Способы обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, и их применение

Группа изобретений относится к области биотехнологии и касается способов фильтрации текучей среды, содержащей рекомбинантный белок, для удаления вирусов. Для этого осуществляют обработку текучей среды, содержащей рекомбинантный белок, в системе, включающей первую систему с замкнутым контуром, содержащую блок фильтрации в тангенциальном потоке (TFF), и вторую систему с замкнутым контуром, содержащую блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF). Первая система с замкнутым контуром выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через трубопровод и блок TFF, и при этом из блока TFF можно собирать фильтрат, не содержащий рекомбинантного терапевтического белка. Вторая система с замкнутым контуром выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через второй трубопровод и блок TFVF, и при этом из блока TFVF можно собирать фильтрат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок. При этом скорость рециркуляции ретентата во второй системе с замкнутым контуром и скорость вливания собранной текучей среды во вторую систему с замкнутым контуром независимо контролируют. Группа изобретений относится также к варианту указанного способа, в котором обработку текучей среды проводят только в системе с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF). Изобретение позволяет оптимизировать способ фильтрации для продления эксплуатации одного фильтра до нескольких дней. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 16 ил., 3 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США с регистрационным № 62/375689, поданной 16 августа 2016 года; полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способам биотехнологии и биологического производства рекомбинантных белков.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Клетки млекопитающих, содержащие нуклеиновую кислоту, которая кодирует рекомбинантный белок, часто применяют для получения белков, важных с терапевтической или коммерческой точки зрения. В сложившихся условиях процессов производства различных продуктов биотехнологическим компаниям все в большей степени приходится разрабатывать инновационные решения для очень гибкого и экономически эффективного производства лекарственных веществ на основе терапевтического белка.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на открытии того, что системы с замкнутым контуром, содержащие блок фильтрации в тангенциальном потоке (TFF) или блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF), можно применять для непрерывного осуществления технологической операции, представляющей собой соответственно ультрафильтрацию/диафильтрацию и фильтрацию в отношении вирусов. Ввиду данного открытия в данном документе предусмотрены способы обработки текучей среды, которые включают применение одной или обеих из системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке (TFF), и системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF). Также предусмотрены интегрированные и непрерывные способы изготовления лекарственного вещества на основе терапевтического белка, которые включают стадию обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, с применением любого из способов, предусмотренных в данном документе.

В данном документе предусмотрены способы обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которые включают: (a) обеспечение системы с замкнутым контуром, содержащей (i) блок фильтрации в тангенциальном потоке (TFF), содержащий первое и второе впускные отверстия, и (ii) трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями, который содержит по меньшей мере один патрубок для вливания текучей среды в систему, или ее выливания из нее, или и того и другого, где система выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через трубопровод и блок TFF, и при этом из блока TFF можно собирать фильтрат, не содержащий рекомбинантного терапевтического белка; (b) непрерывное вливание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка и отбрасывание фильтрата, не содержащего рекомбинантного терапевтического белка, в течение первого периода времени; (c) непрерывное вливание среды для диафильтрации в систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка и отбрасывание фильтрата, не содержащего рекомбинантного терапевтического белка, в течение второго периода времени; и (d) собирание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которая присутствует в системе с замкнутым контуром после первого и второго периодов времени, через один из по меньшей мере одного патрубка. В некоторых вариантах осуществления данных способов стадия (b) предусматривает непрерывное вливание текучей среды в систему с замкнутым контуром со скоростью от приблизительно 0,1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (например,

от приблизительно 0,5 мл/минута до приблизительно 200 мл/минута). В некоторых вариантах осуществления данных способов данных способов первый период времени составляет от приблизительно 0,1 минуты до приблизительно 12 часов (например,

от приблизительно 10 минут до приблизительно 4 часов). В некоторых вариантах осуществления данных способов вливание текучей среды в систему с замкнутым контуром на стадии (b) осуществляют в одном направлении. В некоторых вариантах осуществления данных способов стадия (c) предусматривает непрерывное вливание среды для диафильтрации в систему с замкнутым контуром со скоростью от приблизительно 0,1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (например,

от приблизительно 0,5 мл/минута до приблизительно 200 мл/минута). В некоторых вариантах осуществления данных способов второй период времени составляет от приблизительно 5 минут до приблизительно 12 часов (например,

от приблизительно 10 минут до приблизительно 4 часов). В некоторых вариантах осуществления данных способов вливание среды для диафильтрации в систему с замкнутым контуром на стадии (c) осуществляют в одном направлении. В некоторых вариантах осуществления данных способов трубопровод имеет внутренний диаметр от приблизительно 5 мм до приблизительно 5 см (например,

от приблизительно 10 мм до приблизительно 3 см). В некоторых вариантах осуществления данных способов блок TFF содержит один или несколько тангенциальных фильтров, имеющих площадь поверхности от приблизительно 0,1 см² до приблизительно 50 см² (например,

от приблизительно 0,5 см² до приблизительно 20 см²). В некоторых вариантах осуществления данных способов система с замкнутым контуром дополнительно содержит насос (например, перистальтический насос), размещенный в трубопроводе.

Некоторые варианты осуществления данных способов дополнительно включают: (e) обеспечение второй системы с замкнутым контуром, содержащей (i) блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF), содержащий первое и второе впускные отверстия, и (ii) трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFVF, который содержит по меньшей мере один патрубок для вливания текучей среды во вторую систему, или ее выливания из нее, или и того и другого, где вторая система выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через трубопровод и блок TFVF, и при этом из блока TFVF можно собирать фильтрат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок; и (f) вливание собранной текучей среды из стадии (d) во вторую систему с помощью соединительного трубопровода, обеспечивающего сообщение по текучей среде между патрубком в системе и патрубком во второй системе, и собирание фильтрата, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, из блока TFVF в течение третьего периода времени. В некоторых вариантах осуществления данных способов стадия (f) предусматривает вливание текучей среды во вторую систему со скоростью от приблизительно 0,1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (например,

от приблизительно 0,5 мл/минута до приблизительно 200 мл/минута). В некоторых вариантах осуществления данных способов третий период времени составляет от приблизительно 0,1 минуты до приблизительно 12 часов (например,

от приблизительно 10 минут до приблизительно 2 часов). В некоторых вариантах осуществления данных способов вливание текучей среды во вторую систему на стадии (f) осуществляют в одном направлении. В некоторых вариантах осуществления данных способов трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFVF, имеет внутренний диаметр от приблизительно 5 мм до приблизительно 5 см (например,

от приблизительно 10 мм до приблизительно 3 см). В некоторых вариантах осуществления данных способов блок TFVF содержит один или несколько тангенциальных фильтров для вирусов, имеющих площадь поверхности от приблизительно 0,1 см² до приблизительно 100 м² (например,

от приблизительно 0,5 см² до приблизительно 200 см²). В некоторых вариантах осуществления данных способов соединительный трубопровод имеет внутренний диаметр от приблизительно 5 мм до приблизительно 10 см (например,

от приблизительно 10 мм до приблизительно 5 см). В некоторых вариантах осуществления данных способов вторая система дополнительно содержит насос (например, перистальтический насос), размещенный в трубопроводе, обеспечивающем сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFVF.

Также предусмотрены способы обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которые включают: (a) обеспечение системы с замкнутым контуром, содержащей (i) блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF), содержащий первое и второе впускные отверстия, и (ii) трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFVF, который содержит по меньшей мере один патрубок для вливания текучей среды в систему, или ее выливания из нее, или и того и другого, где система выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через трубопровод и блок TFVF, и при этом из блока TFVF можно собирать фильтрат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок; (b) непрерывное вливание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка и собирание фильтрата, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, из блока TFVF в течение некоторого периода времени. В некоторых вариантах осуществления данных способов стадия (b) предусматривает непрерывное вливание текучей среды в систему со скоростью от приблизительно 0,1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (например,

от приблизительно 0,5 мл/минута до приблизительно 200 мл/минута). В некоторых вариантах осуществления данных способов период времени составляет от приблизительно 5 минут до приблизительно 12 часов (например,

от приблизительно 10 минут до приблизительно 3 часов). В некоторых вариантах осуществления данных способов вливание текучей среды в систему на стадии (b) осуществляют в одном направлении. В некоторых вариантах осуществления данных способов трубопровод имеет внутренний диаметр от приблизительно 5 мм до приблизительно 5 см (например,

от приблизительно 10 мм до приблизительно 3 см). В некоторых вариантах осуществления данных способов блок TFVF содержит один или несколько тангенциальных фильтров для вирусов, имеющих площадь поверхности от приблизительно 0,1 см² до приблизительно 100 м² (например,

от приблизительно 0,5 см² до приблизительно 200 см²). В некоторых вариантах осуществления данных способов система дополнительно содержит насос (например, перистальтический насос), размещенный в трубопроводе.

Также предусмотрены интегрированные и непрерывные способы изготовления лекарственного вещества на основе терапевтического белка, которые включают: (a) обеспечение жидкой культуральной среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которая практически не содержит клеток, где жидкую культуральную среду подают в первую систему для многоколоночной хроматографии (MCCS1); (b) захват указанного рекомбинантного терапевтического белка из жидкой культуральной среды с применением MCCS1, где элюат MCCS1, содержащий рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно подают во вторую систему для многоколоночной хроматографии (MCCS2); (c) очистку и доочистку рекомбинантного терапевтического белка с применением MCCS2, где элюат из MCCS2 представляет собой текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок; (d) обработку текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, с применением способа из любых способов, описанных в данном документе; где способ является интегрированным и осуществляется непрерывно от указанной жидкой культуральной среды до собранных текучей среды или фильтрата, содержащих рекомбинантный терапевтический белок, где собранные текучая среда или фильтрат представляют собой лекарственное вещество на основе терапевтического белка. В некоторых вариантах осуществления данных способов в MCCS1 осуществляют по меньшей мере две различные технологические операции. В некоторых вариантах осуществления данных способов в MCCS1 осуществляют технологические операции, представляющие собой захват рекомбинантного терапевтического белка и инактивацию вирусов. В некоторых вариантах осуществления данных способов применение MCCS1 или MCCS2 или обеих предусматривает переключение колонок. В некоторых вариантах осуществления данных способов в MCCS1 и/или MCCS2 применяют по меньшей мере две хроматографические колонки. В некоторых вариантах осуществления данных способов в MCCS1 и/или MCCS2 применяют по меньшей мере две хроматографические мембраны. В некоторых вариантах осуществления данных способов в MCCS1 и/или MCCS2 применяют по меньшей мере одну хроматографическую колонку и по меньшей мере одну хроматографическую мембрану. В некоторых вариантах осуществления данных способов MCCS1 представляет собой первую систему для периодической противоточной хроматографии (PCCS1). В некоторых вариантах осуществления данных способов PCCS1 предусматривает четырехколоночную PCCS. В некоторых вариантах осуществления данных способов в трех из четырех колонок четырехколоночной PCCS осуществляют технологическую операцию, представляющую собой захват рекомбинантного терапевтического белка из жидкой культуральной среды. В некоторых вариантах осуществления данных способов захват осуществляют с применением аффинной хроматографии, катионообменной хроматографии, анионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах. В некоторых вариантах осуществления данных способов аффинная хроматография осуществляется с помощью механизма захвата, выбранного из группы, состоящей из механизма захвата посредством связывания с белком A, механизма захвата посредством связывания с субстратом, механизма захвата посредством связывания с антителом или фрагментом антитела, механизма захвата посредством связывания с аптамером и механизма захвата посредством связывания с кофактором. В некоторых вариантах осуществления данных способов аффинная хроматография осуществляется с помощью механизма захвата посредством связывания с белком A, и рекомбинантный терапевтический белок представляет собой антитело или фрагмент антитела. В некоторых вариантах осуществления данных способов элюат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок, из трех из четырех колонок четырехколоночной PCCS подают в четвертую колонку четырехколоночной PCCS. В некоторых вариантах осуществления данных способов в четвертой колонке четырехколоночной PCCS осуществляют технологическую операцию, представляющую собой инактивирование вирусов путем выдерживания элюата, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, при низком значении pH, обеспечивающем инактивацию вирусов. В некоторых вариантах осуществления данных способов в четвертой колонке четырехколоночной PCCS элюат, содержащий рекомбинантный белок, выдерживают при низком значении pH, обеспечивающем инактивацию вирусов, в течение периода от приблизительно 10 минут до приблизительно 1,5 часа.

В некоторых вариантах осуществления данных способов MCCS2 представляет собой вторую систему для периодической противоточной хроматографии (PCCS2). Некоторые варианты осуществления данных способов дополнительно включают регулирование значения pH элюата из четвертой колонки четырехколоночной PCCS с применением встроенного в технологическую линию резервуара с буфером для регулирования перед подачей элюата из четвертой колонки четырехколоночной PCCS в PCCS2. В некоторых вариантах осуществления данных способов PCCS2 содержит три хроматографические колонки и хроматографическую мембрану. В некоторых вариантах осуществления данных способов в трех хроматографических колонках PCCS2 осуществляют технологическую операцию, представляющую собой очистку рекомбинантного терапевтического белка из элюата из PCCS1 посредством катионо– или анионообменной хроматографии. В некоторых вариантах осуществления данных способов элюат из трех хроматографических колонок PCCS2 подают на хроматографическую мембрану в PCCS2. В некоторых вариантах осуществления данных способов на хроматографической мембране в PCCS2 осуществляют технологическую операцию, представляющую собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, присутствующего в элюате из трех хроматографических колонок PCCS2, посредством катионо– или анионообменной хроматографии. В некоторых вариантах осуществления данных способов на хроматографической мембране в PCCS2 осуществляют технологическую операцию, представляющую собой доочистку посредством катионообменной хроматографии. В некоторых вариантах осуществления данных способов вышедший поток и смыв из хроматографической мембраны содержат рекомбинантный терапевтический белок. Некоторые варианты осуществления данных способов дополнительно включают регулирование концентрации ионов элюата из трех колонок PCCS2 с применением встроенного в технологическую линию резервуара с буфером для регулирования перед подачей элюата из трех колонок PCCS2 на хроматографическую мембрану в PCCS2. Некоторые варианты осуществления данных способов дополнительно включают применение буферной емкости между PCCS1 и PCCS2. Некоторые варианты осуществления данных способов дополнительно включают фильтрацию элюата из PCCS1 перед его подачей в PCCS2. Некоторые варианты осуществления данных способов дополнительно включают составление лекарственного вещества на основе терапевтического белка в фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления любого из способов или производственных способов, описанных в данном документе, рекомбинантный терапевтический белок представляет собой антитело или фрагмент антитела, фермент, сконструированный белок, или иммуногенный белок, или фрагмент белка.

В контексте данного документа форма единственного числа существительного обозначает одно или несколько конкретных существительных. Например, фраза "клетка млекопитающего" обозначает "одну или несколько клеток млекопитающего".

Термины "блок фильтрации в тангенциальном потоке" или "блок TFF" известны из уровня техники и означают устройство, которое содержит по меньшей мере один корпус (такой как цилиндр) и по меньшей мере один перекрестнопоточный (тангенциальный) фильтр, расположенный в корпусе таким образом, что большая часть поверхности фильтра расположена параллельно потоку текучей среды (например, культуры клеток) через блок. Блоки TFF хорошо известны из уровня техники и являются коммерчески доступными. Корпус может содержать первое впускное отверстие/выпускное отверстие и второе впускное отверстие/выпускное отверстие, расположенные, например, с возможностью протекания текучей среды через первое впускное отверстие/выпускное отверстие, прохождения через по меньшей мере один перекрестнопоточный фильтр и через второе впускное отверстие/выпускное отверстие. В некоторых примерах система с замкнутым контуром может содержать несколько блоков TFF, например, соединенных последовательно и/или параллельно. Например, система с замкнутым контуром, которая содержит два или более блоков TFF, может содержать трубопроводы для текучей среды, обеспечивающие соединение по текучей среде между близлежащими парами блоков TFF в системе. В других примерах система с замкнутым контуром может содержать два или более комплектов из двух или более блоков TFF, соединенных по текучей среде с помощью трубопроводов для текучей среды. Любые из блоков TFF, описанных в данном документе или известных из уровня техники, выполнены с возможностью приема текучей среды в первом направлении потока и втором направлении потока.

Термины "блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке" или "блок TFVF" известны из уровня техники и означают устройство, которое содержит по меньшей мере один корпус (такой как цилиндр) и по меньшей мере один перекрестнопоточный (тангенциальный) фильтр для вирусов, расположенный в корпусе таким образом, что большая часть поверхности фильтра для вирусов расположена параллельно потоку текучей среды (например, культуры клеток) через блок. Корпус может содержать первое впускное отверстие/выпускное отверстие и второе впускное отверстие/выпускное отверстие, расположенные, например, с возможностью протекания текучей среды через первое впускное отверстие/выпускное отверстие, прохождения через по меньшей мере один перекрестнопоточный фильтр для вирусов и через второе впускное отверстие/выпускное отверстие. В некоторых примерах система с замкнутым контуром может содержать несколько блоков TFVF, например, соединенных последовательно и/или параллельно. Например, система с замкнутым контуром, которая содержит два или более блоков TFVF, может содержать трубопроводы для текучей среды, обеспечивающие соединение по текучей среде между близлежащими парами блоков TFVF в системе. В других примерах система с замкнутым контуром может содержать два или более комплектов из двух или более блоков TFVF, соединенных по текучей среде с помощью трубопроводов для текучей среды. Любые из блоков TFVF, описанных в данном документе или известных из уровня техники, выполнены с возможностью приема текучей среды в первом направлении потока и втором направлении потока.

Термины "перекрестнопоточный фильтр" или "тангенциальный фильтр" являются известными из уровня техники и означают фильтр, выполненный таким образом, что он может быть расположен в блоке TFF или TFVF таким образом, что большая часть поверхности фильтра параллельна потоку (например, первому и второму направлениям потока) текучей среды (например, текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок). Например, перекрестнопоточный фильтр может иметь любую форму, которая обеспечивает возможность фильтрации в тангенциальном потоке, например, трубчатую или прямоугольную форму. Особенно применимые перекрестнопоточные фильтры выполнены с обеспечением низкого уровня завихрения текучей среды или сдвигового напряжения в текучей среде (например, культуре клеток) при протекании текучей среды (например, от протекания в одном направлении до протекания в двух направлениях) через поверхность перекрестнопоточного фильтра. Перекрестнопоточные фильтры коммерчески доступны, например, от Sartorius, MembraPure, Millipore и Pall Corporation.

Термин "насос с низким уровнем завихрения" или "LTP" известен из уровня техники и означает устройство, которое может обеспечивать передвижение текучей среды (например, текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок) в системе или контуре в одном направлении (например, первом или втором направлении потока) или обратимое течение текучей среды (например, текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок) в двух направлениях (первом и втором направлениях потока) в системе, не вызывая значительного уровня сдвигового напряжения в текучей среде или завихрения текучей среды (например, текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок). Если LTP применяют для обеспечения протекания текучей среды (например, текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок) в переменных первом и втором направлениях потока, второе направление потока примерно противоположно первому направлению потока. Примером LTP является перистальтический насос. Другие примеры LTP известны из уровня техники.

Термин "клетка млекопитающего" означает любую клетку любого млекопитающего или любую клетку, полученную из любого млекопитающего (например, человека, хомячка, мыши, зеленой мартышки, крысы, свиньи, коровы или кролика). Например, клетка млекопитающего может представлять собой иммортализованную клетку. В некоторых вариантах осуществления клетка млекопитающего представляет собой дифференцированную клетку. В некоторых вариантах осуществления клетка млекопитающего представляет собой недифференцированную клетку. Неограничивающие примеры клеток млекопитающих описаны в данном документе. Дополнительные примеры клеток млекопитающих известны из уровня техники.

Термин "практически не содержит" означает композицию (например, жидкую культуральную среду), которая на по меньшей мере или на приблизительно 90% очищена (например, на по меньшей мере или на приблизительно 95%, 96%, 97%, 98%, или на по меньшей мере или на приблизительно 99% очищена, или на приблизительно 100% очищена) от указанного вещества (например, клетки млекопитающего).

Термин "0,5x объем" означает приблизительно 50% объема. Термин "0,6x объем" означает приблизительно 60% объема. Подобным образом, 0,7x, 0,8x, 0,9x и 1,0x означает приблизительно 70%, 80%, 90% или 100% объема соответственно.

Термин "культивирование" или "культивирование клетки" означает поддержание или пролиферацию клетки млекопитающего при контролируемой совокупности физических условий.

Термин "культура клеток млекопитающего" означает жидкую культуральную среду, содержащую множество клеток млекопитающего, которые поддерживаются или пролиферируют при контролируемой совокупности физических условий.

Термин "жидкая культуральная среда" означает текучую среду, которая содержит достаточно питательных веществ для обеспечения роста или пролиферации клетки (например, клетки млекопитающего) in vitro. Например, жидкая культуральная среда может содержать одно или несколько из аминокислот (например, 20 аминокислот), пурина (например, гипоксантина), пиримидина (например, тимидина), холина, инозитола, тиамина, фолиевой кислоты, биотина, кальция, никотинамида, пиридоксина, рибофлавина, тимидина, цианокобаламина, пирувата, липоевой кислоты, магния, глюкозы, натрия, калия, железа, меди, цинка и бикарбоната натрия. В некоторых вариантах осуществления жидкая культуральная среда может содержать сыворотку крови млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления жидкая культуральная среда не содержит сыворотку крови или другой экстракт от млекопитающего (жидкая культуральная среда с определенным составом). В некоторых вариантах осуществления жидкая культуральная среда может содержать следы металлов, гормон роста млекопитающего и/или фактор роста млекопитающего. Другим примером жидкой культуральной среды является минимальная среда (например, среда, содержащая только неорганические соли, источник углерода и воду). Неограничивающие примеры жидкой культуральной среды описаны в данном документе. Дополнительные примеры жидкой культуральной среды известны из уровня техники и являются коммерчески доступными. Жидкая культуральная среда может содержать клетки млекопитающих при любой плотности. Например, в контексте данного документа объем жидкой культуральной среды, удаляемой из биореактора, может практически не содержать клеток млекопитающих.

Термин "жидкая культуральная среда, не содержащая компонентов животного происхождения" означает жидкую культуральную среду, которая не содержит каких–либо компонентов (например, белков или сыворотки крови), полученных от млекопитающего.

Термин "жидкая культуральная среда, не содержащая сыворотку крови" означает жидкую культуральную среду, которая не содержит сыворотку крови млекопитающего.

Термин "жидкая культуральная среда, содержащая сыворотку крови" означает жидкую культуральную среду, которая содержит сыворотку крови млекопитающего.

Термин "жидкая культуральная среда с определенным химическим составом" является термином из области техники и означает жидкую культуральную среду, в которой все химические компоненты известны. Например, жидкая культуральная среда с определенным химическим составом не содержит фетальную бычью сыворотку, альбумин бычьей сыворотки или альбумин человеческой сыворотки, поскольку эти препараты, как правило, содержат сложную смесь альбуминов и липидов.

Термин "жидкая культуральная среда, не содержащая белков" означает жидкую культуральную среду, которая не содержит каких–либо белков (например, каких–либо выявляемых белков).

Термин "перемешивание" означает помешивание или иное передвижение части жидкой культуральной среды в биореакторе. Его осуществляют, например, для повышения концентрации растворенного O₂ в жидкой культуральной среде в биореакторе. Перемешивание можно осуществлять с применением любого способа, известного из уровня техники, например, с применением аппарата или пропеллерной мешалки. Иллюстративные устройства и способы, которые можно применять для осуществления перемешивания части жидкой культуральной среды в биореакторе, известны из уровня техники.

Термин "лекарственное вещество на основе терапевтического белка" означает рекомбинантный белок (например, иммуноглобулин, фрагмент белка, сконструированный белок или фермент), который был в достаточной степени очищен или отделен от загрязняющих белков, липидов и нуклеиновых кислот (например, загрязняющих белков, липидов и нуклеиновых кислот, присутствующих в жидкой культуральной среде или полученных из клетки–хозяина (например, из клетки–хозяина млекопитающих, дрожжей или бактерий)), а также биологических загрязнителей (например, загрязнителей, представляющих собой вирусы и бактерии), и который можно составлять в фармацевтическое средство без какой–либо дополнительной стадии значительной очистки и/или очистки от загрязняющих примесей.

Термин "интегрированный способ" означает способ, который осуществляют с применением структурных элементов, которые функционируют совместно для обеспечения конкретного результата (например, получения лекарственного вещества на основе терапевтического белка из жидкой культуральной среды).

Термин "непрерывный способ" означает способ, при котором текучая среда непрерывно транспортируется через по меньшей мере часть системы. Например, в любой из иллюстративных систем непрерывного биологического производства, описанных в данном документе, жидкая культуральная среда, содержащая рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно подается в систему во время ее работы, и из системы выводится лекарственное вещество на основе терапевтического белка. В другом примере непрерывный способ представляет собой способ, при котором жидкую культуральную среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно подают из биореактора через первую MCCS. Другим примером непрерывного способа является способ, при котором жидкую культуральную среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно подают из биореактора через первую и вторую MCCS. Дополнительные примеры включают способ, при котором жидкую культуральную среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно подают через первую MCCS, способ, при котором жидкую культуральную среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно подают через первую и вторую MCCS, или способ, при котором жидкую культуральную среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно подают через вторую MCCS.

Термин "иммуноглобулин" означает полипептид, содержащий аминокислотную последовательность из по меньшей мере 15 аминокислот (например, по меньшей мере 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 аминокислот) белка–иммуноглобулина (например, последовательность вариабельного домена, последовательность каркаса или последовательность константного домена). Иммуноглобулин может содержать, например, по меньшей мере 15 аминокислот из легкой цепи иммуноглобулина, например, по меньшей мере 15 аминокислот из тяжелой цепи иммуноглобулина. Иммуноглобулин может представлять собой выделенное антитело (например, IgG, IgE, IgD, IgA или IgM). Иммуноглобулин может относиться к подклассу IgG (например, IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4). Иммуноглобулин может представлять собой фрагмент антитела, например, Fab–фрагмент, F(ab′)₂–фрагмент или scFv–фрагмент. Иммуноглобулин также может представлять собой биспецифическое антитело или триспецифическое антитело, или димерное, тримерное или мультимерное антитело, или диатело, Affibody®, или Nanobody®. Иммуноглобулин также может представлять собой сконструированный белок, содержащий по меньшей мере один домен иммуноглобулина (например, слитый белок). Неограничивающие примеры иммуноглобулинов описаны в данном документе, а дополнительные примеры иммуноглобулинов известны из уровня техники.

Термин "фрагмент белка" или "фрагмент полипептида" означает часть полипептидной последовательности длиной по меньшей мере или приблизительно 4 аминокислоты, по меньшей мере или приблизительно 5 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 6 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 7 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 8 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 9 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 10 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 11 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 12 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 13 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 14 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 15 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 16 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 17 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 18 аминокислот, по меньшей мере или приблизительно 19 аминокислот, или по меньшей мере или приблизительно 20 аминокислот, или длиной более 20 аминокислот. Фрагмент рекомбинантного белка можно получить с применением любого из способов, описанных в данном документе.

Термин "сконструированный белок" означает полипептид, который в естественных условиях не кодируется эндогенной нуклеиновой кислотой, находящейся в организме (например, млекопитающем). Примеры сконструированных белков включают ферменты (например, с одной или несколькими аминокислотными заменами, делециями, вставками или добавлениями, которые приводят к повышенной стабильности и/или каталитической активности сконструированного фермента), слитые белки, антитела (например, бивалентные антитела, тривалентные антитела или диатело) и антигенсвязывающие белки, которые содержат по меньшей мере одну рекомбинантную последовательность остова.

Термин "система для многоколоночной хроматографии" или "MCCS" означает систему из суммарно двух или более взаимосвязанных или переключающихся хроматографических колонок и/или хроматографических мембран. Неограничивающим примером системы для многоколоночной хроматографии является система для периодической противоточной хроматографии (PCC), содержащая суммарно две или более взаимосвязанных или переключающихся хроматографических колонок и/или хроматографических мембран. Дополнительные примеры систем для многоколоночной хроматографии описаны в данном документе и известны из уровня техники.

Термин "захват" означает стадию, осуществляемую для частичной очистки или выделения (например, обеспечения по меньшей мере или приблизительно 5%, например, по меньшей мере или приблизительно 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или по меньшей мере или приблизительно 95% чистоты по весу), концентрирования и стабилизации рекомбинантного терапевтического белка от одного или нескольких других компонентов, присутствующих в жидкой культуральной среде или разбавленной жидкой культуральной среде (например, белков культуральной среды или одного или нескольких других компонентов (например, ДНК, РНК или других белков), присутствующих в клетке млекопитающего или секретируемых ею). Как правило, захват осуществляют с применением смолы, которая связывает рекомбинантный терапевтический белок (например, путем применения аффинной хроматографии). Неограничивающие способы захвата рекомбинантного терапевтического белка из жидкой культуральной среды или разбавленной жидкой культуральной среды описаны в данном документе, а другие известны из уровня техники. Рекомбинантный терапевтический белок можно захватывать из жидкой культуральной среды с применением по меньшей мере одной хроматографической колонки и/или хроматографической мембраны (например, любой из хроматографических колонок и/или хроматографических мембран, описанных в данном документе).

Термин "очистка" означает стадию, осуществляемую для отделения рекомбинантного терапевтического белка от одной или нескольких других примесей (например, объемных примесей) или компонентов, присутствующих в текучей среде, содержащей рекомбинантный белок (например, белков жидкой культуральной среды или одного или нескольких других компонентов (например, ДНК, РНК, других белков, эндотоксинов, вирусов и т. д.), присутствующих в клетке млекопитающего или секретируемых ею). Например, очистку можно осуществлять во время или после стадии первичного захвата. Очистку можно осуществлять с применением смолы, мембраны или любой другой твердой подложки, которая связывает либо рекомбинантный терапевтический белок, либо загрязнители (например, путем применения аффинной хроматографии, хроматографии гидрофобных взаимодействий, анионо– или катионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах). Рекомбинантный терапевтический белок можно очищать из текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, с применением по меньшей мере одной хроматографической колонки и/или хроматографической мембраны (например, любой из хроматографических колонок или хроматографических мембран, описанных в данном документе).

Термин "доочистка" является термином из области техники и означает стадию, осуществляемую для удаления оставшихся следовых или небольших количеств загрязнителей или примесей из текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, т. е. приближающую ее к окончательной необходимой чистоте. Например, доочистку можно осуществлять пропусканием текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, через хроматографическую(–ие) колонку(–и) или мембранный(–ые) поглотитель(–и), которые селективно связываются либо с целевым рекомбинантным терапевтическим белком, либо с небольшими количествами загрязнителей или примесей, присутствующих в текучей среде, содержащей рекомбинантный терапевтический белок. В таком примере элюат/фильтрат хроматографической(–их) колонки(–ок) или мембранного(–ых) поглотителя(–ей) содержит рекомбинантный терапевтический белок.

Термин "элюат/фильтрат" является термином из области техники и означает текучую среду, выходящую из хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которая содержит выявляемое количество рекомбинантного терапевтического белка.

Термин "фильтрация" означает удаление по меньшей мере части (например, по меньшей мере 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%) нежелательных биологических загрязнителей (например, клеток млекопитающих, бактерий, дрожжевых клеток, вирусов или микобактерий) и/или твердых частиц (например, осажденных белков) из жидкости (например, жидкой культуральной среды или текучей среды, находящихся в любой из систем или процессов, описанных в данном документе).

Термин "секретируемый белок" или "секретируемый рекомбинантный белок" означает белок (например, рекомбинантный белок), который изначально содержит по меньшей мере одну сигнальную последовательность секреции при его трансляции внутри клетки млекопитающего, и в результате, по меньшей мере отчасти, ферментативного отщепления данной сигнальной последовательности секреции в клетке млекопитающего он секретируется, по меньшей мере частично, во внеклеточное пространство (например, жидкую культуральную среду). Квалифицированным специалистам–практикам будет понятно, что "секретируемый" белок не должен быть полностью отделен от клетки, чтобы считаться секретируемым белком.

Термин "перфузионный биореактор" означает биореактор, содержащий множество клеток (например, клеток млекопитающих) в первой жидкой культуральной среде, где культивирование клеток, находящихся в биореакторе, включает периодическое или непрерывное удаление первой жидкой культуральной среды и, одновременно или вскоре после удаления, добавление в биореактор практически такого же объема второй жидкой культуральной среды. В некоторых примерах постепенно изменяют (например, увеличивают или уменьшают) объем первой жидкой культуральной среды, удаляемой и добавляемой в течение дополнительных периодов (например, приблизительно 24–часового периода, периода от приблизительно 1 минуты до приблизительно 24 часов или периода более 24 часов) в ходе периода культивирования (например, скорость повторной подпитки культуральной среды ежедневно). Фракция сред, которые удаляют и заменяют каждый день, может меняться в зависимости от конкретных культивируемых клеток, исходной плотности посева и плотности клеток в конкретный момент времени. "RV" или "объем реактора" означает объем культуральной среды, имеющийся в начале процесса культивирования (например, общий объем культуральной среды, имеющийся после посева).

Термин "биореактор периодического действия с подпиткой" является термином из области техники и означает биореактор, содержащий множество клеток (например, клеток млекопитающих) в первой жидкой культуральной среде, где культивирование клеток, присутствующих в биореакторе, включает периодическое или непрерывное добавление второй жидкой культуральной среды в первую жидкую культуральную среду без существенного или значительного удаления первой жидкой культуральной среды или второй жидкой культуральной среды из культуры клеток. Вторая жидкая культуральная среда может быть такой же, как и первая жидкая культуральная среда. В некоторых примерах культуры с периодической подпиткой вторая жидкая культуральная среда представляет собой концентрированную форму первой жидкой культуральной среды. В некоторых примерах культуры с периодической подпиткой вторую жидкую культуральную среду добавляют в виде сухого порошка.

Термин "осветленная жидкая культуральная среда" означает жидкую культуральную среду, полученную при культивировании бактериальных или дрожжевых клеток, которая практически не содержит (например, очищена на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или 99%) бактериальных или дрожжевых клеток.

Термин "технологическая операция" является термином из области техники и означает функциональную стадию, которую можно осуществлять согласно способу изготовления лекарственного вещества на основе терапевтического белка из жидкой культуральной среды. Например, технологическая операция может представлять собой фильтрацию (например, удаление загрязняющих бактерий, дрожжей, вирусов или микобактерий и/или твердых частиц из текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок), захват, удаление эпитопной метки, очистку, выдерживание или хранение, доочистку, инактивацию вирусов, регуляцию концентрации ионов и/или значения pH текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, и удаление нежелательных солей.

"Удельная продуктивность" или "SPR" является термином из области техники и в контексте данного документа относится к массе или ферментативной активности рекомбинантного терапевтического белка, вырабатываемого одной клеткой млекопитающего в день. SPR для рекомбинантного терапевтического антитела обычно измеряется в виде масса/клетка/день. SPR для рекомбинантного терапевтического фермента обычно измеряется в виде единицы/клетка/день или (единицы/масса)/клетка/день.

"Объемная продуктивность" или "VPR" является термином из области техники и в контексте данного документа относится к массе или ферментативной активности рекомбинантного терапевтического белка, вырабатываемого на единицу объема культуры (например, на литр объема биореактора, сосуда или пробирки) в день. VPR для рекомбинантного терапевтического антитела обычно измеряется в виде масса/л/день. VPR для рекомбинантного терапевтического фермента обычно измеряется в виде единицы/л/день или масса/л/день.

