредиент может обеспечиваться в форме капель раствора и/или суспензии. Такие составы могут быть получены, упакованы и/или продаваться в виде водных и/или разбавленных спиртовых растворов и/или суспензий, необязательно стерильных, содержащих активный ингредиент, и их можно удобно вводить с применением любого устройства для распыления и/или разбрызгивания. Такие составы могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, в том числе без ограничения ароматизатор, такой как сахарин натрия, эфирное масло, буферное вещество, поверхностно-активное вещество и/или консервант, такой как метилгидроксибензоат. Капли, получаемые этим путем введения, могут иметь средний диаметр в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 нанометров.

Составы, описанные в данном документе как применимые для легочной доставки, применимы для интраназальной доставки фармацевтической композиции, описанной в данном документе. Другой состав, подходящий для интраназального введения, представляет собой крупнозернистый порошок, содержащий активный ингредиент и имеющий средний размер частиц от приблизительно 0,2 до 500 микрометров. Такой состав вводят путем быстрой ингаляции через носовой ход из контейнера с порошком, который держат близко к ноздрям.

Составы для назального введения могут содержать, например, от приблизительно всего лишь 0,1% (вес/вес) до не менее 100% (вес/вес) активного ингредиента, и могут содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. Фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, может быть получена, упакована и/или продаваться в виде состава для буккального введения. Такие составы, например, могут иметь форму таблеток и/или пастилок, полученных с помощью традиционных способов, и могут содержать, например, 0,1-20% (вес/вес) активного ингредиента, при этом остаток содержит перорально растворимую и/или распадающуюся композицию и необязательно один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. В качестве альтернативы, составы для буккального введения могут предусматривать порошок и/или распыляемые и/или разбрызгиваемые раствор и/или суспензию, содержащие активный ингредиент. Такие порошковые, распыляемые и/или разбрызгиваемые составы при диспергировании могут характеризоваться средним размером частиц и/или капель в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 нанометров, и они могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе.

Фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, может быть получена, упакована и/или продаваться в виде состава для глазного введения. Такие составы, например, могут иметь форму глазных капель, например, могут иметь форму глазных капель, например, 0,1-0,1/1,0% (вес/вес) раствора и/или суспензии активного ингредиента в водном или масляном жидком носителе или наполнителе. Такие капли могут дополнительно содержать буферные вещества, соли и/или один или несколько других дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. Другие применимые составы, вводимые глазным путем, включают составы, содержащие активный ингредиент в микрокристаллической форме и/или в форме липосомального препарата. Ушные капли и/или глазные капли также охватываются объемом настоящего изобретения.

Хотя описания фармацевтических композиций, предусмотренных в данном документе, в основном направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для введения людям, специалисту в данной области будет понятно, что такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Модификация подходящих для введения людям фармацевтических композиций для того, чтобы сделать данные композиции подходящими для введения различным животным, хорошо понятна, и рядовой ветеринарный фармаколог сможет разработать и/или выполнить такую модификацию с помощью рутинного эксперимента.

Соединения, предусмотренные в данном документе, как правило, составляют в дозированной единичной форме для удобства введения и однородности дозировки. Однако следует понимать, что общий суточный прием композиций, описанных в данном документе, будет определяться врачом с медицинской точки зрения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от ряда факторов, в том числе от заболевания, подлежащего лечению, и тяжести нарушения; активности конкретного используемого активного ингредиента; конкретной используемой композиции; возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и рациона субъекта; времени введения, пути введения и скорости выведения конкретного используемого активного ингредиента; продолжительности лечения; лекарственных средств, используемых в комбинации или совместно с конкретным используемым активным ингредиентом; и подобных факторов, хорошо известных в медицинских областях.

Соединения и композиции, предусмотренные в данном документе, можно вводить любым путем, в том числе энтеральным (например, пероральным), парентеральным, внутривенным, внутримышечным, внутриартериальным, интрамедуллярным, интратекальным, подкожным, интравентрикулярным, трансдермальным, внутрикожным, ректальным, внутривагинальным, внутрибрюшинным, местным (в виде порошков, мазей, кремов и/или капель), чрезслизистым, назальным, буккальным, подъязычным; с помощью внутритрахеального вливания, бронхиального вливания и/или ингаляции и/или в виде перорального распыления, назального распыления и/или аэрозоля. Конкретными предполагаемыми путями являются пероральное введение, внутривенное введение (например, системная внутривенной инъекция), введение в конкретную область посредством кровоснабжения и/или лимфоснабжения и/или непосредственное введение в пораженный участок. В целом наиболее подходящий путь введения будет зависеть от ряда факторов, в том числе от природы средства (например, от его стабильности в среде желудочно-кишечного тракта) и/или от состояния субъекта (например, от того, способен ли субъект переносить пероральное введение). В определенных вариантах осуществления соединение или фармацевтическая композиция, описанные в данном документе, подходят для местного введения в глаз субъекта.

Точное количество соединения, необходимое для достижения эффективного количества, будет варьировать от субъекта к субъекту в зависимости от, например, вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести побочных эффектов или нарушения, особенностей конкретного соединения, способа введения и т. п. Требуемую дозировку можно доставлять три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, через сутки, каждые трое суток, каждую неделю, через две недели, каждые три недели или каждые четыре недели. В определенных вариантах осуществления требуемую дозировку можно доставлять с помощью нескольких введений (например, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати, четырнадцати или более введений). Эффективное количество может быть включено в однократную дозу (например, однократную пероральную дозу) или в многократные дозы (например, многократные пероральные дозы). В определенных вариантах осуществления, если многократные дозы вводят субъекту или наносят на ткань или клетку, то любые две дозы из многократных доз включают разные или практически одинаковые количества соединения, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления, если многократные дозы вводят субъекту или наносят на ткань или клетку, то частота введения многократных доз субъекту или нанесения многократных доз на ткань или клетку составляет три дозы в сутки, две дозы в сутки, одна доза в сутки, одна доза через сутки, одна доза каждые трое суток, одна доза каждую неделю, одна доза каждые две недели, одна доза каждые три недели или одна доза каждые четыре недели. В определенных вариантах осуществления частота введения многократных доз субъекту или нанесения многократных доз на ткань или клетку составляет одну дозу в сутки. В определенных вариантах осуществления частота введения многократных доз субъекту или нанесения многократных доз на ткань или клетку составляет две дозы в сутки. В определенных вариантах осуществления частота введения многократных доз субъекту или нанесения многократных доз на ткань или клетку составляет три дозы в сутки. В определенных вариантах осуществления, если многократные дозы вводят субъекту или наносят на ткань или клетку, то продолжительность между первой дозой и последней дозой из многократных доз составляет одни сутки, двое суток, четверо суток, одну неделю, две недели, три недели, один месяц, два месяца, три месяца, четыре месяца, шесть месяцев, девять месяцев, один год, два года, три года, четыре года, пять лет, семь лет, десять лет, пятнадцать лет, двадцать лет или всю жизнь субъекта, ткани или клетки. В определенных вариантах осуществления продолжительность между первой дозой и последней дозой из многократных доз составляет три месяца, шесть месяцев или один год. В определенных вариантах осуществления продолжительность между первой дозой и последней дозой из многократных доз составляет всю жизнь субъекта, ткани или клетки. В определенных вариантах осуществления доза (например, однократная доза или любая доза из многократных доз), описанная в данном документе, включает независимо от 0,1 мкг до 1 мкг, от 0,001 мг до 0,01 мг, от 0,01 мг до 0,1 мг, от 0,1 мг до 1 мг, от 1 мг до 3 мг, от 3 мг до 10 мг, от 10 мг до 30 мг, от 30 мг до 100 мг, от 100 мг до 300 мг, от 300 мг до 1000 мг или от 1 г до 10 г включительно соединения, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления доза, описанная в данном документе, включает независимо от 1 мг до 3 мг включительно соединения, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления доза, описанная в данном документе, включает независимо от 3 мг до 10 мг включительно соединения, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления доза, описанная в данном документе, включает независимо от 10 мг до 30 мг включительно соединения, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления доза, описанная в данном документе, включает независимо от 30 мг до 100 мг включительно соединения, описанного в данном документе.

В определенных вариантах осуществления эффективное количество соединения для введения один или несколько раз в сутки взрослому человеку весом 70 кг может содержать от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 3000 мг, от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг соединения на единичную лекарственную форму.

В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, могут иметь уровни дозировки, достаточные для доставки от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг и более предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг веса тела субъекта в сутки один или несколько раз в сутки для получения требуемого терапевтического и/или профилактического эффекта.

Следует понимать, что диапазоны доз, описанные в данном документе, представляют рекомендацию по введению предусмотренных фармацевтических композиций взрослому. Количество, подлежащее введению, например, ребенку или подростку, может быть определено медицинским работником или специалистом в данной области и может быть ниже или таким же, что и вводимое взрослому.

Также следует понимать, что соединение или композиция, описанные в данном документе, могут вводиться в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими средствами (например, терапевтически и/или профилактически активными средствами). Соединения или композиции могут вводиться в комбинации с дополнительными фармацевтическими средствами, которые улучшают их активность (например, активность (например, действенность и/или эффективность) в лечении заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, в предупреждении заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, в снижении риска развития заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, в ингибировании репликации вируса, в уничтожении вируса, в ингибировании активности бромодоменсодержащего белка у субъекта или в клетке, в ингибировании активности бромодомена у субъекта или в клетке, в ингибировании связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или в клетке, в модулировании (например, ингибировании) транскрипционной элонгации, в модулировании (например, ингибировании) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком у субъекта или в клетке, в индуцировании апоптоза клетки, в индуцировании апоптоза у субъекта или в индуцировании блокирования G1 у субъекта или в клетке), биодоступность и/или безопасность, снижают устойчивость к лекарственному средству, снижают и/или модифицируют их метаболизм, подавляют их выведение и/или модифицируют их распределение в организме субъекта. Также следует понимать, что с помощью используемой терапии может достигаться требуемый эффект в отношении того же нарушения, и/или с ее помощью могут достигаться разные эффекты. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, включающая соединение, описанное в данном документе, и дополнительное фармацевтическое средство, демонстрирует синергический эффект, который отсутствует у фармацевтической композиции, включающей одно из соединения и дополнительного фармацевтического средства, а не оба.

