Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью



Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью

Владельцы патента RU 2751350:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Настоящее изобретение относится к замещенным 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам общей формулы (1):

Также предложены способ каталитического получения и применение замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1). Технический результат: предложены новые гетероциклические соединения, которые могут найти применение в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов. 3 н.п. ф-лы, 2 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к замещенным 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам формулы (1), способу их получения и применению.

Указанные соединения относятся к классу гетероциклических соединений и могут найти применение в качестве ключевых прекурсоров в синтезе ценных биологически активных соединений и современных лекарственных препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (Е. Wright, Т. Gallagher, С.G.V. Sharpies, S. Wonnacott, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2867-2870; H. Gohlke, D. Gundisch, S. Schwarz, G. Seitz, M.C. Tilotta, T. Wegge, J. Med. Chem. 2002, 45, 1064-1072; H. Gohlke, S. Schwarz, D. Gundisch, M.C. Tilotta, A. Weber, T. Wegge, G. Seitz, J. Med. Chem. 2003, 46, 2031-2048; С.V.G. Sharpies, G. Karig, G.L. Simpson, J.A. Spencer, E. Wright, N.S. Millar, S. Wonnacott, T. Gallagher, J. Med. Chem. 2002, 45, 3235-3245).

Известен способ [K. Chaffee, J.В. Sheridan, A. Aistars, Photoinduced [6+2] cycloadditions of alkynes to tricarbonyl(cycloheptatriene)chromium(0) // Organometallics, 1992, V. 11, P. 18-19] получения дизамещенных Cr-содержащих комплексов 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (2) реакцией фотоиндуцированного [6π+2π]-циклоприсоединения алкинов к трикарбонил(η6-N-карбоэтоксиазепин)хрому(0) по схеме:

Известным способом не могут быть получены замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1).

Известен способ [J.Н. Rigby, Н.S. Ateeq, N.R. Choler, J.А. Henshilwood, K.М. Short, P.М. Sugathapala, Chromium(0) promoted [6π+2π] cycloaddition reactions // Tetrahedron, 1993, V. 49, P. 5495-5506] получения 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диена (3) на основе [6π+2π]-циклоприсоединения N-карбометоксиазепина к этилакрилату в присутствии каталитических количеств (η6-нафталин)трикарбонилхрома(0) (9 мол%) по схеме:

Известным способом не могут быть получены замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1).

Предлагается новый способ синтеза замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных алкинов общей формулы (4) (где R=Hex, 4-BrC6H4, 4-FC6H4, (CH2)nOH, (CH2)2CN, (CH2)3Br, (CH2)3St-Bu, (CH2)2COOEt, (CH2)3COOMe, CH(CH2)4, 2-фталимидоэтил, 1-нафтил, 9-фенантренил, n=2, 3) с N-карбоэтоксиазепином в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, при мольном соотношении алкин : азепин : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2= (1.3-2.0):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), предпочтительно 1.3:1:0.1:0.3:0.2. Реакцию проводят в ампуле при 20-80°С. Время реакции 20-48 ч, выход целевого продукта 47-96%. В качестве растворителя необходимо использовать 2,2,2-трифторэтанол.

Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты формулы (1) образуются только лишь с участием терминальных алкинов, N-карбоэтоксиазепина и каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp2ZrCl2, Cp2TiCl2, Zr(acac)4, Pd(acac)2, Ni(acac)2, Fe(acac)3) целевые продукты (1) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Co(acac)2(dppe) больше 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Co(acac)2(dppe) менее 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина снижает выход аддуктов (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов N-карбоэтоксиазепина и терминальных алкинов в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В известных способах:

1. аддукт (2) получен с использованием трикарбонил(η6-N-карбоэтоксиазепин)хрома(0) и дизамещенных алкинов в результате фотоиндуцированной реакции;

2. аддукт (3) получен при использовании в качестве исходных соединений N-карбометоксиазепина и этилакрилата под действием катализатора (η6-нафталин)трикарбонилхрома(0).

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.066 г (0.1 ммоль) Со(асас)2(dppe), и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 минуты. Затем добавляли 0.165 г (1 ммоль) N-карбоэтоксиазепина, 0.143 г (1.3 ммоль) октина-1, 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI2. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO2 элюент (петролейный эфир → петролейный эфир / этилацетат 15:1 → 10:1 → 5:1). Получали этил 7-гексил-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат (1) с выходом 93%.