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понятно специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Способы и материалы описаны в данном документе для применения в настоящем изобретении; при этом также можно применять другие подходящие способы и материалы, известные из уровня техники. Материалы, способы и примеры являются лишь иллюстративными и не предназначены для ограничения. Все публикации, патентные заявки, патенты, последовательности, записи в базах данных и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае противоречий настоящее описание, в том числе определения, будет иметь преимущественную силу.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из нижеследующих подробного описания и фигур, а также из формулы изобретения.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1 представлена принципиальная схема, на которой показана система производства с двумя PCCS, соединенная с биореактором для перфузионного культивирования, которая обеспечивает непрерывное производство лекарственного вещества на основе терапевтического белка. Звездочкой обозначено иллюстративное положение, где можно разместить одну или обе из системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке (TFF) (например, любой из описанных в данном документе систем с замкнутым контуром, содержащих блок TFF), и системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF) (например, любой из описанных в данном документе систем с замкнутым контуром, содержащих блок TFVF), в данной иллюстративной системе производства.

На фигуре 2 представлена принципиальная схема, на которой показана система производства, соединенная с биореактором для перфузионного культивирования, которая обеспечивает непрерывное производство лекарственного вещества на основе терапевтического белка. Звездочками обозначены иллюстративные положения, где можно разместить одну или обе из системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFF (например, любой из описанных в данном документе систем с замкнутым контуром, содержащих блок TFF), и системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF) (например, любой из описанных в данном документе систем с замкнутым контуром, содержащих блок TFVF), в данной иллюстративной системе производства.

На фигуре 3 представлена схема цикла PCC–системы, содержащей три хроматографические колонки. В начале цикла подаваемый раствор загружается в колонку 1, и вышедший поток отводится к отработанному материалу до тех пор, пока не наступит прорыв продукта (стадия 1). В этот момент поток, вышедший из колонки 1, направляется в колонку 2 для захвата рекомбинантного терапевтического белка, не связавшегося с колонкой 1 (стадия 2). После полной загрузки колонки 1 подаваемый материал далее непосредственно загружается в колонку 2, в то время как колонку 1 промывают, элюируют, восстанавливают и повторно уравновешивают для следующего цикла (стадии 3 и 4). Далее в колонке 2 проводятся стадии 3–5, которые идентичны стадиям 1–3 для колонки 1. Наконец, в колонке 3 проводятся стадии 5–6, так же как в колонках 1 и 2. После осуществления данных стадий во всех трех колонках цикл начинается заново с колонки 1.

На фигуре 4 представлено схематическое изображение, демонстрирующее принцип переключения колонок на основании —UV. T1 обозначает момент времени, когда —UV достигает предварительно определенного порогового уровня. После достижения данного порогового уровня поток, вышедший из колонки 1, направляется в колонку 2, а не к отработанному материалу. T2 обозначает момент времени, когда колонка наполнилась продуктом. Значения —UV как для T1, так и для T2 зависят от конкретного способа.

На фигуре 5 представлена принципиальная схема системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке, в ходе первого периода времени, при котором текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно вливают в систему ("перенос"), а фильтрат, не содержащий рекомбинантного терапевтического белка, отбрасывают ("пермеат") (левая панель), и график, на котором показан массовый расход (г/ч.) с течением времени (ч.) в ходе первого периода времени (правая панель). Рекомбинантный терапевтический белок сохраняется в системе с замкнутым контуром и рециркулирует в системе с замкнутым контуром ("ретентат") в ходе первого периода времени.

На фигуре 6 представлена принципиальная схема системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке, в ходе второго периода времени, при котором среду для диафильтрации непрерывно вливают в систему ("буфер для DF"), а фильтрат, не содержащий рекомбинантного терапевтического белка, отбрасывают ("пермеат") (левая панель), и график, на котором показан массовый расход (г/ч.) с течением времени (ч.) в ходе второго периода времени (правая панель). Рекомбинантный терапевтический белок сохраняется в системе с замкнутым контуром и рециркулирует в системе с замкнутым контуром ("ретентат") в ходе второго периода времени.

На фигуре 7 представлен график, иллюстрирующий результаты применения иллюстративной системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке, для осуществления ультрафильтрации/диафильтрации текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок. Показана зависимость расхода (LMH), кратности концентрирования рекомбинантного терапевтического белка (кратность), объема текучей среды в системе с замкнутым контуром, значений диаобъема и трансмембранного давления (TMP) в системе с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке, от времени.

На фигуре 8 представлен график, иллюстрирующий результаты применения иллюстративной системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке, для осуществления ультрафильтрации/диафильтрации текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок. Показана зависимость расхода (LMH), кратности концентрирования рекомбинантного терапевтического белка (кратность), объема текучей среды в системе с замкнутым контуром, значений диаобъема и трансмембранного давления (TMP) в системе с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке, от времени.

На фигуре 9 представлен график, иллюстрирующий результаты применения иллюстративной системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке, для осуществления ультрафильтрации/диафильтрации текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок. Показана зависимость расхода (LMH), кратности концентрирования рекомбинантного терапевтического белка (кратность), объема текучей среды в системе с замкнутым контуром, значений диаобъема и трансмембранного давления (TMP) в системе с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке, от времени.

На фигуре 10 представлена принципиальная схема системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке, где текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно вливают в систему ("из UF"), а фильтрат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно собирают ("продукт VF").

На фигуре 11 представлена принципиальная схема, на которой показана иллюстративная система с замкнутым контуром, содержащая блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке.

На фигуре 12 представлен график, на котором показаны данные, полученные при применении системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке, для осуществления фильтрации вирусов. Черная линия обозначает давление (фунты/кв. дюйм), а серая линия обозначает массу пермеата (кг) с течением времени.

На фигуре 13 представлен график, иллюстрирующий результаты применения иллюстративной системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF, для осуществления фильтрации вируса, представляющего собой мелкий вирус мышей (MMV), от рекомбинантного антитела человека (mAb) с применением фильтра Planova™ 20N, эксплуатируемого при 12 фунтах/кв. дюйм с переменной скоростью рециркуляции, составляющей 1–2 мл/мин. Показана динамика изменения значений массы и давления в системе с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF, в течение 2,5 часа.

На фигуре 14 представлен график, иллюстрирующий результаты применения иллюстративной системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF, для осуществления непрерывной фильтрации вируса, представляющего собой мелкий вирус мышей (MMV), от рекомбинантного антитела человека (mAb) с применением фильтра Planova™ 20N, эксплуатируемого при 6,6 фунта/кв. дюйм с переменной скоростью рециркуляции, составляющей 2 мл/мин. Показана динамика изменения значений массы и давления в блоке TFVF в течение 22 часов.

На фигуре 15 представлен график, иллюстрирующий результаты применения иллюстративной системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF, для осуществления непрерывной фильтрации вируса, представляющего собой мелкий вирус мышей (MMV), от рекомбинантного антитела человека (mAb) с повторной подачей с применением Planova™ BioEx (площадь 3 см²), эксплуатируемого при 19,8 фунта/кв. дюйм с переменной скоростью рециркуляции, составляющей 1 мл/мин. Показана динамика изменения значений массы и давления в блоке TFVF в течение 29 часов.

На фигуре 16 представлен график, иллюстрирующий результаты применения иллюстративной системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF, для осуществления непрерывной фильтрации вируса, представляющего собой мелкий вирус мышей (MMV), от рекомбинантного антитела человека (mAb) с повторной подачей с применением Planova™ BioEx (площадь 10 см²), эксплуатируемого при 19,8 фунта/кв. дюйм с переменной скоростью рециркуляции, составляющей 3 мл/мин. Показана динамика изменения значений массы и давления в блоке TFVF в течение 29 часов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В данном документе предусмотрены способы обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которые включают: (a) обеспечение системы с замкнутым контуром, содержащей (i) блок фильтрации в тангенциальном потоке (TFF), содержащий первое и второе впускные отверстия, и (ii) трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями, который содержит по меньшей мере один патрубок для вливания текучей среды в систему, или ее выливания из нее, или и того и другого, где система выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через трубопровод и блок TFF, и при этом из блока TFF можно собирать фильтрат, не содержащий рекомбинантного терапевтического белка; (b) непрерывное вливание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка и отбрасывание фильтрата, не содержащего рекомбинантного терапевтического белка, в течение первого периода времени; (c) непрерывное вливание среды для диафильтрации в систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка и отбрасывание фильтрата, не содержащего рекомбинантного терапевтического белка, в течение второго периода времени и (d) собирание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которая присутствует в системе с замкнутым контуром после первого и второго периодов времени, через один из по меньшей мере одного патрубка. Также предусмотрены способы обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которые включают: (a) обеспечение системы с замкнутым контуром, содержащей (i) блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF), содержащий первое и второе впускные отверстия, и (ii) трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFVF, который содержит по меньшей мере один патрубок для вливания текучей среды в систему, или ее выливания из нее, или и того и другого, где система выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через трубопровод и блок TFVF, и при этом из блока TFVF можно собирать фильтрат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок; и (b) непрерывное вливание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка, и собирание фильтрата, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, из блока TFVF в течение некоторого периода времени. Как смогут понять специалисты в данной области техники, некоторые варианты осуществления данных способов могут дополнительно включать рециркуляцию любой текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, по трубопроводу системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF, которая не прошла через один или несколько тангенциальных фильтров для вирусов в блоке TFVF (например, выступает в качестве буфера при вливании нового объема текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в трубопровод системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF).

Также предусмотрены интегрированные и непрерывные способы изготовления лекарственного вещества на основе терапевтического белка, которые включают: (a) обеспечение жидкой культуральной среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которая практически не содержит клеток, где жидкую культуральную среду подают в первую систему для многоколоночной хроматографии (MCCS1); (b) захват рекомбинантного терапевтического белка из жидкой культуральной среды с применением MCCS1, где элюат MCCS1, содержащий рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно подают во вторую систему для многоколоночной хроматографии (MCCS2); (c) очистку и доочистку рекомбинантного терапевтического белка с применением MCCS2, где элюат из MCCS2 представляет собой текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок; (d) обработку текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, с применением способа из любых способов, описанных в данном документе; где способ является интегрированным и осуществляется непрерывно от указанной жидкой культуральной среды до собранных текучей среды или фильтрата, содержащих рекомбинантный терапевтический белок, где собранные текучая среда или фильтрат представляют собой лекарственное вещество на основе терапевтического белка.

Способы обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которые включают применение системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFF

В данном документе предусмотрены способы обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которые включают: обеспечение системы с замкнутым контуром, содержащей (a) блок фильтрации в тангенциальном потоке (TFF), содержащий первое и второе впускные отверстия, и (ii) трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями, который содержит по меньшей мере один патрубок для вливания текучей среды в систему, или ее выливания из нее, или и того и другого; (b) непрерывное вливание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка и отбрасывание фильтрата, не содержащего рекомбинантного терапевтического белка, в течение первого периода времени; (c) непрерывное вливание среды для диафильтрации в систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка и отбрасывание фильтрата, не содержащего рекомбинантного терапевтического белка, в течение второго периода времени и (d) собирание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которая присутствует в системе с замкнутым контуром после первого и второго моментов времени, через один из по меньшей мере одного патрубка. Как смогут понять специалисты в данной области техники, некоторые варианты осуществления данных способов включают рециркуляцию любой текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, по трубопроводу системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFF, которая не прошла через один или несколько тангенциальных фильтров в блоке TFF (например, выступает в качестве буфера при вливании нового объема текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, и/или среды для диафильтрации в трубопровод системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFF).

В некоторых вариантах осуществления блок TFF содержит один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать или двенадцать тангенциальных фильтров. В некоторых примерах данных способов блок TFF может содержать один или несколько тангенциальных фильтров, имеющих площадь поверхности от приблизительно 0,05 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см², приблизительно 2,5 см², приблизительно 2,0 см², приблизительно 1,5 см², приблизительно 1,0 см², приблизительно 0,5 см² или приблизительно 0,1 см²; от приблизительно 0,1 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см², приблизительно 2,5 см², приблизительно 2,0 см², приблизительно 1,5 см², приблизительно 1,0 см² или приблизительно 0,5 см²; от приблизительно 0,5 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см², приблизительно 2,5 см², приблизительно 2,0 см², приблизительно 1,5 см² или приблизительно 1,0 см²; от приблизительно 1,0 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см², приблизительно 2,5 см², приблизительно 2,0 см², приблизительно 1,5 см²; от приблизительно 1,5 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см², приблизительно 2,5 см² или приблизительно 2,0 см²; от приблизительно 2,0 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см² или приблизительно 2,5 см²; от приблизительно 2,5 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см² или приблизительно 3,0 см²; от приблизительно 3,0 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см² или приблизительно 3,5 см²; от приблизительно 3,5 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см² или приблизительно 4,0 см²; от приблизительно 4,0 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см² или приблизительно 4,5 см²; от приблизительно 4,5 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см² или приблизительно 5,0 см²; от приблизительно 5,0 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см² или приблизительно 5,5 см²; от приблизительно 5,5 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см² или приблизительно 6,0 см²; от приблизительно 6,0 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см² или приблизительно 6,5 см²; от приблизительно 6,5 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см² или приблизительно 7,0 см²; от приблизительно 7,0 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см² или приблизительно 7,5 см²; от приблизительно 7,5 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см² или приблизительно 8,0 см²; от приблизительно 8,0 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см² или приблизительно 8,5 см²; от приблизительно 8,5 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см² или приблизительно 9,0 см²; от приблизительно 9,0 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см² или приблизительно 9,5 см²; от приблизительно 9,5 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см² или приблизительно 10 см²; от приблизительно 10 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см² или приблизительно 12 см²; от приблизительно 12 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см² или приблизительно 14 см²; от приблизительно 14 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см² или приблизительно 16 см²; от приблизительно 16 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см² или приблизительно 18 см²; от приблизительно 18 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см² или приблизительно 20 см²; от приблизительно 20 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см² или приблизительно 22 см²; от приблизительно 22 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см² или приблизительно 24 см²; от приблизительно 24 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см² или приблизительно 26 см²; от приблизительно 26 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см² или приблизительно 28 см²; от приблизительно 28 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см² или приблизительно 30 см²; от приблизительно 30 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см² или приблизительно 32 см²; от приблизительно 32 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см² или приблизительно 34 см²; от приблизительно 34 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см² или приблизительно 36 см²; от приблизительно 36 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см² или приблизительно 38 см²; от приблизительно 38 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см² или приблизительно 40 см²; от приблизительно 40 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см² или приблизительно 42 см²; от приблизительно 42 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см² или приблизительно 44 см²; от приблизительно 44 см² до приблизительно 50 см², приблизительно 48 см² или приблизительно 46 см²; от приблизительно 46 см² до приблизительно 50 см² или приблизительно 48 см² или от приблизительно 48 см² до приблизительно 50 см².

В некоторых вариантах осуществления один или несколько тангенциальных фильтров в блоке TFF могут характеризоваться отсечением по молекулярной массе от приблизительно 1 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа, приблизительно 350 кДа, приблизительно 300 кДа, приблизительно 250 кДа, приблизительно 200 кДа, приблизительно 150 кДа, приблизительно 100 кДа, приблизительно 80 кДа, приблизительно 60 кДа, приблизительно 40 кДа, приблизительно 20 кДа, приблизительно 10 кДа или приблизительно 5 кДа; от приблизительно 5 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа, приблизительно 350 кДа, приблизительно 300 кДа, приблизительно 250 кДа, приблизительно 200 кДа, приблизительно 150 кДа, приблизительно 100 кДа, приблизительно 80 кДа, приблизительно 60 кДа, приблизительно 40 кДа, приблизительно 20 кДа или приблизительно 10 кДа; от приблизительно 10 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа, приблизительно 350 кДа, приблизительно 300 кДа, приблизительно 250 кДа, приблизительно 200 кДа, приблизительно 150 кДа, приблизительно 100 кДа, приблизительно 80 кДа, приблизительно 60 кДа, приблизительно 40 кДа или приблизительно 20 кДа; от приблизительно 20 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа, приблизительно 350 кДа, приблизительно 300 кДа, приблизительно 250 кДа, приблизительно 200 кДа, приблизительно 150 кДа, приблизительно 100 кДа, приблизительно 80 кДа, приблизительно 60 кДа или приблизительно 40 кДа; от приблизительно 40 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа, приблизительно 350 кДа, приблизительно 300 кДа, приблизительно 250 кДа, приблизительно 200 кДа, приблизительно 150 кДа, приблизительно 100 кДа, приблизительно 80 кДа или приблизительно 60 кДа; от приблизительно 60 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа, приблизительно 350 кДа, приблизительно 300 кДа, приблизительно 250 кДа, приблизительно 200 кДа, приблизительно 150 кДа, приблизительно 100 кДа или приблизительно 80 кДа; от приблизительно 80 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа, приблизительно 350 кДа, приблизительно 300 кДа, приблизительно 250 кДа, приблизительно 200 кДа, приблизительно 150 кДа или приблизительно 100 кДа; от приблизительно 100 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа, приблизительно 350 кДа, приблизительно 300 кДа, приблизительно 250 кДа, приблизительно 200 кДа или приблизительно 150 кДа; от приблизительно 150 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа, приблизительно 350 кДа, приблизительно 300 кДа, приблизительно 250 кДа или приблизительно 200 кДа; от приблизительно 200 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа, приблизительно 350 кДа, приблизительно 300 кДа или приблизительно 250 кДа; от приблизительно 250 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа, приблизительно 350 кДа или приблизительно 300 кДа; от приблизительно 300 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа, приблизительно 400 кДа или приблизительно 350 кДа; от приблизительно 350 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа, приблизительно 450 кДа или приблизительно 400 кДа; от приблизительно 400 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа, приблизительно 500 кДа или приблизительно 450 кДа; от приблизительно 450 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа, приблизительно 550 кДа или приблизительно 500 кДа; от приблизительно 500 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа, приблизительно 600 кДа или приблизительно 550 кДа; от приблизительно 550 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа, приблизительно 650 кДа или приблизительно 600 кДа; от приблизительно 600 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа, приблизительно 700 кДа или приблизительно 650 кДа; от приблизительно 650 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа, приблизительно 750 кДа или приблизительно 700 кДа; от приблизительно 700 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа, приблизительно 800 кДа или приблизительно 750 кДа; от приблизительно 750 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа, приблизительно 850 кДа или приблизительно 800 кДа; от приблизительно 800 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа, приблизительно 900 кДа или приблизительно 850 кДа; от приблизительно 850 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа, приблизительно 950 кДа или приблизительно 900 кДа; от приблизительно 900 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа, приблизительно 1000 кДа или приблизительно 950 кДа; от приблизительно 950 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа, приблизительно 1200 кДа или приблизительно 1000 кДа; от приблизительно 1000 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа, приблизительно 1400 кДа или приблизительно 1200 кДа; от приблизительно 1200 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа, приблизительно 1600 кДа или приблизительно 1400 кДа; от приблизительно 1400 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа, приблизительно 1800 кДа или приблизительно 1600 кДа; от приблизительно 1600 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа, приблизительно 2000 кДа или приблизительно 1800 кДа; от приблизительно 1800 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа, приблизительно 4000 кДа или приблизительно 2000 кДа; от приблизительно 2000 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа, приблизительно 6000 кДа или приблизительно 4000 кДа; от приблизительно 4000 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа, приблизительно 8000 кДа или приблизительно 6000 кДа; от приблизительно 6000 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа, приблизительно 10000 кДа или приблизительно 8000 кДа; от приблизительно 8000 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа, приблизительно 12000 кДа или приблизительно 10000 кДа; от приблизительно 10000 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа, приблизительно 14000 кДа или приблизительно 12000 кДа; от приблизительно 12000 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа, приблизительно 16000 кДа или приблизительно 14000 кДа; от приблизительно 14000 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа, приблизительно 18000 кДа или приблизительно 16000 кДа; от приблизительно 16000 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа, приблизительно 20000 кДа или приблизительно 18000 кДа; от приблизительно 18000 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа, приблизительно 22000 кДа или приблизительно 20000 кДа; от приблизительно 20000 кДа до приблизительно 25000 кДа, приблизительно 24000 кДа или приблизительно 22000 кДа; от приблизительно 22000 кДа до приблизительно 25000 кДа или приблизительно 24000 кДа или от приблизительно 23000 кДа до приблизительно 25000 кДа. В некоторых вариантах осуществления блок TFF содержит один или несколько тангенциальных фильтров, изготовленных, например, из целлюлозы (например, восстановленной целлюлозы) или полиэфирсульфона. Неограничивающие примеры одного или нескольких тангенциальных фильтров, которые могут применяться в блоке TFF, коммерчески доступны от Millipore (например, Ultracel^® и Biomax®). Дополнительные коммерческие источники одного или нескольких тангенциальных фильтров, которые могут применяться в блоке TFF, известны из уровня техники.

Трубопровод может представлять собой простую трубку, например, трубку из биосовместимого материала. Неограничивающие примеры применимых трубок включают трубки из силиконового каучука, полиуретана, полидиоксанона (PDO), полигидроксиалканоата, полигидроксибутирата, поли(глицеринсебацината), полигликолида, полилактида, поликапролактона или полиангидрида, или сополимеров, или производных, включающих их, и/или других полимеров. В качестве альтернативы или в дополнение, любой из трубопроводов, описанных в данном документе, может содержать поливинилхлорид. Трубопровод может представлять собой, например, свариваемую трубку для переноса.

В некоторых вариантах осуществления внутренний диаметр трубопровода может составлять от приблизительно 5 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм, приблизительно 16 мм, приблизительно 14 мм, приблизительно 12 мм, приблизительно 10 мм, приблизительно 8 мм или приблизительно 6 мм; от приблизительно 6 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм, приблизительно 16 мм, приблизительно 14 мм, приблизительно 12 мм, приблизительно 10 мм или приблизительно 8 мм; от приблизительно 8 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм, приблизительно 16 мм, приблизительно 14 мм, приблизительно 12 мм или приблизительно 10 мм; от приблизительно 10 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм, приблизительно 16 мм, приблизительно 14 мм или приблизительно 12 мм; от приблизительно 12 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм, приблизительно 16 мм или приблизительно 14 мм; от приблизительно 14 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм или приблизительно 16 мм; от приблизительно 16 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм или приблизительно 18 мм; от приблизительно 18 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм или приблизительно 20 мм; от приблизительно 20 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм или приблизительно 22 мм; от приблизительно 22 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм или приблизительно 24 мм; от приблизительно 24 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм или приблизительно 26 мм; от приблизительно 26 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм или приблизительно 28 мм; от приблизительно 28 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм или приблизительно 30 мм; от приблизительно 30 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм или приблизительно 32 мм; от приблизительно 32 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм или приблизительно 34 мм; от приблизительно 34 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм или приблизительно 36 мм; от приблизительно 36 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, до приблизительно 38 мм; от приблизительно 38 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм или приблизительно 40 мм; от приблизительно 40 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм или приблизительно 42 мм; от приблизительно 42 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм или приблизительно 44 мм; от приблизительно 44 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм или приблизительно 46 мм; от приблизительно 46 мм до приблизительно 50 мм или приблизительно 48 мм или от приблизительно 48 мм до приблизительно 50 мм.

В некоторых вариантах осуществления трубопровод имеет общую длину от приблизительно 1,0 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см, приблизительно 12 см, приблизительно 10 см, приблизительно 8,0 см, приблизительно 6,0 см, приблизительно 4,0 см или приблизительно 2,0 см; от приблизительно 2,0 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см, приблизительно 12 см, приблизительно 10 см, приблизительно 8,0 см, приблизительно 6,0 см или приблизительно 4,0 см; от приблизительно 4,0 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см, приблизительно 12 см, приблизительно 10 см, приблизительно 8,0 см или приблизительно 6,0 см; от приблизительно 6,0 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см, приблизительно 12 см, приблизительно 10 см или приблизительно 8,0 см; от приблизительно 8,0 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см, приблизительно 12 см или приблизительно 10 см; от приблизительно 10 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см или приблизительно 12 см; от приблизительно 12 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см или приблизительно 14 см; от приблизительно 14 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см или приблизительно 16 см; от приблизительно 16 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см или приблизительно 18 см; от приблизительно 18 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см или приблизительно 20 см; от приблизительно 20 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см или приблизительно 25 см; от приблизительно 25 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см или приблизительно 30 см; от приблизительно 30 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см или приблизительно 35 см; от приблизительно 35 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см или приблизительно 40 см; от приблизительно 40 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см или приблизительно 45 см; от приблизительно 45 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см или приблизительно 50 см; от приблизительно 50 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см или приблизительно 55 см; от приблизительно 55 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см или приблизительно 60 см; от приблизительно 60 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см или приблизительно 65 см; от приблизительно 65 см до приблизительно 75 см или приблизительно 70 см; или от приблизительно 70 см до приблизительно 75 см.

Дополнительные примеры трубопроводов и свойств трубопроводов, которые могут применяться в системе с замкнутым контуром, хорошо известны специалистам в данной области техники.

В некоторых примерах система с замкнутым контуром содержит один, два, три, четыре или пять патрубков. В некоторых примерах по меньшей мере один патрубок может представлять собой клапан. В других примерах по меньшей мере один патрубок может представлять собой патрубок для введения или может содержать гофрированную прокладку. По меньшей мере один патрубок может представлять собой любой тип патрубка, общеизвестный из уровня техники.

В некоторых примерах система с замкнутым контуром может дополнительно содержать насос (например, насос с низким уровнем завихрения, например, перистальтический насос), размещенный в трубопроводе.

В некоторых примерах стадия (b) предусматривает непрерывное вливание (например, вливание в одном направлении или в двух направлениях) текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в систему с замкнутым контуром со скоростью от приблизительно 0,05 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута, приблизительно 1,5 мл/минута, приблизительно 1,0 мл/минута, приблизительно 0,5 мл/минута или приблизительно 0,1 мл/минута; от приблизительно 0,1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута, приблизительно 1,5 мл/минута, приблизительно 1,0 мл/минута или приблизительно 0,5 мл/минута; от приблизительно 0,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута, приблизительно 1,5 мл/минута или приблизительно 1,0 мл/минута; от приблизительно 1,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута или приблизительно 1,5 мл/минута; от приблизительно 1,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута или приблизительно 2,0 мл/минута; от приблизительно 2,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута или приблизительно 2,5 мл/минута; от приблизительно 2,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута или приблизительно 3,0 мл/минута; от приблизительно 3,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута или приблизительно 3,5 мл/минута; от приблизительно 3,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута или приблизительно 4,0 мл/минута; от приблизительно 4,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута или приблизительно 4,5 мл/минута; от приблизительно 4,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута или приблизительно 5,0 мл/минута; от приблизительно 5,0 мл/минута до приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута или приблизительно 5,5 мл/минута; от приблизительно 5,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута или приблизительно 6,0 мл/минута; от приблизительно 6,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута или приблизительно 6,5 мл/минута; от приблизительно 6,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута или приблизительно 7,0 мл/минута; от приблизительно 7,0 мл/минута до приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута или приблизительно 7,5 мл/минута; от приблизительно 7,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута или приблизительно 8,0 мл/минута; от приблизительно 8,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута или приблизительно 8,5 мл/минута; от приблизительно 8,5 мл/минута до приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута или приблизительно 9,0 мл/минута; от приблизительно 9,0 мл/минута до приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута или приблизительно 9,5 мл/минута; от приблизительно 9,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута или приблизительно 10 мл/минута; от приблизительно 10 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута или приблизительно 12 мл/минута; от приблизительно 12 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута или приблизительно 14 мл/минута; от приблизительно 14 мл/минута до приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута или приблизительно 16 мл/минута; от приблизительно 16 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута или приблизительно 18 мл/минута; от приблизительно 18 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута или приблизительно 20 мл/минута; от приблизительно 20 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута или приблизительно 22 мл/минута; от приблизительно 22 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута или приблизительно 24 мл/минута; от приблизительно 23 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута или приблизительно 25 мл/минута; от приблизительно 25 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута или приблизительно 50 мл/минута; от приблизительно 50 мл до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута или приблизительно 100 мл/минута; от приблизительно 100 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута или приблизительно 150 мл/минута; от приблизительно 150 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута или приблизительно 200 мл/минута; от приблизительно 200 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута или приблизительно 250 мл/минута; от приблизительно 250 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута или приблизительно 300 мл/минута; от приблизительно 300 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута или приблизительно 350 мл/минута; от приблизительно 350 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута или приблизительно 400 мл/минута; от приблизительно 400 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута или приблизительно 450 мл/минута; от приблизительно 450 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута или приблизительно 500 мл/минута; от приблизительно 500 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута или приблизительно 550 мл/минута; от приблизительно 550 мл до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута или приблизительно 600 мл/минута; от приблизительно 600 мл до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута или приблизительно 650 мл/минута; от приблизительно 650 мл до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута или приблизительно 700 мл/минута; от приблизительно 700 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута или приблизительно 750 мл/минута; от приблизительно 750 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута или приблизительно 800 мл/минута; от приблизительно 800 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута или приблизительно 850 мл/минута; от приблизительно 850 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута или приблизительно 900 мл/минута; от приблизительно 900 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута или приблизительно 950 мл/минута; от приблизительно 950 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута или приблизительно 1 л/минута; от приблизительно 1 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута или приблизительно 5 л/минута; от приблизительно 5 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута или приблизительно 10 л/минута; от приблизительно 10 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута или приблизительно 20 л/минута; от приблизительно 20 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута или приблизительно 30 л/минута; от приблизительно 30 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута или приблизительно 40 л/минута; от приблизительно 40 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута или приблизительно 50 л/минута; от приблизительно 50 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута или приблизительно 60 л/минута; от приблизительно 60 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута или приблизительно 70 л/минута; от приблизительно 70 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута или приблизительно 80 л/минута; от приблизительно 80 л/минута до приблизительно 100 л/минута или приблизительно 90 л/минута; или от приблизительно 90 л/минута до приблизительно 100 л/минута.

В некоторых примерах стадия (b) предусматривает непрерывное вливание в систему с замкнутым контуром (например, вливание в одном направлении или в двух направлениях) текучей среды, содержащей от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 4,0 мг/мл, приблизительно 3,5 мг/мл, приблизительно 3,0 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл, приблизительно 1,5 мг/мл, приблизительно 1,0 мг/мл, приблизительно 0,5 мг/мл, приблизительно 0,1 мг/мл или приблизительно 0,05 мг/мл; от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 4,0 мг/мл, приблизительно 3,5 мг/мл, приблизительно 3,0 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл, приблизительно 1,5 мг/мл, приблизительно 1,0 мг/мл, приблизительно 0,5 мг/мл или приблизительно 0,1 мг/мл; от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 4,0 мг/мл, приблизительно 3,5 мг/мл, приблизительно 3,0 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл, приблизительно 1,5 мг/мл, приблизительно 1,0 мг/мл или приблизительно 0,5 мг/мл; от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 4,0 мг/мл, приблизительно 3,5 мг/мл, приблизительно 3,0 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл, приблизительно 1,5 мг/мл или приблизительно 1,0 мг/мл; от приблизительно 1,0 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 4,0 мг/мл, приблизительно 3,5 мг/мл, приблизительно 3,0 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл или приблизительно 1,5 мг/мл; от приблизительно 1,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 4,0 мг/мл, приблизительно 3,5 мг/мл, приблизительно 3,0 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл или приблизительно 2,0 мг/мл; от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 4,0 мг/мл, приблизительно 3,5 мг/мл, приблизительно 3,0 мг/мл или приблизительно 2,5 мг/мл; от приблизительно 2,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 4,0 мг/мл, приблизительно 3,5 мг/мл или приблизительно 3,0 мг/мл; от приблизительно 3,0 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл, приблизительно 4,0 мг/мл или приблизительно 3,5 мг/мл; от приблизительно 3,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл, приблизительно 4,5 мг/мл или приблизительно 4,0 мг/мл; от приблизительно 4,0 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл, приблизительно 5,0 мг/мл или приблизительно 4,5 мг/мл; от приблизительно 4,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл, приблизительно 5,5 мг/мл или приблизительно 5,0 мг/мл; от приблизительно 5,0 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл, приблизительно 6,0 мг/мл или приблизительно 5,5 мг/мл; от приблизительно 5,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл, приблизительно 6,5 мг/мл или приблизительно 6,0 мг/мл; от приблизительно 6,0 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл, приблизительно 7,0 мг/мл или приблизительно 6,5 мг/мл; от приблизительно 6,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл, приблизительно 7,5 мг/мл или приблизительно 7,0 мг/мл; от приблизительно 7,0 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл, приблизительно 8,0 мг/мл или приблизительно 7,5 мг/мл; от приблизительно 7,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл, приблизительно 8,5 мг/мл или приблизительно 8,0 мг/мл; от приблизительно 8,0 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл, приблизительно 9,0 мг/мл или приблизительно 8,5 мг/мл; от приблизительно 8,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, 9,5 мг/мл или приблизительно 9,0 мг/мл; от приблизительно 9,0 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл или 9,5 мг/мл; от приблизительно 9,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл или приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл или приблизительно 12 мг/мл; от приблизительно 12 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл или приблизительно 14 мг/мл; от приблизительно 14 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл или приблизительно 16 мг/мл; от приблизительно 16 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл или приблизительно 18 мг/мл; от приблизительно 18 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл или приблизительно 20 мг/мл; от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл или приблизительно 22 мг/мл; от приблизительно 22 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл или приблизительно 24 мг/мл; от приблизительно 24 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл или приблизительно 26 мг/мл; от приблизительно 26 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл или приблизительно 28 мг/мл; от приблизительно 28 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл или приблизительно 30 мг/мл; от приблизительно 30 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл или приблизительно 32 мг/мл; от приблизительно 32 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл или приблизительно 34 мг/мл; от приблизительно 34 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл или приблизительно 36 мг/мл; от приблизительно 36 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл или приблизительно 38 мг/мл; от приблизительно 38 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл или приблизительно 40 мг/мл; от приблизительно 40 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл или приблизительно 42 мг/мл; от приблизительно 42 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл или приблизительно 44 мг/мл; от приблизительно 44 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл или приблизительно 46 мг/мл; от приблизительно 46 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл или приблизительно 48 мг/мл или от приблизительно 48 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл рекомбинантного терапевтического белка.

В некоторых вариантах осуществления первый период времени может составлять от приблизительно 0,1 минуты до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 2 минут или приблизительно 1 минуты; от приблизительно 1 минуты до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 5 минут или приблизительно 2 минут; от приблизительно 2 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 5 минут; от приблизительно 5 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут или приблизительно 10 минут; от приблизительно 10 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут или приблизительно 15 минут; от приблизительно 15 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут или приблизительно 20 минут; от приблизительно 20 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут или приблизительно 25 минут; от приблизительно 25 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут или приблизительно 30 минут; от приблизительно 30 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут или приблизительно 35 минут; от приблизительно 35 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут или приблизительно 40 минут; от приблизительно 40 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут или приблизительно 45 минут; от приблизительно 45 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут или приблизительно 50 минут; от приблизительно 50 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа или приблизительно 55 минут; от приблизительно 55 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа или приблизительно 1,0 часа; от приблизительно 1,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа или приблизительно 1,5 часа; от приблизительно 1,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа или приблизительно 2,0 часа; от приблизительно 2,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа или приблизительно 2,5 часа; от приблизительно 2,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа или приблизительно 3,0 часа; от приблизительно 3,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа или приблизительно 3,5 часа; от приблизительно 3,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа или приблизительно 4,0 часа; от приблизительно 4,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа или приблизительно 4,5 часа; от приблизительно 4,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа или приблизительно 5,0 часа; от приблизительно 5,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа или приблизительно 5,5 часа; от приблизительно 5,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа или приблизительно 6,0 часа; от приблизительно 6,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов или приблизительно 6,5 часа; от приблизительно 6,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа или приблизительно 7 часов; от приблизительно 7 часов до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа или приблизительно 7,5 часа; от приблизительно 7,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа или приблизительно 8,0 часа; от приблизительно 8,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа или приблизительно 8,5 часа; от приблизительно 8,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа или приблизительно 9,0 часа; от приблизительно 9,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов или приблизительно 9,5 часа; от приблизительно 9,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа или приблизительно 10 часов; от приблизительно 10 часов до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов или приблизительно 10,5 часа; от приблизительно 10,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа или приблизительно 11 часов; от приблизительно 11 часов до приблизительно 12 часов или приблизительно 11,5 часа.