Соединение или композиция могут вводиться одновременно, до или после одного или нескольких дополнительных фармацевтических средств, которые могут быть применимы в виде, например, комбинированных терапий. Фармацевтические средства включают терапевтически активные средства. Фармацевтические средства также включают профилактически активные средства. Фармацевтические средства включают малые органические молекулы, такие как лекарственные соединения (например, соединения одобренные для применения человеком или для ветеринарного применения Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США согласно своду федеральных нормативных актов (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеины, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, малые молекулы, связанные с белками, гликопротеины, стероиды, нуклеиновые кислоты, ДНК, РНК, нуклеотиды, нуклеозиды, олинуклеотиды, антисмысловые олинуклеотиды, липиды, гормоны, витамины и клетки. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой фармацевтическое средство, применимое для лечения и/или предупреждения заболевания, описанного в данном документе. Каждое дополнительное фармацевтическое средство может вводиться при дозе и/или по временной схеме, определяемыми для этого фармацевтического средства. Дополнительные фармацевтические средства также могут вводиться вместе друг с другом и/или с соединением или композицией, описанными в данном документе, в однократной дозе или могут вводиться отдельно в разных дозах. Для конкретной комбинации, используемой в режиме, следует учитывать совместимость соединения, описанного в данном документе, с дополнительным(дополнительными) фармацевтическим(фармацевтическими) средством(средствами) и/или требуемый достигаемый терапевтический и/или профилактический эффект. В целом предполагается, что дополнительное(дополнительные) фармацевтическое(фармацевтические) средство(средства), используемое(используемые) в комбинации, будут использоваться при уровнях, не превышающих уровни, при которых они используются отдельно. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут превышать уровни, применяемые отдельно.

Дополнительные фармацевтические средства включают без ограничения антипролиферативные средства, противораковые средства, антиангиогенные средства, противовоспалительные средства, иммуносупрессанты, противобактериальные средства, противовирусные средства, сердечно-сосудистые средства, снижающие уровень холестерина средства, противодиабетические средства, противоаллергические средства, контрацептивные средства и болеутоляющие средства. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой антипролиферативное средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противораковое средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противолейкозное средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой ABITREXATE (метотрексат), ADE, Adriamycin RDF (доксорубицина гидрохлорид), амбохлорин (хлорамбуцил), ARRANON (неларабин), ARZERRA (офатумумаб), BOSULIF (босутиниб), BUSULFEX (бусульфан), CAMPATH (алемтузумаб), CERUBIDINE (даунорубицина гидрохлорид), CLAFEN (циклофосфамид), CLOFAREX (клофарабин), CLOLAR (клофарабин), CVP, CYTOSAR-U (цитарабин), CYTOXAN (циклофосфамид), ERWINAZE (аспарагиназа Erwinia chrysanthemi), FLUDARA (флударабина фосфат), FOLEX (метотрексат), FOLEX PFS (метотрексат), GAZYVA (обинутузумаб), GLEEVEC (иматиниба мезилат), Hyper-CVAD, ICLUSIG (понатиниба гидрохлорид), IMBRUVICA (ибрутиниб), LEUKERAN (хлорамбуцил), LINFOLIZIN (хлорамбуцил), MARQIBO (липосома с винкристином сульфатом), METHOTREXATE LPF (метотрексат), MEXATE (метотрексат), MEXATE-AQ (метотрексат), митоксантрона гидрохлорид, MUSTARGEN (мехлорэтамина гидрохлорид), MYLERAN (бусульфан), NEOSAR (циклофосфамид), ONCASPAR (пэгаспаргаза), PURINETHOL (меркаптопурин), PURIXAN (меркаптопурин), рубидомицин (даунорубицина гидрохлорид), SPRYCEL (дазатиниб), SYNRIBO (омацетаксина мепесукцинат), TARABINE PFS (цитарабин), TASIGNA (нилотиниб), TREANDA (бендамустина гидрохлорид), TRISENOX (триоксид мышьяка), VINCASAR PFS (винкристина сульфат), ZYDELIG (иделализиб) или их комбинацию. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противолимфомное средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой ABITREXATE (метотрексат), ABVD, ABVE, ABVE-PC, ADCETRIS (брентуксимаб ведотин), ADRIAMYCIN PFS (доксорубицина гидрохлорид), ADRIAMYCIN RDF (доксорубицина гидрохлорид), AMBOCHLORIN (хлорамбуцил), AMBOCLORIN (хлорамбуцил), ARRANON (неларабин), BEACOPP, BECENUM (кармустин), BELEODAQ (белиностат), BEXXAR (тозитумомаб и меченный йодом I 131 тозитумомаб), BICNU (кармустин), BLENOXANE (блеомицин), CARMUBRIS (кармустин), CHOP, CLAFEN (циклофосфамид), COPP, COPP-ABV, CVP, CYTOXAN (циклофосфамид), DEPOCYT (липосомальный цитарабин), DTIC-DOME (дакарбазин), EPOCH, FOLEX (метотрексат), FOLEX PFS (метотрексат), FOLOTYN (пралатрексат), HYPER-CVAD, ICE, IMBRUVICA (ибрутиниб), INTRON A (рекомбинантный интерферон альфа-2b), ISTODAX (ромидепсин), LEUKERAN (хлорамбуцил), LINFOLIZIN (хлорамбуцил), ломустин, MATULANE (прокарбазина гидрохлорид), METHOTREXATE LPF (метотрексат), MEXATE (метотрексат), MEXATE-AQ (метотрексат), MOPP, MOZOBIL (плериксафор), MUSTARGEN (мехлорэтамина гидрохлорид), NEOSAR (циклофосфамид), OEPA, ONTAK (денилейкина дифтитокс), OPPA, R-CHOP, REVLIMID (леналидомид), RITUXAN (ритуксимаб), STANFORD V, TREANDA (бендамустина гидрохлорид), VAMP, VELBAN (винбластина сульфат), VELCADE (бортезомиб), VELSAR (винбалстина сульфат), VINCASAR PFS (винкристина сульфат), ZEVALIN (ибритумомаб тиуксетан), ZOLINZA (вориностат), ZYDELIG (иделализиб) или их комбинацию. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой REVLIMID (леналидомид), DACOGEN (децитабин), VIDAZA (азацитидин), CYTOSAR-U (цитарабин), IDAMYCIN (идарубицин), CERUBIDINE (даунорубицин), LEUKERAN (хлорамбуцил), NEOSAR (циклофосфамид), FLUDARA (флударабин), LEUSTATIN (кладрибин) или их комбинацию. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой ABITREXATE (метотрексат), ABRAXANE (состав на основе стабилизированного альбумином нанодисперсного паклитаксела), AC, AC-T, ADE, ADRIAMYCIN PFS (доксорубицина гидрохлорид), ADRUCIL (фторурацил), AFINITOR (эверолимус), AFINITOR DISPERZ (эверолимус), ALDARA (имиквимод), ALIMTA (пеметрексед динатрия), AREDIA (памидронат динатрия), ARIMIDEX (анастрозол), AROMASIN (эксеместан), AVASTIN (бевацизумаб), BECENUM (кармустин), BEP, BICNU (кармустин), BLENOXANE (блеомицин), CAF, CAMPTOSAR (иринотекана гидрохлорид), CAPOX, CAPRELSA (вандетаниб), CARBOPLATIN-TAXOL, CARMUBRIS (кармустин), CASODEX (бикалутамид), CEENU (ломустин), CERUBIDINE (даунорубицина гидрохлорид), CERVARIX (рекомбинантная бивалентная вакцина против HPV), CLAFEN (циклофосфамид), CMF, COMETRIQ (кабозантиниб-s-малат), COSMEGEN (дактиномицин), CYFOS (ифосфамид), CYRAMZA (рамуцирумаб), CYTOSAR-U (цитарабин), CYTOXAN (циклофосфамид), DACOGEN (децитабин), DEGARELIX, DOXIL (липосома с доксорубицином гидрохлоридом), DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE, DOX-SL (липосома с доксорубицином гидрохлоридом), DTIC-DOME (дакарбазин), EFUDEX (фторурацил), ELLENCE (эпирубицина гидрохлорид), ELOXATIN (оксалиплатин), ERBITUX (цетуксимаб), ERIVEDGE (висмодегиб), ETOPOPHOS (этопозида фосфат), EVACET (липосома с доксорубицином гидрохлоридом), FARESTON (торемифен), FASLODEX (фулвестрант), FEC, FEMARA (летрозол), FLUOROPLEX (фторурацил), FOLEX (метотрексат), FOLEX PFS (метотрексат), FOLFIRI, FOLFIRI-BEVACIZUMAB, FOLFIRI-CETUXIMAB, FOLFIRINOX, FOLFOX, FU-LV, GARDASIL (рекомбинантная четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека (HPV)), GEMCITABINE-CISPLATIN, GEMCITABINE-OXALIPLATIN, GEMZAR (гемцитабина гидрохлорид), GILOTRIF (афатиниба дималеат), GLEEVEC (иматиниба мезилат), GLIADEL (имплант с кармустином), GLIADEL WAFER (имплант с кармустином), HERCEPTIN (трастузумаб), HYCAMTIN (топотекана гидрохлорид), IFEX (ифосфамид), IFOSFAMIDUM (ифосфамид), INLYTA (акситиниб), INTRON A (рекомбинантный интерферон альфа-2b), IRESSA (гефитиниб), IXEMPRA (иксабепилон), JAKAFI (руксолитиниба фосфат), JEVTANA (кабазитаксел), KADCYLA (адотрастузумаб эмтанзин), KEYTRUDA (пембролизумаб), KYPROLIS (карфилзомиб), LIPODOX (липосома с доксорубицином гидрохлоридом), LUPRON (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT-3 MONTH (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT-4 MONTH (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT-PED (лейпролида ацетат), MEGACE (мегестрола ацетат), MEKINIST (траметиниб), METHAZOLASTONE (темозоломид), METHOTREXATE LPF (метотрксат), MEXATE (метотрксат), MEXATE-AQ (метотрксат), MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE, MITOZYTREX (митомицин С), MOZOBIL (плериксафор), MUSTARGEN (мехлорэтамина гидрохлорид), MUTAMYCIN (митомицин С), MYLOSAR (азацитидин), NAVELBINE (винорелбина тартрат), NEOSAR (циклофосфамид), NEXAVAR (сорафениба тозилат), NOLVADEX (тамоксифена цитрат), NOVALDEX (тамоксифена цитрат), OFF, PAD, PARAPLAT (карбоплатин), PARAPLATIN (карбоплатин), PEG-INTRON (пегинтреферон альфа-2b), PEMETREXED DISODIUM, PERJETA (пертузумаб), PLATINOL (цисплатин), PLATINOL-AQ (цисплатин), POMALYST (помалидомид), преднизон, PROLEUKIN (алдеслейкин), PROLIA (денозумаб), PROVENGE (сипулейцел-t), REVLIMID (леналидомид), RUBIDOMYCIN (даунорубицина гидрохлорид), SPRYCEL (дазатиниб), STIVARGA (регорафениб), SUTENT (сунитиниба малат), SYLATRON (пегинтреферон альфа-2b), SYLVANT (силтуксимаб), SYNOVIR (талидомид), TAC, TAFINLAR (дабрафенидб), TARABINE PFS (цитарабин), TARCEVA (эрлотиниба гидрохлорид), TASIGNA (нилотиниба), TAXOL (паклитаксел), TAXOTERE (доцетаксел), TEMODAR (темозоломид), THALOMID (талидомид), TOPOSAR (этопозид), TORISEL (темсиролимус), TPF, TRISENOX (триоксид мышьяка), TYKERB (лапатиниба дитозилат), VECTIBIX (панитумумаб), VEIP, VELBAN (винбластина сульфат), VELCADE (бортезомиб), VELSAR (винбластина сульфат), VEPESID (этопозид), VIADUR (лейпролида ацетат), VIDAZA (азацитидин), VINCASAR PFS (винкристина сульфат), VOTRIENT (пазопаниба гидрохлорид), WELLCOVORIN (лейковорин кальция), XALKORI (кризотиниб), XELODA (капецитабин), XELOX, XGEVA (денозумаб), XOFIGO (радия 223 дихлорид), XTANDI (энзалутамид), YERVOY (ипилимумаб), ZALTRAP (зивафлиберцепт), ZELBORAF (вемурафениб), ZOLADEX (гозерелина ацетат), ZOMETA (золендроновая кислота), ZYKADIA (церитиниб), ZYTIGA (абиратерона ацетат) или их комбинацию. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противовирусное средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодоменсодержащий белок. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодомен. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодоменсодержащий белок, или его ингибитор. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодомен, или его ингибитор. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство выбрано из группы, состоящей из эпигенетических или транскрипционных модуляторов (например, ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, ингибиторов гистондеацетилазы (ингибиторов HDAC), ингибиторов лизинметилтрансферазы), антимитотических лекарственных средств (например, таксанов и алкалоидов барвинка), модуляторов рецепторов гормонов (например, модуляторов эстрогеновых рецепторов и модуляторов андрогеновых рецепторов), ингибиторов пути передачи сигнала в клетке (например, ингибиторов тирозинкиназы), модуляторов стабильности белка (например, ингибиторов протеасом), ингибиторов Hsp90, глюкокортикоидов, полностью транс-ретиноевых кислот и других средств, которые способствуют дифференцировке. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, или фармацевтические композиции можно вводить в комбинации с противораковой терапией, в том числе без ограничения хирургическим вмешательством, лучевой терапией, трансплантацией (например, трансплантацией стволовых клеток, трансплантацией костного мозга), иммунотерапией, противовирусным средством. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодоменсодержащий белок. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодомен. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодоменсодержащий белок, или его ингибитор. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодомен, или его ингибитор. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство выбрано из группы, состоящей из эпигенетических или транскрипционных модуляторов (например, ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, ингибиторов гистондеацетилазы (ингибиторов HDAC), ингибиторов лизинметилтрансферазы), антимитотических лекарственных средств (например, таксанов и алкалоидов барвинка), модуляторов рецепторов гормонов (например, модуляторов эстрогеновых рецепторов и модуляторов андрогеновых рецепторов), ингибиторов пути передачи сигнала в клетке (например, ингибиторов тирозинкиназы), модуляторов стабильности белка (например, ингибиторов протеасом), ингибиторов Hsp90, глюкокортикоидов, полностью транс-ретиноевых кислот и других средств, которые способствуют дифференцировке. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, или фармацевтические композиции можно вводить в комбинации с противораковой терапией, в том числе без ограничения хирургическим вмешательством, лучевой терапией и химиотерапией.