Спектральные характеристики этил 7-гексил-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилата (1):

Существует в виде двух N-(CO)OEt ротамеров. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 6.21-6.36 (м, 4Н), 5.83-5.97 (м, 4Н), 5.19 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 4.94 (д, J=5.2 Гц, 1Н), 4.87 (д, J=5.2 Гц, 1Н), 4.75-4.80 (м, 1Н), 4.70-4.74 (м, 1Н), 4.03-4.14 (м, 4Н), 2.08-2.22 (м, 4Н), 1.38-1.52 (м, 4Н), 1.16-1.35 (м, 18Н), 0.88 (дд, J=6.8 Гц, J=5.9 Гц, 6Н). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 153.7, 153.66, 138.4, 138.32, 138.3, 138.2, 137.8, 137.5, 124.6, 124.5, 123.5, 123.49, 115.7, 115.4, 62.2 (2С), 60.9, 60.87, 60.3, 60.2, 31.6 (2С), 28.91, 28.90, 28.1 (2С), 26.7, 26.6, 22.6 (2С), 14.7 (2С), 14.0 (2С).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, K562, U937 и HL60.

Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации IC50, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 0.025±0.003 - 0.942±0.042 μМ. Высокую цитотоксическую активность на всех используемых клеточных линиях проявили соединения (1) с фенантренильной (этил 7-(фенантрен-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат) и нафтильной (этил 7-(нафтален-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат) группами (IC50=0.025±0.003-0.062±0.005 μМ). При этом наличие в структуре этил 7-(4-бромфенил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилата и этил 7-(4-фторфенил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилата галогенфенильного заместителя приводит к резкому снижению цитотоксичности данных соединений (IC50=0.201±0.014-0.879±0.048 μМ).

Установлено, что цитотоксическая активность соединений (1) по отношению к клеткам Jurkat, U937, и HL60 выше по сравнению с цитотоксичностью к клеткам K562.

Индексы селективности (SI=IC50 фибробласты / IC50 опухолевые клетки) синтезированных соединений имеют значения от умеренного до высокого (SI 4-12) по отношению ко всем опухолевым клеткам, что делает этот класс соединений весьма привлекательным для последующего изучения в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов.

1. Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1):

2. Способ каталитического получения замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят взаимодействием N-карбоэтоксиазепина с терминальными алкинами общей формулы (где R=Hex, 4-BrC6H4, 4-FC6H4, (CH2)nOH, (CH2)2CN, (СН2)3Br, (СН2)3St-Bu, (CH2)2COOEt, (СН2)3СООМе, СН(СН2)4, 2-фталимидоэтил, 1-нафтил, 9-фенантренил, n = 2, 3) в присутствии катализатора Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, при мольном соотношении алкин:азепин:Co(acac)2(dppe):Zn:ZnI2=(1.3-2.0):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч.

3. Применение замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) по п. 1 в качестве средств с противоопухолевой активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам формулы (1), к способу их получения и применению. Технический результат: получены новые9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1), которые могут быть применимы в качестве средств, проявляющих противоопухолевую активность.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I: является пирролидиноном, оксазолидиноном, имидазолидиноном, дигидротриазолоном, пиперидиноном, тетрагидропиримидиноном, морфолиноном, оксазинаноном, пиперазиноном, тиоморфолиноном, тиазинан-диоксидом, пиридиноном, пиридазиноном, оксазепаноном, диазепаноном, диазабицикло[3.1.1]гептаноном, диазабицикло[3.2.1]октаноном, диазабицикло[3.2.2]нонаноном или оксаазабицикло[3.2.1]октаноном, где каждое кольцо, представленное , содержит альфа карбонил по отношению к атому азота, который соединяет кольцо с остовом с образованием циклического амида; кольцо X является фенилом, 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, конденсированным 9-10-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, или конденсированным 9-10-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы; Z является N или CН; значения Ra, R1, R2, R3, R4 и p такие, как определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования одного или болеепереносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, содержащей в качестве активного ингредиента производное дигидропиридазин-3,5-диона формулы (I). в которой R1, R4 и R5 являются такими, как определено в любом из следующих параграфов от (1) или (2): (1) R1 обозначает атом водорода, метил или этил; R4 обозначает атом водорода, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или фенил; и R5 обозначает С1-С4-алкил; (2) R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С4-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо; и R4 обозначает метил; и R3 обозначает C3, С5, С6 или С8-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем Rh, или R3 обозначает метил, замещенный группой Re; каждый Rh независимо выбран из атома фтора, (этокси)-карбонила и группы -(OСН2 СН2)2-ОСН3; Re обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra, или индолил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra; каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, метоксикарбонил, оксетанилокси, тетрагидропиранилокси, метоксиэтилпирролидинилокси, метоксиэтилазетидинилокси, метилпиперидинилокси, С1, С3, С6 и С7–алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С7-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, этилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 (где q1 является целым числом, равным от 1 до 4, и q2 является целым числом, равным от 2 до 6), группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 (где r1 является целым числом, равным от 1 до 4 и r2 является целым числом, равным от 1 до 4), группу -(O(CH2)s1)s2_NR45-C(O)R46 (где s1 и s2 каждый независимо является целым числом, равным от 2 до 4), группу -C(O)N(CH3)-(CH2)3OCH3, пиридинил, пирролил и группу -NR49R50Аr1 обозначает фенил, фурил, пиридинил или пиримидинил, где фенильные, фурильные, пиридинильные или пиримидинильные группы каждая необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из Rb, Rc и Rd; значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы.