В некоторых примерах стадия (c) предусматривает непрерывное вливание (например, вливание в одном направлении или в двух направлениях) среды для диафильтрации в систему с замкнутым контуром со скоростью от приблизительно 0,05 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута, приблизительно 1,5 мл/минута, приблизительно 1,0 мл/минута, приблизительно 0,5 мл/минута или приблизительно 0,1 мл/минута; от приблизительно 0,1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута, приблизительно 1,5 мл/минута, приблизительно 1,0 мл/минута или приблизительно 0,5 мл/минута; от приблизительно 0,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута, приблизительно 1,5 мл/минута или приблизительно 1,0 мл/минута; от приблизительно 1,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута или приблизительно 1,5 мл/минута; от приблизительно 1,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута или приблизительно 2,0 мл/минута; от приблизительно 2,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута или приблизительно 2,5 мл/минута; от приблизительно 2,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута или приблизительно 3,0 мл/минута; от приблизительно 3,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута или приблизительно 3,5 мл/минута; от приблизительно 3,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута или приблизительно 4,0 мл/минута; от приблизительно 4,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута или приблизительно 4,5 мл/минута; от приблизительно 4,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута или приблизительно 5,0 мл/минута; от приблизительно 5,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута или приблизительно 5,5 мл/минута; от приблизительно 5,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута или приблизительно 6,0 мл/минута; от приблизительно 6,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута или приблизительно 6,5 мл/минута; от приблизительно 6,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута или приблизительно 7,0 мл/минута; от приблизительно 7,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута или приблизительно 7,5 мл/минута; от приблизительно 7,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута или приблизительно 8,0 мл/минута; от приблизительно 8,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута или приблизительно 8,5 мл/минута; от приблизительно 8,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута или приблизительно 9,0 мл/минута; от приблизительно 9,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута или приблизительно 9,5 мл/минута; от приблизительно 9,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута или приблизительно 10 мл/минута; от приблизительно 10 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута или приблизительно 12 мл/минута; от приблизительно 12 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута или приблизительно 14 мл/минута; от приблизительно 14 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута или приблизительно 16 мл/минута; от приблизительно 16 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута или приблизительно 18 мл/минута; от приблизительно 18 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута или приблизительно 20 мл/минута; от приблизительно 20 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута или приблизительно 22 мл/минута; от приблизительно 22 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута или приблизительно 24 мл/минута; от приблизительно 23 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута или приблизительно 25 мл/минута; от приблизительно 25 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута или приблизительно 50 мл/минута; от приблизительно 50 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута или приблизительно 100 мл/минута; от приблизительно 100 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута или приблизительно 150 мл/минута; от приблизительно 150 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута или приблизительно 200 мл/минута; от приблизительно 200 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута или приблизительно 250 мл/минута; от приблизительно 250 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута или приблизительно 300 мл/минута; от приблизительно 300 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута или приблизительно 350 мл/минута; от приблизительно 350 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута или приблизительно 400 мл/минута; от приблизительно 400 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута или приблизительно 450 мл/минута; от приблизительно 450 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута или приблизительно 500 мл/минута; от приблизительно 500 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута или приблизительно 550 мл/минута; от приблизительно 550 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута или приблизительно 600 мл/минута; от приблизительно 600 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута или приблизительно 650 мл/минута; от приблизительно 650 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута или приблизительно 700 мл/минута; от приблизительно 700 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута или приблизительно 750 мл/минута; от приблизительно 750 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута или приблизительно 800 мл/минута; от приблизительно 800 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута или приблизительно 850 мл/минута; от приблизительно 850 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута или приблизительно 900 мл/минута; от приблизительно 900 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута или приблизительно 950 мл/минута; от приблизительно 950 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута или приблизительно 1 л/минута; от приблизительно 1 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута или приблизительно 5 л/минута; от приблизительно 5 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута или приблизительно 10 л/минута; от приблизительно 10 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута или приблизительно 20 л/минута; от приблизительно 20 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута или приблизительно 30 л/минута; от приблизительно 30 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута или приблизительно 40 л/минута; от приблизительно 40 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута или приблизительно 50 л/минута; от приблизительно 50 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута или приблизительно 60 л/минута; от приблизительно 60 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута или приблизительно 70 л/минута; от приблизительно 70 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута или приблизительно 80 л/минута; от приблизительно 80 л/минута до приблизительно 100 л/минута или приблизительно 90 л/минута; или от приблизительно 90 л/минута до приблизительно 100 л/минута.

Среда для диафильтрации может представлять собой, например, физиологически приемлемый буфер (например, фосфатно–солевой буферный раствор или буфер, применяемый для составления рекомбинантного терапевтического белка, например, буфер, содержащий одно или несколько из глицина, фосфата, ацетата, цитрата, объемообразующего средства (например, невосстанавливающего углевода, например, сахарозы), поверхностно–активного вещества (например, полисорбата 80, Triton X–100 и Tween).

В некоторых примерах данных способов второй период времени может составлять

от приблизительно 0,1 минуты до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 2 минут или приблизительно 1 минуты; от приблизительно 1 минуты до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 5 минут или приблизительно 2 минут; от приблизительно 2 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 5 минут; от приблизительно 5 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут или приблизительно 10 минут; от приблизительно 10 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут или приблизительно 15 минут; от приблизительно 15 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут или приблизительно 20 минут; от приблизительно 20 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут или приблизительно 25 минут; от приблизительно 25 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут или приблизительно 30 минут; от приблизительно 30 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут или приблизительно 35 минут; от приблизительно 35 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут или приблизительно 40 минут; от приблизительно 40 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут или приблизительно 45 минут; от приблизительно 45 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут или приблизительно 50 минут; от приблизительно 50 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа или приблизительно 55 минут; от приблизительно 55 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа или приблизительно 1,0 часа; от приблизительно 1,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа или приблизительно 1,5 часа; от приблизительно 1,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа или приблизительно 2,0 часа; от приблизительно 2,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа или приблизительно 2,5 часа; от приблизительно 2,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа или приблизительно 3,0 часа; от приблизительно 3,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа или приблизительно 3,5 часа; от приблизительно 3,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа или приблизительно 4,0 часа; от приблизительно 4,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа или приблизительно 4,5 часа; от приблизительно 4,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа или приблизительно 5,0 часа; от приблизительно 5,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа или приблизительно 5,5 часа; от приблизительно 5,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа или приблизительно 6,0 часа; от приблизительно 6,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов или приблизительно 6,5 часа; от приблизительно 6,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа или приблизительно 7 часов; от приблизительно 7 часов до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа или приблизительно 7,5 часа; от приблизительно 7,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа или приблизительно 8,0 часа; от приблизительно 8,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа или приблизительно 8,5 часа; от приблизительно 8,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа или приблизительно 9,0 часа; от приблизительно 9,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов или приблизительно 9,5 часа; от приблизительно 9,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа или приблизительно 10 часов; от приблизительно 10 часов до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов или приблизительно 10,5 часа; от приблизительно 10,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа или приблизительно 11 часов; от приблизительно 11 часов до приблизительно 12 часов или приблизительно 11,5 часа.

В некоторых вариантах осуществления текучая среда, содержащая рекомбинантный терапевтический белок, которую собирают на стадии (d), характеризуется концентрацией рекомбинантного терапевтического белка от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл, приблизительно 1,5 мг/мл, приблизительно 1,0 мг/мл или приблизительно 0,5 мг/мл; от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл, приблизительно 1,5 мг/мл или приблизительно 1,0 мг/мл; от приблизительно 1,0 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл или приблизительно 1,5 мг/мл; от приблизительно 1,5 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл или приблизительно 2,0 мг/мл; от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл или приблизительно 2,5 мг/мл; от приблизительно 2,5 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл или приблизительно 3 мг/мл; от приблизительно 3 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл или приблизительно 4 мг/мл; от приблизительно 4 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл или приблизительно 5 мг/мл; от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл или приблизительно 6 мг/мл; от приблизительно 6 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл или приблизительно 7 мг/мл; от приблизительно 7 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл или приблизительно 8 мг/мл; от приблизительно 8 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл или приблизительно 9 мг/мл; от приблизительно 9 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл или приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл или приблизительно 12 мг/мл; от приблизительно 12 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл или приблизительно 14 мг/мл; от приблизительно 14 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл или приблизительно 16 мг/мл; от приблизительно 16 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл или приблизительно 18 мг/мл; от приблизительно 18 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл или приблизительно 20 мг/мл; от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл или приблизительно 22 мг/мл; от приблизительно 22 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл или приблизительно 24 мг/мл; от приблизительно 24 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл или приблизительно 26 мг/мл; от приблизительно 26 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл или приблизительно 28 мг/мл; от приблизительно 28 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл или приблизительно 30 мг/мл; от приблизительно 30 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл или приблизительно 32 мг/мл; от приблизительно 32 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл или приблизительно 34 мг/мл; от приблизительно 34 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл или приблизительно 36 мг/мл; от приблизительно 36 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл или приблизительно 38 мг/мл; от приблизительно 38 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл или приблизительно 40 мг/мл; от приблизительно 40 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл или приблизительно 42 мг/мл; от приблизительно 42 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл или приблизительно 44 мг/мл; от приблизительно 44 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл или приблизительно 46 мг/мл; от приблизительно 46 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл или приблизительно 48 мг/мл; от приблизительно 48 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл или приблизительно 50 мг/мл; от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл или приблизительно 52 мг/мл; от приблизительно 52 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл или приблизительно 54 мг/мл; от приблизительно 54 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл или приблизительно 56 мг/мл; от приблизительно 56 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл или приблизительно 58 мг/мл; от приблизительно 58 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл или приблизительно 60 мг/мл; от приблизительно 60 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл или приблизительно 62 мг/мл; от приблизительно 62 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл или приблизительно 64 мг/мл; от приблизительно 64 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл или приблизительно 66 мг/мл; от приблизительно 66 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл или приблизительно 68 мг/мл; от приблизительно 68 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл или приблизительно 70 мг/мл; от приблизительно 70 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл или приблизительно 72 мг/мл; от приблизительно 72 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл или приблизительно 74 мг/мл; от приблизительно 74 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл или приблизительно 76 мг/мл; от приблизительно 76 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл или приблизительно 78 мг/мл; от приблизительно 78 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл или приблизительно 80 мг/мл; от приблизительно 80 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл или приблизительно 82 мг/мл; от приблизительно 82 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл или приблизительно 84 мг/мл; от приблизительно 84 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл или приблизительно 86 мг/мл; от приблизительно 86 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл или приблизительно 88 мг/мл; от приблизительно 88 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл или приблизительно 90 мг/мл; от приблизительно 90 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл или приблизительно 92 мг/мл; от приблизительно 92 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл или приблизительно 94 мг/мл; от приблизительно 94 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл или 96 мг/мл; от приблизительно 96 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл или приблизительно 98 мг/мл; или от приблизительно 98 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления данные значения кратности концентрирования при диaфильтрации, достигнутые после первого и второго периодов времени, составляют от приблизительно 1–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного, приблизительно 13–кратного, приблизительно 12–кратного, приблизительно 11–кратного, приблизительно 10–кратного, приблизительно 9–кратного, приблизительно 8–кратного, приблизительно 7–кратного, приблизительно 6–кратного, приблизительно 5–кратного, приблизительно 4–кратного, приблизительно 3–кратного или приблизительно 2–кратного; от приблизительно 2–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного, приблизительно 13–кратного, приблизительно 12–кратного, приблизительно 11–кратного, приблизительно 10–кратного, приблизительно 9–кратного, приблизительно 8–кратного, приблизительно 7–кратного, приблизительно 6–кратного, приблизительно 5–кратного, приблизительно 4–кратного или приблизительно 3–кратного; от приблизительно 3–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного, приблизительно 13–кратного, приблизительно 12–кратного, приблизительно 11–кратного, приблизительно 10–кратного, приблизительно 9–кратного, приблизительно 8–кратного, приблизительно 7–кратного, приблизительно 6–кратного, приблизительно 5–кратного или приблизительно 4–кратного; от приблизительно 4–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного, приблизительно 13–кратного, приблизительно 12–кратного, приблизительно 11–кратного, приблизительно 10–кратного, приблизительно 9–кратного, приблизительно 8–кратного, приблизительно 7–кратного, приблизительно 6–кратного или приблизительно 5–кратного; от приблизительно 5–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного, приблизительно 13–кратного, приблизительно 12–кратного, приблизительно 11–кратного, приблизительно 10–кратного, приблизительно 9–кратного, приблизительно 8–кратного, приблизительно 7–кратного или приблизительно 6–кратного; от приблизительно 6–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного, приблизительно 13–кратного, приблизительно 12–кратного, приблизительно 11–кратного, приблизительно 10–кратного, приблизительно 9–кратного, приблизительно 8–кратного или приблизительно 7–кратного; от приблизительно 7–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного, приблизительно 13–кратного, приблизительно 12–кратного, приблизительно 11–кратного, приблизительно 10–кратного, приблизительно 9–кратного или приблизительно 8–кратного; от приблизительно 8–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного, приблизительно 13–кратного, приблизительно 12–кратного, приблизительно 11–кратного, приблизительно 10–кратного или приблизительно 9–кратного; от приблизительно 9–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного, приблизительно 13–кратного, приблизительно 12–кратного, приблизительно 11–кратного или приблизительно 10–кратного; от приблизительно 10–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного, приблизительно 13–кратного, приблизительно 12–кратного или приблизительно 11–кратного; от приблизительно 11–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного, приблизительно 13–кратного или приблизительно 12–кратного; от приблизительно 12–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного, приблизительно 14–кратного или приблизительно 13–кратного; от приблизительно 13–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного, приблизительно 15–кратного или приблизительно 14–кратного; от приблизительно 14–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного, приблизительно 16–кратного или приблизительно 15–кратного; от приблизительно 15–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного, приблизительно 17–кратного или приблизительно 16–кратного; от приблизительно 16–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного, приблизительно 18–кратного или приблизительно 17–кратного; от приблизительно 17–кратного до приблизительно 20–кратного, приблизительно 19–кратного или приблизительно 18–кратного; от приблизительно 18–кратного до приблизительно 20–кратного или приблизительно 19–кратного или от приблизительно 19–кратного до приблизительно 20–кратного.

В некоторых вариантах осуществления система с замкнутым контуром не содержит емкости для выдерживания.

В других вариантах осуществления данного способа в ходе первого периода времени текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, и среду для диафильтрации непрерывно вливают вместе в систему с замкнутым контуром, а затем в ходе второго периода времени в систему с замкнутым контуром непрерывно вливают только среду для диафильтрации.

Текучую среду можно собирать на стадии (d) с помощью шприца, самотеком или с помощью насоса (например, перистальтического насоса, размещенного в трубопроводе). Дополнительные средства для сбора текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, на стадии (d) известны из уровня техники.

Некоторые примеры данных способов дополнительно включают: (e) обеспечение второй системы с замкнутым контуром, содержащей (i) блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF), содержащий первое и второе впускные отверстия, и (ii) трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFVF, который содержит по меньшей мере один патрубок для вливания текучей среды во вторую систему, или ее выливания из нее, или и того и другого, где вторая система выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через трубопровод и блок TFVF, и при этом из блока TFVF можно собирать фильтрат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок; и (f) вливание собранной текучей среды из стадии (d) во вторую систему с помощью соединительного трубопровода, обеспечивающего сообщение по текучей среде между патрубком в системе и патрубком во второй системе, и собирание фильтрата, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, из блока TFVF в течение третьего периода времени. Как смогут понять специалисты в данной области техники, некоторые варианты осуществления данных способов могут дополнительно включать рециркуляцию любой текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, по трубопроводу второй системы с замкнутым контуром (содержащей блок TFVF), которая не прошла через один или несколько тангенциальных фильтров для вирусов в блоке TFVF (например, выступает в качестве буфера при вливании нового объема текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в трубопровод системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF).

В некоторых вариантах осуществления блок TFVF содержит один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать или двенадцать тангенциальных фильтров для вирусов. В некоторых примерах данных способов блок TFVF может содержать один или несколько тангенциальных фильтров для вирусов, имеющих площадь поверхности от приблизительно 0,05 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см², приблизительно 2,5 см², приблизительно 2,0 см², приблизительно 1,5 см², приблизительно 1,0 см², приблизительно 0,5 см² или приблизительно 0,1 см²; от приблизительно 0,1 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см², приблизительно 2,5 см², приблизительно 2,0 см², приблизительно 1,5 см², приблизительно 1,0 см² или приблизительно 0,5 см²; от приблизительно 0,5 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см², приблизительно 2,5 см², приблизительно 2,0 см², приблизительно 1,5 см² или приблизительно 1,0 см²; от приблизительно 1,0 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см², приблизительно 2,5 см², приблизительно 2,0 см² или приблизительно 1,5 см²; от приблизительно 1,5 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см², приблизительно 2,5 см² или приблизительно 2,0 см²; от приблизительно 2,0 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см², приблизительно 3,0 см² или приблизительно 2,5 см²; от приблизительно 2,5 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см², приблизительно 3,5 см² или приблизительно 3,0 см²; от приблизительно 3,0 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см², приблизительно 4,0 см² или приблизительно 3,5 см²; от приблизительно 3,5 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см², приблизительно 4,5 см² или приблизительно 4,0 см²; от приблизительно 4,0 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см², приблизительно 5,0 см² или приблизительно 4,5 см²; от приблизительно 4,5 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см², приблизительно 5,5 см² или приблизительно 5,0 см²; от приблизительно 5,0 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см², приблизительно 6,0 см² или приблизительно 5,5 см²; от приблизительно 5,5 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см², приблизительно 6,5 см² или приблизительно 6,0 см²; от приблизительно 6,0 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см², приблизительно 7,0 см² или приблизительно 6,5 см²; от приблизительно 6,5 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см², приблизительно 7,5 см² или приблизительно 7,0 см²; от приблизительно 7,0 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см², приблизительно 8,0 см² или приблизительно 7,5 см²; от приблизительно 7,5 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см², приблизительно 8,5 см² или приблизительно 8,0 см²; от приблизительно 8,0 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см², приблизительно 9,0 см² или приблизительно 8,5 см²; от приблизительно 8,5 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см², приблизительно 9,5 см² или приблизительно 9,0 см²; от приблизительно 9,0 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см², приблизительно 10 см² или приблизительно 9,5 см²; от приблизительно 9,5 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см², приблизительно 12 см² или приблизительно 10 см²; от приблизительно 10 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см², приблизительно 14 см² или приблизительно 12 см²; от приблизительно 12 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см², приблизительно 16 см² или приблизительно 14 см²; от приблизительно 14 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см², приблизительно 18 см² или приблизительно 16 см²; от приблизительно 16 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см², приблизительно 20 см² или приблизительно 18 см²; от приблизительно 18 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см², приблизительно 22 см² или приблизительно 20 см²; от приблизительно 20 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см², приблизительно 24 см² или приблизительно 22 см²; от приблизительно 22 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см², приблизительно 26 см² или приблизительно 24 см²; от приблизительно 24 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см², приблизительно 28 см² или приблизительно 26 см²; от приблизительно 26 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см², приблизительно 30 см² или приблизительно 28 см²; от приблизительно 28 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см², приблизительно 32 см² или приблизительно 30 см²; от приблизительно 30 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см², приблизительно 34 см² или приблизительно 32 см²; от приблизительно 32 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см², приблизительно 36 см² или приблизительно 34 см²; от приблизительно 34 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см², приблизительно 38 см² или приблизительно 36 см²; от приблизительно 36 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см², приблизительно 40 см² или приблизительно 38 см²; от приблизительно 38 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см², приблизительно 42 см² или приблизительно 40 см²; от приблизительно 40 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см², приблизительно 44 см² или приблизительно 42 см²; от приблизительно 42 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см², приблизительно 46 см² или приблизительно 44 см²; от приблизительно 44 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см², приблизительно 48 см² или приблизительно 46 см²; от приблизительно 46 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см², приблизительно 50 см² или приблизительно 48 см²; от приблизительно 48 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см², приблизительно 100 см² или приблизительно 50 см²; от приблизительно 50 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см², приблизительно 150 см² или приблизительно 100 см²; от приблизительно 100 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см², приблизительно 200 см² или приблизительно 150 см²; от приблизительно 150 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см², приблизительно 400 см² или приблизительно 200 см²; от приблизительно 200 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см², приблизительно 600 см² или приблизительно 400 см²; от приблизительно 400 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см² или приблизительно 600 см²; от приблизительно 600 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м², приблизительно 1 м², приблизительно 800 см²; от приблизительно 800 см² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м², приблизительно 5 м² или приблизительно 1 м²;

от приблизительно 1 м² до приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м², приблизительно 10 м² или приблизительно 5 м²; от приблизительно 5 м² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м², приблизительно 15 м² или приблизительно 10 м²; от приблизительно 10 м² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м², приблизительно 20 м² или приблизительно 15 м²; от приблизительно 15 м² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м², приблизительно 25 м² или приблизительно 20 м²; от приблизительно 20 м² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м², приблизительно 30 м² или приблизительно 25 м²; от приблизительно 25 м² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м², приблизительно 35 м² или приблизительно 30 м²; от приблизительно 30 м² до приблизительно 50 м², приблизительно 45 м², приблизительно 40 м² или приблизительно 35 м²; от приблизительно 35 м² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м², приблизительно 45 м² или приблизительно 40 м²; от приблизительно 40 м² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м², приблизительно 50 м² или приблизительно 45 м²; от приблизительно 45 м² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м², приблизительно 60 м² или приблизительно 50 м²; от приблизительно 50 м² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м², приблизительно 70 м² или приблизительно 60 м²; от приблизительно 60 м² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², приблизительно 80 м² или приблизительно 70 м²; от приблизительно 70 м² до приблизительно 100 м², приблизительно 90 м², или приблизительно 80 м²; от приблизительно 80 м² до приблизительно 100 м² или приблизительно 90 м²; или от приблизительно 90 м² до приблизительно 100 м².

В некоторых вариантах осуществления блок TFVF содержит один или несколько тангенциальных фильтров для вирусов, характеризующихся размером пор от приблизительно 5 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм, приблизительно 70 нм, приблизительно 65 нм, приблизительно 60 нм, приблизительно 55 нм, приблизительно 50 нм, приблизительно 45 нм, приблизительно 40 нм, приблизительно 35 нм, приблизительно 30 нм, приблизительно 25 нм, приблизительно 20 нм, приблизительно 15 нм или приблизительно 10 нм; от приблизительно 10 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм, приблизительно 70 нм, приблизительно 65 нм, приблизительно 60 нм, приблизительно 55 нм, приблизительно 50 нм, приблизительно 45 нм, приблизительно 40 нм, приблизительно 35 нм, приблизительно 30 нм, приблизительно 25 нм, приблизительно 20 нм или приблизительно 15 нм; от приблизительно 15 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм, приблизительно 70 нм, приблизительно 65 нм, приблизительно 60 нм, приблизительно 55 нм, приблизительно 50 нм, приблизительно 45 нм, приблизительно 40 нм, приблизительно 35 нм, приблизительно 30 нм, приблизительно 25 нм или приблизительно 20 нм; от приблизительно 20 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм, приблизительно 70 нм, приблизительно 65 нм, приблизительно 60 нм, приблизительно 55 нм, приблизительно 50 нм, приблизительно 45 нм, приблизительно 40 нм, приблизительно 35 нм, приблизительно 30 нм или приблизительно 25 нм; от приблизительно 25 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм, приблизительно 70 нм, приблизительно 65 нм, приблизительно 60 нм, приблизительно 55 нм, приблизительно 50 нм, приблизительно 45 нм, приблизительно 40 нм, приблизительно 35 нм или приблизительно 30 нм; от приблизительно 30 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм, приблизительно 70 нм, приблизительно 65 нм, приблизительно 60 нм, приблизительно 55 нм, приблизительно 50 нм, приблизительно 45 нм, приблизительно 40 нм или приблизительно 35 нм; от приблизительно 35 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм, приблизительно 70 нм, приблизительно 65 нм, приблизительно 60 нм, приблизительно 55 нм, приблизительно 50 нм, приблизительно 45 нм или приблизительно 40 нм; от приблизительно 45 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм, приблизительно 70 нм, приблизительно 65 нм, приблизительно 60 нм, приблизительно 55 нм или приблизительно 50 нм; от приблизительно 50 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм, приблизительно 70 нм, приблизительно 65 нм, приблизительно 60 нм или приблизительно 55 нм; от приблизительно 55 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм, приблизительно 70 нм, приблизительно 65 нм или приблизительно 60 нм; от приблизительно 60 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм, приблизительно 70 нм или приблизительно 65 нм; от приблизительно 65 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм, приблизительно 75 нм или приблизительно 70 нм; от приблизительно 70 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 80 нм или приблизительно 75 нм; от приблизительно 75 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 85 нм или приблизительно 80 нм; от приблизительно 80 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 90 нм или приблизительно 85 нм; от приблизительно 85 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 95 нм или приблизительно 90 нм; от приблизительно 90 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм, приблизительно 100 нм или приблизительно 95 нм; от приблизительно 95 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм, приблизительно 110 нм или приблизительно 100 нм; от приблизительно 100 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 120 нм или приблизительно 110 нм; от приблизительно 110 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм, приблизительно 130 нм или приблизительно 120 нм; от приблизительно 120 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм, приблизительно 140 нм или приблизительно 130 нм; от приблизительно 130 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм, приблизительно 150 нм или приблизительно 140 нм; от приблизительно 140 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм, приблизительно 160 нм или приблизительно 150 нм; от приблизительно 150 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм, приблизительно 170 нм или приблизительно 160 нм; от приблизительно 160 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм, приблизительно 180 нм или приблизительно 170 нм; от приблизительно 170 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм, приблизительно 190 нм или приблизительно 180 нм; от приблизительно 180 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм, приблизительно 200 нм или приблизительно 190 нм; от приблизительно 190 нм до приблизительно 220 нм, приблизительно 210 нм или приблизительно 200 нм; от приблизительно 200 нм до приблизительно 220 нм или приблизительно 210 нм; или от приблизительно 210 нм до приблизительно 220 нм. Ряд фильтров для вирусов, которые могут применяться в блоке TFVF, известны из уровня техники. Например, фильтры для вирусов, которые могут применяться в блоке TFVF, коммерчески доступны от Asahi Kasei (Токио, Япония). В некоторых вариантах осуществления фильтр для вирусов представляет собой фильтр Planova™ (например, Planova™ 15N, Planova™ 20N, Planova™ 35N или Planova™ 75N). В некоторых вариантах осуществления фильтр для вирусов представляет собой фильтр Planova™ BioEX. Фильтры для вирусов, которые могут применяться в блоке TFVF, включают, например, половолоконные мембраны.

Соединительный трубопровод и трубопровод во второй системе с замкнутым контуром могут представлять собой простую трубку, например, трубку из биосовместимого материала. Неограничивающие примеры применимых трубок включают трубки из силиконового каучука, поликарбоната, полипропилена, полиуретана, полидиоксанона (PDO), полигидроксиалканоата, полигидроксибутирата, поли(глицеринсебацината), полигликолида, полилактида, поликапролактона или полиангидрида, или сополимеров, или производных, включающих их, и/или других полимеров. В качестве альтернативы или в дополнение, любой из трубопроводов, описанных в данном документе, может содержать поливинилхлорид. Любой из трубопроводов, описанных в данном документе, может представлять собой, например, свариваемую трубку для переноса.

В некоторых вариантах осуществления внутренний диаметр соединительного трубопровода и/или трубопровода во второй системе с замкнутым контуром может составлять от приблизительно 5 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм, приблизительно 16 мм, приблизительно 14 мм, приблизительно 12 мм, приблизительно 10 мм, приблизительно 8 мм или приблизительно 6 мм; от приблизительно 6 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм, приблизительно 16 мм, приблизительно 14 мм, приблизительно 12 мм, приблизительно 10 мм или приблизительно 8 мм; от приблизительно 8 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм, приблизительно 16 мм, приблизительно 14 мм, приблизительно 12 мм или приблизительно 10 мм; от приблизительно 10 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм, приблизительно 16 мм, приблизительно 14 мм или приблизительно 12 мм; от приблизительно 12 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм, приблизительно 16 мм или приблизительно 14 мм; от приблизительно 14 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм, приблизительно 18 мм или приблизительно 16 мм; от приблизительно 16 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм, приблизительно 20 мм или приблизительно 18 мм; от приблизительно 18 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм, приблизительно 22 мм или приблизительно 20 мм; от приблизительно 20 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм, приблизительно 24 мм или приблизительно 22 мм; от приблизительно 22 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм, приблизительно 26 мм или приблизительно 24 мм; от приблизительно 24 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм, приблизительно 28 мм или приблизительно 26 мм; от приблизительно 26 мм до приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм, приблизительно 30 мм или приблизительно 28 мм; от приблизительно 28 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм, приблизительно 32 мм или приблизительно 30 мм; от приблизительно 30 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм, приблизительно 34 мм или приблизительно 32 мм; от приблизительно 32 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм, приблизительно 36 мм или приблизительно 34 мм; от приблизительно 34 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, приблизительно 38 мм или приблизительно 36 мм; от приблизительно 36 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм, приблизительно 40 мм, до приблизительно 38 мм; от приблизительно 38 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм, приблизительно 42 мм или приблизительно 40 мм; от приблизительно 40 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм, приблизительно 44 мм или приблизительно 42 мм; от приблизительно 42 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм, приблизительно 46 мм или приблизительно 44 мм; от приблизительно 44 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм, приблизительно 48 мм или приблизительно 46 мм; от приблизительно 46 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм, приблизительно 50 мм или приблизительно 48 мм; от приблизительно 48 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм, приблизительно 55 мм или приблизительно 50 мм; от приблизительно 50 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм, приблизительно 60 мм или приблизительно 55 мм; от приблизительно 55 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм, приблизительно 65 мм или приблизительно 60 мм; от приблизительно 60 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм, приблизительно 70 мм или приблизительно 65 мм; от приблизительно 65 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм, приблизительно 75 мм или приблизительно 70 мм; от приблизительно 70 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм, приблизительно 80 мм или приблизительно 75 мм; от приблизительно 75 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм, приблизительно 85 мм или приблизительно 80 мм; от приблизительно 80 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм, приблизительно 90 мм или приблизительно 85 мм; от приблизительно 85 мм до приблизительно 100 мм, приблизительно 95 мм или приблизительно 90 мм; от приблизительно 90 мм до приблизительно 100 мм или приблизительно 95 мм; или от приблизительно 95 мм до приблизительно 100 мм.

В некоторых вариантах осуществления соединительный трубопровод и/или трубопровод во второй системе с замкнутым контуром имеют общую длину от приблизительно 1,0 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см, приблизительно 12 см, приблизительно 10 см, приблизительно 8,0 см, приблизительно 6,0 см, приблизительно 4,0 см или приблизительно 2,0 см; от приблизительно 2,0 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см, приблизительно 12 см, приблизительно 10 см, приблизительно 8,0 см, приблизительно 6,0 см или приблизительно 4,0 см; от приблизительно 4,0 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см, приблизительно 12 см, приблизительно 10 см, приблизительно 8,0 см или приблизительно 6,0 см; от приблизительно 6,0 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см, приблизительно 12 см, приблизительно 10 см или приблизительно 8,0 см; от приблизительно 8,0 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см, приблизительно 12 см или приблизительно 10 см; от приблизительно 10 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см, приблизительно 14 см или приблизительно 12 см; от приблизительно 12 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см, приблизительно 16 см или приблизительно 14 см; от приблизительно 14 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см, приблизительно 18 см или приблизительно 16 см; от приблизительно 16 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см, приблизительно 20 см или приблизительно 18 см; от приблизительно 18 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см, приблизительно 25 см или приблизительно 20 см; от приблизительно 20 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см, приблизительно 30 см или приблизительно 25 см; от приблизительно 25 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см, приблизительно 35 см или приблизительно 30 см; от приблизительно 30 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см, приблизительно 40 см или приблизительно 35 см; от приблизительно 35 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см, приблизительно 45 см или приблизительно 40 см; от приблизительно 40 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см, приблизительно 50 см или приблизительно 45 см; от приблизительно 45 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см, приблизительно 55 см или приблизительно 50 см; от приблизительно 50 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см, приблизительно 60 см или приблизительно 55 см; от приблизительно 55 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см, приблизительно 65 см или приблизительно 60 см; от приблизительно 60 см до приблизительно 75 см, приблизительно 70 см или приблизительно 65 см; от приблизительно 65 см до приблизительно 75 см или приблизительно 70 см; или от приблизительно 70 см до приблизительно 75 см.

Дополнительные примеры трубопроводов и свойств трубопроводов, которые могут применяться во второй системе с замкнутым контуром, хорошо известны специалистам в данной области техники.

В некоторых примерах вторая система с замкнутым контуром содержит один, два, три, четыре или пять патрубков. В некоторых примерах по меньшей мере один патрубок во второй системе с замкнутым контуром может представлять собой клапан. В других примерах по меньшей мере один патрубок во второй системе с замкнутым контуром может представлять собой патрубок для введения или может содержать гофрированную прокладку. По меньшей мере один патрубок во второй системе с замкнутым контуром может представлять собой любой тип патрубка, общеизвестный из уровня техники.

В некоторых примерах вторая система с замкнутым контуром может дополнительно содержать насос (например, насос с низким уровнем завихрения, например, перистальтический насос), размещенный в соединительном трубопроводе и/или трубопроводе во второй системе. В некоторых вариантах осуществления вторая система с замкнутым контуром не содержит емкости для выдерживания. В некоторых вариантах осуществления соединительный трубопровод не соединен по текучей среде с емкостью для выдерживания.