Также настоящее изобретение охватывает наборы (например, фармацевтические пакеты). Предусмотренные наборы могут содержать фармацевтическую композицию или соединение, описанные в данном документе, и контейнер (например, флакон, ампулу, бутылку, шприц и/или упаковку с дозатором или другой подходящий контейнер). В некоторых вариантах осуществления предусмотренные наборы необязательно дополнительно могут включать второй контейнер, содержащий фармацевтический наполнитель для разбавления или суспендирования фармацевтической композиции или соединения, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе фармацевтическая композиция или соединение, предусмотренные в первом контейнере и во втором контейнере, объединяют с образованием одной единичной лекарственной формы.

Таким образом, в одном аспекте предусмотрены наборы, включающие первый контейнер, содержащий соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, или фармацевтическую композицию на его основе. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для лечения и/или предупреждения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для лечения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для предупреждения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для снижения риска развития заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для мужской контрацепции. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для ингибирования образования сперматозоидов. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для ингибирования репликации вируса. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для уничтожения вируса. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодоменсодержащего белка у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодомена у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для модулирования (например, подавления или ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для индуцирования апоптоза клетки. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для индуцирования апоптоза у субъекта. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для индуцирования блокирования G1 у субъекта или в клетке.

В определенных вариантах осуществления наборы применимы для скрининга библиотеки соединений для идентификации соединения, которое применимо в способе по настоящему изобретению.

В определенных вариантах осуществления набор, описанный в данном документе, дополнительно включает инструкции по применению набора, такие как инструкции по применению набора в способе по настоящему изобретению (например, инструкции по введению соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе, субъекту). Набор, описанный в данном документе, также может включать информацию в соответствии с требованиями регулирующего ведомства, такого как Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA). В определенных вариантах осуществления информация, включенная в наборы, представляет собой инструкцию по медицинскому применению препарата. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для лечения и/или предупреждения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для лечения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для предупреждения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для снижения риска развития заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для мужской контрацепции. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для ингибирования репликации вируса. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для уничтожения вируса. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодоменсодержащего белка у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодомена у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для модулирования (например, подавления или ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для индуцирования апоптоза клетки in vitro. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для индуцирования апоптоза клетки у субъекта. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для индуцирования блокирования G1 у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для скрининга библиотеки соединений для идентификации соединения, которое применимо в способе по настоящему изобретению. Набор, описанный в данном документе, может включать одно или несколько дополнительных фармацевтических средств, описанных в данном документе, в виде отдельной композиции.

Способы лечения и пути применения

В настоящем изобретении предусмотрены способы лечения широкого спектра заболеваний, таких как заболевания, ассоциированные с бромодоменами, заболевания, ассоциированные с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменов, заболевания, ассоциированные с бромодомен содержащими белками, и заболевание, ассоциированное с активностью (например, аберрантной активностью) бромодомен содержащих белков. Иллюстративные заболевания включают без ограничения пролиферативные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, вирусные инфекции, фиброзные заболевания, неврологические заболевания, метаболические заболевания, эндокринные заболевания и лучевую болезнь. В настоящем изобретении также предусмотрены способы мужской контрацепции. В настоящем изобретении также предусмотрены способы ингибирования образования сперматозоидов. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодомена или бромодоменсодержащего белка, способы ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), способы модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации, способы модулирования (например, подавления или ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, способы индуцирования апоптоза и способы индуцирования блокирования G1.

Регуляция генов в основном обеспечивается за счет обратимой, нековалентной сборки макромолекул. Передача сигнала РНК-полимеразе требует более упорядоченные белковые комплексы, пространственно регулируемые факторами сборки, способными интерпретировать состояния посттрансляционной модификации хроматина. Эпигенетические считыватели представляют собой структурно разные белки, и каждый из эпигенетических считывателей имеет один или несколько эволюционно консервативных эффекторных модулей, которые распознают ковалентные модификации белков (например, гистонов) или ДНК. ε-N-ацетилирование лизиновых остатков (Kac) на гистоновых хвостах ассоциировано с открытой структурой хроматина и его транскрипционной активацией. Контекстно-специфическое молекулярное распознавание ацетил-лизина в основном опосредуется бромодоменами.

Бромодоменсодержащие белки представляют существенный биологический интерес как компоненты комплексов факторов транскрипции (например, TBP (ТАТА-бокс связывающий белок)-ассоциированный фактор 1 (TAF1), CREB-связывающий белок (CBP или CREBBP), P300/CBP-ассоциированный фактор (PCAF) и Gcn5) и детерминанты эпигенетической памяти. Существует 41 человеческий белок, содержащий в общей сложности 57 разных бромодоменов. Несмотря на большие вариации последовательности, все бромодомены имеют консервативную складку, содержащую левосторонний пучок з четырех альфа-спиралей (αZ, αA, αB и αC), связанных разными петлевыми областями (петлями ZA и BC), которые определяют субстратную специфичность. Структуры сокристаллов с пептидными субстратами показали, что ацетил-лизин распознается центральной гидрофобной полостью и связывается водородной связью с аспарагиновым остатком, имеющимся у большинства бромодоменов. Представители семейства белков, содержащих бромодомен и экстратерминальный домен (BET) (например, BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT) характеризуются общей доменной структурой, представляющей собой два бромодомена на N-конце, которые демонстрируют высокие уровни консервативности последовательности, и более дивергентный домен рекрутирования на C-конце.

Недавнее исследование убедительно обосновали нацеливание на BRD4 при раке. BRD4 функционирует с обеспечением продвижения клеточного цикла, а нокдаун у культивируемых линий раковых клеток обеспечивает блокирование G1. BRD4 является важным медиатором транскрипционной элонгации, функционируя с рекрутированием комплекса положительного фактора транскрипционной элонгации (P-TEFb). Циклин-зависимая киназа-9, основной компонент P-TEFb, является установленной мишенью при хроническом лимфоцитарном лейкозе, и недавно ее связали с c-Myc-зависимой транскрипцией. Бромодомены, имеющиеся в BRD4, рекрутируют P-TEFb в митотические хромосомы, что приводит к повышенной экспрессии генов, обеспечивающих рост. BRD4 остается связанным с сайтами начала транскрипции генов, экспрессируемых в ходе M/G1, но не обнаруживается в сайтах начала, которые экспрессируются позже в клеточном цикле. Было показано, что нокдаун BRD4 в пролиферирующихся клетках приводит к блокированию G1 и апоптозу за счет понижающихся уровней экспрессии генов, важных для продолжения митоза и выживания.