Настоящее изобретение относится к новым N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминам общей формулы (1) к способу их получения и к их применению в качестве средств с антимикробной активностью в отношении Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Klebsiella pneumoniae.

Изобретение относится к 15-ароил-2-гидрокси-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1H-2,7b-метанобензо[5,6][1,4]диазепино[1,7-а]хиноксалин-1,7,8(4H,9H)трионам указанной ниже общей формулы, где Ar=4-ClC6H4, R=H (Ia); Ar=C6H5, R=CH2C6H5 (Iб); Ar=C6H5, R=2,4-диFC6H4 (Iв). Соединения Iа-в обладают противовоспалительной активностью.

Изобретение относится к соединению формулы I, обладающему свойствами ингибитора фактора коагуляции XIa, фармацевтической композиции на его основе, способу ингибирования и предупреждения образования тромба в крови, способу лечения и применению для лечения венозной тромбоэмболии и легочной эмболии, тромбоза глубоких вен, тромботического инсульта.

Изобретение относится к соединению формулы (I): (I)где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5-12-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода в качестве гетероатомов, кольцо B является моноциклическим или бициклическим 5-12-членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5-12-членной ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо, которая имеет от 0 до 3 атомов азота, от 0 до 1 атома серы и от 0 до 2 атомов кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет по меньшей мере один из азота, серы и кислорода, X является O или S, R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно- или ди(C1-C6 алкил)амино, (C3-C6 циклоалкил)амино или C1-C6 алкилом, R4 является галогеном; нитро; циано; карбокси; C1-C6 алкилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, карбокси, C1-C6 алкокси, гидрокси, (C2-C7 ацил)окси, амино, необязательно замещенного C2-C7 ацилом, C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси, или карбамоила, необязательно моно- или дизамещенного C1-C6 алкилом; C2-C6 алкенилом; C1-C6 алкокси, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из гидрокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, или моноциклического 6-10-членного ненасыщенного углеводорода; C3-C6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, карбамоила, замещенного моноциклическим 6-10-членным ненасыщенным углеводородом, (C1-C6 алкокси)(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси; моно- или ди(C1-C6 алкил)амино; или карбамоилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, представляющими собой C1-C6 алкил, где, если присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными, l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 5, где, если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными, если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными и, если n равно от 2 до 5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Изобретение относится к новому замещенному производному 2Н-пиразолу, выступающему в роли селективного ингибитора CDK4/6. В частности, раскрытое изобретение представляет собой вещество с формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которая выступает в качестве селективного ингибитора CDK4/6.

Изобретение относится к способам очистки веществ от родственных трудноотделимых примесей методом кристаллизации, а именно к способу очистки гликолурила (2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона) от трудноотделимой примеси гидантоина (2,4-имидазолидиндиона), при котором гидантоин образуется как побочный продукт (продукт конденсации мочевины и глиоксаля при повышенной температуре в кислой среде) и его содержание не должно превышать 0,1 %.

Настоящее изобретение относится к области катализаторов полимеризации, а именно к катализатору формулы (I): В формуле (I) M1 и M2 независимо выбраны из Zn(II), Cr(II), Co(II), Cu(II), Mn(II), Ni(II), Mg(II), Fe(II), Ti(II), V(II), Cr(III)-X, Co(III)-X, Ni(III)-X, Mn(III)-X, Fe(III)-X, Ca(II), Ge(II), Al(III)-X, Ti(III)-X, V(III)-X, Ge(IV)-(X)2 или Ti(IV)-(X)2, значение радикалов приведено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым азотсодержащим бициклическим соединениям формулы (I), , гдеR2 представляет собой или , где R2A и R2B независимо представляют собой замещенный или незамещенный бицикло[1.1.1]пентил, и когда указанный бицикло[1.1.1]пентил является замещенным, он замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, а также фармацевтическим композициям и способам облегчения и/или лечения рака.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2020-06-25 2021-07-15T03:00:54
Наверх