В некоторых примерах стадия (f) предусматривает непрерывное вливание (например, вливание в одном направлении или в двух направлениях) собранной текучей среды из стадии (d) во вторую систему (с помощью соединительного трубопровода) со скоростью от приблизительно 0,05 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута, приблизительно 1,5 мл/минута, приблизительно 1,0 мл/минута, приблизительно 0,5 мл/минута или приблизительно 0,1 мл/минута; от приблизительно 0,1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута, приблизительно 1,5 мл/минута, приблизительно 1,0 мл/минута или приблизительно 0,5 мл/минута; от приблизительно 0,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута, приблизительно 1,5 мл/минута или приблизительно 1,0 мл/минута; от приблизительно 1,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута, приблизительно 2,0 мл/минута или приблизительно 1,5 мл/минута; от приблизительно 1,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута, приблизительно 2,5 мл/минута или приблизительно 2,0 мл/минута; от приблизительно 2,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута, приблизительно 3,0 мл/минута или приблизительно 2,5 мл/минута; от приблизительно 2,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута, приблизительно 3,5 мл/минута или приблизительно 3,0 мл/минута; от приблизительно 3,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута, приблизительно 4,0 мл/минута или приблизительно 3,5 мл/минута; от приблизительно 3,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута, приблизительно 4,5 мл/минута или приблизительно 4,0 мл/минута; от приблизительно 4,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута, приблизительно 5,0 мл/минута или приблизительно 4,5 мл/минута; от приблизительно 4,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута, приблизительно 5,5 мл/минута или приблизительно 5,0 мл/минута; от приблизительно 5,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута, приблизительно 6,0 мл/минута или приблизительно 5,5 мл/минута; от приблизительно 5,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута, приблизительно 6,5 мл/минута или приблизительно 6,0 мл/минута; от приблизительно 6,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута, приблизительно 7,0 мл/минута или приблизительно 6,5 мл/минута; от приблизительно 6,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 7,5 мл/минута или приблизительно 7,0 мл/минута; от приблизительно 7,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута или приблизительно 7,5 мл/минута; от приблизительно 7,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута, приблизительно 8,5 мл/минута или приблизительно 8,0 мл/минута; от приблизительно 8,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута, приблизительно 9,0 мл/минута или приблизительно 8,5 мл/минута; от приблизительно 8,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 9,5 мл/минута или приблизительно 9,0 мл/минута; от приблизительно 9,0 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута или приблизительно 9,5 мл/минута; от приблизительно 9,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута, приблизительно 12 мл/минута или приблизительно 10 мл/минута; от приблизительно 10 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута, приблизительно 14 мл/минута или приблизительно 12 мл/минута; от приблизительно 12 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута, приблизительно 16 мл/минута или приблизительно 14 мл/минута; от приблизительно 14 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 18 мл/минута или приблизительно 16 мл/минута; от приблизительно 16 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута или приблизительно 18 мл/минута; от приблизительно 18 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута, приблизительно 22 мл/минута или приблизительно 20 мл/минута; от приблизительно 20 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 24 мл/минута или приблизительно 22 мл/минута; от приблизительно 22 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута или приблизительно 24 мл/минута; приблизительно 23 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута или приблизительно 25 мл/минута; от приблизительно 25 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута или приблизительно 50 мл/минута; от приблизительно 50 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута или приблизительно 100 мл/минута; от приблизительно 100 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута или приблизительно 150 мл/минута; от приблизительно 150 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута или приблизительно 200 мл/минута; от приблизительно 200 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута или приблизительно 250 мл/минута; от приблизительно 250 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута или приблизительно 300 мл/минута; от приблизительно 300 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута или приблизительно 350 мл/минута; от приблизительно 350 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута или приблизительно 400 мл/минута; от приблизительно 400 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута или приблизительно 450 мл/минута; от приблизительно 450 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута или приблизительно 500 мл/минута; от приблизительно 500 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута или приблизительно 550 мл/минута; от приблизительно 550 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута или приблизительно 600 мл/минута; от приблизительно 600 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута или приблизительно 650 мл/минута; от приблизительно 650 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута или приблизительно 700 мл/минута; от приблизительно 700 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута или приблизительно 750 мл/минута; от приблизительно 750 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута или приблизительно 800 мл/минута; от приблизительно 800 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута или приблизительно 850 мл/минута; от приблизительно 850 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута или приблизительно 900 мл/минута; от приблизительно 900 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута или приблизительно 950 мл/минута; от приблизительно 950 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута или приблизительно 1 л/минута; от приблизительно 1 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута или приблизительно 5 л/минута; от приблизительно 5 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 20 л/минута или приблизительно 10 л/минута; от приблизительно 10 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 30 л/минута или приблизительно 20 л/минута; от приблизительно 20 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 40 л/минута или приблизительно 30 л/минута; от приблизительно 30 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 50 л/минута или приблизительно 40 л/минута; от приблизительно 40 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 60 л/минута или приблизительно 50 л/минута; от приблизительно 50 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 70 л/минута или приблизительно 60 л/минута; от приблизительно 60 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 80 л/минута или приблизительно 70 л/минута; от приблизительно 70 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 90 л/минута или приблизительно 80 л/минута; от приблизительно 80 л/минута до приблизительно 100 л/минута или приблизительно 90 л/минута; или от приблизительно 90 л/минута до приблизительно 100 л/минута.

В некоторых примерах фильтрат, собранный из блока TFVF на стадии (f), характеризуется концентрацией рекомбинантного терапевтического белка от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл, приблизительно 1,5 мг/мл, приблизительно 1,0 мг/мл или приблизительно 0,5 мг/мл; от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл, приблизительно 1,5 мг/мл или приблизительно 1,0 мг/мл; от приблизительно 1,0 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл, приблизительно 2,0 мг/мл или приблизительно 1,5 мг/мл; от приблизительно 1,5 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 2,5 мг/мл или приблизительно 2,0 мг/мл; от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл или приблизительно 2,5 мг/мл; от приблизительно 2,5 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл или приблизительно 3 мг/мл; от приблизительно 3 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл или приблизительно 4 мг/мл; от приблизительно 4 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл или приблизительно 5 мг/мл; от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл или приблизительно 6 мг/мл; от приблизительно 6 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл или приблизительно 7 мг/мл; от приблизительно 7 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл или приблизительно 8 мг/мл; от приблизительно 8 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл или приблизительно 9 мг/мл; от приблизительно 9 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл, приблизительно 12 мг/мл или приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл, приблизительно 14 мг/мл или приблизительно 12 мг/мл; от приблизительно 12 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл, приблизительно 16 мг/мл или приблизительно 14 мг/мл; от приблизительно 14 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 18 мг/мл или приблизительно 16 мг/мл; от приблизительно 16 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл или приблизительно 18 мг/мл; от приблизительно 18 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл, приблизительно 22 мг/мл или приблизительно 20 мг/мл; от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл, приблизительно 24 мг/мл или приблизительно 22 мг/мл; от приблизительно 22 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл, приблизительно 26 мг/мл или приблизительно 24 мг/мл; от приблизительно 24 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 28 мг/мл или приблизительно 26 мг/мл; от приблизительно 26 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл или приблизительно 28 мг/мл; от приблизительно 28 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл, приблизительно 32 мг/мл или приблизительно 30 мг/мл; от приблизительно 30 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл, приблизительно 34 мг/мл или приблизительно 32 мг/мл; от приблизительно 32 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл, приблизительно 36 мг/мл или приблизительно 34 мг/мл; от приблизительно 34 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 38 мг/мл или приблизительно 36 мг/мл; от приблизительно 36 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл или приблизительно 38 мг/мл; от приблизительно 38 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл, приблизительно 42 мг/мл или приблизительно 40 мг/мл; от приблизительно 40 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл, приблизительно 44 мг/мл или приблизительно 42 мг/мл; от приблизительно 42 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл, приблизительно 46 мг/мл или приблизительно 44 мг/мл; от приблизительно 44 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 48 мг/мл или приблизительно 46 мг/мл; от приблизительно 46 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл или приблизительно 48 мг/мл; от приблизительно 48 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл, приблизительно 52 мг/мл или приблизительно 50 мг/мл; от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл, приблизительно 54 мг/мл или приблизительно 52 мг/мл; от приблизительно 52 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл, приблизительно 56 мг/мл или приблизительно 54 мг/мл; от приблизительно 54 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 58 мг/мл или приблизительно 56 мг/мл; от приблизительно 56 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл или приблизительно 58 мг/мл; от приблизительно 58 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл, приблизительно 62 мг/мл или приблизительно 60 мг/мл; от приблизительно 60 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл, приблизительно 64 мг/мл или приблизительно 62 мг/мл; от приблизительно 62 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл, приблизительно 66 мг/мл или приблизительно 64 мг/мл; от приблизительно 64 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 68 мг/мл или приблизительно 66 мг/мл; от приблизительно 66 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл или приблизительно 68 мг/мл; от приблизительно 68 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл, приблизительно 72 мг/мл или приблизительно 70 мг/мл; от приблизительно 70 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл, приблизительно 74 мг/мл или приблизительно 72 мг/мл; от приблизительно 72 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл, приблизительно 76 мг/мл или приблизительно 74 мг/мл; от приблизительно 74 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 78 мг/мл или приблизительно 76 мг/мл; от приблизительно 76 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл или приблизительно 78 мг/мл; от приблизительно 78 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл, приблизительно 82 мг/мл или приблизительно 80 мг/мл; от приблизительно 80 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл, приблизительно 84 мг/мл или приблизительно 82 мг/мл; от приблизительно 82 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл, приблизительно 86 мг/мл или приблизительно 84 мг/мл; от приблизительно 84 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 88 мг/мл или приблизительно 86 мг/мл; от приблизительно 86 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл или приблизительно 88 мг/мл; от приблизительно 88 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл, приблизительно 92 мг/мл или приблизительно 90 мг/мл; от приблизительно 90 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл, приблизительно 94 мг/мл или приблизительно 92 мг/мл; от приблизительно 92 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл, 96 мг/мл или приблизительно 94 мг/мл; от приблизительно 94 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 98 мг/мл или 96 мг/мл; от приблизительно 96 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл или приблизительно 98 мг/мл; или от приблизительно 98 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл.

В некоторых примерах данных способов третий период времени может составлять от приблизительно 0,1 минуты до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 2 минут или приблизительно 1 минуты; от приблизительно 1 минуты до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 5 минут или приблизительно 2 минут; от приблизительно 2 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 5 минут; от приблизительно 5 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут или приблизительно 10 минут; от приблизительно 10 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут или приблизительно 15 минут; от приблизительно 15 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут или приблизительно 20 минут; от приблизительно 20 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут или приблизительно 25 минут; от приблизительно 25 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут или приблизительно 30 минут; от приблизительно 30 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут или приблизительно 35 минут; от приблизительно 35 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут или приблизительно 40 минут; от приблизительно 40 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут или приблизительно 45 минут; от приблизительно 45 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа, приблизительно 55 минут или приблизительно 50 минут; от приблизительно 50 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,0 часа или приблизительно 55 минут; от приблизительно 55 минут до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа или приблизительно 1,0 часа; от приблизительно 1,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа или приблизительно 1,5 часа; от приблизительно 1,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа, приблизительно 2,5 часа или приблизительно 2,0 часа; от приблизительно 2,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3,0 часа или приблизительно 2,5 часа; от приблизительно 2,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа, приблизительно 3,5 часа или приблизительно 3,0 часа; от приблизительно 3,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4,0 часа или приблизительно 3,5 часа; от приблизительно 3,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа, приблизительно 4,5 часа или приблизительно 4,0 часа; от приблизительно 4,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа, приблизительно 5,0 часа или приблизительно 4,5 часа; от приблизительно 4,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа, приблизительно 5,5 часа или приблизительно 5,0 часа; от приблизительно 5,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 6,0 часа или приблизительно 5,5 часа; от приблизительно 5,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 6,5 часа или приблизительно 6,0 часа; от приблизительно 6,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 7 часов или приблизительно 6,5 часа; от приблизительно 6,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа, приблизительно 7,5 часа или приблизительно 7 часов; от приблизительно 7 часов до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 8,0 часа или приблизительно 7,5 часа; от приблизительно 7,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа, приблизительно 8,5 часа или приблизительно 8,0 часа; от приблизительно 8,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа, приблизительно 9,0 часа или приблизительно 8,5 часа; от приблизительно 8,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов, приблизительно 9,5 часа или приблизительно 9,0 часа; от приблизительно 9,0 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа, приблизительно 10 часов или приблизительно 9,5 часа; от приблизительно 9,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов, приблизительно 10,5 часа или приблизительно 10 часов; от приблизительно 10 часов до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа, приблизительно 11 часов или приблизительно 10,5 часа; от приблизительно 10,5 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно 11,5 часа или приблизительно 11 часов; от приблизительно 11 часов до приблизительно 12 часов или приблизительно 11,5 часа.

В некоторых примерах данных способов третий период времени может составлять, например,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 45 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 42 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 39 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 36 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 33 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 30 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 27 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 21 часа,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 18 часов,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 15 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 45 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 42 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 39 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 36 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 33 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 30 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 27 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 24 часов,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 21 часа,

от приблизительно 15 часов до приблизительно 18 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 45 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 42 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 39 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 36 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 33 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 30 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 27 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 24 часов,

от приблизительно 18 часов до приблизительно 21 часа,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 45 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 42 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 39 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 36 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 33 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 30 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 27 часов,

от приблизительно 21 часа до приблизительно 24 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 45 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 42 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 39 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 36 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 33 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 30 часов,

от приблизительно 24 часов до приблизительно 27 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 45 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 42 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 39 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 36 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 33 часов,

от приблизительно 27 часов до приблизительно 30 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 45 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 42 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 39 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 36 часов,

от приблизительно 30 часов до приблизительно 33 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 45 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 42 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 39 часов,

от приблизительно 33 часов до приблизительно 36 часов,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 45 часов,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 42 часов,

от приблизительно 36 часов до приблизительно 39 часов,

от приблизительно 39 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 39 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 39 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 39 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 39 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 39 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 39 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 39 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 39 часов до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 39 часов до приблизительно 45 часов,

от приблизительно 39 часов до приблизительно 42 часов,

от приблизительно 42 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 42 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 42 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 42 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 42 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 42 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 42 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 42 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 42 часов до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 42 часов до приблизительно 45 часов,

от приблизительно 45 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 45 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 45 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 45 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 45 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 45 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 45 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 45 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 45 часов до приблизительно 48 часов,

от приблизительно 48 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 48 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 48 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 48 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 48 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 48 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 48 часов до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 48 часов до приблизительно 51 часа,

от приблизительно 51 часа до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 51 часа до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 51 часа до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 51 часа до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 51 часа до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 51 часа до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 51 часа до приблизительно 54 часов,

от приблизительно 54 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 54 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 54 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 54 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 54 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 54 часов до приблизительно 57 часов,

от приблизительно 57 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 57 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 57 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 57 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 57 часов до приблизительно 60 часов,

от приблизительно 60 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 60 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 60 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 60 часов до приблизительно 63 часов,

от приблизительно 63 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 63 часов до приблизительно 69 часов,

от приблизительно 63 часов до приблизительно 66 часов,

от приблизительно 66 часов до приблизительно 72 часов,

от приблизительно 66 часов до приблизительно 69 часов или от приблизительно 69 часов до приблизительно 72 часов.

В некоторых вариантах осуществления данных способов собранная текучая среда из стадии (d), которую непрерывно вливают во вторую систему с замкнутым контуром, содержащую блок TFVF, может характеризоваться общим титром вирусов, составляющим от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–12,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–11,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–10,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–9,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–8,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–7,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–6,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–5,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–4,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–3,

от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–2,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–12,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–11,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–10,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–9,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–8,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–7,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–6,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–5,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–4,

от приблизительно 10^–2 до приблизительно 10^–3,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–12,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–11,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–10,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–9,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–8,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–7,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–6,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–5,

от приблизительно 10^–3 до приблизительно 10^–4,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–12,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–11,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–10,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–9,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–8,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–7,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–6,

от приблизительно 10^–4 до приблизительно 10^–5,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–12,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–11,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–10,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–9,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–8,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–7,

от приблизительно 10^–5 до приблизительно 10^–6,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–12,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–11,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–10,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–9,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–8,

от приблизительно 10^–6 до приблизительно 10^–7,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–12,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–11,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–10,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–9,

от приблизительно 10^–7 до приблизительно 10^–8,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–12,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–11,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–10,

от приблизительно 10^–8 до приблизительно 10^–9,

от приблизительно 10^–9 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–9 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–9 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–9 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–9 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–9 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–9 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–9 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–9 до приблизительно 10^–12,

от приблизительно 10^–9 до приблизительно 10^–11,

от приблизительно 10^–9 до приблизительно 10^–10,

от приблизительно 10^–10 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–10 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–10 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–10 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–10 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–10 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–10 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–10 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–10 до приблизительно 10^–12,

от приблизительно 10^–10 до приблизительно 10^–11,

от приблизительно 10^–11 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–11 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–11 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–11 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–11 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–11 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–11 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–11 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–11 до приблизительно 10^–12,

от приблизительно 10^–12 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–12 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–12 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–12 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–12 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–12 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–12 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–12 до приблизительно 10^–13,

от приблизительно 10^–13 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–13 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–13 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–13 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–13 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–13 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–13 до приблизительно 10^–14,

от приблизительно 10^–14 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–14 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–14 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–14 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–14 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–14 до приблизительно 10^–15,

от приблизительно 10^–15 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–15 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–15 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–15 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–15 до приблизительно 10^–16,

от приблизительно 10^–16 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–16 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–16 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–16 до приблизительно 10^–17,

от приблизительно 10^–17 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–17 до приблизительно 10^–19,

от приблизительно 10^–17 до приблизительно 10^–18,

от приблизительно 10^–18 до приблизительно 10^–20,

от приблизительно 10^–18 до приблизительно 10^–19 или от приблизительно 10^–19 до приблизительно 10^–20.

В некоторых вариантах осуществления стадию непрерывного вливания собранной текучей среды из стадии (d) во вторую систему с замкнутым контуром, содержащую блок TFVF, можно осуществлять таким образом, чтобы расход через фильтр или один или несколько фильтров в блоке TFVF составлял, например,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 10 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 38 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 36 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 34 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 32 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 30 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 28 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 26 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 24 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 22 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 20 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 18 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 16 LMH,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 15 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 15 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 38 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 36 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 34 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 32 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 30 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 28 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 26 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 24 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 22 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 20 LMH,

от приблизительно 15 LMH до приблизительно 18 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 20 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 38 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 36 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 34 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 32 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 30 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 28 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 26 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 24 LMH,

от приблизительно 20 LMH до приблизительно 22 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 22 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 38 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 36 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 34 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 32 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 30 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 28 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 26 LMH,

от приблизительно 22 LMH до приблизительно 24 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 24 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 38 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 36 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 34 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 32 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 30 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 28 LMH,

от приблизительно 24 LMH до приблизительно 26 LMH,

от приблизительно 26 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 26 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 26 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 26 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 26 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 26 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 26 LMH до приблизительно 38 LMH,

от приблизительно 26 LMH до приблизительно 36 LMH,

от приблизительно 26 LMH до приблизительно 34 LMH,

от приблизительно 26 LMH до приблизительно 32 LMH,

от приблизительно 26 LMH до приблизительно 30 LMH,

от приблизительно 26 LMH до приблизительно 28 LMH,

от приблизительно 28 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 28 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 28 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 28 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 28 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 28 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 28 LMH до приблизительно 38 LMH,

от приблизительно 28 LMH до приблизительно 36 LMH,

от приблизительно 28 LMH до приблизительно 34 LMH,

от приблизительно 28 LMH до приблизительно 32 LMH,

от приблизительно 28 LMH до приблизительно 30 LMH,

от приблизительно 30 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 30 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 30 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 30 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 30 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 30 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 30 LMH до приблизительно 38 LMH,

от приблизительно 30 LMH до приблизительно 36 LMH,

от приблизительно 30 LMH до приблизительно 34 LMH,

от приблизительно 30 LMH до приблизительно 32 LMH,

от приблизительно 32 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 32 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 32 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 32 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 32 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 32 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 32 LMH до приблизительно 38 LMH,

от приблизительно 32 LMH до приблизительно 36 LMH,

от приблизительно 32 LMH до приблизительно 34 LMH,

от приблизительно 34 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 34 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 34 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 34 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 34 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 34 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 34 LMH до приблизительно 38 LMH,

от приблизительно 34 LMH до приблизительно 36 LMH,

от приблизительно 36 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 36 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 36 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 36 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 36 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 36 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 36 LMH до приблизительно 38 LMH,

от приблизительно 38 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 38 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 38 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 38 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 38 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 38 LMH до приблизительно 40 LMH,

от приблизительно 40 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 40 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 40 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 40 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 40 LMH до приблизительно 42 LMH,

от приблизительно 42 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 42 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 42 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 42 LMH до приблизительно 44 LMH,

от приблизительно 44 LMH до приблизительно 50 LMH, приблизительно 44 LMB до приблизительно 48 LMH,

от приблизительно 44 LMH до приблизительно 46 LMH,

от приблизительно 46 LMH до приблизительно 50 LMH,

от приблизительно 46 LMH до приблизительно 48 LMH или от приблизительно 48 LMH до приблизительно 50 LMH

В некоторых вариантах осуществления стадию непрерывного вливания собранной текучей среды из стадии (d) во вторую систему с замкнутым контуром, содержащую блок TFVF, можно осуществлять таким образом, чтобы давление на фильтр или один или несколько фильтров в блоке TFVF или давление во второй системе, содержащей TFVF, составляло, например,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 4 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 6 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 8 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 10 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 12 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 14 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 16 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 18 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 20 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 22 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 24 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 26 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 28 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 30 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 32 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 34 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм,

от приблизительно 36 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм или от приблизительно 38 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм.

Способы обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которые включают применение системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF

Также предусмотрены способы обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которые включают: (a) обеспечение системы с замкнутым контуром, содержащей (i) блок TFVF, содержащий первое и второе впускные отверстия, и (ii) трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFVF, который содержит по меньшей мере один патрубок для вливания текучей среды в систему, или ее выливания из нее, или и того и другого, где система выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через трубопровод и блок TFVF, и при этом из блока TFVF можно собирать фильтрат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок; (b) непрерывное вливание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка и собирание фильтрата, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, из блока TFVF в течение некоторого периода времени. Как смогут понять специалисты в данной области техники, некоторые варианты осуществления данных способов могут дополнительно включать рециркуляцию любой текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, по трубопроводу системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF, которая не прошла через один или несколько тангенциальных фильтров для вирусов в блоке TFVF (например, выступает в качестве буфера при вливании нового объема текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в трубопровод системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF).

В некоторых вариантах осуществления блок TFVF содержит один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать или двенадцать тангенциальных фильтров для вирусов. В некоторых примерах данных способов блок TFVF может содержать один или несколько тангенциальных фильтров для вирусов, имеющих площадь поверхности от приблизительно 0,05 см² до приблизительно 100 м² (или любой из поддиапазонов данного диапазона, описанных в данном документе).

В некоторых вариантах осуществления блок TFVF содержит один или несколько тангенциальных фильтров для вирусов, характеризующихся размером пор от приблизительно 5 нм до приблизительно 220 нм (или любой из поддиапазонов данного диапазона, описанного в данном документе). Ряд фильтров для вирусов, которые могут применяться в блоке TFVF, известны из уровня техники. Например, фильтры для вирусов, которые могут применяться в блоке TFVF, коммерчески доступны от Asahi Kasei (Токио, Япония). В некоторых вариантах осуществления фильтр для вирусов представляет собой фильтр Planova™ (например, Planova™ 15N, Planova™ 20N, Planova™ 35N, Planova™ 75N). В некоторых вариантах осуществления фильтр для вирусов представляет собой фильтр Planova™ BioEX. Фильтры для вирусов, которые могут применяться в блоке TFVF, включают, например, половолоконные мембраны.

Трубопровод может представлять собой простую трубку, например, трубку из биосовместимого материала. Неограничивающие примеры применимых трубок включают трубки из силиконового каучука, полиуретана, полидиоксанона (PDO), полигидроксиалканоата, полигидроксибутирата, поли(глицеринсебацината), полигликолида, полилактида, поликапролактона или полиангидрида, или сополимеров, или производных, включающих их, и/или других полимеров. В качестве альтернативы или в дополнение, трубопровод может содержать поливинилхлорид. Трубопровод может представлять собой, например, свариваемую трубку для переноса.

В некоторых вариантах осуществления внутренний диаметр трубопровода в системе с замкнутым контуром может составлять от приблизительно 5 мм до приблизительно 50 мм (например, или любой из его поддиапазонов, описанных в данном документе). В некоторых вариантах осуществления трубопровод в системе с замкнутым контуром имеет общую длину от приблизительно 1,0 см до приблизительно 75 см (или любой из поддиапазонов данного диапазона, описанного в данном документе). Дополнительные примеры трубопроводов и свойств трубопроводов, которые могут применяться во второй системе с замкнутым контуром, хорошо известны специалистам в данной области техники.

В некоторых примерах система с замкнутым контуром содержит один, два, три, четыре или пять патрубков. В некоторых примерах по меньшей мере один патрубок в системе с замкнутым контуром может представлять собой клапан. В других примерах по меньшей мере один патрубок в системе с замкнутым контуром может представлять собой патрубок для введения или может содержать гофрированную прокладку. По меньшей мере один патрубок в системе с замкнутым контуром может представлять собой любой тип патрубка, общеизвестный из уровня техники. В некоторых примерах система с замкнутым контуром может дополнительно содержать насос (например, насос с низким уровнем завихрения, например, перистальтический насос), размещенный в трубопроводе. В некоторых вариантах осуществления система с замкнутым контуром не содержит емкости для выдерживания.

В некоторых примерах стадия (b) предусматривает непрерывное вливание (например, вливание в одном направлении или в двух направлениях) текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в систему с замкнутым контуром со скоростью от приблизительно 0,05 мл/минута до приблизительно 25 л/минута (или любой из поддиапазонов данного диапазона, описанного в данном документе). В некоторых примерах фильтрат, собранный из блока TFVF на стадии (f), характеризуется концентрацией рекомбинантного терапевтического белка от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл (или любой из поддиапазонов данного диапазона, описанного в данном документе). В некоторых примерах данных способов период времени может составлять от приблизительно 5 минут до приблизительно 12 часов (или любой из поддиапазонов данного диапазона, описанного в данном документе).

В некоторых примерах данных способов период времени может составлять, например,

от приблизительно 12 часов до приблизительно 72 часов (или любой из поддиапазонов данного диапазона, описанного в данном документе).

В некоторых вариантах осуществления текучая среда, которую непрерывно вливают в систему с замкнутым контуром, содержащую блок TFVF, через один из по меньшей мере одного патрубка может характеризоваться общим титром вирусов, составляющим от приблизительно 10^–1 до приблизительно 10^–20 (или любой из поддиапазонов данного диапазона, описанного в данном документе).

В некоторых вариантах осуществления стадию непрерывного вливания собранной текучей среды в систему с замкнутым контуром, содержащую блок TFVF, можно осуществлять таким образом, чтобы расход через фильтр или один или несколько фильтров в блоке TFVF, составлял, например,

от приблизительно 10 LMH до приблизительно 50 LMH (или любой из поддиапазонов данного диапазона, описанного в данном документе).

В некоторых вариантах осуществления стадию непрерывного вливания текучей среды в систему с замкнутым контуром, содержащую блок TFVF, можно осуществлять таким образом, чтобы давление на фильтр или один или несколько фильтров в блоке TFVF или давление в системе, содержащей TFVF, составляло, например,

от приблизительно 2 фунтов/кв. дюйм до приблизительно 40 фунтов/кв. дюйм (или любой из поддиапазонов данного диапазона, описанного в данном документе).

В некоторых вариантах осуществления способ может дополнительно включать осуществление одной или нескольких технологических операций в отношении текучей среды, содержащей рекомбинантный белок. Неограничивающие примеры данных технологических операций включают захват рекомбинантного терапевтического белка, очистку рекомбинантного терапевтического белка, доочистку рекомбинантного терапевтического белка, инактивацию вирусов, фильтрацию в отношении вирусов, регулирование концентрации ионов и/или значения pH текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, фильтрацию текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, осаждение и флокуляцию, водную двухфазную экстракцию, лиофилизацию и кристаллизацию. Неограничивающие аспекты каждой из данных иллюстративных технологических операций описаны в данном документе.

Интегрированные и непрерывные способы изготовления лекарственного вещества на основе терапевтического белка

В данном документе предусмотрены интегрированные и непрерывные способы изготовления лекарственного вещества на основе терапевтического белка. Такие способы включают обеспечение жидкой культуральной среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которая практически не содержит клеток, где жидкую культуральную среду подают в первую систему для многоколоночной хроматографии (MCCS1); захват рекомбинантного терапевтического белка из жидкой культуральной среды с применением MCCS1, где элюат из MCCS1, содержащий рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно подают во вторую систему для многоколоночной хроматографии (MCCS2); очистку и доочистку рекомбинантного терапевтического белка с применением MCCS2, где элюат из MCCS2 представляет собой текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок; обработку текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, с применением любого из способов, описанных в данном документе, где способ является интегрированным и осуществляется непрерывно от жидкой культуральной среды до собранной текучей среды или фильтрата, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, где собранная текучая среда или фильтрат представляет собой лекарственное вещество на основе терапевтического белка. Примеры систем, которые можно применять для осуществления данных способов, показаны на фигурах 1 и 2 (где звездочками обозначено то, где необязательно можно разместить одну или обе из системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке и блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке, в системе). Например, одну или обе из системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке и блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке, можно применять до осуществления первой технологической операции, в промежутке между осуществлением первой и второй технологических операций, в промежутке между осуществлением второй и третьей технологических операций, в промежутке между осуществлением третьей и четвертой технологических операций, в промежутке между осуществлением четвертой и пятой технологических операций, в промежутке между осуществлением пятой и шестой технологических операций, в промежутке между осуществлением шестой и седьмой технологических операций, в промежутке между осуществлением седьмой и восьмой технологических операций и/или в промежутке между восьмой и девятой технологическими операциями.

Способы, описанные в данном документе, обеспечивают непрерывное и быстрое получение терапевтического лекарственного вещества из жидкой культуральной среды. Например, время, затрачиваемое от подачи текучей среды (например, жидкой культуральной среды), содержащей терапевтический белок, в первую MCCS до элюирования лекарственного вещества на основе терапевтического белка (содержащего терапевтический белок) из второй MCCS, может составлять, например, от приблизительно 4 часов до приблизительно 48 часов включительно, например, от приблизительно 4 часов до приблизительно 40 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 35 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 30 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 28 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 26 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 24 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 22 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 20 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 18 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 16 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 14 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 12 часов, от приблизительно 6 часов до приблизительно 12 часов, от приблизительно 8 часов до приблизительно 12 часов, от приблизительно 6 часов до приблизительно 20 часов, от приблизительно 6 часов до приблизительно 18 часов, от приблизительно 6 часов до приблизительно 14 часов, от приблизительно 8 часов до приблизительно 16 часов, от приблизительно 8 часов до приблизительно 14 часов, от приблизительно 8 часов до приблизительно 12 часов, от приблизительно 10 часов до 20 часов, от приблизительно 10 часов до 18 часов, от приблизительно 10 часов до 16 часов, от приблизительно 10 часов до 14 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 14 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 40 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 35 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 30 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 25 часов, от приблизительно 15 часов до приблизительно 40 часов, от приблизительно 15 часов до приблизительно 35 часов, от приблизительно 15 часов до приблизительно 30 часов, от приблизительно 20 часов до приблизительно 40 часов, от приблизительно 20 часов до приблизительно 35 часов или от приблизительно 20 часов до приблизительно 30 часов включительно. В других примерах время, затрачиваемое от подачи текучей среды (например, жидкой культуральной среды), содержащей терапевтический белок, в MCCS1 до элюирования лекарственного вещества на основе терапевтического белка (содержащий терапевтический белок) из MCCS2, составляет, например, более приблизительно 4 часов и менее приблизительно 40 часов включительно, например, более приблизительно 4 часов и менее приблизительно 39 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 37 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 35 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 33 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 31 часа, приблизительно 30 часов, приблизительно 29 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 27 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 25 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 23 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 21 часа, приблизительно 20 часов, приблизительно 19 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 17 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 15 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 13 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 11 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов или приблизительно 4,5 часа включительно.

В некоторых иллюстративных способах стадию выдерживания не осуществляют (например, не применяют резервуар (например, буферную емкость) во всем способе). В других случаях во всем способе может применяться максимально 1, 2, 3, 4 или 5 резервуаров (например, буферных емкостей). В любом из способов, описанных в данном документе, во всем способе можно использовать максимально 1, 2, 3, 4 или 5 резервуаров (например, буферных емкостей), где в каждой буферной емкости терапевтический белок выдерживают только в течение общего периода времени, составляющего, например, от приблизительно 5 минут до менее приблизительно 6 часов включительно, например, от приблизительно 5 минут до приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа или приблизительно 30 минут включительно. Любой из резервуара(резервуаров) (например, буферной(буферных) емкости(емкостей)), применяемого(применяемых) согласно способов, описанных в данном документе, может иметь вместимость, которая составляет, например, от 1 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 20 мл или приблизительно 10 мл (включительно); от приблизительно 5 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 20 мл или приблизительно 10 мл (включительно); от приблизительно 10 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 40 мл или приблизительно 20 мл (включительно); от приблизительно 20 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл или приблизительно 40 мл (включительно); от приблизительно 40 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл или приблизительно 60 мл (включительно); от приблизительно 60 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл или приблизительно 80 мл (включительно); от приблизительно 80 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл или приблизительно 100 мл (включительно); от приблизительно 100 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл или приблизительно 120 мл (включительно); от приблизительно 120 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл или приблизительно 140 мл (включительно); от приблизительно 140 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл или приблизительно 160 мл (включительно); от приблизительно 160 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл или приблизительно 180 мл (включительно); от приблизительно 180 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл или приблизительно 200 мл (включительно); от приблизительно 200 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл или приблизительно 220 мл (включительно); от приблизительно 220 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл или приблизительно 240 мл (включительно); от приблизительно 240 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл или приблизительно 260 мл (включительно); от приблизительно 260 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл или приблизительно 280 мл (включительно); от приблизительно 280 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл или приблизительно 300 мл (включительно); от приблизительно 300 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл или приблизительно 350 мл (включительно); от приблизительно 350 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл или приблизительно 400 мл (включительно); от приблизительно 400 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл или приблизительно 450 мл (включительно); от приблизительно 450 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл или приблизительно 500 мл (включительно); от приблизительно 500 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл или приблизительно 550 мл (включительно); от приблизительно 550 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл или приблизительно 600 мл (включительно); от приблизительно 600 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл или приблизительно 650 мл (включительно); от приблизительно 650 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл или приблизительно 700 мл (включительно); от приблизительно 700 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл или приблизительно 750 мл (включительно); от приблизительно 750 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл или приблизительно 800 мл (включительно); от приблизительно 800 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл или приблизительно 850 мл (включительно); от приблизительно 850 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 950 мл или приблизительно 900 мл (включительно); от приблизительно 900 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л, приблизительно 1000 л или приблизительно 950 мл (включительно); от приблизительно 950 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1500 л или приблизительно 1000 л (включительно); от приблизительно 1000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л, приблизительно 2000 л или приблизительно 1500 л (включительно); от приблизительно 1500 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2500 л или приблизительно 2000 л (включительно); от приблизительно 2000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л, приблизительно 3000 л или приблизительно 2500 л (включительно); от приблизительно 2500 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3500 л или приблизительно 3000 л (включительно); от приблизительно 3000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л, приблизительно 4000 л или приблизительно 3500 л (включительно); от приблизительно 3500 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4500 л или приблизительно 4000 л (включительно); от приблизительно 4000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л, приблизительно 5000 л или приблизительно 4500 л (включительно); от приблизительно 4500 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5500 л или приблизительно 5000 л (включительно); от приблизительно 5000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л, приблизительно 6000 л или приблизительно 5500 л (включительно); от приблизительно 5500 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6500 л или приблизительно 6000 л (включительно); от приблизительно 6000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л, приблизительно 7000 л или приблизительно 6500 л (включительно); от приблизительно 6500 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7500 л или приблизительно 7000 л (включительно); от приблизительно 7000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л, приблизительно 8000 л или приблизительно 7500 л (включительно); от приблизительно 7500 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8500 л или приблизительно 8000 л (включительно); от приблизительно 8000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л, приблизительно 9000 л или приблизительно 8500 л (включительно); от приблизительно 8500 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9500 л или приблизительно 9000 л (включительно); от приблизительно 9000 л до приблизительно 10000 л или приблизительно 9500 л (включительно); или от приблизительно 9500 л до приблизительно 10000 л (включительно).