Важно отметить, что BRD4 недавно был идентифицирован как компонент рекуррентной хромосомной транслокации t(15;19) при агрессивной форме плоскоклеточной карциномы человека. Такие транслокации экспрессируют тандемные N-концевые бромодомены в BRD4 как химеру внутри одной рамки считывания с ядерным белком (NUT) в семеннике, что генетически определяет карциному средней линии NUT (NMC). Функциональные исследования на полученных от пациента линиях клеток NMC установили важную роль онкобелка BRD4-NUT в поддержании характерного преимущества пролиферации и блокирования дифференцировки при этом злокачественном новообразовании. Примечательно, что РНК-сайленсинг экспрессии гена BRD4-NUT блокирует пролиферацию и обеспечивает дифференцировку плоских клеток с заметным увеличением экспрессии цитокератина. Бромодомен также может подавлять Myc и другие транскрипционные факторы, такие как рецептор интерлейкина 7 (IL7R). Эти наблюдения подчеркивают применимость и терапевтический потенциал средства, свзязывающего бромодомен содержащие белки, или его ингибитора.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы ингибирования активности бромодоменсодержащего белка у субъекта.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы ингибирования активности бромодоменсодержащего белка в биологическом образце (например, в клетке).

В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащим белком является бромодоменсодержащий белок, описанный в данном документе (например, белок BET, такой как BRD2, BRD3, BRD4 или BRDT). В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) ингибируется с помощью описанных способов. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) ингибируется с помощью описанных способов по меньшей мере на приблизительно 1%, по меньшей мере на приблизительно 3%, по меньшей мере на приблизительно 10%, по меньшей мере на приблизительно 20%, по меньшей мере на приблизительно 30%, по меньшей мере на приблизительно 40%, по меньшей мере на приблизительно 50%, по меньшей мере на приблизительно 60%, по меньшей мере на приблизительно 70%, по меньшей мере на приблизительно 80%, по меньшей мере на приблизительно 90%, по меньшей мере на приблизительно 95% или по меньшей мере на приблизительно 98%. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) ингибируется с помощью описанных способов не более чем на приблизительно 90%, не более чем на приблизительно 80%, не более чем на приблизительно 70%, не более чем на приблизительно 60%, не более чем на приблизительно 50%, не более чем на приблизительно 40%, не более чем на приблизительно 30%, не более чем на приблизительно 20%, не более чем на приблизительно 10%, не более чем на приблизительно 3% или не более чем на приблизительно 1%. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, по меньшей мере приблизительно 10% и не более чем приблизительно 50%) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Также возможны другие диапазоны. В некоторых вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) селективно ингибируется спомощью описанных способов. В некоторых вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) селективно ингибируется с помощью описанных способов по сравнению с активностью киназы (например, MAP-киназы, киназы митотического веретена, polo-киназы). В других вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) неселективно ингибируется с помощью описанных способов. В определенных вариантах осуществления уровень цитокина и/или высвобождение гистамина снижается с помощью описанных способов.

В определенных вариантах осуществления активностью бромодоменсодержащего белка является аберрантная активность бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления активностью бромодоменсодержащего белка является повышенная активность бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка снижается с помощью способа по настоящему изобретению.

В определенных вариантах осуществления субъектом является животное. Животное могут быть любого пола и может находиться на любой стадии развития. В определенных вариантах осуществления субъект имеет мужской пол. В определенных вариантах осуществления субъект имеет женский пол. В определенных вариантах осуществления субъектом, описанным в данном документе, является человек. В определенных вариантах осуществления субъектом, описанным в данном документе, является мужчина. В определенных вариантах осуществления субъектом, описанным в данном документе, является женщина. В определенных вариантах осуществления субъектом является человек с диагнозом заболевания, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления субъектом является человек с диагнозом превышающего норму риска развития заболевания, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления субъектом является человек, предположительно имеющий заболевание, описанное в данном документе. В определенных вариантах осуществления субъектом является отличное от человека животное. В определенных вариантах осуществления субъектом является рыба. В определенных вариантах осуществления субъектом является млекопитающее. В определенных вариантах осуществления субъектом является отличное от человека млекопитающее. В определенных вариантах осуществления субъектом является человек или отличное от человека млекопитающее. В определенных вариантах осуществления субъектом является домашнее животное, такое как собака, кошка, корова, свинья, лошадь, овца или коза. В определенных вариантах осуществления субъектом является животное-компаньон, такое как собака или кошка. В определенных вариантах осуществления субъектом является сельскохозяйственное животное, такое как корова, свинья, лошадь, овца или коза. В определенных вариантах осуществления субъектом является зоопарковое животное. В другом варианте осуществления субъектом является лабораторное животное, такое как грызун (например, мышь, крыса), собака, свинья или отличный от человека примат. В определенных вариантах осуществления животным является созданное методами генетической инженерии животное. В определенных вариантах осуществления животным является трансгенное животное (например, трансгенные мыши и трансгенные свиньи).

В определенных вариантах осуществления клетка, описанная в данном документе, находится in vitro. В определенных вариантах осуществления клетка находится ex vivo. В определенных вариантах осуществления клетка находится in vivo.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы ингибирования активности бромодомена у субъекта.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы ингибирования активности бромодомена в биологическом образце (например, в клетке).

В определенных вариантах осуществления активностью бромодомена является аберрантная активность бромодомена. В определенных вариантах осуществления активностью бромодомена является повышенная активность бромодомена. В определенных вариантах осуществления активность бромодомена снижается с помощью способа по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) в биологическом образце (например, в клетке).

В определенных вариантах осуществления второй белок представляет собой белок с ацетил-лизиновым остатком. В определенных вариантах осуществления второй белок не является бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления второй белок представляет собой гистон. В определенных вариантах осуществления гистон выбран из группы, состоящей из H1, H2A, H2B, H3, H4 и H5. В определенных вариантах осуществления связывание бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) ингибируется с помощью описанных способов.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации. В определенных вариантах осуществления транскрипционная элонгация модулируется (например, ингибируется) с помощью описанных способов.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, в биологическом образце (например, в клетке).

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрены способы подавления или ингибирования экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке). Без углубления в какую-либо конкретную теорию, соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть способными препятствовать связыванию бромодоменсодержащего белка с сайтом начала транскрипции гена. В определенных вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, препятствуют распознаванию ацетил-лизина бромодоменом или бромодоменсодержащим белком в ходе экспрессии (например, транскрипции) гена. В определенных вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, препятствуют прикреплению бромодоменсодержащего белка к ацетилированному хроматину (например, прикреплению бромодомена бромодоменсодержащего белка к ацетил-лизину в ацетилированном хроматине) в ходе экспрессии (например, транскрипции) гена. В определенных вариантах осуществления экспрессия (например, транскрипция) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) модулируется с помощью описанных способов. В определенных вариантах осуществления экспрессия (например, транскрипция) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) подавляется или ингибируется с помощью описанных способов. В определенных вариантах осуществления ген, который регулируется бромодоменсодержащим белком, представляет собой онкоген.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

ассоциированного с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с активностью бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с аберрантной активностью или повышенной активностью бромодоменсодержащего белка.

В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с бромодоменом (например, бромодоменом бромодоменсодержащего белка). В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с активностью бромодомена. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с аберрантной активностью или повышенной активностью бромодомена. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с функцией (например, нарушением функции) бромодомена.

В определенных вариантах осуществления заболевание, описанное в данном документе, обуславливается активатором транскрипции. В определенных вариантах осуществления активатор транскрипции представляет собой Myc. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с перегруппировкой NUT. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с аберрантной функцией Myc. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с рецептором интерлейкина 7 (IL7R).

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой пролиферативное заболевание (например, пролиферативное заболевание, описанное в данном документе). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак (например, рак, описанный в данном документе). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак легкого. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой множественную миелому. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой нейробластому. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак толстой кишки. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак яичка. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак яичника. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого или немелкоклеточный рак легкого). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой срединную NUT-карциному (например, срединную NUT/BRD3-карциному или срединную NUT/BRD4-карциному). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лейкоз. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лейкоз смешанного происхождения (MLL). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой острый миелоцитарный лейкоз (AML), бифенотипический В миеломоноцитарный лейкоз или эритролейкоз. В определенных вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из лимфомы Беркитта, рака молочной железы, рака толстой кишки, нейробластомы, мультиформной глиобластомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и плоскоклеточной карциномы.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой доброкачественное новообразование (например, доброкачественное новообразование, описанное в данном документе).

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой воспалительное заболевание (например, воспалительное заболевание, описанное в данном документе). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой заболевание, которое включает воспалительный ответ на инфекцию бактерии, вируса, грибка, паразита и/или простейшего. В определенных вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из остеоартрита, острой подагры, множественного склероза, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона и язвенного колита), нейровоспаления, астмы, хронической обструктивной болезни дыхательных путей, пневмонии, миозита, экземы, дерматита, акне, целлюлита, окклюзионной болезни, тромбоза, алопеции, нефрита, васкулита, ретинита, увеита, склерита, склерозирующего холангита, гипофизита, тироидита, септического шока, синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдром токсического шока, острого поражения легкого, ARDS (синдрома острой дыхательной недостаточности у взрослых), острой почечной недостаточности, ожогов, панкреатита (например, острого панкреатита), постхирургических синдромов, саркоидоза, реакций Херксхеймера, энцефалита, миелита, менингита и малярии. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой острый или хронический панкреатит. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой ожоги. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой нейровоспаление. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой сепсис или септический синдром. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой реакцию "трансплантат против хозяина" (GVHD).