Любой(любые) резервуар(резервуары) (например, буферная(буферные) емкость(емкости)), применяемый(применяемые) (в любом из способов, описанных в данном документе) для выдерживания текучей среды перед ее подачей в первую MCCS, может(могут) иметь вместимость, которая составляет, например, от 1 мл до приблизительно 100% включительно, например, от 1 мл до приблизительно 90%, приблизительно 80%, приблизительно 70%, приблизительно 60%, приблизительно 50%, приблизительно 40%, приблизительно 30%, приблизительно 20%, приблизительно 10% или приблизительно 5% включительно загрузочного объема первой колонки первой MCCS. Любой из резервуара(резервуаров) (например, буферной(буферных) емкости(емкостей)), применяемого(применяемых) (в любом из способов, описанных в данном документе) для выдерживания текучей среды перед ее подачей во вторую MCCS (и после того, как текучая среда вышла из первой MCCS), может иметь вместимость, которая составляет, например, от 1 мл до приблизительно 100% включительно, например, от 1 мл до приблизительно 90%, приблизительно 80%, приблизительно 70%, приблизительно 60%, приблизительно 50%, приблизительно 40%, приблизительно 30%, приблизительно 20%, приблизительно 10% или приблизительно 5% включительно загрузочного объема первой колонки второй MCCS.

Различные дополнительные аспекты данных способов подробно описаны ниже, и их можно применять без ограничения в любой комбинации в способах, предусмотренных в данном документе. Иллюстративные аспекты предусмотренных способов описаны ниже; тем не менее, специалисту в данной области техники будет понятно, что в способы, описанные в данном документе, можно добавлять дополнительные стадии (например, осуществление дополнительных технологических операций), и можно применять другие материалы для осуществления любой из стадий способов, описанных в данном документе.

Жидкая культуральная среда

Жидкая культуральная среда, содержащая рекомбинантный терапевтический белок, которая практически не содержит клеток, может быть получена из любого источника. Например, жидкая культуральная среда может быть получена из культуры рекомбинантных клеток (например, культуры рекомбинантных клеток бактерий, дрожжей или млекопитающих). Жидкая культуральная среда может быть получена из подпитываемой культуры клеток (например, клеток млекопитающих) (например, из биореактора периодического действия с подпиткой, содержащего культуру клеток млекопитающих, которые секретируют рекомбинантный терапевтический белок) или перфузионной культуры клеток (например, клеток млекопитающих) (например, из перфузионного биореактора, содержащего культуру клеток млекопитающих, которые секретируют рекомбинантный терапевтический белок). Жидкая культуральная среда также может представлять собой осветленную жидкую культуральную среду из культуры клеток бактерий или дрожжей, которые секретируют рекомбинантный терапевтический белок.

Жидкую культуральную среду, полученную из культуры рекомбинантных клеток, можно фильтровать или осветлять с получением жидкой культуральной среды, которая практически не содержит клеток и/или вирусов. Способы фильтрации или осветления жидкой культуральной среды для удаления клеток известны из уровня техники (например, фильтрация через поры размером 0,2 мкм или фильтрация с применением системы с переменным тангенциальным потоком (ATF^TM)).

Дополнительные иллюстративные способы фильтрации или осветления жидкой культуральной среды включают, например, отделение клеток с помощью иммобилизации (например, половолоконные мембраны, мембраны в виде плоской пластины, заключение в гелеобразную матрицу, керамические матрицы и псевдоожиженные слои, например, как описано в Kühtreiber et al., Springer Science & Business Media, 2013; Meuwly et al., Biotechnol. Adv. 25(1):45–56, 2007; Jen et al., Biotechnol. Bioeng. 50(4):357–364, 1996; Piret et al., Biotechnol. Adv. 8(4):763–783, 1990; и Tyo et al., Enzyme Microb. Technol. 9(9):514–520, 1987); отделение клеток с учетом плотности (например, осаждение под действием силы тяжести (например, осаждение под действием силы тяжести, осуществляемое с применением конических колонок для осаждения (например, как описано в Kitano et al., Appl. Microbiol. Biotechnol. 24(4):282–286, 1986; Shintani et al., Cytotechnology 6(3):197–208, 1991), в зоне осаждения, расположенной внутри реактора (например, как описано в Takazawa et al., Appl. Microbiol. Biotechnol. 32(3):280–284, 1989), с применением дортмундского колодца (например, как описано в Hülscher et al., Biotechnol. Bioeng. 39(4):442–446, 1992) и наклонных отстойников (например, как описано в Boycott et al., Nature 104:532, 1920; Acrivos et al., J. Fluid Mechanics 92(3):435–457, 1979; Searles et al., Biotechnol. Prog. 10(2):198–206, 1994; Kohara et al., J. Chem. Eng. Japan 28(6):703–707, 1995; Shen et al., Biotechnol. Prog. 27(5):1282–1296, 2011; Wang et al., Biotechnol. Prog. 26(5):1361–1366, 2010; Pohlscheidt et al., Biotechnol. Prog. 29(1):222–229, 2013; Hecht et al., Biotechnol. Prog. 30(3):607–615, 2014)); центрифугирование (например, непрерывное центрифугирование (например, как описано в Hamamoto et al., J. Ferment. Bioeng. 67(3):190–194, 1989; Tokashiki et al., Cytotechnology 3(3):239–244, 1990; и Takamatsu et al., Appl. Microbiol. Biotechnol. 45(4):454–457, 1996), центрифугирование на Centritech (коммерчески доступна от Pneumatic Scale Angelus и описана, например, в Johnson et al., Biotechnol. Prog. 12(6):855–864, 1996; Kim et al., Biotechnol. Prog. 23 (5):1186–1197, 2007; Kim et al., Biotechnol. Prog. 24(1):166–174, 2008; Hecht et al., Biotechnol. Prog. 30 (3):607–615, 2014; Chotteau et al., Perfusion Processes в Al–Rubeai M (Ed.), Animal Cell Culture, Springer, Cham, Switzerland, 2015) и с применением центрифуг, в которых применяют непрерывный противоток (например, как описано в Pattasseril et al., BioProcess Int. 11(3):38–47, 2013)); осаждение под действием акустических волн (например, с применением акустического осадителя, например, акустического осадителя, описанного в Kilburn et al., Biotechnol Bioeng. 34(4):559–562, 1989; Shirgaonkar et al., Biotechnol. Adv. 22(6):433–444, 2004; Doblhoff–Dier et al., Biotechnol. Prog. 10(4):428–432, 1994; Gaida et al., Biotechnol. Prog. 12(1):73–76, 1996; Bierau et al., J. Biotechnol. 62 (3):195–207, 1998; Crowley et al., BioProcess Int. 2(3):46–50, 2004; Gorenflo et al., Biotechnol. Prog. 19(1):30–36, 2003; Pui et al., Biotechnol. Prog. 11(2):146–152, 1995; Gorenflo et al, Biotechnol. Bioeng. 80 (4):438–444, 2002; Dalm et al., Biotechnol. Bioeng. 88(5):547–557, 2004; Gorenflo et al., Biotechnol. Prog. 19(1):30–36, 2005) и гидроциклонное отделение (например, с применением гидроциклонных сепараторов, описанных в Elsayed et al., Int. J. Biotechnol. Wellness Indust. 2(4):153, 2013; Castilho et al., Continuous animal cell perfusion processes: the first step toward integrated continuous biomanufacturing, in Subramanian G. (Ed.), Continuous Processing in Pharmaceutical Manufacturing, Wiley–VCH, Weinheim, Germany, 2014; Jockwer et al., The use of hydroclones for mammalian cell retention in perfusion bioreactors, in Animal Cell Technology: From Target to Market, Springer, pp. 301–306, 2001; Pinto et al., Cytotechnology 56(1):57–67, 2008; Elsayed et al., Eng. Life Sci. 6(4):347–354, 2006; Elsayed et al., BMC Proceedings 5(Supp. 8):p65, 2001; Castilho et al., Animal cell separation, в Castilho et al. (Ed.), Animal Cell Technology: From Biopharmaceuticals to Gene Therapy, Taylor & Francis, New York, NY, pp. 273–294, 2008).

Дополнительные иллюстративные способы фильтрации или осветления жидкой культуральной среды включают, например, отделение клеток с учетом размера, например, осуществляемое с помощью фильтрации с применением центробежных фильтров (например, фильтрации с применением центробежных фильтров, как описано в Himmelfarb et al., Science 164(3879):555–557, 1969; Tolbert et al., In Vitro 17(10):885–890, 1981; Reuveny et al., J. Immunol. Methods 86(1):61–69, 1986; Avgerinos et al., Nat. Biotechnol. 8 (1):54–58, 1990; Kim et al., Biotechnol. Prog. 24(1):166–174, 2008; Bierau et al., J. Biotechnol. 62 (3):195–207, 1998; Castilho et al., Biotechnol. Prog. 18(4):776–781, 2002; Deo et al., Biotechnol. Prog. 12(1):57–64, 1996; Emery et al., Appl. Microbiol. Biotechnol. 43(6):1028–1033, 1995; Hecht et al., Biotechnol. Prog. 30(3):607–615., 2014; Vallez–Chetreaunu et al., J. Biotechnol. 130(3):265–273, 2007; Yabannavar et al., Biotechnol. Bioeng. 40 (8):925–933, 1992; Yabannavar et al., Biotechnol. Bioeng. 40 (8):925–933, 1994; Deo et al., Biotechnol. Prog. 12 (1):57–64 1996; и Castilho et al., Biotechnol. Prog. 18(4):776–781, 2002); фильтрацию через полое волокно (например, помещение картриджей с полыми волокнами непосредственно в биореактор (например, как описано в Seamans et al., J. Ferment. Bioeng. 70(4):241–245, 1990, и Kyung et al., Cytotechnology 14(3):183–190, 1994), фильтрацию в тангенциальном потоке (TFF) (например, как описано в Brennan et al., Biotechnol. Tech. 1(3):169–174, 1987; Velez et al., Biotechnol. Bioeng. 33(7):938–940, 1989; de la Broise et al., Biotechnol. Bioeng. 38(7):781–787, 1991; Greenfield et al., Bioprocess Eng. 6(5):213–219, 1991; Kawahara et al., Cytotechnology 14(1):61–66, 1994; Karst et al., Biochem. Eng. J. 110:17–26, 2016; Martin et al., BMC Proceedings 9:p1, 2015; Clincke et al., Biotechnol. Prog. 29 (3):754–767, 2013); фильтрацию в переменном тангенциальном потоке (ATF) (например, как описано в Kelly et al., Biotechnol. Prog. 30 (6):1291–1300, 2014; Karst et al., Biochem. Eng. J. 110:17–26, 2016; Kim et al., Cytotechnology pp. 1–10, 2015; Xu et al., J. Biotechnol. 231:149–159, 2016; Warikoo et al., Biotechnol. Bioeng. 109(12):3018–3029, 2012; Clincke et al., Biotechnol. Prog. 29(3):754–767, 2013; Wright et al., Bioprocess International, Volume 13, March 10, 2015; Yang et al., Biotechnol. Prog. 30(3):616–625, 2014; и Padawer et al., Biotechnol. Prog. 29(3):829–832, 2013); применение одноразового плавающего фильтра (например, Tao et al., Biotechnol. Prog. 27(3):824–829, 2011); фильтрацию в вихревом потоке (VFF) (например, как описано в Mercille et al., Biotechnol. Bioeng. 43 (9):833–846, 1994; Mercille et al., Biotechnol. Bioeng. 67 (4):435–450, 2000; и Roth et al., Pharmaceutical Technology 21(10), 1997) и непрерывную глубинную фильтрацию (как описано в Vogel et al., Biotechnol. Bioeng. 109 (12):3049–3058, 2012, и Klutz et al., Chemical Engineering Processing: Process Intensification 102:88–101, 2015).

Рекомбинантные клетки также можно удалять из жидкой культуральной среды с применением центрифугирования и удаления надосадочной жидкости, представляющей собой жидкую культуральную среду, которая практически не содержит клеток, или путем обеспечения возможности осаждения клеток на гравитационное дно контейнера (например, биореактора), содержащего жидкую культуральную среду, и удаления жидкой культуральной среды (жидкой культуральной среды, которая практически не содержит клеток), которая расположена в отдалении от осажденных рекомбинантных клеток.

Жидкая культуральная среда может быть получена из культуры рекомбинантных клеток (например, рекомбинантных клеток бактерий, дрожжей или млекопитающих), продуцирующих любой из рекомбинантных терапевтических белков, описанных в данном документе. Некоторые примеры любого из способов, описанных в данном документе, могут дополнительно включать стадию культивирования рекомбинантных клеток (например, рекомбинантных клеток бактерий, дрожжей или млекопитающих), которые продуцируют рекомбинантный терапевтический белок.

Жидкая культуральная среда может относиться к любому из типов жидкой культуральной среды, описанных в данном документе или известных из уровня техники. Например, жидкая культуральная среда может быть выбрана из группы, состоящей из жидкой культуральной среды, не содержащей компонентов животного происхождения, жидкой культуральной среды, не содержащей сыворотки крови, жидкой культуральной среды, содержащей сыворотку крови, жидкой культуральной среды с определенным химическим составом и жидкой культуральной среды, не содержащей белков. В любом из способов, описанных в данном документе, жидкую культуральную среду, полученную из культуры, можно разбавлять путем добавления второй текучей среды (например, буфера) перед ее подачей в первую MCCS (например, первую PCCS).

Жидкую культуральную среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, которая практически не содержит клеток, можно хранить (например, при температуре ниже приблизительно 15ºC (например, ниже приблизительно 10ºC, ниже приблизительно 4ºC, ниже приблизительно 0ºC, ниже приблизительно –20ºC, ниже приблизительно –50ºC, ниже приблизительно –70Cº или ниже приблизительно –80ºC) в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере приблизительно 2 дней, по меньшей мере приблизительно 5 дней, по меньшей мере приблизительно 10 дней, по меньшей мере приблизительно 15 дней, по меньшей мере приблизительно 20 дней или по меньшей мере приблизительно 30 дней) перед подачей жидкой культуральной среды в первую MCCS (например, первую PCCS). В качестве альтернативы в некоторых примерах жидкую культуральную среду подают в первую MCCS (например, первую PCCS) непосредственно из биореактора (например, подают в первую MCCS (например, первую PCCS) непосредственно из биореактора после стадии фильтрации или осветления).

Рекомбинантные терапевтические белки

Неограничивающие примеры рекомбинантных терапевтических белков, которые можно получить с помощью способов, предусмотренных в данном документе, включают иммуноглобулины (в том числе иммуноглобулины, содержащие легкие и тяжелые цепи, антитела или фрагменты антител (например, любые из фрагментов антител, описанных в данном документе), ферменты (например, галактозидазу (например, альфа–галактозидазу), миозим или церезим), белки (например, эритропоэтин человека, фактор некроза опухоли (TNF) или интерферон альфа или бета), или иммуногенные или антигенные белки, или фрагменты белков (например, белки для применения в вакцине). Рекомбинантный терапевтический белок может представлять собой сконструированный антигенсвязывающий полипептид, который содержит остов по меньшей мере одного многофункционального рекомбинантного белка (см., например, рекомбинантные антигенсвязывающие белки, описанные в Gebauer et al., Current Opin. Chem. Biol. 13:245–255, 2009 и публикации заявки на патент США № 2012/0164066 (включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте)). Неограничивающие примеры рекомбинантных терапевтических белков, которые представляют собой антитела, включают панитумумаб, омализумаб, абаговомаб, абциксимаб, актоксумаб, адалимумаб, адекатумумаб, афелимомаб, афутузумаб, алацизумаб, алацизумаб, алемтузумаб, алирокумаб, альтумомаб, аматуксимаб, аматуксимаб, анатумомаб, анрукинзумаб, аполизумаб, арцитумомаб, атинумаб, тоцилизумаб, базилизимаб, бектумомаб, белимумаб, бевацизумаб, безилезомаб, безлотоксумаб, бициромаб, канакинумаб, цертолизумаб, цетукцимаб, циксутумумаб, даклизумаб, деносумаб, денсумаб, экулизумаб, эдреколомаб, эфализумаб, эфунгумаб, эпратузумаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, фигитумумаб, голимумаб, ибритутомаб тиуксетан, иговомаб, имгатузумаб, инфликсимаб, инолимомаб, инотузумаб, лабетузумаб, лебрикизумаб, моксетумомаб, натализумаб, обинутузумаб, ореговомаб, паливизумаб, панитумумаб, пертузумаб, ранибизумаб, ритуксимаб, тоцилизумаб, тозитумомаб, тралокинумаб, тукотузумаб, трастузумаб, велтузумаб, залутумумаб и затуксимаб. Дополнительные примеры рекомбинантных терапевтических антител, которые можно получить с помощью способов, описанных в данном документе, известны из уровня техники. Дополнительные неограничивающие примеры рекомбинантных терапевтических белков, которые можно получать с помощью способов по настоящему изобретению, включают: алглюкозидазу альфа, ларонидазу, абатацепт, галсульфазу, лютропин альфа, антигемофилический фактор, агалзидазу бета, интерферон бета–1a, дарбэпоэтин альфа, тенектеплазу, этанерцепт, фактор свертывания крови IX, фолликулостимулирующий гормон, интерферон бета–1a, имиглюцеразу, дорназу альфа, эпоэтин альфа, инсулин или аналоги инсулина, мекасермин, фактор VIII, фактор VIIa, антитромбин III, белок C, человеческий альбумин, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно–макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерлейкин–11, ларонидазу, идурсульфазу, галсульфазу, ингибитор α–1–протеиназы, лактазу, аденозиндезаминазу, тканевой активатор плазминогена, тиреотропин альфа (например, Thyrogen®) и альтеплазу. Дополнительные примеры рекомбинантных белков, которые можно получить с помощью способов по настоящему изобретению, включают кислую α–глюкозидазу, алглюкозидазу альфа (например, Myozyme® и Lumizyme®), α–л–идуронидазу (например, Aldurazyme®), идуронат–сульфатазу, гепаран–N–сульфатазу, галактоза–6–сульфатазу, кислую β–галактозидазу, β–глюкоронидазу, N–ацетилглюкозамин–1–фосфотрансферазу, α–N–ацетилгалактозаминидазу, кислую липазу, лизосомальную кислую церамидазу, кислую сфингомиелиназу, β–глюкозидазу (например, Cerezyme® и Ceredase®), галактозилцерамидазу, α–галактозидазу–A (например, Fabrazyme®), кислую β–галактозидазу, β–галактозидазу, нейраминидазу, гексозаминидазу A и гексозаминидазу B.

Секретированный растворимый рекомбинантный терапевтический белок можно получать из жидкой культуральной среды (например, первой и/или второй жидкой культуральной среды) путем удаления или иного физического отделения жидкой культуральной среды от клеток (например, клеток млекопитающих). Множество различных способов удаления жидкой культуральной среды от клеток (например, клеток млекопитающих) известны из уровня техники, в том числе, например, центрифугирование, фильтрация, с применением пипетки и/или аспирация. Затем секретированный рекомбинантный терапевтический белок можно получать из жидкой культуральной среды и дополнительно очищать с применением ряда биохимических методик, в том числе различных типов хроматографии (например, аффинной хроматографии, хроматографии на молекулярных ситах, катионообменной хроматографии или анионообменной хроматографии) и/или фильтрации (например, фильтрации с отсечением по молекулярной массе).

Системы для многоколоночной хроматографии

Способы, описанные в данном документе, включают применение двух или более (например, двух, трех, четырех, пяти или шести) систем для многоколоночной хроматографии (MCCS). MCCS может содержать две или более хроматографических колонок, две или более хроматографических мембран или комбинацию по меньшей мере одной хроматографической колонки и по меньшей мере одной хроматографической мембраны. В неограничивающих примерах MCCS (например, первая и/или вторая MCCS, описанные в данном документе в любом из способов) может содержать четыре хроматографические колонки, три хроматографические колонки и хроматографическую мембрану, три хроматографические колонки, две хроматографические колонки, две хроматографические мембраны, а также две хроматографические колонки и одну хроматографическую мембрану. Специалист в данной области техники может предположить неограничивающие дополнительные примеры комбинаций хроматографических колонок и/или хроматографических мембран для применения в MCCS (например, первой и/или второй MCCS). Отдельные хроматографические колонки и/или хроматографические мембраны, находящиеся в MCCS, могут быть идентичными (например, иметь одинаковую форму, объем, смолу, механизм захвата и предусматривать одинаковую технологическую операцию) или могут быть различными (например, иметь одну или несколько различных форм, объемов, смол, механизмов захвата и/или предусматривать одну или несколько различных технологических операций). В отдельной(отдельных) хроматографической(хроматографических) колонке(колонках) и/или хроматографической(хроматографических) мембране(мембране), находящейся(находящихся) в MCCS (например, первой и/или второй MCCS), можно осуществлять одну и ту же технологическую операцию (например, технологическую операцию, представляющую собой захват, очистку или доочистку) или различные технологические операции (например, различные технологические операции, выбранные, например, из группы, состоящей из захвата, очистки, доочистки, инактивации вирусов, регулирования концентрации ионов и/или значения pH текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, и фильтрации).

Одна или несколько хроматографических колонок, которые могут находиться в MCCS (например, находиться в первой и/или второй MCCS), могут иметь объем смолы, составляющий, например, по меньшей мере приблизительно 2 мл, по меньшей мере приблизительно 5 мл, по меньшей мере приблизительно 10 мл, по меньшей мере приблизительно 15 мл, по меньшей мере приблизительно 20 мл, по меньшей мере приблизительно 25 мл, по меньшей мере приблизительно 30 мл, по меньшей мере приблизительно 35 мл, по меньшей мере приблизительно 40 мл, по меньшей мере приблизительно 45 мл, по меньшей мере приблизительно 50 мл, по меньшей мере приблизительно 55 мл, по меньшей мере приблизительно 60 мл, по меньшей мере приблизительно 65 мл, по меньшей мере приблизительно 70 мл, по меньшей мере приблизительно 75 мл, по меньшей мере приблизительно 80 мл, по меньшей мере приблизительно 85 мл, по меньшей мере приблизительно 90 мл, по меньшей мере приблизительно 95 мл, по меньшей мере приблизительно 100 мл, по меньшей мере приблизительно 110 мл, по меньшей мере приблизительно 120 мл, по меньшей мере приблизительно 130 мл, по меньшей мере приблизительно 140 мл, по меньшей мере приблизительно 150 мл, по меньшей мере приблизительно 160 мл, по меньшей мере приблизительно 170 мл, по меньшей мере приблизительно 180 мл, по меньшей мере приблизительно 190 мл, по меньшей мере приблизительно 200 мл, по меньшей мере приблизительно 250 мл, по меньшей мере приблизительно 300 мл, по меньшей мере приблизительно 350 мл, по меньшей мере приблизительно 400 мл, по меньшей мере приблизительно 450 мл, по меньшей мере приблизительно 500 мл, по меньшей мере приблизительно 550 мл, по меньшей мере приблизительно 600 мл, по меньшей мере приблизительно 650 мл, по меньшей мере приблизительно 700 мл, по меньшей мере приблизительно 750 мл, по меньшей мере приблизительно 800 мл, по меньшей мере приблизительно 850 мл, по меньшей мере приблизительно 900 мл, по меньшей мере приблизительно 950 мл, по меньшей мере приблизительно 1 л, по меньшей мере приблизительно 10 л, по меньшей мере приблизительно 20 л, по меньшей мере приблизительно 30 л, по меньшей мере приблизительно 40 л, по меньшей мере приблизительно 50 л, по меньшей мере приблизительно 60 л, по меньшей мере приблизительно 70 л, по меньшей мере приблизительно 80 л, по меньшей мере приблизительно 90 л, по меньшей мере приблизительно 100 л, по меньшей мере приблизительно 110 л, по меньшей мере приблизительно 120 л, по меньшей мере приблизительно 130 л, по меньшей мере приблизительно 140 л, по меньшей мере приблизительно 150 л, по меньшей мере приблизительно 160 л, по меньшей мере приблизительно 170 л, по меньшей мере приблизительно 180 л, по меньшей мере приблизительно 190 л или по меньшей мере приблизительно 200 л.

Одна или несколько хроматографических колонок, которые могут находиться в MCCS (например, находиться в первой и/или второй MCCS), могут иметь объем смолы, составляющий от приблизительно 2 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 15 мл, приблизительно 10 мл или приблизительно 5 мл; от приблизительно 5 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 15 мл или приблизительно 10 мл; от приблизительно 10 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 20 мл или приблизительно 15 мл; от приблизительно 15 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл или приблизительно 20 мл; от приблизительно 20 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл или приблизительно 25 мл; от приблизительно 25 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл или приблизительно 30 мл; от приблизительно 30 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл или приблизительно 35 мл; от приблизительно 35 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл или приблизительно 40 мл; от приблизительно 40 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 50 мл или приблизительно 45 мл; от приблизительно 45 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 60 мл или приблизительно 50 мл; от приблизительно 50 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 70 мл или приблизительно 60 мл; от приблизительно 60 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 80 мл или приблизительно 70 мл; от приблизительно 70 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 90 мл или приблизительно 80 мл; от приблизительно 80 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 100 мл или приблизительно 90 мл; от приблизительно 90 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 200 мл или приблизительно 100 мл; от приблизительно 100 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 300 мл или приблизительно 200 мл; от приблизительно 200 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл или приблизительно 300 мл; от приблизительно 300 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл или приблизительно 400 мл; от приблизительно 400 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 600 мл или приблизительно 500 мл; от приблизительно 500 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 700 мл или приблизительно 600 мл; от приблизительно 600 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл или приблизительно 700 мл; от приблизительно 700 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл или приблизительно 800 мл; от приблизительно 800 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л или приблизительно 900 мл; от приблизительно 900 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л или приблизительно 1 л; от приблизительно 1 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л или приблизительно 5 л; от приблизительно 5 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л или приблизительно 10 л; от 10 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л или приблизительно 20 л; от 20 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л или приблизительно 40 л; от приблизительно 40 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л или приблизительно 60 л; от приблизительно 60 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л или приблизительно 80 л; от приблизительно 80 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л или приблизительно 100 л; от приблизительно 100 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л или приблизительно 120 л; от приблизительно 120 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л или приблизительно 140 л; от приблизительно 140 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л или приблизительно 160 л; от приблизительно 160 л до приблизительно 200 л или приблизительно 180 л; или от приблизительно 180 л до приблизительно 200 л.

Одна или несколько хроматографических колонок в MCCS (например, первой и/или второй MCCS), применяемых согласно любому из способов, описанных в данном документе, могут иметь практически одинаковый объем смолы или могут иметь различные объемы смолы. Скорость потока, применяемая для одной или нескольких хроматографических колонок в MCCS (например, первой и/или второй MCCS), может составлять, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 15 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 5 мл/минута, приблизительно 2 мл/минута или приблизительно 1 мл/минута; от приблизительно 1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 15 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 5 мл/минута или приблизительно 2 мл/минута; от приблизительно 2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 15 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута или приблизительно 5 мл/минута; от приблизительно 5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 15 мл/минута или приблизительно 10 мл/минута; от приблизительно 10 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута или приблизительно 15 мл/минута; от приблизительно 15 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута или приблизительно 20 мл/минута; от приблизительно 20 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута или приблизительно 25 мл/минута; от приблизительно 25 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута или приблизительно 30 мл/минута; от приблизительно 30 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута или приблизительно 40 мл/минута; от приблизительно 40 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута или приблизительно 50 мл/минута; от приблизительно 50 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута или приблизительно 60 мл/минута; от приблизительно 60 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута или приблизительно 70 мл/минута; от приблизительно 70 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута или приблизительно 80 мл/минута; от приблизительно 80 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута или приблизительно 90 мл/минута; от приблизительно 90 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута или приблизительно 100 мл/минута; от приблизительно 100 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута или приблизительно 150 мл/минута; от приблизительно 150 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута или приблизительно 200 мл/минута; от приблизительно 200 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута или приблизительно 250 мл/минута; от приблизительно 250 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута или приблизительно 300 мл/минута; от приблизительно 300 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута или приблизительно 350 мл/минута; от приблизительно 350 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута или приблизительно 400 мл/минута; от приблизительно 400 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута или приблизительно 450 мл/минута; от приблизительно 450 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута или приблизительно 500 мл/минута; от приблизительно 500 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута или приблизительно 600 мл/минута; от приблизительно 600 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута или приблизительно 700 мл/минута; от приблизительно 700 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 900 мл/минута или приблизительно 800 мл/минута; от приблизительно 800 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута или приблизительно 900 мл/минута; от приблизительно 900 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута или приблизительно 1 л/минута; от приблизительно 1 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута или приблизительно 5 л/минута; от приблизительно 5 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута или приблизительно 10 л/минута; от приблизительно 10 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута или приблизительно 20 л/минута; от приблизительно 20 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута или приблизительно 40 л/минута; от приблизительно 40 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута или приблизительно 60 л/минута; от приблизительно 60 л/минута до приблизительно 100 л/минута или приблизительно 80 л/минута; или от приблизительно 80 л/минута до приблизительно 100 л/минута.

Одна или несколько хроматографических колонок в MCCS (например, первой и/или второй MCCS) могут иметь по сути одинаковую форму или могут иметь по сути различные формы. Например, одна или несколько хроматографических колонок в MCCS (например, в первой и/или второй MCCS) по сути может иметь форму кругового цилиндра или может иметь по сути такую же форму, как у овального цилиндра.

Одна или несколько хроматографических мембран, которые могут находиться в MCCS (например, находиться в первой и/или второй MCCS), могут иметь объем слоя, например, от приблизительно 1 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 15 мл, приблизительно 10 мл или приблизительно 5 мл (включительно); от приблизительно 2 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 15 мл, приблизительно 10 мл или приблизительно 5 мл (включительно); от приблизительно 5 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 15 мл или приблизительно 10 мл (включительно); от приблизительно 10 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 20 мл или приблизительно 15 мл (включительно); от приблизительно 15 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл или приблизительно 20 мл (включительно); от приблизительно 20 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл или приблизительно 25 мл (включительно); от приблизительно 25 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл или приблизительно 30 мл (включительно); от приблизительно 30 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл или приблизительно 35 мл (включительно); от приблизительно 35 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл или приблизительно 40 мл (включительно); от приблизительно 40 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл или приблизительно 45 мл (включительно); от приблизительно 45 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл или приблизительно 50 мл (включительно); от приблизительно 50 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл или приблизительно 55 мл (включительно); от приблизительно 55 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл или приблизительно 60 мл (включительно); от приблизительно 60 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл или приблизительно 65 мл (включительно); от приблизительно 65 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл или приблизительно 70 мл (включительно); от приблизительно 70 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл или приблизительно 75 мл (включительно); от приблизительно 75 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл или приблизительно 80 мл (включительно); от приблизительно 80 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл или приблизительно 85 мл (включительно); от приблизительно 85 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл или приблизительно 90 мл (включительно); от приблизительно 90 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл или приблизительно 95 мл (включительно); от приблизительно 95 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл или приблизительно 100 мл; от приблизительно 100 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл или приблизительно 125 мл (включительно); от приблизительно 125 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл или приблизительно 150 мл (включительно); от приблизительно 150 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл или приблизительно 175 мл (включительно); от приблизительно 175 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл или приблизительно 200 мл (включительно); от приблизительно 200 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл, приблизительно 250 мл или приблизительно 225 мл (включительно); от приблизительно 225 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 275 мл или приблизительно 250 мл (включительно); от приблизительно 250 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл, приблизительно 300 мл или приблизительно 275 мл (включительно); от приблизительно 275 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 325 мл или приблизительно 300 мл (включительно); от приблизительно 300 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл, приблизительно 350 мл или приблизительно 325 мл (включительно); от приблизительно 325 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 375 мл или приблизительно 350 мл (включительно); от приблизительно 350 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл, приблизительно 400 мл или приблизительно 375 мл (включительно); от приблизительно 375 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 425 мл или приблизительно 400 мл (включительно); от приблизительно 400 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл, приблизительно 450 мл или приблизительно 425 мл (включительно); от приблизительно 425 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 475 мл или приблизительно 450 мл (включительно); от приблизительно 450 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл или приблизительно 475 мл (включительно); от приблизительно 475 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл или приблизительно 500 мл (включительно); от приблизительно 500 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл или приблизительно 550 мл (включительно); от приблизительно 550 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл или приблизительно 600 мл (включительно); от приблизительно 600 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл или приблизительно 650 мл (включительно); от приблизительно 650 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл или приблизительно 700 мл (включительно); от приблизительно 700 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл или приблизительно 750 мл (включительно); от приблизительно 750 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл или приблизительно 800 мл (включительно); от приблизительно 800 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл или приблизительно 850 мл (включительно); от приблизительно 850 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл или приблизительно 900 мл (включительно); от приблизительно 900 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л, приблизительно 1 л или приблизительно 950 мл (включительно); от приблизительно 950 мл до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л, приблизительно 1,5 л или приблизительно 1 л (включительно); от приблизительно 1 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л, приблизительно 2 л или приблизительно 1,5 л (включительно); от приблизительно 1,5 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л, приблизительно 2,5 л или приблизительно 2 л (включительно); от приблизительно 2 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л, приблизительно 3 л или приблизительно 2,5 л (включительно); от приблизительно 2,5 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л, приблизительно 3,5 л или приблизительно 3 л (включительно); от приблизительно 3,0 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л, приблизительно 4 л или приблизительно 3,5 л (включительно); от приблизительно 3,5 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л, приблизительно 4,5 л или приблизительно 4 л (включительно); от приблизительно 4 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л, приблизительно 5 л или приблизительно 4,5 л (включительно); от приблизительно 4,5 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л, приблизительно 5,5 л или приблизительно 5 л (включительно); от приблизительно 5 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л, приблизительно 6 л или приблизительно 5,5 л (включительно); от приблизительно 5,5 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л, приблизительно 6,5 л или приблизительно 6 л (включительно); от приблизительно 6 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л, приблизительно 7 л или приблизительно 6,5 л (включительно); от приблизительно 6,5 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л, приблизительно 7,5 л или приблизительно 7 л (включительно); от приблизительно 7 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л, приблизительно 8 л или приблизительно 7,5 л (включительно); от приблизительно 7,5 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л, приблизительно 8,5 л или приблизительно 8 л (включительно); от приблизительно 8 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л, приблизительно 9 л или приблизительно 8,5 л (включительно); от приблизительно 8,5 л до приблизительно 10 л, приблизительно 9,5 л или приблизительно 9 л (включительно); от приблизительно 9 л до приблизительно 10 л или приблизительно 9,5 л (включительно); или от приблизительно 9,5 л до приблизительно 10 л.

Один или несколько (например, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать, четырнадцать, пятнадцать, шестнадцать, семнадцать, восемнадцать, девятнадцать, двадцать, двадцать один, двадцать два, двадцать три или двадцать четыре) различных типов буферов можно использовать в ходе применения двух или более MCCS согласно любому из способов, описанных в данном документе. Как известно из уровня техники, один или несколько типов буферов, применяемых в двух или более MCCS, применяемых согласно способам, описанным в данном документе, будут зависеть от смолы, находящейся в хроматографической(–их) колонке(–ах) и/или хроматографической(–их) мембране(–ах) в двух или более MCCS (например, первой и второй MCCS), рекомбинантного терапевтического белка и технологической операции (например, любой из иллюстративных технологических операций, описанных в данном документе), осуществляемой в конкретной(–ых) хроматографической(–их) колонке(–ах) и/или хроматографических мембранах в двух или более MCCS. Объем и тип буфера, используемого в ходе применения двух или более MCCS согласно любому из способов, описанных в данном документе, также может определить специалист в данной области техники (например, как обсуждается более подробно ниже). Например, объем и тип(–ы) буфера, используемого в ходе применения двух или более MCCS согласно любому из способов, описанных в данном документе, могут быть выбраны с целью оптимизации одного или нескольких из следующих свойств лекарственного препарата на основе рекомбинантного белка: общего выхода рекомбинантного терапевтического белка, активности рекомбинантного терапевтического белка, степени чистоты рекомбинантного терапевтического белка и удаления биологических загрязнителей из текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок (например, отсутствие активных вирусов, микобактерий, дрожжей, бактерий или клеток млекопитающих).

Первая и/или вторая MCCS может представлять собой систему для периодической противоточной хроматографии (PCCS). PCCS может, например, содержать две или более хроматографических колонок (например, три колонки или четыре колонки), которые переключают с целью обеспечения непрерывного элюирования рекомбинантного терапевтического белка из двух или более хроматографических колонок. PCCS может содержать две или более хроматографических колонок, две или более хроматографических мембран или по меньшей мере одну хроматографическую колонку и по меньшей мере одну хроматографическую мембрану. Технологическая операция в колонке обычно состоит из стадий загрузки, промывки, элюирования и восстановления. В PCCS применяют несколько колонок для проведения тех же стадий по отдельности и непрерывно циклическим образом. Поскольку колонки функционируют последовательно, вышедший поток и смыв из одной колонки захватывается другой колонкой. Это уникальное свойство PCCS обеспечивает возможность загрузки смолы до значений, близких к ее статической связывающей емкости, а не значений динамической связывающей емкости, типичных в ходе хроматографии в периодическом режиме. Пример методики переключения между тремя колонками, применяемой в PCCS, содержащей три колонки, показан на фигуре 3. Цикл определяется как три полные технологические операции в колонках, в результате которых получают объединенные фракции элюата из каждой из трех колонок, применяемых в методике переключения колонок. После завершения всех стадий в цикле цикл повторяется. В результате непрерывного проведения циклов и элюирования текучая среда, входящая в PCCS, непрерывно обрабатывается, и непрерывно образуется элюат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок.

Для перехода с одной стадии на другую в цикле PCCS, таком как иллюстративный цикл, показанный на фигуре 3, применяют стратегию переключения колонок. В способе переключения колонок применяют две автоматически переключаемые технологические операции из расчета на колонку в трех колонках иллюстративной системы PCCS, показанной на фигуре 3, первая из которых относится к исходному прорыву продукта, тогда как вторая соответствует наполнению колонки. Определение того, когда должно происходить переключение технологических операций в колонках, осуществляется путем контроля концентрации рекомбинантного терапевтического белка (например, контроля, осуществляемого с помощью отслеживания по УФ–излучению) в элюате из каждой хроматографической колонки, находящейся в PCCS. Например, переключение колонок может определяться с помощью любого средства PAT, обеспечивающего возможность измерения концентрации продукта в ходе работы технологической линии с управлением с обратной связью. Средство PAT обеспечивает возможность измерения в реальном времени концентрации продукта в ходе работы технологической линии с управлением с обратной связью.

На фигуре 4 изображен пример переключения колонок в иллюстративной PCCS на основании отличия в значениях поглощения УФ–излучения (—UV) между подаваемым материалом на входе и материалом на выходе из колонки. Например, в ходе загрузки колонки (стадия 1; фигура 3) с помощью системы управления PCC определяют исходный уровень примесей, когда значение поглощения стабилизируется. По мере прорыва продукта (стадия 2; фигура 3) наблюдается увеличение УФ–сигнала на выходе выше исходного уровня примесей. В момент, когда —UV достигло предварительно определенного порогового уровня (например, 3% прорыва продукта), поток, вышедший из колонки 1, направляется в колонку 2, а не к отработанному материалу (t1; фигура 4). Когда колонка 1 практически наполнена продуктом, и —UV достигло предварительно определенного значения (t2; фигура 4), подача переключается на колонку 2. Стратегия переключения колонок, применяемая в PCCS, обеспечивает возможность равномерной загрузки колонок, вне зависимости от концентрации и емкости подаваемого продукта. Подобные переключения колонок могут быть предусмотрены на основании уровня рекомбинантного белка, выявленного в элюате из каждой колонки. Как известно из уровня техники, переключения колонок также могут быть предусмотрены на основании времени или количества текучей среды (например, буфера), прошедшего через одну или несколько хроматографических колонок и/или хроматографических мембран в первой или второй MCCS.

В PCCS время удержания (RT) рекомбинантного терапевтического белка в каждой хроматографической колонке и/или на хроматографической мембране, находящихся в PCCS, можно уменьшать без увеличения размера колонки/мембраны, поскольку прорыв из первой колонки/мембраны может захватываться на другой колонке/мембране в PCCS. Система для непрерывного способа может быть выполнена с возможностью обработки жидкой культуральной среды при любой скорости перфузии (D) путем изменения объема колонки/мембраны (V) и RT с применением уравнения: V=D * RT.

Одна или несколько технологических операций, которые можно осуществлять с помощью по меньшей мере двух MCCS (например, первой и/или второй MCCS), применяемых в описанных в данном документе способах, включают, например, захват рекомбинантного терапевтического белка, инактивацию вирусов, присутствующих в текучей среде, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, очистку рекомбинантного терапевтического белка, доочистку рекомбинантного терапевтического белка, выдерживание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок (например, с применением любой из иллюстративной(–ых) буферной(–ых) емкости(–ей), описанных в данном документе), фильтрацию или удаление материала в виде частиц и/или клеток из текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, и регулирование концентрации ионов и/или значения pH текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок.

Технологическую операцию, представляющую собой захват, можно осуществлять с применением одной или нескольких MCCS (например, первой и/или второй MCCS), которые содержат по меньшей мере одну хроматографическую колонку и/или хроматографическую смолу, например, в которой применяется механизм захвата. Неограничивающие примеры механизмов захвата включают механизм захвата посредством связывания с белком А, механизм захвата посредством связывания с антителом или фрагментом антитела, механизм захвата посредством связывания с субстратом, механизм захвата посредством связывания с аптамером, механизм захвата посредством связывания с меткой (например, механизм захвата на основе метки поли–His) и механизм захвата посредством связывания с кофактором. Захват также можно осуществлять с помощью смолы, которую можно применять для осуществления катионообменной или анионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах. Неограничивающие смолы, которые можно применять для захвата рекомбинантного терапевтического белка, описаны в данном документе. Дополнительные примеры смол, которые можно применять для захвата рекомбинантного терапевтического белка, известны из уровня техники.

Технологическую операцию, представляющую собой инактивацию вирусов, присутствующих в текучей среде, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, можно осуществлять с применением одной или нескольких MCCS (например, первой и/или второй MCCS), которые содержат, например, хроматографическую колонку, хроматографическую мембрану или емкость для выдерживания, в которой можно инкубировать текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, при значении pH от приблизительно 3,0 до 5,0 (например, от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,5, от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,25, от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0, от приблизительно 3,5 до приблизительно 3,8 или приблизительно 3,75) в течение периода, составляющего по меньшей мере 30 минут (например, периода, составляющего от приблизительно 30 минут до 1,5 часа, периода, составляющего от приблизительно 30 минут до 1,25 часа, периода, составляющего от приблизительно 0,75 часа до 1,25 часа, или периода, составляющего приблизительно 1 час).

Технологическую операцию, представляющую собой очистку рекомбинантного белка, можно осуществлять с применением одной или нескольких MCCS (например, первой и/или второй MCCS), которые содержат, например, хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые содержат смолу, например, в которой применяется система захвата. Неограничивающие примеры механизмов захвата включают механизм захвата посредством связывания с белком А, механизм захвата посредством связывания с антителом или фрагментом антитела, механизм захвата посредством связывания с субстратом, механизм захвата посредством связывания с аптамером, механизм захвата посредством связывания с меткой (например, механизм захвата на основе метки поли–His) и механизм захвата посредством связывания с кофактором. Очистку также можно осуществлять с помощью смолы, которую можно применять для осуществления катионообменной или анионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах. Неограничивающие смолы, которые можно применять для очистки рекомбинантного терапевтического белка, описаны в данном документе. Дополнительные примеры смол, которые можно применять для очистки рекомбинантного терапевтического белка, известны из уровня техники.

Технологическую операцию, представляющую собой доочистку рекомбинантного белка, можно осуществлять с применением одной или нескольких MCCS (например, первой и/или второй MCCS), которые содержат, например, хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые содержат смолу, например, которую можно применять для осуществления катионообменной, анионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах. Неограничивающие смолы, которые можно применять для доочистки рекомбинантного терапевтического белка, описаны в данном документе. Дополнительные примеры смол, которые можно применять для доочистки рекомбинантного терапевтического белка, известны из уровня техники.

Технологическую операцию, представляющую собой выдерживание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, можно осуществлять с применением MCCS (например, первой и/или второй MCCS), которая содержит по меньшей мере один резервуар (например, буферную емкость) или максимально 1, 2, 3, 4 или 5 резервуаров (например, буферных емкостей) в первой и второй MCCS в совокупности. Например, резервуар(–ы) (например, буферная(–ые) емкость(емкости)), который(–ые) можно применять для выполнения данной технологической операции, может(могут) иметь объем, составляющий, например, от приблизительно 1 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 20 мл или приблизительно 10 мл (включительно); от приблизительно 5 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 20 мл или приблизительно 10 мл (включительно); от приблизительно 10 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 40 мл или приблизительно 20 мл (включительно); от приблизительно 20 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл или приблизительно 40 мл (включительно); от приблизительно 40 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл или приблизительно 60 мл (включительно); от приблизительно 60 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл или приблизительно 80 мл (включительно); от приблизительно 80 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл или приблизительно 100 мл (включительно); от приблизительно 100 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл или приблизительно 120 мл (включительно); от приблизительно 120 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл или приблизительно 140 мл (включительно); от приблизительно 140 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл или приблизительно 160 мл (включительно); от приблизительно 160 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл, приблизительно 200 мл или приблизительно 180 мл (включительно); от приблизительно 180 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл, приблизительно 220 мл или приблизительно 200 мл (включительно); от приблизительно 200 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл, приблизительно 240 мл или приблизительно 220 мл (включительно); от приблизительно 220 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл, приблизительно 260 мл или приблизительно 240 мл (включительно); от приблизительно 240 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 280 мл или приблизительно 260 мл (включительно); от приблизительно 260 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл или приблизительно 280 мл (включительно); от приблизительно 280 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл или приблизительно 300 мл (включительно); от приблизительно 300 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 400 мл или приблизительно 350 мл (включительно); от приблизительно 350 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 500 мл или приблизительно 400 мл (включительно); от приблизительно 400 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл или приблизительно 500 мл (включительно); от приблизительно 500 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл, приблизительно 800 мл или приблизительно 600 мл (включительно); от приблизительно 600 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 900 мл или приблизительно 800 мл (включительно); от приблизительно 800 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л или приблизительно 900 мл (включительно); от приблизительно 900 мл до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л или приблизительно 1 л (включительно); от приблизительно 1 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л или приблизительно 5 л (включительно); от приблизительно 5 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л или приблизительно 10 л (включительно); от приблизительно 10 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л или приблизительно 20 л (включительно); от приблизительно 20 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л или приблизительно 40 л (включительно); от приблизительно 40 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л или приблизительно 60 л (включительно); от приблизительно 60 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л или приблизительно 80 л (включительно); от приблизительно 80 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л или приблизительно 100 л (включительно); от приблизительно 100 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л или приблизительно 200 л (включительно); от приблизительно 200 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л или приблизительно 300 л (включительно); от приблизительно 300 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л или приблизительно 400 л (включительно); от приблизительно 400 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л или приблизительно 500 л (включительно); от приблизительно 500 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л или приблизительно 600 л (включительно); от приблизительно 600 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л или приблизительно 700 л (включительно); от приблизительно 700 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л или приблизительно 800 л (включительно); от приблизительно 800 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л, приблизительно 1000 л или приблизительно 900 л (включительно); от приблизительно 900 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л, приблизительно 2000 л или приблизительно 1000 л (включительно); от приблизительно 1000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л, приблизительно 3000 л или приблизительно 2000 л (включительно); от приблизительно 2000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л, приблизительно 4000 л или приблизительно 3000 л (включительно); от приблизительно 3000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л, приблизительно 5000 л или приблизительно 4000 л (включительно); от приблизительно 4000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л, приблизительно 6000 л или приблизительно 5000 л (включительно); от приблизительно 5000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л, приблизительно 7000 л или приблизительно 6000 л (включительно); от приблизительно 6000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л, приблизительно 8000 л или приблизительно 7000 л (включительно); от приблизительно 7000 л до приблизительно 10000 л, приблизительно 9000 л или приблизительно 8000 л (включительно); от приблизительно 8000 л до приблизительно 10000 л или приблизительно 9000 л (включительно); или от приблизительно 9000 л до приблизительно 10000 л (включительно).

Резервуар(–ы) (например, буферная(–ые) емкость(–и)), применяемые согласно способам, описанным в данном документе, может(могут) иметь вместимость, которая составляет, например, от приблизительно 1 мл до приблизительно 10000 л включительно (или любой из поддиапазонов данного диапазона значений объема, как описано в данном документе). Любой из резервуара(–ов) (например, буферной(–ых) емкости(–ей)), предназначенных для выдерживания текучей среды перед ее подачей в первую MCCS, может иметь вместимость, которая составляет, например, от 1 мл до приблизительно 100% включительно, например, от приблизительно 1 мл до приблизительно 90%, приблизительно 80%, приблизительно 70%, приблизительно 60%, приблизительно 50%, приблизительно 40%, приблизительно 30%, приблизительно 20%, приблизительно 10% или приблизительно 5% включительно загрузочного объема первой колонки первой MCCS. Любой из резервуара(–ов) (например, буферной(–ых) емкости(–ей)), применяемых для выдерживания текучей среды перед ее подачей во вторую MCCS (и после того, как текучая среда вышла из первой MCCS), может иметь вместимость, которая составляет, например, от 1 мл до приблизительно 100% включительно, например, от приблизительно 1 мл до приблизительно 90%, приблизительно 80%, приблизительно 70%, приблизительно 60%, приблизительно 50%, приблизительно 40%, приблизительно 30%, приблизительно 20%, приблизительно 10% или приблизительно 5% включительно загрузочного объема первой колонки второй MCCS.

В каждом из резервуара(–ов) (например, буферной(–ых) емкости(–ей)) текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, можно выдерживать в течение по меньшей мере 10 минут (например, по меньшей мере 20 минут, по меньшей мере 30 минут, по меньшей мере 1 часа, по меньшей мере 2 часов, по меньшей мере 4 часов, по меньшей мере 6 часов, по меньшей мере 8 часов, по меньшей мере 10 часов, по меньшей мере 12 часов, по меньшей мере 14 часов, по меньшей мере 16 часов, по меньшей мере 18 часов, по меньшей мере 20 часов, по меньшей мере 22 часов, по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 26 часов, по меньшей мере 28 часов, по меньшей мере 30 часов, по меньшей мере 32 часов, по меньшей мере 34 часов, по меньшей мере 36 часов, по меньшей мере 38 часов, по меньшей мере 40 часов, по меньшей мере 42 часов, по меньшей мере 44 часов, по меньшей мере 46 часов или по меньшей мере 48 часов). В других примерах в резервуаре(–ах) (например, буферной(–ых) емкости(–ях)) терапевтический белок выдерживают только в течение общего периода времени, составляющего, например, от приблизительно 5 минут до менее приблизительно 48 часов включительно, например, от приблизительно 5 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа или приблизительно 30 минут включительно; от приблизительно 30 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов или приблизительно 1 часа включительно; от приблизительно 1 часа до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов или приблизительно 2 часов включительно; от приблизительно 2 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов или приблизительно 3 часов включительно; от приблизительно 3 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов или приблизительно 4 часов включительно; от приблизительно 4 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов или приблизительно 5 часов включительно; от приблизительно 5 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов или приблизительно 6 часов включительно; от приблизительно 6 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов или приблизительно 7 часов включительно; от приблизительно 7 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов или приблизительно 8 часов включительно; от приблизительно 8 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов или приблизительно 9 часов включительно; от приблизительно 9 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов или приблизительно 10 часов включительно; от приблизительно 10 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов или приблизительно 12 часов включительно; от приблизительно 12 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов или приблизительно 14 часов включительно; от приблизительно 14 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов или приблизительно 16 часов включительно; от приблизительно 16 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов или приблизительно 18 часов включительно; от приблизительно 18 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов или приблизительно 20 часов включительно; от приблизительно 20 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 24 часов или приблизительно 22 часов включительно; от приблизительно 22 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 26 часов или приблизительно 24 часов включительно; от приблизительно 24 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов, приблизительно 28 часов или приблизительно 26 часов включительно; от приблизительно 26 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 30 часов или приблизительно 28 часов включительно; от приблизительно 28 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 32 часов или приблизительно 30 часов включительно; от приблизительно 30 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 34 часов или приблизительно 32 часов включительно; от приблизительно 32 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 36 часов или приблизительно 34 часов включительно; от приблизительно 34 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 38 часов или приблизительно 36 часов включительно; от приблизительно 36 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов, приблизительно 40 часов или приблизительно 38 часов включительно; от приблизительно 38 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 42 часов или приблизительно 40 часов включительно; от приблизительно 40 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов, приблизительно 44 часов или приблизительно 42 часов включительно; от приблизительно 42 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 46 часов или приблизительно 44 часов включительно; от приблизительно 44 часов до приблизительно 48 часов или приблизительно 46 часов включительно; от приблизительно 46 часов до приблизительно 48 часов включительно.

Резервуар(–ы) (например, буферная(–ые) емкость(–и)) можно применять как для выдерживания, так и для охлаждения (например, при температуре менее 25ºC, менее 15ºC или менее 10ºC) текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок. Резервуар может иметь любую форму, в том числе кругового цилиндра, овального цилиндра или примерно прямоугольной герметизированной и непроницаемой камеры.

Технологические операции, представляющие собой фильтрацию текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, можно осуществлять с применением MCCS (например, первой и/или второй MCCS), которая содержит, например, фильтр, или хроматографическую колонку, или хроматографическую мембрану, которые содержат смолу в качестве молекулярного сита. Как известно из уровня техники, широкое разнообразие субмикронных фильтров (например, фильтр с размером пор менее 1 мкм, менее 0,5 мкм, менее 0,3 мкм, приблизительно 0,2 мкм, менее 0,2 мкм, менее 100 нм, менее 80 нм, менее 60 нм, менее 40 нм, менее 20 нм или менее 10 нм) доступно из уровня техники, которые обеспечивают удаление любого осажденного материала и/или клеток (например, осажденного несвернутого белка; осажденных нежелательных белков клеток–хозяев; осажденных липидов; бактерий; клеток дрожжей; клеток грибов; микобактерий и/или клеток млекопитающих). Известно, что с помощью фильтров, имеющих размер пор приблизительно 0,2 мкм или менее 0,2 мкм, эффективно удаляют бактерии из текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок. Как известно из уровня техники, хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, содержащие смолу в качестве молекулярного сита, можно также применять в MCCS (например, первой и/или второй MCCS) для осуществления технологической операции, представляющей собой фильтрацию текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок.

Технологические операции, представляющие собой регулирование концентрации ионов и/или значения pH текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, можно осуществлять с применением MCCS (например, первой и/или второй MCCS), которая содержит резервуар с буфером для регулирования, и в которой его используют (например, встроенный в технологическую линию резервуар с буфером для регулирования), с помощью которого добавляют новый буферный раствор к текучей среде, которая содержит рекомбинантный терапевтический белок (например, между колонками одной MCCS или после последней колонки в предпоследней MCCS (например, первой MCCS) и перед подачей текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в первую колонку следующей MCCS (например, второй MCCS). Как можно понять из уровня техники, встроенный в технологическую линию резервуар с буфером для регулирования может иметь любой размер (например, более 100 мл) и может содержать любой забуференный раствор (например, забуференный раствор, который характеризуется одним или несколькими из: повышенного или пониженного значения pH по сравнению с текучей средой, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, увеличенной или уменьшенной концентрации ионов (например, соли) по сравнению с текучей средой, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, и/или увеличенной или уменьшенной концентрации средства, которое конкурирует с рекомбинантным терапевтическим белком за связывание со смолой, находящейся в по меньшей мере одной хроматографической колонке или на по меньшей мере одной хроматографической мембране в MCCS (например, первой или второй MCCS)). В других примерах технологические операции, представляющие собой регулирование концентрации ионов и/или значения pH текучей среды, можно осуществлять с применением эксклюзионной хроматографии и противоточного диализа (см., например, Kurnik et al., Biotechnol. Bioeng. 45(2):149–157, 1995; и Klutz et al., J. Biotechnol. 213:120–130, 2015).

В первой и/или второй MCCS можно осуществлять две или более технологические операции. Например, в каждой из первой и/или второй MCCS можно осуществлять по меньшей мере следующие технологические операции: захват рекомбинантного терапевтического белка и инактивацию вирусов, присутствующих в текучей среде, содержащей рекомбинантный терапевтический белок; захват рекомбинантного терапевтического белка, инактивацию вирусов, присутствующих в текучей среде, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, и регулирование концентрации ионов и/или значения pH жидкости, содержащей рекомбинантный терапевтический белок; очистку рекомбинантного терапевтического белка и доочистку рекомбинантного терапевтического белка; очистку рекомбинантного терапевтического белка, доочистку рекомбинантного терапевтического белка и фильтрацию текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, или удаление осадков и/или твердых частиц из текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок; и очистку рекомбинантного терапевтического белка, доочистку рекомбинантного терапевтического белка, фильтрацию текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, или удаление осадков и/или твердых частиц из текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, и регулирование концентрации ионов и/или значения pH жидкости, содержащей рекомбинантный терапевтический белок.

Захват рекомбинантного терапевтического белка

Способы по настоящему изобретению включают стадию захвата рекомбинантного терапевтического белка с применением первой MCCS. Как можно понять из уровня техники, жидкую культуральную среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, можно непрерывно подавать в первую MCCS с помощью ряда различных средств. Например, жидкую культуральную среду можно активно перекачивать в первую MCCS, или жидкую культуральную среду можно подавать в первую MCCS с помощью силы тяжести. Жидкую культуральную среду можно хранить в резервуаре (например, емкости для выдерживания) перед ее подачей в первую MCCS, или жидкую культуральную среду можно активно перекачивать из биореактора, содержащего культуру клеток (например, клеток млекопитающих, которые секретируют рекомбинантный терапевтический белок в культуральную среду), в первую MCCS.

Жидкую культуральную среду можно подавать (загружать) в первую MCCS при скорости потока, составляющей, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 45 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 35 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 15 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 5 мл/минута или приблизительно 2 мл/минута (включительно); от приблизительно 0,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 45 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 35 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 15 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 5 мл/минута или приблизительно 2 мл/минута (включительно); от приблизительно 1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 45 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 35 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 15 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута, приблизительно 5 мл/минута или приблизительно 2 мл/минута (включительно); от приблизительно 2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 45 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 35 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 15 мл/минута, приблизительно 10 мл/минута или приблизительно 5 мл/минута (включительно); от приблизительно 5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 45 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 35 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута, приблизительно 15 мл/минута или приблизительно 10 мл/минута (включительно); от 10 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 45 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 35 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 20 мл/минута или приблизительно 15 мл/минута (включительно); от приблизительно 15 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 45 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 35 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута или приблизительно 20 мл/минута (включительно); от приблизительно 20 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 45 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 35 мл/минута, приблизительно 30 мл/минута или приблизительно 25 мл/минута (включительно); от приблизительно 25 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 45 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута, приблизительно 35 мл/минута или приблизительно 30 мл/минута (включительно); от приблизительно 30 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 45 мл/минута, приблизительно 40 мл/минута или приблизительно 35 мл/минута (включительно); от приблизительно 35 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 45 мл/минута или приблизительно 40 мл/минута (включительно); от приблизительно 40 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута или приблизительно 45 мл/минута (включительно); от приблизительно 45 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута, приблизительно 55 мл/минута или приблизительно 50 мл/минута (включительно); от приблизительно 50 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута, приблизительно 60 мл/минута или приблизительно 55 мл/минута (включительно); от приблизительно 55 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута, приблизительно 65 мл/минута или приблизительно 60 мл/минута (включительно); от приблизительно 60 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута, приблизительно 70 мл/минута или приблизительно 65 мл/минута (включительно); от приблизительно 65 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута, приблизительно 75 мл/минута или приблизительно 70 мл/минута (включительно); от приблизительно 70 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута, приблизительно 80 мл/минута или приблизительно 75 мл/минута (включительно); от приблизительно 75 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута, приблизительно 85 мл/минута или приблизительно 80 мл/минута (включительно); от приблизительно 80 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута, приблизительно 90 мл/минута или приблизительно 85 мл/минута (включительно); от приблизительно 85 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 95 мл/минута или приблизительно 90 мл/минута (включительно); от приблизительно 90 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута или приблизительно 95 мл/минута (включительно); от приблизительно 95 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 150 мл/минута или приблизительно 100 мл/минута (включительно); от приблизительно 100 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута или приблизительно 150 мл/минута (включительно); от приблизительно 150 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута, приблизительно 250 мл/минута или приблизительно 200 мл/минута (включительно); от приблизительно 200 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута, приблизительно 300 мл/минута или приблизительно 250 мл/минута (включительно); от приблизительно 250 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 350 мл/минута или приблизительно 300 мл/минута (включительно); приблизительно 300 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута или приблизительно 350 мл/минута (включительно); от приблизительно 350 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута, приблизительно 450 мл/минута или приблизительно 400 мл/минута (включительно); от приблизительно 400 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута, приблизительно 500 мл/минута или приблизительно 450 мл/минута (включительно); от приблизительно 450 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 550 мл/минута или приблизительно 500 мл/минута (включительно); от приблизительно 500 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута или приблизительно 550 мл/минута (включительно); от приблизительно 550 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута, приблизительно 650 мл/минута или приблизительно 600 мл/минута (включительно); от приблизительно 600 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута, приблизительно 700 мл/минута или приблизительно 650 мл/минута (включительно); от приблизительно 650 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 750 мл/минута или приблизительно 700 мл/минута (включительно); от приблизительно 700 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута, приблизительно 800 мл/минута или приблизительно 750 мл/минута (включительно); от приблизительно 750 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута, приблизительно 850 мл/минута или приблизительно 800 мл/минута (включительно); от приблизительно 800 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута, приблизительно 900 мл/минута или приблизительно 850 мл/минута (включительно); от приблизительно 850 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 950 мл/минута или приблизительно 900 мл/минута (включительно); от приблизительно 900 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута или приблизительно 950 мл/минута (включительно); от приблизительно 950 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута или приблизительно 1 л/минута (включительно); от приблизительно 1 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута, приблизительно 10 л/минута или приблизительно 5 л/минута (включительно); от приблизительно 5 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 15 л/минута или приблизительно 10 л/минута (включительно); от приблизительно 10 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута, приблизительно 20 л/минута или приблизительно 15 л/минута (включительно); от приблизительно 15 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута, приблизительно 25 л/минута или приблизительно 20 л/минута (включительно); от приблизительно 20 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута, приблизительно 30 л/минута или приблизительно 25 л/минута (включительно); от приблизительно 25 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 35 л/минута или приблизительно 30 л/минута (включительно); от приблизительно 30 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута, приблизительно 40 л/минута или приблизительно 35 л/минута (включительно); от приблизительно 35 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута, приблизительно 45 л/минута или приблизительно 40 л/минута (включительно); от приблизительно 40 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута, приблизительно 50 л/минута или приблизительно 45 л/минута (включительно); от приблизительно 45 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 55 л/минута или приблизительно 50 л/минута (включительно); от приблизительно 50 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута, приблизительно 60 л/минута или приблизительно 55 л/минута (включительно); от приблизительно 55 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута, приблизительно 65 л/минута или приблизительно 60 л/минута (включительно); от приблизительно 60 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута, приблизительно 70 л/минута или приблизительно 65 л/минута (включительно); от приблизительно 65 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 75 л/минута или приблизительно 70 л/минута (включительно); от приблизительно 70 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута, приблизительно 80 л/минута или приблизительно 75 л/минута (включительно); от приблизительно 75 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута, приблизительно 85 л/минута или приблизительно 80 л/минута (включительно); от приблизительно 80 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута, приблизительно 90 л/минута или приблизительно 85 л/минута (включительно); от приблизительно 85 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 95 л/минута или приблизительно 90 л/минута (включительно); от приблизительно 90 л/минута до приблизительно 100 л/минута или приблизительно 95 л/минута (включительно); или приблизительно 95 л/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно). Жидкая культуральная среда, содержащая рекомбинантный терапевтический белок, может быть получена из любого из иллюстративных источников, описанных в данном документе или известных из уровня техники.

Некоторые примеры дополнительно включают необязательную стадию фильтрации жидкой культуральной среды перед ее подачей в первую MCCS. Любое из иллюстративных средств фильтрации жидкой культуральной среды или текучей среды, содержащих рекомбинантный терапевтический белок, описанный в данном документе, или любые средства фильтрации, известные из уровня техники, можно применять для фильтрации жидкой культуральной среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, перед ее подачей в первую MCCS.

В способах, описанных в данном документе, захват рекомбинантного терапевтического белка из жидкой культуральной среды осуществляют с применением первой MCCS. Как можно понять из уровня техники, для обеспечения захвата рекомбинантного терапевтического белка по меньшей мере одна хроматографическая колонка или по меньшей мере одна хроматографическая мембрана в первой MCCS должны содержать смолу, в которой применяется механизм захвата (например, любой из иллюстративных механизмов захвата, описанных в данном документе), или содержать смолу, выполненную с возможностью осуществления катионообменной, анионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах. Например, если рекомбинантный терапевтический белок представляет собой антитело или фрагмент антитела, система захвата может представлять собой механизм захвата посредством связывания с белком А или механизм захвата посредством связывания с антигеном (при этом захватывающий антиген специфически распознается рекомбинантным терапевтическим антителом или фрагментом антитела). Если рекомбинантный терапевтический белок представляет собой фермент, в механизме захвата можно применять антитело или фрагмент антитела, которые специфически связываются с ферментом, для захвата рекомбинантного терапевтического фермента, субстрат фермента для захвата рекомбинантного терапевтического фермента, кофактор фермента для захвата рекомбинантного терапевтического фермента или, если рекомбинантный терапевтический фермент содержит метку, белок, хелат металла или антитело (или фрагмент антитела), которые специфически связываются с меткой, содержащейся в рекомбинантном терапевтическом ферменте. Неограничивающие смолы, которые можно применять для захвата рекомбинантного терапевтического белка, описаны в данном документе, и дополнительные смолы, которые можно применять для захвата рекомбинантного терапевтического белка, известны из уровня техники. Одним неограничивающим примером смолы, в которой применяется механизм захвата посредством связывания с белком A, является смола MabSelect SuRe (GE Healthcare, Пискатауэй, Нью–Джерси).

Иллюстративные неограничивающие размеры и формы хроматографической(–их) колонки(–ок) или хроматографической(–их) мембраны(мембран), находящихся в первой MCCS, которую можно применять для захвата рекомбинантного терапевтического белка, описаны в данном документе. Жидкая культуральная среда, подаваемая (загружаемая) в первую MCCS, может содержать, например, от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл рекомбинантного терапевтического белка (например, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 90 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 80 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 70 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 60 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, от 0,5 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл или от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл рекомбинантного терапевтического белка). Среднее значение времени, необходимого для связывания рекомбинантного терапевтического белка со смолой, применяемой для осуществления технологической операции, представляющей собой захват, может составлять, например, от приблизительно 1 секунды до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 4 минут, приблизительно 3 минут, приблизительно 2 минут, приблизительно 1 минуты, приблизительно 30 секунд, приблизительно 20 секунд, приблизительно 10 секунд или приблизительно 5 секунд (включительно); от приблизительно 5 секунд до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 4 минут, приблизительно 3 минут, приблизительно 2 минут, приблизительно 1 минуты, приблизительно 30 секунд, приблизительно 20 секунд или приблизительно 10 секунд (включительно); от приблизительно 10 секунд до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 4 минут, приблизительно 3 минут, приблизительно 2 минут, приблизительно 1 минуты, приблизительно 30 секунд или приблизительно 20 секунд (включительно); от приблизительно 20 секунд до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 4 минут, приблизительно 3 минут, приблизительно 2 минут, приблизительно 1 минуты или приблизительно 30 секунд (включительно); от приблизительно 30 секунд до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 4 минут, приблизительно 3 минут, приблизительно 2 минут или приблизительно 1 минуты (включительно); от приблизительно 1 минуты до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 4 минут, приблизительно 3 минут или приблизительно 2 минут (включительно); от приблизительно 2 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 4 минут или приблизительно 3 минут (включительно); от приблизительно 3 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 5 минут или приблизительно 4 минут (включительно); от приблизительно 4 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 6 минут или приблизительно 5 минут (включительно); от приблизительно 5 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 8 минут или приблизительно 6 минут (включительно); от приблизительно 6 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 8 минут (включительно); от приблизительно 8 минут до приблизительно 60 минут, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут, приблизительно 12 минут или приблизительно 10 минут (включительно); от приблизительно 10 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут, приблизительно 14 минут или приблизительно 12 минут (включительно); от приблизительно 12 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут, приблизительно 16 минут или приблизительно 14 минут (включительно); от приблизительно 14 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 18 минут или приблизительно 16 минут (включительно); от приблизительно 16 минут до приблизительно 60 минут, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут, приблизительно 20 минут или приблизительно 18 минут (включительно); от приблизительно 18 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 25 минут или приблизительно 20 минут (включительно); от приблизительно 20 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут, приблизительно 30 минут или приблизительно 25 минут (включительно); от приблизительно 25 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 35 минут или приблизительно 30 минут (включительно); от приблизительно 30 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 40 минут или приблизительно 35 минут (включительно); от приблизительно 35 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 45 минут или приблизительно 40 минут (включительно); от приблизительно 40 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут, приблизительно 50 минут или приблизительно 45 минут (включительно); от приблизительно 45 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа, приблизительно 55 минут или приблизительно 50 минут (включительно); от приблизительно 50 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа или приблизительно 55 минут (включительно); от приблизительно 55 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1 часа или приблизительно 60 минут (включительно); от приблизительно 60 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов или приблизительно 1 часа (включительно); от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов или приблизительно 2 часов (включительно); от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов или приблизительно 3 часов (включительно); от приблизительно 3 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов или приблизительно 4 часов (включительно); от приблизительно 4 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов или приблизительно 8 часов (включительно); от приблизительно 8 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов или приблизительно 12 часов (включительно); от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов или приблизительно 16 часов (включительно); от приблизительно 16 часов до приблизительно 24 часов или приблизительно 20 часов (включительно); или от приблизительно 20 часов до приблизительно 24 часов (включительно).

Как можно понять из уровня техники, для осуществления захвата рекомбинантного терапевтического белка с применением хроматографической(–их) колонки(–ок) или хроматографической(–их) мембраны(мембран), находящихся в первой MCCS, необходимо выполнить последовательные стадии хроматографии, представляющие собой загрузку, промывание, элюирование и восстановление хроматографической(–их) колонки(–ок) или хроматографической(–их) мембраны(мембран), находящихся в первой MCCS. Любое из иллюстративных значений скорости потока, объема буфера и/или продолжительности времени, предназначенных для каждой последовательной стадии хроматографии, описанной в данном документе, можно применять в одной или нескольких таких различных последовательных стадиях хроматографии (например, одной или нескольких из последовательных стадий хроматографии, представляющих собой загрузку, промывание, элюирование и восстановление хроматографической(–их) колонки(–ок) или хроматографической(–их) мембраны(мембран), находящихся в первой MCCS, которые применяют для захвата рекомбинантного терапевтического белка). Неограничивающие значения скорости потока, объема буфера и/или продолжительности времени, предназначенных для каждой последовательной стадии хроматографии, которые можно применять для захвата в хроматографической(–их) колонке(–ах) и/или хроматографической(–их) мембране(–ах) в первой MCCS (например, первой PCC–системе), представлены ниже. Кроме того, иллюстративные буферы, буферы для элюирования, которые можно применять в первой MCCS, описаны ниже.