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание (например, аутоиммунное заболевание, описанное в данном документе). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой псориаз, системную красную волчанку, витилиго, буллезное заболевание кожи.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой сердечно-сосудистое заболевание. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой атерогенез или атеросклероз. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой окклюзию стента артерии, сердечную недостаточность (например, застойную сердечную недостаточность), заболевание коронарной артерии, миокардит, перикардит, заболевание сердечного клапана, стеноз, рестеноз, стеноз стента, стенокардию, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы, шунтирование коронарной артерии, процедуру искусственного кровообращения, эндотоксикоз, ишемически-реперфузионное повреждение, цереброваскулярную ишемию (инсульт), почечное реперфузионное повреждение, эмболию (например, легочную, почечную, печеночную, желудочно-кишечную эмболию или эмболию переферических артерий конечностей) или ишемию миокарда.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой вирусную инфекцию. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную ДНК-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную dsDNA-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную ssDNA-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную РНК-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную dsRNA-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную (+)ssRNA-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную (-)ssRNA-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом, размножающимся с помощью обратной транскрипции (RT). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную ssRNA-RT-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную dsDNA-RT-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (HIV). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом синдрома приобретенного иммунодефицита (AIDS). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом папилломы человека (HPV). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гепатита С (HCV). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом герпеса (например, вирусом простого герпеса (HSV)). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом Эбола. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа А. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой грипп человека (например, грипп человека, вызванный вирусом H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 или H10N7). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой птичий грипп (например, птичий грипп, вызванный вирусом H5N1 или H7N9). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой свиной грипп (например, свиной грипп, вызванный вирусом H1N1, H1N2, H2N1, H3N1, H3N2, H2N3 или гриппа C). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лошадиный грипп (например, лошадиный грипп, вызванный вирусом H7N7 или H3N8). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой собачий грипп (например, собачий грипп, вызванный вирусом H3N8). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа В. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа С. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лихорадку денге, геморрагическую лихорадку денге (DHF), синдром шока денге (DSS), гепатит A, гепатит B, гепатит D, гепатит E, гепатит F, инфекцию, вызванную вирусом Коксаки А, инфекцию, вызванную вирусом Коксаки B, скоротечный вирусный гепатит, вирусный миокардит, инфекцию, вызванную вирусом парагриппа, инфекцию вызванную RS-вирусом (RSV) (например, вызванный RSV бронхиолит, вызванную RSV пневмония, характерную для младенческого и детского возраста инфекцию, вызванную RSV, и вызванную RSV пневмонию у пациентов с сердечно-легочными нарушениями), инфекцию, вызванную вирусом кори, инфекцию, вызванную вирусом везикулярного стоматита, инфекцию, вызванную вирусом бешенства, японский энцефалит, инфекцию, вызванную вирусом Хунин, инфекцию, вызванную цетомегаловирусом человека, инфекцию, вызванную Varicellovirus, инфекцию, вызванную цитомегаловирусом, инфекцию, вызванную Muromegalovirus, инфекцию, вызванную Proboscivirus, инфекцию, вызванную Roseolovirus, инфекцию, вызванную Lymphocryptovirus, инфекцию, вызванную Macavirus, инфекцию, вызванную Percavirus, инфекцию, вызванную Rhadinovirus, инфекцию, вызванную Poliovirus, инфекцию, вызванную вирусом "марбургской болезни", инфекцию, вызванную вирусом лихорадки Ласса, венесуэльский энцефалит лошадей, инфекцию, вызванную вирусом лихорадки долины Рифт, инфекцию, вызванную вирусом корейской геморрагической лихорадки, инфекцию, вызванную вирусом конго-крымской геморрагической лихорадки, энцефалит, энцефалит Сент-Луис, болезнь Кьясанурского леса, энцефалит долины Муррея, клещевой энцефалит, энцефалит Западного Нила, желтую лихорадку, инфекцию, вызванную аденовирусом, инфекцию, вызванную поксивирусом, или вирусную инфекцию у субъектов с иммунными нарушениями.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой фиброзное состояние. В определенных вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из почечного фиброза, послеоперационного сужения сосудов, келоидного образования, цирроза печени, билиарного цирроза и фиброза сердца. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой склеродермию. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой идиопатический легочный фиброз.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой эндокринное заболевание. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой болезнь Аддисона.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой неврологическое заболевание (например, болезнь Альцгеймера).

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой метаболическое заболевание. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой диабет. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой диабет 1 типа. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой диабет II типа или гистационный диабет. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой ожирение. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой жировую дегенерацию печени (NASH или иное), кахексию, гиперхолестеринемию или нарушение липидного обмена из-за регуляции аполипопротеина A1 (APOA1).

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лучевую болезнь. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лучевое поражение.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой острое отторжение трансплантированных органов или синдром мультиорганной дисфункции.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы предупреждения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом.

В настоящем изобретении предусмотрены способы снижения риска развития заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом.

В настоящем изобретении предусмотрены способы мужской контрацепции у субъекта мужского пола, нуждающегося в этом.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы ингибирования образования сперматозоидов у субъекта, нуждающегося в этом.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования репликации вируса. В определенных вариантах осуществления репликация вируса ингибируется с помощью описанных способов

in vitro. В определенных вариантах осуществления вирус, описанный в данном документе, находится ex vivo. В определенных вариантах осуществления вирус находится in vivo.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам уничтожения вируса. В определенных вариантах осуществления вирус уничтожают с помощью описанных способов.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования взаимодействия между бромодоменсодержащим белком и регуляторным элементом иммуноглобулина (Ig) у субъекта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования взаимодействия между бромодоменсодержащим белком и регуляторным элементом иммуноглобулина (Ig) в биологическом образце (например, в клетке).

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам индуцирования апоптоза (например, апоптоза раковой клетки) в клетке у субъекта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам индуцирования апоптоза в клетке в биологическом образце (например, в клетке in vitro, раковой клетке).

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам индуцирования блокирования G1 в клетке у субъекта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам индуцирования блокирования G1 в клетке в биологическом образце.

В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают введение субъекту, нуждающемуся в этом, профилактически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают приведение в контакт биологического образца (например, клетки) с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают приведение в контакт вируса с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения, описанные в данном документе, для применения в способе по настоящему изобретению или для применения в изготовлении лекарственного препарата для применения в способе или лечении, описанному в данном документе.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены фармацевтические композиции, описанные в данном документе, для применения по настоящему изобретению или для применения в изготовлении лекарственного препарата для применения в способе или лечении, описанному в данном документе.

Способы скрининга библиотеки соединений

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам скрининга библиотеки соединений и их фармацевтически приемлемых солей для идентификации соединения или его фармацевтической приемлемой соли, которые применимы в способах по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления способы скрининга библиотеки предусматривают получение по меньшей мере двух разных соединений, описанных в данном документе; и выполнение по меньшей мере одного анализа с использованием разных соединений, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один анализ применим в идентификации соединения, которое применимо в описанных способах.

Как правило, способы скрининга библиотеки соединений предусматривают по меньшей мере один анализ. В определенных вариантах осуществления анализ выполняют для выявления одной или более характеристик, ассоциированных с лечением и/или предупреждением заболевания, описанного в данном документе, с ингибированием активности бромодоменсодержащего белка, с ингибированием активности бромодомена, с ингибированием связывания бромодомена с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), с модулированием (например, ингибированием) транскрипционной элонгации, с модулированием (например, ингибированием) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, с индуцированием апоптоза и/или с индуцированием блокирования G1. Характеристиками могут быть желательные характеристики (например, заболевание, которое удалось вылечить, заболевание, которое удалось предупредить, риск развития заболевания, который удалось снизить, репликация вируса, которую удалось ингибировать, вирус, который удалось уничтожить, активность бромодоменсодержащего белка, которую удалось ингибировать, активность бромодомена, связывание бромодомена с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), которые удалось ингибировать, транскрипционная элонгация, которую удалось модулировать (например, которую удалось ингибировать), экспрессия (например, транскрипция) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, которую удалось модулировать (например, которую удалось ингибировать), апоптоз, который удалось индуцировать, или блокирование G1, которое удалось индуцировать). Характеристиками могут быть нежелательные характеристики (например, заболевание, которое не удалось вылечить, заболевание, которое не удалось предупредить, риск развития заболевания, который не удалось снизить, репликация вируса, которую не удалось ингибировать, вирус, который не удалось уничтожить, активность бромодоменсодержащего белка, которую не удалось ингибировать, активность бромодомена, которую не удалось ингибировать, связывание бромодомена с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), которое не удалось ингибировать, транскрипционная элонгация, которую не удалось модулировать (например, которую не удалось ингибировать), экспрессия (например, транскрипция) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, которую не удалось модулировать (например, которую не удалось ингибировать), апоптоз, который не удалось индуцировать, или блокирование G1, которое не удалось индуцировать). Анализ может представлять собой иммуноанализ, такой как сэндвич-анализ, анализ конкурентного связывания, одностадийный прямой тест, двухстадийный тест или блот-анализ. Стадии выполнения по меньшей мере одного анализа могут быть осуществлены автоматически или вручную. В определенных вариантах осуществления анализ предусматривает (a) приведение в контакт библиотеки соединений с бромодоменсодержащим белком и (b) выявление связывания библиотеки соединений с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления анализ предусматривает выявление специфического связывания библиотеки соединений с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления анализ предусматривает выявление специфического связывания библиотеки соединений с бромодоменом бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления выявленное связывание библиотеки соединений с бромодоменсодержащим белком применимо в идентификации соединения, которое применимо в способах по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления стадия выявления связывания предусматривает использование дифференциальной сканирующей флуориметрии (DSF), изотермической титрационной калориметрии (ITC) и/или гомогенного анализа усиления люминесценции при сближении (ALPHA). Стадия выполнения по меньшей мере одного анализа может быть осуществлена в клетке (например, в раковой клетке) in vitro, ex vivo или in vivo. В определенных вариантах осуществления стадию выполнения по меньшей мере одного анализа осуществляют в клетке (например, в раковой клетке) in vitro. В определенных вариантах осуществления анализ предусматривает (a) приведение в контакт библиотеки соединений с клеткой и (b) выявление снижения пролиферации клеток, повышения клеточной гибели и/или повышения дифференцировки клеток. В определенных вариантах осуществления гибелью клеток является апоптическая гибель клеток. В определенных вариантах осуществления дифференцировку клеток идентифицируют путем выявления повышения экспрессии цитокератина. В определенных вариантах осуществления стадия выполнения по меньшей мере одного анализа дополнительно предусматривает выявление снижения транскрипционной элонгации.

Примеры

Для лучшего понимания настоящего изобретения, описанного в данном документе, приводятся следующие примеры. Примеры, описанные в настоящей заявке, служат исключительно для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, предусмотренных в данном документе, и никоим образом не ограничивают его объем.

Пример I. Получение соединений

Иллюстративное получение соединений формулы (I)

Промежуточное соединение A1

Pd2(dba)3 (16,3 мг, 0,04 экв.), dppf (19,3 мг, 0,08 экв.), Zn(CN)2 (61,6 мг, 1,2 экв.) и Zn (7 мг, 0,24 экв.) добавляли к раствору JQ1 (200 мг) в 4 мл DMA. Смесь продували аргоном и перемешивали при 140oC в течение ночи. После охлаждения до к. т. смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали 2 н. NH3.H2O и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения A1 (80 мг, 41%).

Промежуточное соединение A2

Промежуточное соединение A1 (80 мг) растворяли в 1:1 CH2Cl2/TFA. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью RP-HPLC с получением промежуточного соединения A2 (40 мг, 57%).

CP_011-020 (соединение 110)

HATU (95 мг, 5 экв.) добавляли к раствору соединения 2 (19 мг) в DMF (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. перед добавлением NHR1R2 (5 экв.) и iPr2Net (61 мкл, 5 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 часов перед гашением с помощью H2O. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали H2O и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью RP-HPLC с получением CP_011-020 (соединения 110) (55-75%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,79 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 4,80 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 3,82-3,64 (m, 10H), 2,77 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 169,3, 163,6, 142,0, 132,6, 132,1, 132,0, 130,5, 130,4, 129,3, 117,8, 113,9, 66,3, 54,1, 45,9, 42,0, 34,4, 13,0, 11,6, 10,2. LC-MS для C24H24N6O2S [M+H]+: 461,1 масса/заряд.