В первую MCCS, содержащую по меньшей мере одну хроматографическую колонку и/или хроматографическую мембрану, содержащие смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват (например, любую из иллюстративных смол, которые можно применять для описанного в данном документе захвата), можно загружать жидкую культуральную среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, с применением любого из значений скорости потока при загрузке (значений скорости при подаче), описанных выше. В некоторых примерах загрузку одной хроматографической колонки или одной хроматографической мембраны, содержащих смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват, осуществляют в течение периода, например, от приблизительно 10 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 110 минут, приблизительно 100 минут, приблизительно 90 минут, приблизительно 80 минут, приблизительно 70 минут, приблизительно 60 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут или приблизительно 15 минут (включительно); от приблизительно 15 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 110 минут, приблизительно 100 минут, приблизительно 90 минут, приблизительно 80 минут, приблизительно 70 минут, приблизительно 60 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 30 минут или приблизительно 20 минут (включительно); от приблизительно 20 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 110 минут, приблизительно 100 минут, приблизительно 90 минут, приблизительно 80 минут, приблизительно 70 минут, приблизительно 60 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 40 минут или приблизительно 30 минут (включительно); от приблизительно 30 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 110 минут, приблизительно 100 минут, приблизительно 90 минут, приблизительно 80 минут, приблизительно 70 минут, приблизительно 60 минут, приблизительно 50 минут или приблизительно 40 минут (включительно); от приблизительно 40 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 110 минут, приблизительно 100 минут, приблизительно 90 минут, приблизительно 80 минут, приблизительно 70 минут, приблизительно 60 минут или приблизительно 50 минут (включительно); от приблизительно 50 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 110 минут, приблизительно 100 минут, приблизительно 90 минут, приблизительно 80 минут, приблизительно 70 минут или приблизительно 60 минут (включительно); от приблизительно 60 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 110 минут, приблизительно 100 минут, приблизительно 90 минут, приблизительно 80 минут или приблизительно 70 минут (включительно); от приблизительно 70 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 110 минут, приблизительно 100 минут, приблизительно 90 минут или приблизительно 80 минут (включительно); от приблизительно 80 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 110 минут, приблизительно 100 минут или приблизительно 90 минут (включительно); от приблизительно 90 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 110 минут или приблизительно 100 минут (включительно); от приблизительно 100 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов или приблизительно 110 минут (включительно); от приблизительно 110 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов или приблизительно 2 часов (включительно); от приблизительно 2 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов или приблизительно 3 часов (включительно); от приблизительно 3 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов или приблизительно 4 часов (включительно); от приблизительно 4 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов или приблизительно 5 часов (включительно); от приблизительно 5 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов или приблизительно 6 часов (включительно); от приблизительно 6 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов или приблизительно 7 часов (включительно); от приблизительно 7 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов или приблизительно 8 часов (включительно); от приблизительно 8 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов или приблизительно 12 часов (включительно); от приблизительно 12 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов или приблизительно 16 часов (включительно); от приблизительно 16 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов или приблизительно 20 часов (включительно); от приблизительно 20 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов или приблизительно 24 часов (включительно); от приблизительно 24 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов или приблизительно 28 часов (включительно); от приблизительно 28 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов или приблизительно 32 часов (включительно); от приблизительно 32 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов или приблизительно 36 часов (включительно); от приблизительно 36 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов или приблизительно 40 часов (включительно); от приблизительно 40 часов до приблизительно 48 часов или приблизительно 44 часов (включительно); или от приблизительно 44 часов до приблизительно 48 часов (включительно). В некоторых примерах, где первая MCCS содержит по меньшей мере две хроматографические колонки, соединенные последовательно, которые содержат смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват, время, необходимое для загрузки двух хроматографических колонок, соединенных последовательно, составляет, например, от приблизительно 50 минут до приблизительно 180 минут (например, от приблизительно 60 минут до приблизительно 180 минут, от приблизительно 70 минут до приблизительно 180 минут, от приблизительно 80 минут до приблизительно 180 минут, от приблизительно 90 минут до приблизительно 180 минут, от приблизительно 100 минут до приблизительно 180 минут, от приблизительно 110 минут до 150 минут и от приблизительно 125 минут до приблизительно 145 минут).

После загрузки рекомбинантного терапевтического белка в по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану в первой MCCS, которые содержат смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват, по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану промывают с помощью по меньшей мере одного промывочного буфера. Как можно понять из уровня техники, по меньшей мере один (например, два, три или четыре) промывочный буфер предназначен для элюирования всех белков, которые не представляют собой рекомбинантный терапевтический белок, из по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, при этом не нарушая взаимодействия рекомбинантного терапевтического белка со смолой.

Промывочный буфер можно пропускать через по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану при скорости потока, составляющей, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно) (например, любой из поддиапазонов данного диапазона значений скорости потока, как описано в данном документе). Объем применяемого промывочного буфера (например, совокупный общий объем применяемого промывочного буфера, если применяют более чем один промывочный буфер) может составлять, например, от приблизительно 1X объема колонки (CV) до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV, приблизительно 4X CV или приблизительно 3X CV (включительно); от приблизительно 2X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV или приблизительно 4X CV (включительно); от приблизительно 3X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 5X CV (включительно); от приблизительно 4X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 6X CV (включительно); от приблизительно 5X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV или приблизительно 7X CV (включительно); от приблизительно 6X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV или приблизительно 8X CV (включительно); от приблизительно 7X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV или приблизительно 9X CV (включительно); от приблизительно 8X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV или приблизительно 10X CV (включительно); от приблизительно 9 CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV или приблизительно 11X CV (включительно); от приблизительно 10X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV или приблизительно 12X CV (включительно); от приблизительно 11X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV или приблизительно 13X CV (включительно); от приблизительно 12X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV или приблизительно 14X CV (включительно); от приблизительно 14X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV или приблизительно 16X CV (включительно); от приблизительно 16X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV или приблизительно 18X CV (включительно); от приблизительно 18X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV или приблизительно 20X CV (включительно); от приблизительно 20X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV или приблизительно 22X CV (включительно); от приблизительно 22X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV или приблизительно 24X CV (включительно); от приблизительно 24X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV или приблизительно 26X CV (включительно); от приблизительно 26X CV до приблизительно 30X CV или приблизительно 28X CV (включительно); или от приблизительно 28X CV до приблизительно 30X CV (включительно).

Общее время промывания может составлять, например, от приблизительно 2 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 50 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 5 минут (включительно); от приблизительно 5 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 50 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут или приблизительно 10 минут (включительно); от приблизительно 10 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 50 минут, приблизительно 40 минут, приблизительно 30 минут или приблизительно 20 минут (включительно); от приблизительно 20 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 50 минут, приблизительно 40 минут или приблизительно 30 минут (включительно); от приблизительно 30 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 50 минут или приблизительно 40 минут (включительно); от приблизительно 40 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1 часа или приблизительно 50 минут (включительно); от приблизительно 50 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа или приблизительно 1 часа (включительно); от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2 часов или приблизительно 1,5 часа (включительно); от приблизительно 1,5 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3 часов, приблизительно 2,5 часа или приблизительно 2 часов (включительно); от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 3 часов или приблизительно 2,5 часа (включительно); от приблизительно 2,5 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 3,5 часа или приблизительно 3 часов (включительно); от приблизительно 3 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 4 часов или приблизительно 3,5 часа (включительно); от приблизительно 3,5 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа или приблизительно 4 часов (включительно); от приблизительно 4 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов или приблизительно 4,5 часа (включительно); от приблизительно 4,5 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов или приблизительно 5 часов (включительно); от приблизительно 5 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов или приблизительно 6 часов (включительно); от приблизительно 6 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов или приблизительно 7 часов (включительно); от приблизительно 7 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов или приблизительно 8 часов (включительно); от приблизительно 8 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов или приблизительно 9 часов (включительно); от приблизительно 9 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов или приблизительно 10 часов (включительно); от приблизительно 10 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов или приблизительно 12 часов (включительно); от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов или приблизительно 14 часов (включительно); от приблизительно 14 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов или приблизительно 16 часов (включительно); от приблизительно 16 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов или приблизительно 18 часов (включительно); от приблизительно 18 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов или приблизительно 20 часов (включительно); от приблизительно 20 часов до приблизительно 24 часов или приблизительно 22 часов (включительно) или от приблизительно 22 часов до приблизительно 24 часов (включительно).

После промывания по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны в первой MCCS, которые содержат смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват, рекомбинантный терапевтический белок элюируют из по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны путем пропускания буфера для элюирования через по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану в первой MCCS, которые содержат смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват. Буфер для элюирования можно пропускать через по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые содержат смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват, при скорости потока, составляющей от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно) (например, любой из поддиапазонов данного диапазона значений скорости потока, как описано в данном документе). Объем буфера для элюирования, применяемого для элюирования рекомбинантного терапевтического белка из каждой из по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, содержащих смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой очистку, может составлять, например, от приблизительно 1X объема колонки (CV) до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV, приблизительно 4X CV или приблизительно 3X CV (включительно); от приблизительно 2X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV или приблизительно 4X CV (включительно); от приблизительно 3X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 5X CV (включительно); от приблизительно 4X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 6X CV (включительно); от приблизительно 5X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV или приблизительно 7X CV (включительно); от приблизительно 6X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV или приблизительно 8X CV (включительно); от приблизительно 7X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV или приблизительно 9X CV (включительно); от приблизительно 8X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV или приблизительно 10X CV (включительно); от приблизительно 9 CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV или приблизительно 11X CV (включительно); от приблизительно 10X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV или приблизительно 12X CV (включительно); от приблизительно 11X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV или приблизительно 13X CV (включительно); от приблизительно 12X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV или приблизительно 14X CV (включительно); от приблизительно 14X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV или приблизительно 16X CV (включительно); от приблизительно 16X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV или приблизительно 18X CV (включительно); от приблизительно 18X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV или приблизительно 20X CV (включительно); от приблизительно 20X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV или приблизительно 22X CV (включительно); от приблизительно 22X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV или приблизительно 24X CV (включительно); от приблизительно 24X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV или приблизительно 26X CV (включительно); от приблизительно 26X CV до приблизительно 30X CV или приблизительно 28X CV (включительно); или от приблизительно 28X CV до приблизительно 30X CV (включительно).

Общее время элюирования может составлять, например, от приблизительно 2 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 40 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 5 минут включительно; от приблизительно 5 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 40 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут или приблизительно 10 минут включительно; от приблизительно 10 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 40 минут, приблизительно 30 минут или приблизительно 20 минут включительно; от приблизительно 20 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 40 минут или приблизительно 30 минут включительно; от приблизительно 30 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа или приблизительно 40 минут включительно; от приблизительно 40 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа или приблизительно 1 часа включительно; от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,5 часа или приблизительно 1,25 часа включительно; от приблизительно 1,25 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа или приблизительно 1,5 часа включительно; от приблизительно 1,5 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа или приблизительно 1,5 часа включительно; от приблизительно 1,5 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 2,5 часа или приблизительно 2,0 часа включительно; от приблизительно 2,0 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 5 часов или приблизительно 2,5 часа включительно; от приблизительно 2,5 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 7,5 часа или приблизительно 5 часов включительно; от приблизительно 5 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часа или приблизительно 7,5 часа включительно; от приблизительно 7,5 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов или приблизительно 10 часов включительно; от приблизительно 10 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов или приблизительно 12 часов включительно; от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов или приблизительно 14 часов включительно; от приблизительно 14 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов или приблизительно 16 часов включительно; от приблизительно 16 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов или приблизительно 18 часов включительно; от приблизительно 18 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов или приблизительно 20 часов включительно; от приблизительно 20 часов до приблизительно 24 часов или приблизительно 22 часов включительно; или от приблизительно 22 часов до приблизительно 24 часов включительно. Неограничивающие примеры буферов для элюирования, которые можно применять согласно данным способам, будут зависеть от механизма захвата и/или терапевтического белка. Например, буфер для элюирования может предусматривать отличающуюся концентрацию соли (например, повышенную концентрацию соли), отличающееся значение pH (например, повышенную или пониженную концентрацию соли) или молекулу, которая будет конкурировать с рекомбинантным терапевтическим белком за связывание со смолой, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват. Примеры таких буферов для элюирования для каждого иллюстративного механизма захвата, описанного в данном документе, хорошо известны из уровня техники.

После элюирования рекомбинантного терапевтического белка из по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны в первой MCCS, которые содержат смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват, и перед тем, как следующий объем жидкой культуральной среды может быть загружен в по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану необходимо уравновешивать с применением буфера для восстановления. Буфер для восстановления можно пропускать через по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые содержат смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват, при скорости потока, составляющей, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно) (например, любой из поддиапазонов данного диапазона значений скорости потока, как описано в данном документе). Объем буфера для восстановления, применяемого для уравновешивания по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которые содержат смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват, может составлять, например, от приблизительно 1X объема колонки (CV) до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV, приблизительно 4X CV или приблизительно 3X CV (включительно); от приблизительно 2X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV или приблизительно 4X CV (включительно); от приблизительно 3X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 5X CV (включительно); от приблизительно 4X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 6X CV (включительно); от приблизительно 5X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV или приблизительно 7X CV (включительно); от приблизительно 6X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV или приблизительно 8X CV (включительно); от приблизительно 7X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV или приблизительно 9X CV (включительно); от приблизительно 8X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV или приблизительно 10X CV (включительно); от приблизительно 9 CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV или приблизительно 11X CV (включительно); от приблизительно 10X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV или приблизительно 12X CV (включительно); от приблизительно 11X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV или приблизительно 13X CV (включительно); от приблизительно 12X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV или приблизительно 14X CV (включительно); от приблизительно 14X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV или приблизительно 16X CV (включительно); от приблизительно 16X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV или приблизительно 18X CV (включительно); от приблизительно 18X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV или приблизительно 20X CV (включительно); от приблизительно 20X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV или приблизительно 22X CV (включительно); от приблизительно 22X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV или приблизительно 24X CV (включительно); от приблизительно 24X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV или приблизительно 26X CV (включительно); от приблизительно 26X CV до приблизительно 30X CV или приблизительно 28X CV (включительно); или от приблизительно 28X CV до приблизительно 30X CV (включительно).

В некоторых из описанных в данном документе способов первая MCCS содержит резервуар, в котором выдерживают текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, при низком значении pH (например, при значении pH ниже 4,6, ниже 4,4, ниже 4,2, ниже 4,0, ниже 3,8, ниже 3,6, ниже 3,4, ниже 3,2 или ниже 3,0) в течение периода, например,

от приблизительно 1 минуты до 3,0 часа (например, приблизительно 1 час), и обеспечивают инактивацию вирусов, присутствующих в текучей среде, содержащей рекомбинантный терапевтический белок. Примером резервуара, который можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой инактивацию вирусов, является колба с мешалкой (например, колба объемом 500 мл с мешалкой, например, колба объемом 500 мл с мешалкой с программируемой плитой мешалки), в которой можно выдерживать текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, в течение периода, например,

от приблизительно 1 минуты до 1,5 часа, перед подачей текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, во вторую MCCS. Резервуар, который применяют для осуществления технологической операции, представляющей собой инактивацию вирусов, может представлять собой колбу объемом 500 мл с мешалкой с программируемой плитой мешалки (например, плитой мешалки с установленной программой смешивания (например, периодического смешивания) текучей среды в резервуаре, например, каждые 4 часа). Другим примером резервуара, который можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой инактивацию вирусов, является пластиковый пакет (например, пластиковый пакет объемом 500 мл), в котором можно выдерживать текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, в течение периода, например,

от приблизительно 1 минуты до 1,5 часа, перед подачей текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, во вторую MCCS. В некоторых примерах текучая среда, содержащая рекомбинантный терапевтический белок, может уже характеризоваться низким значением pH (например, значением pH ниже 4,6, ниже 4,4, ниже 4,2, ниже 4,0, ниже 3,8, ниже 3,6, ниже 3,4, ниже 3,2 или ниже 3,0) при ее подаче в резервуар, который применяют для осуществления технологической операции, представляющей собой инактивацию вирусов. Инактивацию вирусов также можно осуществлять с применением трубчатого реактора (например, как описано в Klutz et al., Chemical Engineering Processing: Process Intensification 102:88–101, 2016b; Klutz et al., Chemical Engineering Research Design 95:22–33, 2015) или спирального потокового преобразователя (см., например, Klutz et al., Chemical Engineering Research Design 95:22–33, 2015; и Klutz et al., Chemical Engineering Processing: Process Intensification 102:88–101, 2016b). Как будет понятно специалисту в данной области техники, ряд других средств можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой инактивацию вирусов. Например, УФ–облучение (например, с помощью света в УФ–C диапазоне) текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, можно также применять для осуществления технологической операции, представляющей собой инактивацию вирусов (см., например, Lorenz et al., Biotechnol. Prog. 25(2):476–482, 2009; Caillet–Fauquet et al., J. Virol. Methods 118(2):131–139, 2004; Gunn et al., патент США № 6586172, 2003; Kaiser et al., патент США 7695675, 2002; Bae et al., Kor. J. Microbiol. Biotechnol. 4:377–382, 2009; Li et al., Biologicals 33(2):101–110, 2005; и Wang et al., Vox Sang. 86(4):230–238, 2004). Неограничивающие примеры резервуаров, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой инактивацию вирусов, присутствующих в текучей среде, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, описаны в данном документе.

Первая MCCS может включать PCCS, содержащую четыре хроматографические колонки, где в по меньшей мере трех из четырех хроматографических колонок осуществляют технологическую операцию, представляющую собой захват рекомбинантного терапевтического белка из жидкой культуральной среды (например, с применением первой MCCS, которая содержит любую из по меньшей мере одной хроматографической колонки, которая содержит смолу, с помощью которой можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой захват (например, любую из описанных в данном документе)). В данных примерах в четвертой колонке PCC можно осуществлять технологическую операцию, представляющую собой инактивацию вирусов, в текучей среде, которая содержит рекомбинантный терапевтический белок (например, в любой из иллюстративных колонок, описанных в данном документе, которые можно применять для обеспечения инактивации вирусов в текучей среде, содержащей рекомбинантный терапевтический белок).

Текучую среду, содержащую рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно элюируют из первой MCCS (например, первой PCC–системы) и непрерывно подают во вторую MCCS. Процентная доля полученного рекомбинантного терапевтического белка в элюате из первой MCCS (например, первой PCC–системы) может составлять, например, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 76%, по меньшей мере 78%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 96% или по меньшей мере 98%). Элюат из первой MCCS (например, первой PCC–системы) можно подавать во вторую MCCS (например, вторую PCC–систему) с применением ряда средств, известных из уровня техники (например, трубки). Элюат из первой MCCS (например, первой PCC–системы) можно подавать во вторую MCCS (например, вторую PCC–систему) при скорости потока, составляющей, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно) (например, любой из поддиапазонов данного диапазона значений скорости потока, как описано в данном документе).

Некоторые описанные в данном документе способы могут дополнительно включать стадию регулирования концентрации ионов и/или значения pH элюата из первой MCCS (например, первой PCC–системы) перед его подачей во вторую MCCS (например, вторую PCC–систему). Как описано в данном документе, концентрацию ионов и/или значение pH элюата из первой MCCS (например, первой PCC–системы) можно регулировать (перед его подачей во вторую MCCS) путем добавления буфера к элюату (например, посредством применения встроенного в технологическую линию резервуара с буфером для регулирования). Буфер можно добавлять к элюату из первой MCCS при скорости потока, составляющей, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно) (например, любой из поддиапазонов данного диапазона значений скорости потока, как описано в данном документе).

Описанные в данном документе способы могут дополнительно включать стадию выдерживания или хранения (а также необязательно охлаждения) элюата из первой MCCS перед подачей элюата из первой MCCS во вторую MCCS. Как описано в данном документе, данную стадию выдерживания или хранения можно осуществлять с применением любого из резервуаров (например, резервных емкостей), описанных в данном документе.

Описанные в данном документе способы также могут включать стадию фильтрации элюата из первой MCCS перед подачей элюата во вторую MCCS. Любой из иллюстративных фильтров или способов фильтрации, описанных в данном документе, можно применять для фильтрации элюата из первой MCCS перед подачей элюата во вторую MCCS.

Доочистка и очистка рекомбинантного терапевтического белка

Описанные в данном документе способы включают стадию очистки и доочистки рекомбинантного терапевтического белка с применением второй MCCS, где элюат из MCC2 представляет собой лекарственное вещество на основе терапевтического белка. Вторая MCCS может содержать по меньшей мере одну (например, две, три или четыре) хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, и по меньшей мере одну (например, две, три или четыре) хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка.

По меньшей мере одна хроматографическая колонка или хроматографическая мембрана, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, может содержать смолу, в которой применяется механизм захвата (например, любой из механизмов захвата, описанных в данном документе или известных из уровня техники), или смолу, которую можно применять для осуществления анионообменной, катионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах. По меньшей мере одна хроматографическая колонка или хроматографическая мембрана, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, может содержать смолу, которую можно применять для осуществления анионообменной, катионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах (например, любую из иллюстративных смол для осуществления анионообменной, катионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах, описанных в данном документе или известных из уровня техники).

Размер, форма и объем по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, и/или размер и форма по меньшей мере одной хроматографической мембраны, которую можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантной мембраны, могут представлять собой любую из комбинации иллюстративных размеров, форм и объемов хроматографических колонок или хроматографических мембран, описанных в данном документе. Как сможет понять специалист в данной области техники, стадия очистки или доочистки рекомбинантного терапевтического белка может, например, включать стадии загрузки, промывания, элюирования и уравновешивания по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, применяемых для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку или доочистку рекомбинантного терапевтического белка. Как правило, буфер для элюирования, вышедший из хроматографической колонки или хроматографической мембраны, применяемых для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку, содержит рекомбинантный терапевтический белок. Как правило, загрузочный и/или промывочный буфер, вышедшие из хроматографической колонки или хроматографической мембраны, применяемых для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку, содержат рекомбинантный терапевтический белок.

Например, размер по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтический белка, может характеризоваться объемом, составляющим, например, от приблизительно 2,0 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 15 мл, приблизительно 10 мл или приблизительно 5,0 мл (включительно); от приблизительно 5,0 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 15 мл или приблизительно 10 мл (включительно); от приблизительно 10 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 20 мл или приблизительно 15 мл (включительно); от приблизительно 15 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 25 мл или приблизительно 20 мл (включительно); от приблизительно 20 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 30 мл или приблизительно 25 мл (включительно); от приблизительно 25 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 35 мл или приблизительно 30 мл (включительно); от приблизительно 30 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 40 мл или приблизительно 35 мл (включительно); от приблизительно 35 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 45 мл или приблизительно 40 мл (включительно); от приблизительно 40 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 50 мл или приблизительно 45 мл (включительно); от приблизительно 45 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 55 мл или приблизительно 50 мл (включительно); от приблизительно 50 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 60 мл или приблизительно 55 мл (включительно); от приблизительно 55 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 65 мл или приблизительно 60 мл (включительно); от приблизительно 60 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 70 мл или приблизительно 65 мл (включительно); от приблизительно 65 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 75 мл или приблизительно 70 мл (включительно); от приблизительно 70 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл, приблизительно 80 мл или приблизительно 75 мл (включительно); от приблизительно 75 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл, приблизительно 85 мл или приблизительно 80 мл (включительно); от приблизительно 80 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл, приблизительно 90 мл или приблизительно 85 мл (включительно); от приблизительно 85 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 95 мл или приблизительно 90 мл (включительно); от приблизительно 90 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл или приблизительно 95 мл (включительно); от приблизительно 95 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл или приблизительно 100 мл (включительно); от приблизительно 100 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл или приблизительно 120 мл (включительно); от приблизительно 120 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл или приблизительно 140 мл (включительно); от приблизительно 140 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл или приблизительно 160 мл (включительно); от приблизительно 160 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 200 мл или приблизительно 180 мл (включительно); от приблизительно 180 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл, приблизительно 250 мл или приблизительно 200 мл (включительно); от приблизительно 200 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл, приблизительно 300 мл или приблизительно 250 мл (включительно); от приблизительно 250 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 350 мл или приблизительно 300 мл (включительно); от приблизительно 300 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл, приблизительно 400 мл или приблизительно 350 мл (включительно); от приблизительно 350 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл, приблизительно 450 мл или приблизительно 400 мл (включительно); от приблизительно 400 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл, приблизительно 500 мл или приблизительно 450 мл (включительно); от приблизительно 450 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 550 мл или приблизительно 500 мл (включительно); от приблизительно 500 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл, приблизительно 600 мл или приблизительно 550 мл (включительно); от приблизительно 550 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл, приблизительно 650 мл или приблизительно 600 мл (включительно); от приблизительно 600 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл, приблизительно 700 мл или приблизительно 650 мл; от приблизительно 650 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл, приблизительно 750 мл или приблизительно 700 мл (включительно); от приблизительно 700 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл, приблизительно 800 мл или приблизительно 750 мл (включительно); от приблизительно 750 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл, приблизительно 850 мл или приблизительно 800 мл (включительно); от приблизительно 800 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл, приблизительно 900 мл или приблизительно 850 мл (включительно); от приблизительно 850 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 950 мл или приблизительно 900 мл (включительно); от приблизительно 900 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л или приблизительно 950 мл (включительно); от приблизительно 950 мл до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л или приблизительно 1 л (включительно); от приблизительно 1 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л, приблизительно 10 л или приблизительно 5 л (включительно); от приблизительно 5 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л, приблизительно 15 л или приблизительно 10 л (включительно); от приблизительно 10 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л, приблизительно 20 л или приблизительно 15 л (включительно); от приблизительно 15 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л, приблизительно 25 л или приблизительно 20 л (включительно); от приблизительно 20 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л, приблизительно 30 л или приблизительно 25 л (включительно); от приблизительно 25 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л, приблизительно 35 л или приблизительно 30 л (включительно); от приблизительно 30 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л, приблизительно 40 л или приблизительно 35 л (включительно); от приблизительно 35 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л, приблизительно 45 л или приблизительно 40 л (включительно); от приблизительно 40 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л, приблизительно 50 л или приблизительно 45 л (включительно); от приблизительно 45 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л, приблизительно 55 л или приблизительно 50 л (включительно); от приблизительно 50 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л, приблизительно 60 л или приблизительно 55 л (включительно); от приблизительно 55 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л, приблизительно 65 л или приблизительно 60 л (включительно); от приблизительно 60 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л, приблизительно 70 л или приблизительно 65 л (включительно); от приблизительно 65 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л, приблизительно 75 л или приблизительно 70 л (включительно); от приблизительно 70 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л, приблизительно 80 л или приблизительно 75 л (включительно); от приблизительно 75 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л, приблизительно 85 л или приблизительно 80 л (включительно); от приблизительно 80 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л, приблизительно 90 л или приблизительно 85 л (включительно); от приблизительно 85 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 95 л или приблизительно 90 л (включительно); от приблизительно 90 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л или приблизительно 95 л (включительно); от приблизительно 95 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л или приблизительно 100 л (включительно); от приблизительно 100 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л или приблизительно 120 л (включительно); от приблизительно 120 л до 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л или приблизительно 140 л (включительно); от приблизительно 140 л до 200 л, приблизительно 180 л или приблизительно 160 л (включительно); от приблизительно 160 л до приблизительно 200 л или приблизительно 180 л (включительно); или от приблизительно 180 л до приблизительно 200 л (включительно).

Скорость потока текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, при ее загрузке в по меньшей мере одну хроматографическую колонку или по меньшей мере одну хроматографическую, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, может составлять, например, от приблизительно 0,1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 6 мл/минута, приблизительно 4 мл/минута, приблизительно 3 мл/минута, приблизительно 2 мл/минута, приблизительно 1 мл/минута или приблизительно 0,5 мл/минута (включительно); от приблизительно 0,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 6 мл/минута, приблизительно 4 мл/минута, приблизительно 3 мл/минута, приблизительно 2 мл/минута или приблизительно 1 мл/минута (включительно); от приблизительно 1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 6 мл/минута, приблизительно 4 мл/минута, приблизительно 3 мл/минута или приблизительно 2 мл/минута (включительно); от приблизительно 2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 6 мл/минута, приблизительно 4 мл/минута или приблизительно 3 мл/минута (включительно); от приблизительно 3 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 6 мл/минута или приблизительно 4 мл/минута (включительно); от приблизительно 4 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута или приблизительно 6 мл/минута (включительно); от приблизительно 6 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута или приблизительно 8,0 мл/минута (включительно); от приблизительно 8 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута или приблизительно 10,0 мл/минута (включительно); от приблизительно 10 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута или приблизительно 12,5 мл/минута (включительно); от приблизительно 12,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута или приблизительно 25 мл/минута (включительно); от приблизительно 25 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута или приблизительно 100 мл/минута (включительно); от приблизительно 100 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута или приблизительно 200 мл/минута (включительно); от приблизительно 200 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута или приблизительно 400 мл/минута (включительно); от приблизительно 400 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута или приблизительно 600 мл/минута (включительно); от приблизительно 600 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута или приблизительно 800 мл/минута (включительно); от приблизительно 800 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута или приблизительно 1 л/минута (включительно); от приблизительно 1 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута или приблизительно 5 л/минута (включительно); от приблизительно 5 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута или приблизительно 10 л/минута (включительно); от приблизительно 10 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута или приблизительно 20 л/минута (включительно); от приблизительно 20 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута или приблизительно 40 л/минута (включительно); от приблизительно 40 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута или приблизительно 60 л/минута (включительно); от приблизительно 60 л/минута до 100 л/минута или приблизительно 80 л/минута (включительно); или от приблизительно 80 л/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно).

Концентрация рекомбинантного терапевтического белка в текучей среде, загружаемой в по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, может составлять, например, от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл рекомбинантного белка (например, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 90 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 80 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 70 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 60 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, от 0,5 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл или от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл рекомбинантного терапевтического белка). Смола в по меньшей мере одной хроматографической колонке или хроматографической мембране, применяемых для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку, может представлять собой смолу, которую можно применять для осуществления анионообменной или катионообменной хроматографии. Смола в по меньшей мере одной хроматографической колонке или хроматографической мембране, которые применяют для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку, может представлять собой катионообменную смолу (например, смолу Capto–S, GE Healthcare Life Sciences, Пискатауэй, Нью–Джерси).

После загрузки рекомбинантного терапевтического белка в по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану во второй MCCS, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану промывают с помощью по меньшей мере одного промывочного буфера. Как можно понять из уровня техники, по меньшей мере один (например, два, три или четыре) промывочный буфер предназначен для элюирования всех белков, которые не представляют собой рекомбинантный терапевтический белок, из по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, при этом не нарушая взаимодействия рекомбинантного терапевтического белка со смолой, или иным образом элюируя рекомбинантный терапевтический белок.

Промывочный буфер можно пропускать через по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану при скорости потока, составляющей, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно) (например, любой из поддиапазонов данного диапазона значений скорости потока, как описано в данном документе). Объем применяемого промывочного буфера (например, совокупный общий объем применяемого промывочного буфера, если применяют более чем один промывочный буфер) может составлять, например, от приблизительно 1X объема колонки (CV) до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV, приблизительно 4X CV или приблизительно 3X CV (включительно); от приблизительно 2X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV или приблизительно 4X CV (включительно); от приблизительно 3X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 5X CV (включительно); от приблизительно 4X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 6X CV (включительно); от приблизительно 5X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV или приблизительно 7X CV (включительно); от приблизительно 6X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV или приблизительно 8X CV (включительно); от приблизительно 7X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV или приблизительно 9X CV (включительно); от приблизительно 8X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV или приблизительно 10X CV (включительно); от приблизительно 9 CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV или приблизительно 11X CV (включительно); от приблизительно 10X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV или приблизительно 12X CV (включительно); от приблизительно 11X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV или приблизительно 13X CV (включительно); от приблизительно 12X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV или приблизительно 14X CV (включительно); от приблизительно 14X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV или приблизительно 16X CV (включительно); от приблизительно 16X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV или приблизительно 18X CV (включительно); от приблизительно 18X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV или приблизительно 20X CV (включительно); от приблизительно 20X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV или приблизительно 22X CV (включительно); от приблизительно 22X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV или приблизительно 24X CV (включительно); от приблизительно 24X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV или приблизительно 26X CV (включительно); от приблизительно 26X CV до приблизительно 30X CV или приблизительно 28X CV (включительно); или от приблизительно 28X CV до приблизительно 30X CV (включительно). Общее время промывания может составлять, например, от приблизительно 2 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 5 минут (включительно); от приблизительно 5 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут или приблизительно 10 минут (включительно); от приблизительно 10 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 30 минут или приблизительно 20 минут (включительно); от приблизительно 20 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа или приблизительно 30 минут (включительно); от приблизительно 30 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа или приблизительно 1 часа (включительно); от приблизительно 1 часа до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа, приблизительно 1,5 часа или приблизительно 1,25 часа (включительно); от приблизительно 1,25 часа до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 2,0 часа или приблизительно 1,5 часа (включительно); от приблизительно 1,5 часа до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 2,5 часа или приблизительно 2,0 часа (включительно); от приблизительно 2,0 часа до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 4 часов или приблизительно 2,5 часа (включительно); от приблизительно 2,5 часа до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов или приблизительно 4 часов (включительно); от приблизительно 4 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов или приблизительно 8 часов (включительно); от приблизительно 8 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов или приблизительно 12 часов (включительно); от приблизительно 12 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов или приблизительно 16 часов (включительно); от приблизительно 16 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов или приблизительно 20 часов (включительно); от приблизительно 20 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов или приблизительно 24 часов (включительно); от приблизительно 24 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов или приблизительно 28 часов (включительно); от приблизительно 28 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов или приблизительно 32 часов (включительно); от приблизительно 32 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 40 часов или приблизительно 36 часов (включительно); от приблизительно 36 часов до приблизительно 48 часов или приблизительно 40 часов (включительно); или от приблизительно 40 часов до приблизительно 48 часов (включительно).