Иллюстративное получение соединений формулы (II)

Промежуточное соединение B1

Концентрированную H2SO4 (5 капель, кат.) медленно добавляли к раствору JQ1 (1 г) в MeOH (10 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения B1 (817 мг, 90%).

Промежуточное соединение B2

SO2Cl2 (74 мкл, 3 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения B1 (124 мг) в CH2Cl2 (3 мл) при 0oC. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию гасили с помощью H2O. Водный слой дважды экстрагировали с помощью CH2Cl2. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения B2 (45 мг, 34%).

Промежуточное соединение B3

KCN (40 мг, 2 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения B2 (135 мг) в DMF (3 мл). Смесь перемешивали при 90oC в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали H2O и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения B3 (92 мг, 67%).

Промежуточное соединение B4

К раствору промежуточного соединения B3 (208 мг) в THF (4 мл) добавляли 3 M раствор LiOH (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью RP-HPLC с получением промежуточного соединения B4 (151 мг, 80%).

CP_001-010 (соединение 210)

HATU (95 мг, 5 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения B4 (20 мг) в DMF (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. перед добавлением NHR1R2 (5 экв.) и iPr2NEt (61 мкл, 5 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 часов перед гашением с помощью H2O. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали H2O и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью RP-HPLC с получением CP_001-010 (55-75%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,53 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,74 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 3,82-3,63 (m, 10H), 3,45-3,28 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 169,4, 163,5, 137,1, 136,3, 136,1, 133,4, 130,1, 129,4, 128,9, 123,7, 116,0, 66,3, 54,0, 45,9, 42,0, 34,5, 15,7, 11,8, 10,2. LC-MS для C24H23ClN6O2S [M+H]+: 495,1 масса/заряд.

Характеристика выбранных соединений

Соединение 201

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,51 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,75 (dd, J = 8,4, 5,6 Гц, 1H), 3,62 (dd, J = 15,2, 8,8 Гц 1H), 3,51 (dd, J = 15,2, 8,8 Гц 1H), 3,35 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 169,2, 163,7, 154,1, 137,1, 136,4, 136,1, 133,3, 130,2, 130,1, 129,4, 128,8, 123,7, 121,9, 116,0, 114,8, 53,8, 37,8, 15,8, 11,8, 10,2. LC-MS для C26H21ClN6O2S [M+H]+: 517,1 масса/заряд.

Соединение 2002

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,70 (dd, J = 8,4, 5,6 Гц, 1H), 3,46-3,25 (m, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Гц, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 170,9, 163,7, 154,1, 137,2, 136,5, 136,0, 133,2, 130,1, 129,5, 128,9, 123,7, 116,0, 53,8, 37,2, 34,0, 15,8, 13,5, 11,8, 10,2. LC-MS для C22H21ClN6OS [M+H]+: 453,0 масса/заряд.

Соединение 2003

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,54 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 4,70 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 3,55-3,41 (m, 12H), 3,22-3,18 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,01-1,94 (m, 2H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 172,2, 163,7, 154,1, 137,2, 136,1, 136,0, 133,5, 130,1, 130,0, 129,1, 128,9, 123,5, 116,1, 54,1, 53,9, 50,7, 42,1, 37,3, 35,8, 24,5, 24,4, 15,8, 11,7, 10,2. LC-MS для C28H33ClN8OS [M+H]+: 565,2 масса/заряд.

Соединение 2004

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,42 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,58 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 3,95 (br, 2H), 3,75-3,0 (m, 14H), 2,62 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 183,0, 172,8, 163,9, 137,2, 136,1, 135,9, 133,6, 130,1, 129,1, 128,9, 123,5, 116,1, 63,7, 58,0, 53,8, 52,0, 37,7, 33,6, 15,8, 11,7, 10,3. LC-MS для C26H28ClN7O2S [M+H]+: 538,1 масса/заряд.

Соединение 2005

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,54 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,66 (dd, J = 8,4, 5,6 Гц, 1H), 3,47-3,30 (m, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 170,9, 163,5, 154,1, 137,2, 136,5, 136,0, 133,2, 130,1, 129,5, 128,9, 123,7, 116,0, 53,7, 36,7, 15,8, 11,8, 10,2. LC-MS для C20H17ClN6OS [M+H]+: 425,0 масса/заряд.

Соединение 206

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,42 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,56 (dd, J = 8,8, 5,6 Гц, 1H), 3,55 (t, J = 6 Гц, 1H), 3,39-3,22 (m, 6H), 2,62 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 171,6, 163,6, 155,5, 137,1, 136,2, 136,1, 133,4, 130,1, 129,3, 128,8, 123,6, 116,0, 60,2, 53,9, 41,7, 37,3, 15,8, 11,8, 10,2. LC-MS для C22H21ClN6O2S [M+H]+: 469,1 масса/заряд.

Соединение 207

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,42 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,57 (dd, J = 8,8, 5,6 Гц, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,40-3,05 (m, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Гц, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 171,5, 163,7, 137,1, 136,3, 136,0, 133,3, 130,2, 129,4, 128,9, 123,6, 116,0, 66,0, 53,9, 46,5, 37,2, 19,6, 15,8, 11,8, 10,2. LC-MS для C23H23ClN6O2S [M+H]+: 483,1 масса/заряд.

Соединение 208

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,68 (dd, J = 8,8, 5,6 Гц, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,51-3,19 (m, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Гц, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 171,5, 163,7, 137,1, 136,2, 136,1, 133,4, 130,1, 129,3, 128,8, 123,6, 116,0, 65,9, 53,9, 46,5, 37,3, 19,6, 15,8, 11,8, 10,2. LC-MS для C23H23ClN6O2S [M+H]+: 483,0 масса/заряд.

Соединение 209

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 5,96 (tt, J = 56, 4,0 Гц, 1H), 4,68 (dd, J = 8,8, 5,6 Гц, 1H), 3,55 (t, J = 6 Гц, 1H), 3,77-3,27 (m, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 172,0, 163,6, 155,5, 137,1, 136,3, 136,0, 133,3, 130,1, 129,4, 128,8, 123,6, 116,0, 114,1 (t, J = 239 Гц), 53,8, 41,4(t, J = 27,4 Гц), 37,1, 15,8, 11,8, 10,2. LC-MS для C22H19ClF2N6OS [M+H]+: 489,0 масса/заряд.

Соединение 210

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,53 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,74 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 3,82-3,63 (m, 10H), 3,45-3,28 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 169,4, 163,5, 137,1, 136,3, 136,1, 133,4, 130,1, 129,4, 128,9, 123,7, 116,0, 66,3, 54,0, 45,9, 42,0, 34,5, 15,7, 11,8, 10,2. LC-MS для C24H23ClN6O2S [M+H]+: 495,1 масса/заряд.

Соединение 101

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,77 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,75 (dd, J = 8,8, 5,6 Гц, 1H), 3,64 (dd, J = 15,2, 8,8 Гц 1H), 3,51 (dd, J = 15,2, 8,8 Гц 1H), 2,79 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).. 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 169,1, 164,8, 154,1, 141,9, 132,8, 132,1, 131,8, 130,6, 130,2, 129,3, 121,8, 117,8, 114,9, 113,9, 53,8, 37,8, 13,0, 11,6, 10,1. LC-MS для C26H22N6O2S [M+H]+: 483,1 масса/заряд.

Соединение 102

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,81 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,87 (m, 1H), 3,48-3,28 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Гц, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 165,3, 141,2, 137,2, 134,9, 132,1, 131,8, 131,1, 129,5, 128,9, 117,7, 114,3, 53,2, 34,0, 13,4, 12,8, 11,7, 9,8. LC-MS для C22H22N6OS [M+H]+: 419,1 масса/заряд.

Соединение 103

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,80 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,56-3,41 (m, 10H), 3,39-3,19 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,70 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 172,2, 164,9, 154,1, 142,0, 132,4, 132,1, 130,4, 130,1, 129,3, 128,9, 123,5, 117,8, 113,9, 54,2, 53,9, 50,8, 48,9, 42,1, 37,2, 35,6, 30,7, 24,4, 13,0, 11,5, 10,2. LC-MS для C28H34N8OS [M+H]+: 531,2 масса/заряд.

Соединение 104

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,81 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 4,73 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 4,09 (br, 2H), 3,90-3,15 (m, 12H), 2,74 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 172,8, 164,9, 142,0, 132,4, 132,1, 130,4, 130,1, 129,2, 117,8, 113,9, 63,7, 57,0, 53,7, 52,4, 51,9, 37,0, 33,5, 13,0, 11,5, 10,2. LC-MS для C26H29N7O2S [M+H]+: 504,2 масса/заряд.

Соединение 105

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,80 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,83 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 15,6, 8,4 Гц, 1H), 3,40 (dd, J = 15,6, 5,2 Гц, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 165,2, 141,4, 134,4, 132,1, 131,6, 131,0, 129,5, 117,7, 114,2, 53,2, 36,1, 13,0, 11,7, 9,9. LC-MS для C20H18N6OS [M+H]+: 391,1 масса/заряд.

Соединение 106

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,79 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,75 (dd, J = 8,8, 5,6 Гц, 1H), 3,69 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 3,53-3,32 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 171,4, 164,8, 141,9, 132,8, 132,1, 131,8, 130,5, 129,3, 117,8, 113,9, 60,2, 53,9, 41,7, 37,1, 13,0, 11,6, 10,1. LC-MS для C22H22N6O2S [M+H]+: 435,1 масса/заряд.

Соединение 107

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,79 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,78 (dd, J = 8,8, 5,6 Гц, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 15,2, 8,8 Гц, 1H), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 15,2, 7,2 Гц, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Гц, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 171,2, 164,9, 141,7, 133,3, 132,1, 131,3, 130,9, 130,7, 129,4, 117,8, 114,0, 66,0, 53,7, 46,5, 37,0, 19,6, 13,0, 11,6, 10,1. LC-MS для C23H24N6O2S [M+H]+: 449,1 масса/заряд.

Соединение 108

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,79 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,57-3,26 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Гц, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 171,1, 165,0, 141,6, 133,7, 132,0, 131,1, 130,9, 130,8, 129,4, 117,8, 114,0, 66,0, 53,6, 46,5, 36,9, 19,6, 13,0, 11,6, 10,0. LC-MS для C23H24N6O2S [M+H]+: 449,2 масса/заряд.

Соединение 109

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,79 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 5,98 (tt, J = 56, 3,6 Гц, 1H), 4,74 (dd, J = 8,8, 4,8 Гц, 1H), 3,77-3,30 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 172,0, 164,6, 155,5, 142,0, 132,6, 132,1, 132,0, 130,5, 130,4, 129,2, 117,8, 116,4, 114,0 (t, J = 239 Гц), 113,9, 53,8, 41,1(t, J = 26,5 Гц), 37,0, 13,0, 11,5, 10,1. LC-MS для C22H20F2N6OS [M+H]+: 455,1 масса/заряд.

Соединение 110

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,79 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 4,80 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 3,82-3,64 (m, 10H), 2,77 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 169,3, 163,6, 142,0, 132,6, 132,1, 132,0, 130,5, 130,4, 129,3, 117,8, 113,9, 66,3, 54,1, 45,9, 42,0, 34,4, 13,0, 11,6, 10,2. LC-MS для C24H24N6O2S [M+H]+: 461,1 масса/заряд.

Соединение 111

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 25°C) δ 7,78 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,74 (dd, J = 8,8, 4,8 Гц, 1H), 4,11-3,92 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 15,2, 9,2 Гц, 1H), 3,41 (dd, J = 15,2, 4,8 Гц, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD, 25°C) δ 171,8, 164,6, 142,0, 132,6, 132,1, 132,0, 130,5, 130,4, 129,2, 125,9, 117,8, 113,9, 53,8, 40,1, 39,8, 37,0, 13,0, 11,5, 10,1. LC-MS для C22H19F3N6OS [M+H]+: 473,1 масса/заряд.

Соединение 100

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 25°C) δ 7,67 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,61 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3, 25°C) δ 170,6, 163,3, 155,1, 142,1, 132,4, 132,3, 131,4, 130,5, 130,0, 129,1, 118,8, 114,1, 81,2, 54,1, 37,9, 28,2, 14,5, 13,2, 11,8, 0,0. LC-MS для C20H17N5O2S [M+H]+: 392,1 масса/заряд.

Пример II. Выбранные соединения и биологическая активность

IC50 соединений определяли с помощью анализов ALPHASCREENING в отношении белков BRD4 и BRDT. Линия клеток NMC797 представляет собой линию BRD4-зависимой срединной NUT-карциномы. NMC797 демонстрировала высокую зависимость от ингибирования BRD4, и IC50 определяли с помощью анализа ATPLITE.

Анализ связывания ацетил-гистона. Анализы выполняли, как описано ранее, с незначительными модификациями протокола изготовителя (PerkinElmer, США). Все реагенты разбавляли в 50 мM HEPES, 100 мM NaCl, 0,1% BSA, pH 7,4, дополненном 0,05% CHAPS, и обеспечивали уравновешивание до комнатной температуры перед добавлением в планшеты. Получали 24-ступенчатое серийное разбавление 1:2 лигандов в диапазоне 150-0 мкM и переносили 4 мкл в малообъемные 384-луночные планшеты (ProxiPlateTM-384 Plus, PerkinElmer, США), а затем 4 мкл HIS-меченного белка (BRD4/1, 250 нM, BRD4/2 и CREBBP, 2000 нM). Планшеты запечатывали и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут перед добавлением 4 мкл биотинилированного пептида в эквимолярной концентрации к белку [пептид для BRD4(1) и BRD4(2) и BRDT: H4K5acK8acK12acK16ac, H-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRK(биотин)-OH; пептид для CREBBP: H3K36ac, биотин-KSAPATGGVK(Ac)KPHRYRPGT-OH (Cambridge Research Biochemicals, Великобритания)]. Планшеты запечатывали и инкубировали в течение дополнительных 30 минут перед добавлением 4 мкл покрытых стрептавидином донорных гранул (25 мкг/мл) и 4 мкл покрытых никелевым хелатом акцепторных гранул (25 мкг/мл) в условиях низкой освещенности. Планшеты запечатывали фольгой для защиты от света, инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут и считывали на устройстве для считывания планшетов PHERAstar FS (BMG Labtech, Германия) с использованием набора фильтров AlphaScreen, длина волны возбуждения 680/длина волны испускания 570. Значения IC50 вычисляли с помощью Prism 5 (программное обеспечение GraphPad, США) после нормализации по соответствующим контролям DMSO и приводили в качестве конечной концентрации соединения в 20-мкл объеме реакционной смеси.

Анализ пролиферации клеток. Клетки высевали в белые 384-луночные микротитровальные планшеты (Nunc) из расчета 500 клеток на лунку в общем объеме среды 50 мкл. Клетки 797, TT и TE10 выращивали в DMEM, содержащей 1% пенициллина/стрептомицина и 10% FBS. Клетки Per403 выращивали в DMEM, содержащей 1% пенициллина/стрептомицина и 20% FBS. Соединения доставляли в микротитровальные аналитические планшеты с помощью роботизированного игольного механизма (PerkinElmer JANUS, оснащенный инструментом со 100-нл иглами V&P Scientific). После инкубации в течение 48 ч.при 37oC клетки лизировали и лунки оценивали на предмет общего содержания АТФ с использованием коммерческого анализа пролиферации (Cell TITERGLO; Promega). Измерения повторов анализировали в отношении дозы и оценки IC50 вычисляли с помощью логистической регрессии (GRAPHPAD PRISM).

Таблица E1. IC50 иллюстративных соединений в отношении BRDT(1), BRD4(1) и NMC797

Соединение IC50 BRDT(1) (нМ) IC50 BRD4(1) (нМ) IC50 NMC797 (нМ)
JQ1 77 29 21
100 -- 97 185
101 120 79 133
102 458 120 275
103 120 50 333
104 216 53 183
105 565 174 366
106 105 33 328
107 187 61 107
108 133 52 258
109 142 37 70
110 197 89 116
111 -- 117 125
Соединение IC50 BRDT(1) (нМ) IC50 BRD4(1) (нМ) IC50 NMC797 (нМ)
200 132 48 52
201 -- 175 1895
202 -- 310 1134
203 -- 134 6788
204 -- 300 3464
205 612 206 903
206 642 197 9631
207 -- 623 4249
208 1,197 415 6103
209 -- 386 912
210 1,416 466 118
300 60 16 61

Фармакокинетические параметры определяли путем введения кандидатного ингибитора бромодомена самцам мышей CD1. Внутривенные дозы доставляли в количестве 5 мг/кг, а пероральные дозы в количестве 10 мг/кг (N = 3). Результаты приведены в таблице E2 и таблице E3 для определенных соединений, описанных в данном документе, и для известного ингибитора JQ1. Период полувыведения соединений у мышей определяли с помощью фармакокинетических анализов средней концентрации в цельной крови с течением времени после iIV инъекции 5 мг/кг самцам мышей CD1 (n = 3) для IV инъекции и 10 мг/кг для перорального введения. Концентрацию соединения в крови мышей контролировали в течение 24-часового периода времени для проверки концентрации соединений в крови через 5 мин., 30 мин., 1 ч., 2 ч., 6 ч., 12, 24 ч. путем отбора серий образцов крови.

Таблица E2. Средние фармакокинетические параметры для иллюстративных соединений (IV введение)

Соединение CL
(л/ч./кг)
VSS
(л/кг)
Конечный
t1/2
(ч.)
AUClast
(ч.·нг/мл)
AUCINF
(ч.·нг/мл)
MRTINF
(ч.)
JQ1 2,35 2,02 0,897 2130 2130 0,861
107 1,76 0,583 0,411 2916 2921 0,336
109 1,42 1,18 1,11 3505 3514 0,829
200 1,25 1,57 1,38 4001 4050 1,28

Таблица E3. Средние фармакокинетические параметры для иллюстративных соединений (пероральное введение)

Соединение Tmax
(ч.)
Cmax
(нг/мл)
Конечный
t1/2
(ч.)
AUClast
(ч.·нг/мл)
AUCINF
(ч.·нг/мл)
F
(%)
JQ1 0,250 1180 1,39 2040 2090 49,1
107 0,500 319 1,62 512 532 9,10
109 0,667 1208 1,69 3634 3781 53,8
200 0,500 1504 1,97 5522 6037 72,4

Эквиваленты и объем

В формуле изобретения формы единственного числа могут означать один или несколько, если не указано обратное или из контекста не очевидно иное. В формуле изобретения или описании, где включено "или" между одним или несколькими представителями группы считаются отвечающими требованиям, если один, несколько или все из представителей группы присутствуют в данном продукте или способе, используются в таковых или иным образом относятся к таковым, если не указано обратное или из контекста не очевидно иное. Настоящее изобретение включает варианты осуществления, в которых ровно один представитель группы присутствует в данном продукте или способе, используется в таковых или иным образом относится к таковым. Настоящее изобретение включает в себя варианты осуществления, в которых несколько или все из представителей группы присутствуют в данном продукте или способе, используются в таковых, или иным образом относятся к таковым.

Более того, настоящее изобретение охватывает все вариации, комбинации и преобразования, в которых одно или несколько из ограничений, элементов, условий и описательных выражений из одного или нескольких приведенных пунктов формулы изобретения вводятся в другой пункт формулы изобретения. Например, любой пункт формулы изобретения, который является зависимым от другого пункта формулы изобретения, может быть модифицирован с включением одного или нескольких ограничений, находящихся в любом другом пункте формулы изобретения, который является зависимым от того же независимого пункта формулы изобретения. Если элементы представлены в виде перечней, например, в формате групп Маркуша, то каждая подгруппа элементов также раскрывается, и любой элемент(элементы) может быть удален из этой группы. Следует понимать, что, в целом, если настоящее изобретение или аспекты настоящего изобретения упоминается/упоминаются как содержащее/содержащие конкретные элементы и/или признаки, то определенные варианты осуществления настоящего изобретения или аспекты настоящего изобретения состоят или состоят главным образом из таких элементов и/или признаков. Для упрощения такие варианты осуществления специально не излагаются in haec verba в данном документе. Также следует отметить, что термины "содержащий" и "состоящий" предусматриваются открытыми и допускают включение дополнительных элементов или стадий. Если приводятся диапазоны, то включаются предельные значения. Более того, если не указано обратное или иное не очевидно из контекста и понимания рядового специалиста в данной области, значения, которые выражаются в виде диапазонов, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в указанных диапазонах в разных вариантах осуществления настоящего изобретения до одной десятой от единицы нижнего предела диапазона, если в контексте четко не указано иное.

В настоящей заявке упоминаются различные выданные патенты, опубликованные заявки на патенты, журнальные статьи и другие публикации, все из которых включены в данный документ посредством ссылки. При возникновении противоречий между любой из включенных ссылок и настоящим описанием преимущество будет иметь описание. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который попадает в уровень техники, может быть явно исключен из любого одного или нескольких пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными рядовому специалисту в данной области, то они могут быть исключены, даже если исключение явно не указано в данном документе. Любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения по любой причине, независимо от того, связано ли это с существующим уровнем техники.

Специалистам в данной области будут понятны, или они смогут установить, используя не более чем рутинные эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления, описанных в данном документе. Предполагается, что объем представленных вариантов осуществления, описанных в данном документе, не ограничивается приведенным выше описанием, а скорее соответствует изложенному в прилагаемой формуле изобретения. Рядовым специалистам в данной области будет понятно, что различные изменения и модификации настоящего описания могут быть выполнены без отступления от идеи или объема настоящего изобретения, определяемого в следующей формуле изобретения.

1. Соединение формулы (I):

(I),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где

RA1 представляет собой незамещенный С1-10алкил;

RA2 представляет собой незамещенный С1-10алкил или −CN;

X1 представляет собой N;

RB представляет собой незамещенный С1-10алкил;

кольцо С представляет собой группу ;

в каждом случае RC независимо представляет собой галоген;

c равняется 0, 1 или 2;

R1 представляет собой группу формулы , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой незамещенный С1-10алкил.

2. Соединение по п. 1, где соединение характеризуется формулой (I-A-1):

(I-A-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер.

3. Соединение по п. 1, где соединение характеризуется формулой (I-A-2):

(I-A-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер.

4. Соединение по п. 1, где соединение характеризуется формулой (I-B-1):

(I-B-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер.

5. Соединение по п. 1, где соединение характеризуется формулой (I-C-1):

(I-C-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер.

6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где кольцо С характеризуется формулой:

или .

7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где кольцо С характеризуется формулой:

или .

8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где как RA1, так и RA2 представляют собой C1-6алкил.

9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где как RA1, так и RA2 представляют собой незамещенный C1-6алкил.

10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где как RA1, так и RA2 представляют собой метил.

11. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где R1 представляет собой

, , , , , , , , , , , , , , , или .

12. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где R1 представляет собой

, , , , , , , , , , , , , , или .

13. Соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где RB представляет собой незамещенный C1-6алкил.

14. Соединение по п. 13 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где RB представляет собой метил.

15. Соединение по п. 1, где соединение характеризуется формулой:

, ,

, ,, ,

, , , ,

, или,

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер.

16. Соединение формулы (II):

(II),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где

RM представляет собой −CN;

RA2 представляет собой незамещенный С1-10алкил или −CN;

X1 представляет собой N;

RB представляет собой незамещенный С1-10алкил;

кольцо С представляет собой фенил;

в каждом случае RC независимо представляет собой галоген или −CN;

c равняется 0, 1 или 2;

R1 представляет собой −(CH2)nL, где n равняется 1 и L представляет собой −C(=O)R3, −C(=O)OR3 или −C(=O)NR3R4;

R2 представляет собой водород;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой (a) водород, (b) незамещенный С1-10алкил, (с) С1-10алкил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из следующих: (i) галоген, (ii) −OH, (iii) C6-14арил, (iv) 3-14-членный гетероциклил, содержащий атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (v) 5-14-членный гетероарил, содержащий атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где каждый арил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (A) –OH и (B) С1-10алкила, (d) 3-14-членный гетероциклил, содержащий атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из (i) –OH и (ii) С1-10алкила, или (e) С6-14арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из (i) –OH и (ii) С1-10алкила.

17. Соединение по п. 16, где соединение характеризуется формулой (II-A-2):

(II-A-2),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер.

18. Соединение по п. 16, где соединение характеризуется формулой (II-D-1):

(II-D-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер.

19. Соединение по п. 16, где соединение характеризуется формулой (II-F-1):

(II-F-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер.

20. Соединение по п. 16, где соединение характеризуется формулой (II-G-1):

(II-G-1),

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер.

21. Соединение по любому из пп. 16-20 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где RA2 представляет собой незамещенный C1-6алкил.

22. Соединение по п. 21 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где RA2 представляет собой незамещенный C1-6алкил.

23. Соединение по п. 22 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где RA2 представляет собой метил.

24. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где кольцо С характеризуется формулой:

.

25. Соединение по любому из пп. 16-18 или 21-24 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где R1 представляет собой −(CH2)nC(=O)OR3.

26. Соединение по любому из пп. 16-24 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где R1 представляет собой −(CH2)nC(=O)NR3R4.

27. Соединение по любому из пп. 16-24 или 26 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где R3 представляет собой водород и R4 представляет собой незамещенный C1-6алкил или С6-14арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из –OH и С1-10алкила.

28. Соединение по любому из пп. 16-24 или 26, 27 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где R1 представляет собой

, , , , , , , , , , , , , , , или .

29. Соединение по любому из пп. 16-24 или 26, 27 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где R1 представляет собой

, , , , , , , , , , , , , , или .

30. Соединение по любому из пп. 16-29 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где RB представляет собой незамещенный C1-6алкил.

31. Соединение по п. 30 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где RB представляет собой метил.

32. Соединение по п. 16, где соединение характеризуется формулой:

, , , ,

, ,

, ,

, ,

, , , , , , , , , , , , , , или ,

или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер.

33. Фармацевтическая композиция для использования в лечении заболевания, ассоциированного с бромодоменсодержащим белком и/или с бромодоменом, содержащая терапевтически и/или профилактически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-32 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер и фармацевтически приемлемый наполнитель.

34. Набор для использования в лечении заболевания, ассоциированного с бромодоменсодержащим белком и/или с бромодоменом, содержащий контейнер, соединение по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, или фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве, и инструкции по введению соединения или композиции субъекту.

35. Способ лечения заболевания, ассоциированного с бромодоменсодержащим белком и/или бромодоменом, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

36. Способ лечения заболевания, ассоциированного с аберрантной активностью бромодоменсодержащего белка, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

37. Способ лечения заболевания, ассоциированного с аберрантной активностью бромодомена, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

38. Способ по п. 36 или 37, где аберрантная активность представляет собой повышенную активность.

39. Способ мужской контрацепции, при этом способ предусматривает введение субъекту мужского пола, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

40. Способ ингибирования активности бромодоменсодержащего белка у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

41. Способ ингибирования активности бромодоменсодержащего белка в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

42. Способ ингибирования активности бромодомена у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

43. Способ ингибирования активности бромодомена в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

44. Способ ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве, где второй белок представляет собой белок с ацетил-лизиновым остатком.

45. Способ ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве, где второй белок представляет собой белок с ацетил-лизиновым остатком.

46. Способ по п. 44 или 45, где второй белок представляет собой гистон.

47. Способ ингибирования экспрессии гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

48. Способ ингибирования экспрессии гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

49. Способ индуцирования апоптоза в клетке у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

50. Способ индуцирования апоптоза в клетке в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

51. Способ индуцирования блокирования G1 в клетке у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

52. Способ индуцирования блокирования G1 в клетке в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-32, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве.

53. Способ по любому из пп. 33-36, 40, 41 или 44-48, где бромодоменсодержащий белок представляет собой белок, содержащий бромодомен и экстратерминальный домен (BET).

54. Способ по п. 53, где бромодоменсодержащий белок представляет собой бромодоменсодержащий белок 2 (BRD2), бромодоменсодержащий белок 3 (BRD3) или бромодоменсодержащий белок 4 (BRD4).

55. Способ по любому из пп. 33-36, 40, 41, 44-48, где бромодоменсодержащий белок является белком, представляющим собой TBP (ТАТА-бокс связывающий белок)-ассоциированный фактор (TAF).

56. Способ по любому из пп. 33-36, 40, 41, 44-48 или 55, где бромодоменсодержащий белок представляет собой TAF1 или TAF1L.

57. Способ по любому из пп. 33-36, 40, 41, 44-48, где бромодоменсодержащий белок представляет собой CREB-связывающий белок (CBP).

58. Способ по любому из пп. 33-36, 40, 41, 44-48, где бромодоменсодержащий белок представляет собой E1A-связывающий белок p300 (EP300).

59. Способ по любому из пп. 33-38, где заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.

60. Способ по любому из пп. 33-38 или 59, где заболевание представляет собой рак.

61. Способ по любому из пп. 33-38, 59 или 60, где заболевание представляет собой рак легкого, множественную миелому, нейробластому, рак толстой кишки, рак яичка, рак яичника, срединную NUT-карциному, лейкоз смешанного происхождения (MLL), рак предстательной железы, медуллобластому или острый нелимфоцитарный лейкоз (ANLL).

62. Способ по любому из пп. 33-38 или 59, где заболевание представляет собой доброкачественное новообразование.

63. Способ по любому из пп. 33-38 или 59, где заболевание ассоциировано с патологическим ангиогенезом.

64. Способ по любому из пп. 33-38 или 59, где заболевание представляет собой воспалительное заболевание.

65. Способ по любому из пп. 33-38, где заболевание представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.

66. Способ по любому из пп. 33-38, 59 или 64, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

67. Способ по любому из пп. 33-38, где заболевание представляет собой вирусную инфекцию.

68. Способ по любому из пп. 33-38, где заболевание представляет собой фиброзное заболевание.

69. Способ по любому из пп. 33-38, где заболевание представляет собой неврологическое заболевание.

70. Способ по любому из пп. 33-38, где заболевание представляет собой метаболическое заболевание.

71. Способ по любому из пп. 33-38 или 70, где заболевание представляет собой эндокринное заболевание.

72. Способ по любому из пп. 33-38, где заболевание представляет собой ревматоидный артрит, сепсис, атерогенез, атеросклероз, инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (HIV), синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), инфекцию, вызванную вирусом папилломы человека (HPV), инфекцию, вызванную вирусом гепатита С (HCV), инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса (HSV), инфекцию, вызванную вирусом Эбола, тяжелый острый респираторный синдром (SARS), грипп, лучевую болезнь, склеродермию, идиопатический легочный фиброз, реакцию "трансплантат против хозяина" (GVHD), диабет или ожирение.

73. Способ по любому из пп. 33-38 или 70-72, где заболевание представляет собой диабет II типа или гестационный диабет.

74. Соединение по п. 1, имеющее Формулу (I),

(I),

или его фармацевтически приемлемая соль.

75. Соединение по любому из пп. 1-10 или 13, 14, в котором R3 представляет собой незамещенный C1-6алкил.

76. Соединение по п. 16, где соединение имеет формулу (II),

(II),

или его фармацевтически приемлемая соль.

77. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, где R1 представляет собой группу формулы , , , , , , , , , , , , , , , , , или ;

где R3 представляет собой незамещенный C1-10алкил.

78. Соединение по любому из пп. 16-24, 26, 27 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер, в котором L представляет собой −C(=O)OR3 или −C(=O)NR3R4.