После промывания по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны во второй MCCS, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, рекомбинантный терапевтический белок элюируют из по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны путем пропускания буфера для элюирования через по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану во второй MCCS, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка. Буфер для элюирования можно пропускать через по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, при скорости потока, составляющей, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно) (например, любой из поддиапазонов данного диапазона значений скорости потока, как описано в данном документе). Объем буфера для элюирования, применяемого для элюирования рекомбинантного терапевтического белка из каждой из по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, может составлять, например, от приблизительно 1X объема колонки (CV) до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV, приблизительно 4X CV или приблизительно 3X CV (включительно); от приблизительно 2X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV или приблизительно 4X CV (включительно); от приблизительно 3X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 5X CV (включительно); от приблизительно 4X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 6X CV (включительно); от приблизительно 5X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV или приблизительно 7X CV (включительно); от приблизительно 6X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV или приблизительно 8X CV (включительно); от приблизительно 7X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV или приблизительно 9X CV (включительно); от приблизительно 8X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV или приблизительно 10X CV (включительно); от приблизительно 9 CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV или приблизительно 11X CV (включительно); от приблизительно 10X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV или приблизительно 12X CV (включительно); от приблизительно 11X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV или приблизительно 13X CV (включительно); от приблизительно 12X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV или приблизительно 14X CV (включительно); от приблизительно 14X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV или приблизительно 16X CV (включительно); от приблизительно 16X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV или приблизительно 18X CV (включительно); от приблизительно 18X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV или приблизительно 20X CV (включительно); от приблизительно 20X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV или приблизительно 22X CV (включительно); от приблизительно 22X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV или приблизительно 24X CV (включительно); от приблизительно 24X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV или приблизительно 26X CV (включительно); от приблизительно 26X CV до приблизительно 30X CV или приблизительно 28X CV (включительно); или от приблизительно 28X CV до приблизительно 30X CV (включительно). Общее время элюирования может составлять, например, от приблизительно 2 минут до приблизительно 3 часов (например, от приблизительно 2 минут до приблизительно 2,5 часа, от приблизительно 2 минут до приблизительно 2,0 часа, от приблизительно 2 минут до приблизительно 1,5 часа, от приблизительно 2 минут до приблизительно 1,5 часа, от приблизительно 2 минут до приблизительно 1,25 часа, от приблизительно 2 минут до приблизительно 1,25 часа, от приблизительно 2 минут до приблизительно 1 часа, от приблизительно 2 минут до приблизительно 40 минут, от приблизительно 10 минут до приблизительно 40 минут, от приблизительно 20 минут до приблизительно 40 минут или от приблизительно 30 минут до 1,0 часа). Неограничивающие примеры буферов для элюирования, которые можно применять согласно данным способам, будут зависеть от смолы и/или терапевтического белка. Например, буфер для элюирования может предусматривать отличающуюся концентрацию соли (например, повышенную концентрацию соли), отличающееся значение pH (например, повышенную или пониженную концентрацию соли) или молекулу, которая будет конкурировать с рекомбинантным терапевтическим белком за связывание со смолой. Примеры таких буферов для элюирования для каждого из иллюстративных механизмов захвата, описанных в данном документе, хорошо известны из уровня техники.

После элюирования рекомбинантного терапевтического белка из по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны во второй MCCS, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, и перед тем, как следующий объем текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, может быть загружен в по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану необходимо уравновешивать с применением буфера для восстановления. Буфер для восстановления можно пропускать через по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, при скорости потока, составляющей, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно) (например, любой из поддиапазонов данного диапазона значений скорости потока, как описано в данном документе). Объем буфера для восстановления, применяемого для уравновешивания по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которые содержат смолу, которую можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, может составлять, например, от приблизительно 1X объема колонки (CV) до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV, приблизительно 4X CV или приблизительно 3X CV (включительно); от приблизительно 2X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV, приблизительно 6X CV, приблизительно 5X CV или приблизительно 4X CV (включительно); от приблизительно 3X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 5X CV (включительно); от приблизительно 4X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV, приблизительно 7X CV или приблизительно 6X CV (включительно); от приблизительно 5X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV, приблизительно 8X CV или приблизительно 7X CV (включительно); от приблизительно 6X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV, приблизительно 9X CV или приблизительно 8X CV (включительно); от приблизительно 7X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV, приблизительно 10X CV или приблизительно 9X CV (включительно); от приблизительно 8X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV, приблизительно 11X CV или приблизительно 10X CV (включительно); от приблизительно 9 CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV, приблизительно 12X CV или приблизительно 11X CV (включительно); от приблизительно 10X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV, приблизительно 13X CV или приблизительно 12X CV (включительно); от приблизительно 11X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV, приблизительно 14X CV или приблизительно 13X CV (включительно); от приблизительно 12X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV, приблизительно 16X CV или приблизительно 14X CV (включительно); от приблизительно 14X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV, приблизительно 18X CV или приблизительно 16X CV (включительно); от приблизительно 16X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV, приблизительно 20X CV или приблизительно 18X CV (включительно); от приблизительно 18X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV, приблизительно 22X CV или приблизительно 20X CV (включительно); от приблизительно 20X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV, приблизительно 24X CV или приблизительно 22X CV (включительно); от приблизительно 22X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV, приблизительно 26X CV или приблизительно 24X CV (включительно); от приблизительно 24X CV до приблизительно 30X CV, приблизительно 28X CV или приблизительно 26X CV (включительно); от приблизительно 26X CV до приблизительно 30X CV или приблизительно 28X CV (включительно); или от приблизительно 28X CV до приблизительно 30X CV (включительно). Концентрация рекомбинантного терапевтического белка в элюате из по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку рекомбинантного терапевтического белка, может составлять, например, от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл рекомбинантного терапевтического белка (например, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 90 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 80 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 70 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 60 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, от приблизительно 2,5 мг/мл до приблизительно 7,5 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, от 0,5 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл или от приблизительно 150 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл рекомбинантного терапевтического белка).

По меньшей мере одна хроматографическая колонка или хроматографическая мембрана, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, могут содержать смолу, которую можно применять для осуществления катионообменной, анионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах. Как можно понять из уровня техники, доочистка рекомбинантного терапевтического белка с применением по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, во второй MCCS, может включать, например, стадии загрузки, прогонки и восстановления по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка. Например, если стадии загрузки, прогонки и восстановления применяют для осуществления доочистки, рекомбинантный терапевтический белок не связывается со смолой в по меньшей мере одной хроматографической колонке или хроматографической мембране во второй MCCS, которые применяют для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, и рекомбинантный терапевтический белок элюируют из по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны на стадиях загрузки и прогонки, а стадию восстановления применяют для удаления любых примесей из по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны перед тем, как дополнительное количество текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, можно загружать в по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану. Иллюстративные значения скорости потока и объема буфера, подлежащие применению в каждой из стадий загрузки, прогонки и восстановления, описаны ниже.

Размер, форма и объем по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, и/или размер и форма по меньшей мере одной хроматографической мембраны, которую можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, могут представлять собой любую из комбинации иллюстративных размеров, форм и объемов хроматографических колонок или хроматографических мембран, описанных в данном документе. Например, размер по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтический белка, может характеризоваться объемом, составляющим, например, от приблизительно 0,5 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 10 мл, приблизительно 5 мл или приблизительно 2,5 мл (включительно); от приблизительно 2,5 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 10 мл или приблизительно 5 мл (включительно); от приблизительно 5 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 20 мл или приблизительно 10 мл (включительно); от приблизительно 10 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 30 мл или приблизительно 20 мл (включительно); от приблизительно 20 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 40 мл или приблизительно 30 мл (включительно); от приблизительно 30 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл, приблизительно 60 мл или приблизительно 40 мл (включительно); от приблизительно 40 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 80 мл или приблизительно 60 мл (включительно); от приблизительно 60 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл, приблизительно 100 мл или приблизительно 80 мл (включительно); от приблизительно 80 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл, приблизительно 140 мл, приблизительно 120 мл или приблизительно 100 мл (включительно); от приблизительно 100 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл, приблизительно 160 мл или приблизительно 140 мл (включительно); от приблизительно 140 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 180 мл или приблизительно 160 мл (включительно); от приблизительно 160 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 200 мл или приблизительно 180 мл (включительно); от приблизительно 180 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл или приблизительно 200 мл (включительно); от приблизительно 200 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл или приблизительно 400 мл (включительно); от приблизительно 400 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл или приблизительно 600 мл (включительно); от приблизительно 600 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л, приблизительно 1 л или приблизительно 800 мл (включительно); от приблизительно 800 мл до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л, приблизительно 10 л или приблизительно 1 л (включительно); от приблизительно 1 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л, приблизительно 20 л или приблизительно 10 л (включительно); от приблизительно 10 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л, приблизительно 40 л или приблизительно 20 л (включительно); от приблизительно 20 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л, приблизительно 60 л или приблизительно 40 л (включительно); от приблизительно 40 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л, приблизительно 80 л или приблизительно 60 л (включительно); от приблизительно 60 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л, приблизительно 100 л или приблизительно 80 л (включительно); от приблизительно 80 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л, приблизительно 120 л или приблизительно 100 л (включительно); от приблизительно 100 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л, приблизительно 140 л или приблизительно 120 л (включительно); от приблизительно 120 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л, приблизительно 160 л или приблизительно 140 л (включительно); от приблизительно 140 л до приблизительно 200 л, приблизительно 180 л или приблизительно 160 л (включительно); от приблизительно 160 л до приблизительно 200 л или приблизительно 180 л (включительно); или от приблизительно 180 л до приблизительно 200 л (включительно). Скорость потока текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, при ее загрузке в по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, может составлять, например, от приблизительно 0,1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 6 мл/минута, приблизительно 4 мл/минута, приблизительно 3 мл/минута, приблизительно 2 мл/минута, приблизительно 1 мл/минута, приблизительно 0,5 мл/минута или приблизительно 0,2 мл/минута (включительно); от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 6 мл/минута, приблизительно 4 мл/минута, приблизительно 3 мл/минута, приблизительно 2 мл/минута или приблизительно 1 мл/минута (включительно); от приблизительно 1 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 6 мл/минута, приблизительно 4 мл/минута, приблизительно 3 мл/минута или приблизительно 2 мл/минута (включительно); от приблизительно 2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 6 мл/минута, приблизительно 4 мл/минута или приблизительно 3 мл/минута (включительно); от приблизительно 3 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута, приблизительно 6 мл/минута или приблизительно 4 мл/минута (включительно); от приблизительно 4 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута, приблизительно 8,0 мл/минута или приблизительно 6 мл/минута (включительно); от приблизительно 6 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута, приблизительно 10,0 мл/минута или приблизительно 8,0 мл/минута (включительно); от приблизительно 8 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута, приблизительно 12,5 мл/минута или приблизительно 10,0 мл/минута (включительно); от приблизительно 10 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута, приблизительно 25 мл/минута или приблизительно 12,5 мл/минута (включительно); от приблизительно 12,5 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута, приблизительно 50 мл/минута или приблизительно 25 мл/минута (включительно); от приблизительно 25 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута, приблизительно 100 мл/минута или приблизительно 50 мл/минута (включительно); от приблизительно 50 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута, приблизительно 200 мл/минута или приблизительно 100 мл/минута (включительно); от приблизительно 100 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута, приблизительно 400 мл/минута или приблизительно 200 мл/минута (включительно); от приблизительно 200 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута, приблизительно 600 мл/минута или приблизительно 400 мл/минута (включительно); от приблизительно 400 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута, приблизительно 800 мл/минута или приблизительно 600 мл/минута (включительно); от приблизительно 600 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута, приблизительно 1 л/минута или приблизительно 800 мл/минута (включительно); от приблизительно 800 мл/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута, приблизительно 5 л/минута или приблизительно 1 л/минута (включительно); от приблизительно 1 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута, приблизительно 10 л/минута или приблизительно 5 л/минута (включительно); от приблизительно 5 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута, приблизительно 20 л/минута или приблизительно 10 л/минута (включительно); от приблизительно 10 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута, приблизительно 40 л/минута или приблизительно 20 л/минута (включительно); от приблизительно 20 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута, приблизительно 60 л/минута или приблизительно 40 л/минута (включительно); от приблизительно 40 л/минута до приблизительно 100 л/минута, приблизительно 80 л/минута или приблизительно 60 л/минута (включительно); от приблизительно 60 л/минута до приблизительно 100 л/минута или приблизительно 80 л/минута (включительно); или от приблизительно 80 л/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно). Общий объем текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, загружаемой в по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, может составлять, например, от приблизительно 1,0 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 10 мл или приблизительно 5 мл (включительно); от приблизительно 5 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 25 мл или приблизительно 10 мл (включительно); от приблизительно 10 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 50 мл или приблизительно 25 мл (включительно); от приблизительно 25 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 75 мл или приблизительно 50 мл (включительно); от приблизительно 50 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл, приблизительно 100 мл или приблизительно 75 мл (включительно); от приблизительно 75 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл, приблизительно 125 мл или приблизительно 100 мл (включительно); от приблизительно 100 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл, приблизительно 150 мл или приблизительно 125 мл (включительно); от приблизительно 125 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл, приблизительно 175 мл или приблизительно 150 мл (включительно); от приблизительно 150 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл, приблизительно 200 мл или приблизительно 175 мл (включительно); от приблизительно 175 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 250 мл, приблизительно 225 мл или приблизительно 200 мл (включительно); от приблизительно 200 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл, приблизительно 250 мл или приблизительно 225 мл (включительно); от приблизительно 225 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл, приблизительно 400 мл или приблизительно 250 мл (включительно); от приблизительно 250 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл, приблизительно 600 мл или приблизительно 400 мл (включительно); от приблизительно 400 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л, приблизительно 800 мл или приблизительно 600 мл (включительно); от приблизительно 600 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л, приблизительно 1 л или приблизительно 800 мл (включительно); от приблизительно 800 мл до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л, приблизительно 5 л или приблизительно 1 л (включительно); от приблизительно 1 л до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л, приблизительно 10 л или приблизительно 5 л (включительно); от приблизительно 5 л до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л, приблизительно 25 л или приблизительно 10 л (включительно); от приблизительно 10 л до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л, приблизительно 50 л или приблизительно 25 л (включительно); от приблизительно 25 л до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л, приблизительно 100 л или приблизительно 50 л (включительно); от приблизительно 50 л до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л, приблизительно 200 л или приблизительно 100 л (включительно); от приблизительно 100 л до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л, приблизительно 400 л, приблизительно 300 л или приблизительно 200 л (включительно); от приблизительно 200 л до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л, приблизительно 500 л или приблизительно 400 л (включительно); от приблизительно 400 л до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л, приблизительно 600 л или приблизительно 500 л (включительно); от приблизительно 500 л до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л, приблизительно 700 л или приблизительно 600 л (включительно); от приблизительно 600 л до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л, приблизительно 800 л или приблизительно 700 л (включительно); от приблизительно 700 л до приблизительно 1000 л, приблизительно 900 л или приблизительно 800 л (включительно); от приблизительно 800 л до приблизительно 1000 л или приблизительно 900 л (включительно); или от приблизительно 900 л до приблизительно 1000 л (включительно). Смола в по меньшей мере одной хроматографической колонке или хроматографической мембране, применяемых для осуществления доочистки, может представлять собой анионообменную или катионообменную смолу. Смола в по меньшей мере одной хроматографической колонке или хроматографической мембране, которые применяют для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку, может представлять собой катионообменную смолу (например, смолу Sartobind® Q, Sartorius, Геттинген, Германия).

После стадии загрузки в по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану во второй MCCS, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, осуществляют стадию прогонки (например, буфер для прогонки пропускают через по меньшей мере одну хроматографическую мембрану или хроматографическую мембрану для сбора рекомбинантного терапевтического белка, который практически не связывается с по меньшей мере одной хроматографической колонкой или хроматографической мембраной). В таких примерах буфер для прогонки можно пропускать через по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану при скорости потока, составляющей, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно) (например, любой из поддиапазонов данного диапазона значений скорости потока, как описано в данном документе). Объем применяемого буфера для прогонки может составлять, например, от приблизительно 1X объема колонки (CV) до приблизительно 100X CV (например, от приблизительно 1X CV до приблизительно 90X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 80X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 70X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 60X CV, от приблизительно 1X до приблизительно 50X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 40X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 30X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 20X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 15X CV, от приблизительно 5X CV до приблизительно 20X CV, от приблизительно 5X CV до приблизительно 30X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 14X CV,

от приблизительно 1X CV до приблизительно 13X CV,

от приблизительно 1X CV до приблизительно 12X CV,

от приблизительно 1X CV до приблизительно 11X CV,

от приблизительно 2X CV до приблизительно 11X CV,

от приблизительно 3X CV до приблизительно 11X CV,

от приблизительно 4X CV до приблизительно 11X CV,

от приблизительно 2,5X CV до приблизительно 5,0X CV,

от приблизительно 5X CV до приблизительно 11X CV или от приблизительно 5X CV до приблизительно 10X CV). Общее время прогонки может составлять, например, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 5 минут или приблизительно 2 минут (включительно); от приблизительно 2 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 5 минут (включительно); от приблизительно 5 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут или приблизительно 10 минут (включительно); от приблизительно 10 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 30 минут или приблизительно 20 минут (включительно); от приблизительно 20 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа, приблизительно 1 часа или приблизительно 30 минут (включительно); от приблизительно 30 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1,25 часа или приблизительно 1 часа (включительно); от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа или приблизительно 1,25 часа (включительно); от приблизительно 1,25 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов или приблизительно 1,5 часа (включительно); от приблизительно 1,5 часа до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов или приблизительно 2 часов (включительно); от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часов или приблизительно 3 часов (включительно); от приблизительно 3 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов или приблизительно 4 часов (включительно); от приблизительно 4 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов или приблизительно 6 часов (включительно); от приблизительно 6 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов или приблизительно 8 часов (включительно); от приблизительно 8 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 12 часов или приблизительно 10 часов (включительно); от приблизительно 10 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 14 часов или приблизительно 12 часов (включительно); от приблизительно 12 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 16 часов или приблизительно 14 часов (включительно); от приблизительно 14 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 18 часов или приблизительно 16 часов (включительно); от приблизительно 16 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 20 часов или приблизительно 18 часов (включительно); от приблизительно 18 часов до приблизительно 24 часов, приблизительно 22 часов или приблизительно 20 часов (включительно); от приблизительно 20 часов до приблизительно 24 часов, до приблизительно 22 часов (включительно); или от приблизительно 22 часов до приблизительно 24 часов (включительно). Совокупная концентрация терапевтического рекомбинантного белка, присутствующего в элюате, вышедшем из колонки на стадии загрузки и стадии прогонки, может составлять, например, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл рекомбинантного белка (например, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 90 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 80 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 70 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 60 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, от приблизительно 2,5 мг/мл до приблизительно 7,5 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, от 0,5 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл или от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл рекомбинантного терапевтического белка).

После стадии прогонки и перед тем, как следующий объем текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, может быть загружен в по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку, по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану необходимо восстанавливать с применением буфера для восстановления. Буфер для восстановления можно пропускать через по меньшей мере одну хроматографическую колонку или хроматографическую мембрану, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, при скорости потока, составляющей, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно) (например, любой из поддиапазонов данного диапазона значений скорости потока, как описано в данном документе). Объем буфера для восстановления, применяемого для восстановления по меньшей мере одной хроматографической колонки или хроматографической мембраны, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку, может составлять, например, от приблизительно 1X объема колонки (CV) до приблизительно 500X CV (например, от приблизительно 1X CV до приблизительно 450X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 400X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 350X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 300X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 250X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 200X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 150X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 100 X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 90X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 80X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 70X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 60X CV, от приблизительно 1X до приблизительно 50X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 40X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 30X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 20X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 15X CV, от приблизительно 5X CV до приблизительно 20X CV, от приблизительно 5 X CV до приблизительно 30X CV, от приблизительно 1X CV до приблизительно 14X CV,

от приблизительно 1X CV до приблизительно 13X CV,

от приблизительно 1X CV до приблизительно 12X CV,

от приблизительно 1X CV до приблизительно 11X CV,

от приблизительно 2X CV до приблизительно 11X CV,

от приблизительно 3X CV до приблизительно 11X CV,

от приблизительно 4X CV до приблизительно 11X CV,

от приблизительно 2,5X CV до приблизительно 5,0X CV,

от приблизительно 5X CV до приблизительно 11X CV или от приблизительно 5X CV до приблизительно 10X CV).

В других примерах одна или несколько хроматографических колонок и/или хроматографических мембран, применяемых для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку, содержат смолу, которая селективно связывает или задерживает примеси, присутствующие в текучей среде, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, и вместо восстановления одной или нескольких колонок и/или мембран одну или несколько колонок и/или мембран заменяют (например, заменяют по сути аналогичными колонкой(–ами) и/или мембраной(–ами)), как только связывающая способность смолы в одной или нескольких колонках и/или мембранах достигает предела или по сути приближается к достижению предела.

В некоторых примерах данных способов вторая MCCS включает PCCS, содержащую три хроматографические колонки и одну хроматографическую мембрану, например, где в трех хроматографических колонках в PCCS осуществляют технологическую операцию, представляющую собой очистку рекомбинантного терапевтического белка (например, с применением по меньшей мере одной хроматографической колонки, которую можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой очистку белка), и на хроматографической мембране в PCCS осуществляют технологическую операцию, представляющую собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка. В данных примерах хроматографическая мембрана в PCCS, которую можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка, может представлять собой любую из иллюстративных хроматографических мембран, описанных в данном документе, которые можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка. Любой из способов переключения колонок, описанных в данном документе, можно применять для определения того, когда можно переключать первые три хроматографические колонки и хроматографическую мембрану в PCCS в данном примере.

Некоторые варианты осуществления данного примера могут дополнительно включать стадию регулирования концентрации ионов и/или значения pH элюата из трех хроматографических колонок в PCCS перед подачей элюата на хроматографическую мембрану в PCCS. Как описано в данном документе, концентрацию ионов и/или значение pH элюата из трех хроматографических колонок в PCCS можно регулировать (перед его подачей на хроматографическую мембрану в PCCS в данном примере)) путем добавления буфера к элюату из трех хроматографических колонок в PCCS (например, посредством применения встроенного в технологическую линию резервуара с буфером для регулирования). Буфер можно добавлять к элюату при скорости потока, составляющей, например, от приблизительно 0,2 мл/минута до приблизительно 100 л/минута (включительно) (например, любой из поддиапазонов данного диапазона значений скорости потока, как описано в данном документе).

Такие примеры могут дополнительно включать стадию выдерживания или хранения элюата из трех хроматографических колонок в PCCS в данном примере перед подачей элюата на хроматографическую мембрану (хроматографическую мембрану, которую можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка). Как описано в данном документе, данную стадию выдерживания или хранения можно осуществлять с применением любого из резервуаров (например, резервных емкостей), описанных в данном документе.

Такие примеры также могут включать стадию фильтрации элюата из хроматографической мембраны в иллюстративной системе PCCS (элюата из хроматографической мембраны, которую можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка). Любой из иллюстративных фильтров или способов фильтрации, описанных в данном документе, можно применять для фильтрации элюата из хроматографической мембраны в данной иллюстративной PCCS (элюата из хроматографической мембраны, которую можно применять для осуществления технологической операции, представляющей собой доочистку рекомбинантного терапевтического белка).

Как смогут понять специалисты в данной области техники, лекарственное вещество на основе терапевтического белка можно элюировать из второй MCCS в периодическом режиме с применением любого из способов, описанных в данном документе. Например, с помощью любого из способов, описанных в данном документе, лекарственное вещество на основе терапевтического белка можно элюировать в течение периода, например, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 10 минут, приблизительно 5 минут или приблизительно 1 минуты (включительно); от приблизительно 1 минуты до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 10 минут и приблизительно 5 минут (включительно); от приблизительно 5 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут или приблизительно 10 минут (включительно); от приблизительно 10 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1 часа, приблизительно 30 минут или приблизительно 20 минут (включительно); от приблизительно 20 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 1 часа или приблизительно 30 минут (включительно); от приблизительно 30 минут до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов, приблизительно 1,5 часа или приблизительно 1 часа (включительно); от приблизительно 1 часа до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов или приблизительно 1,5 часа (включительно); от приблизительно 1,5 часа до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов или приблизительно 2 часов (включительно); от приблизительно 2 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов или приблизительно 3 часов (включительно); от приблизительно 3 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 5 часов или приблизительно 4 часов (включительно); от приблизительно 4 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 8 часов или приблизительно 5 часов (включительно); от приблизительно 5 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 12 часов или приблизительно 8 часов (включительно); от приблизительно 8 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов, приблизительно 16 часов или приблизительно 12 часов (включительно); от приблизительно 12 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 20 часов или приблизительно 16 часов (включительно); от приблизительно 16 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часов или приблизительно 20 часов (включительно); от приблизительно 20 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 28 часов или приблизительно 24 часов (включительно); от приблизительно 24 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 32 часов или приблизительно 28 часов (включительно); от приблизительно 28 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов, приблизительно 36 часов или приблизительно 32 часов (включительно); от приблизительно 32 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов, приблизительно 40 часов или приблизительно 36 часов (включительно); от приблизительно 36 часов до приблизительно 48 часов, приблизительно 44 часов или приблизительно 40 часов (включительно); от приблизительно 40 часов до приблизительно 48 часов или приблизительно 44 часов (включительно); или от приблизительно 44 часов до приблизительно 48 часов (включительно), в зависимости, например, от хроматографической(–их) колонки(–ок) и/или хроматографической(–их) мембраны(мембран), применяемых в первой и второй MCCS.

Способы культивирования

Некоторые из способов, описанных в данном документе, дополнительно включают стадию культивирования клеток (например, рекомбинантных клеток млекопитающих), которые секретируют рекомбинантный терапевтический белок, в биореакторе (например, перфузионном биореакторе или биореакторе периодического действия с подпиткой), который содержит жидкую культуральную среду, при этом объем жидкой культуральной среды, которая практически не содержит клеток (например, клеток млекопитающих), непрерывно или периодически удаляют из перфузионного биореактора и подают в первую систему для многоколоночной хроматографии (MCC1). Биореактор может иметь объем, составляющий, например, от приблизительно 1 л до приблизительно 10000 л (например, от приблизительно 1 л до приблизительно 50 л, от приблизительно 50 л до приблизительно 500 л, от приблизительно 500 л до приблизительно 1000 л, от 500 л до приблизительно 5000 л, от приблизительно 500 л до приблизительно 10000 л, от приблизительно 5000 л до приблизительно 10000 л, от приблизительно 1 л до приблизительно 10000 л, от приблизительно 1 л до приблизительно 8000 л, от приблизительно 1 л до приблизительно 6000 л, от приблизительно 1 л до приблизительно 5000 л, от приблизительно 100 л до приблизительно 5000 л, от приблизительно 10 л до приблизительно 100 л, от приблизительно 10 л до приблизительно 4000 л, от приблизительно 10 л до приблизительно 3000 л, от приблизительно 10 л до приблизительно 2000 л или от приблизительно 10 л до приблизительно 1000 л). Количество жидкой культуральной среды, находящейся в биореакторе, может составлять, например, от приблизительно 0,5 л до приблизительно 5000 л (например, от приблизительно 0,5 л до приблизительно 25 л, от приблизительно 25 л до приблизительно 250 л, от приблизительно 250 л до приблизительно 500 л, от 250 л до приблизительно 2500 л, от приблизительно 250 л до приблизительно 5000 л, от приблизительно 2500 л до приблизительно 5000 л, от приблизительно 0,5 л до приблизительно 5000 л, от приблизительно 0,5 л до приблизительно 4000 л, от приблизительно 0,5 л до приблизительно 3000 л, от приблизительно 0,5 л до приблизительно 2500 л, от приблизительно 50 л до приблизительно 2500 л, от приблизительно 5 л до приблизительно 50 л, от приблизительно 5 л до приблизительно 2000 л, от приблизительно 5 л до приблизительно 1500 л, от приблизительно 5 л до приблизительно 1000 л или от приблизительно 5 л до приблизительно 500 л). Культивирование клеток можно осуществлять, например, с применением биореактора периодического действия с подпиткой или перфузионного биореактора. Неограничивающие примеры и различные аспекты культивирования клеток (например, культивирования клеток млекопитающих) описаны ниже, и их можно применять в любой комбинации.

Клетки

Клетки, которые культивируют согласно некоторым из способов, описанных в данном документе, могут представлять собой клетки бактерий (например, грамотрицательных бактерий), дрожжей (например, Saccharomyces cerevisiae, Pichia pastoris, Hansenula polymorpha, Kluyveromyces lactis, Schizosaccharomyces pombe, Yarrowia lipolytica или Arxula adeninivorans) или млекопитающих. Клетка млекопитающего может представлять собой клетку, которая растет в суспензии или в виде адгезивной клетки. Неограничивающие примеры клеток млекопитающих, которые можно культивировать согласно любому из способов, описанных в данном документе, включают: клетки яичника китайского хомячка (СНО), (например, клетки СНО DG44 или клетки CHO–K1s), Sp2.0, клетки миеломы (например, NS/0), В–клетки, клетки гибридомы, Т–клетки, клетки эмбриональной почки человека (HEK) (например, HEK 293E и HEK 293F), эпителиальные клетки почки африканской зеленой мартышки (клетки Vero) и эпителиальные клетки почки собаки (кокер–спаниель) Madin–Darby (клетки MDCK). В некоторых примерах, где культивируют адгезивную клетку, культура также может содержать множество микроносителей (например, микроносителей, которые содержат одну или несколько пор). Дополнительные клетки млекопитающих, которые можно культивировать согласно любому из способов, описанных в данном документе, известны из уровня техники.

Клетка млекопитающего может содержать рекомбинантную нуклеиновую кислоту (например, нуклеиновую кислоту, стабильно интегрированную в геном клетки млекопитающего), которая кодирует рекомбинантный терапевтический белок. Неограничивающие примеры рекомбинантных нуклеиновых кислот, которые кодируют иллюстративные рекомбинантные терапевтические белки, описаны ниже, как и рекомбинантные терапевтические белки, которые можно получить с применением способов, описанных в данном документе. В некоторых случаях клетку млекопитающего, которую культивируют в биореакторе (например, в любом из биореакторов, описанных в данном документе), получили из более крупной культуры.

Нуклеиновую кислоту, кодирующую рекомбинантный терапевтический белок, можно вводить в клетку млекопитающего с применением широкого ряда способов, известных в области молекулярной биологии и молекулярной генетики. Неограничивающие примеры включают трансфекцию (например, липофекцию), трансдукцию (например, инфекцию с помощью лентивируса, аденовируса или ретровируса) и электропорацию. В некоторых случаях нуклеиновая кислота, которая кодирует рекомбинантный терапевтический белок, не интегрируется стабильно в хромосому клетки млекопитающего (транзиентная трансфекция), тогда как в других случаях нуклеиновая кислота интегрируется. В качестве альтернативы или в дополнение, нуклеиновая кислота, кодирующая рекомбинантный терапевтический белок, может находится в плазмиде и/или в искусственной хромосоме млекопитающего (например, человеческой искусственной хромосоме). В качестве альтернативы или в дополнение, нуклеиновую кислоту можно вводить в клетку с применением вирусного вектора (например, лентивирусного, ретровирусного или аденовирусного векторов). Нуклеиновая кислота может быть функционально связана с последовательностью промотора (например, сильного промотора, такого как промотор β–актина и промотор CMV, или индуцируемого промотора). Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, может при необходимости также содержать селектируемый маркер (например, ген, который придает клетке млекопитающего устойчивость к гигромицину, пуромицину или неомицину).

В некоторых случаях рекомбинантный терапевтический белок является секретируемым белком и высвобождается клеткой млекопитающего во внеклеточную среду (например, первую и/или вторую жидкую культуральную среду). Например, последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая растворимый рекомбинантный терапевтический белок, может содержать последовательность, которая кодирует сигнальный пептид для секреции на N– или С–конце рекомбинантного терапевтического белка, который отщепляется ферментом, присутствующим в клетке млекопитающего, и затем высвобождается во внеклеточную среду (например, первую и/или вторую жидкую культуральную среду).

Культуральные среды

Жидкие культуральные среды известны из уровня техники. Жидкую культуральную среду (например, первую и/или вторую среду для культуры тканей) можно дополнять сывороткой крови млекопитающих (например, эмбриональной телячьей сывороткой и бычьей сывороткой) и/или гормоном роста или фактором роста (например, инсулином, трансферрином и эпидермальным фактором роста). В качестве альтернативы или в дополнение, жидкая культуральная среда (например, первая и/или вторая жидкая культуральная среда) может представлять собой жидкую культуральную среду с определенным химическим составом, жидкую культуральную среду, не содержащую компонентов животного происхождения, жидкую культуральную среду, не содержащую сыворотки крови, или жидкую культуральную среду, содержащую сыворотку крови. Неограничивающие примеры жидких культуральных сред с определенным химическим составом, жидких культуральных сред, не содержащих компонентов животного происхождения, жидких культуральных сред, не содержащих сыворотку, и жидких культуральных сред, содержащих сыворотку, являются коммерчески доступными.

Жидкая культуральная среда, как правило, содержит источник энергии (например, углевод, такой как глюкоза), незаменимые аминокислоты (например, набор из двадцати основных аминокислот плюс цистеин), витамины и/или другие органические соединения, требуемые в низких концентрациях, свободные жирные кислоты и/или микроэлементы. Жидкие культуральные среды (например, первую и/или вторую жидкую культуральную среду) можно при необходимости дополнять, например, гормоном или фактором роста млекопитающих (например, инсулином, трансферрином или эпидермальным фактором роста), солями и буферами (например, солями кальция, магния и фосфатами), нуклеозидами и основаниями (например, аденозином, тимидином и гипоксантином), белком и тканевыми гидролизатами, и/или любой комбинацией таких добавок.

Широкий ряд различных жидких культуральных сред, которые можно применять для культивирования клеток (например, клеток млекопитающих) согласно любому из способов, описанных в данном документе, известен из уровня техники. Компоненты среды, которые также можно применять согласно способам по настоящему изобретению, включают без ограничения гидролизаты с определенным химическим составом (CD), например, CD–пептон, CD–полипептиды (из двух или более аминокислот) и CD–факторы роста. Дополнительные примеры жидкой среды для культуры тканей и компонентов среды известны из уровня техники.

Квалифицированным специалистам будет понятно, что описанные в данном документе первая жидкая культуральная среда и вторая жидкая культуральная среда могут представлять собой один и тот же тип сред или разные среды.

Дополнительные свойства иллюстративных биореакторов

Внутренняя поверхность любого из биореакторов, описанных в данном документе, может иметь по меньшей мере одно покрытие (например, по меньшей мере одно покрытие из желатина, коллагена, поли–L–орнитина, полистирола и ламинина) и, как известно в данной области техники, один или несколько патрубков для барботирования O₂, CO₂ и N₂ в жидкую культуральную среду, а также устройство для перемешивания жидкой культуральной среды. В биореакторе можно инкубировать культуру клеток в контролируемой влажной атмосфере (например, при влажности более 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% или при влажности 100%). Также биореактор может быть оснащен механическим устройством, которое выполнено с возможностью удаления некоторого объема жидкой культуральной среды из биореактора, и, необязательно, фильтром внутри механического устройства, с помощью которого удаляют клетки из жидкой культуральной среды в ходе процесса переноса жидкой культуральной среды из биореактора (например, ATF–системы).

Температура

Стадию культивирования клеток млекопитающих можно выполнять при температуре от приблизительно 31ºC до приблизительно 40ºC. Квалифицированным специалистам–практикам будет понятно, что в ходе стадии культивирования температуру можно изменять в определенный(–ые) момент(моменты) времени, например, почасово или по дням. Например, температуру можно изменять или смещать (например, повышать или понижать) в течение приблизительно одного дня, двух дней, трех дней, четырех дней, пяти дней, шести дней, семи дней, восьми дней, девяти дней, десяти дней, одиннадцати дней, двенадцати дней, четырнадцати дней, пятнадцати дней, шестнадцати дней, семнадцати дней, восемнадцати дней, девятнадцати дней или приблизительно двадцати дней или более после исходного посева клетки в биореактор (например, клетки млекопитающего). Например, температуру можно смещать в сторону повышения (например, изменять на значение, не превышающее или равное приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, или на значение, не превышающее или равное приблизительно 20 градусов C). Например, температуру можно смещать в сторону понижения (например, изменять на значение, не превышающее или равное приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, или на значение, не превышающее или равное приблизительно 20ºC).

CO₂

Стадия культивирования, описанная в данном документе, может дополнительно предусматривать подвергание жидкой культуральной среды в биореакторе воздействию атмосферы, содержащей не более или приблизительно 15% CO₂ (например, не более или приблизительно 14% CO₂, 12% CO₂, 10% CO₂, 8% CO₂, 6% CO₂, 5% CO₂, 4% CO₂, 3% CO₂, 2% CO₂ или не более или приблизительно 1% CO₂).

Перфузионный биореактор

Стадию культивирования, описанную в данном документе, можно проводить с помощью перфузионного биореактора. Культивирование клетки (например, клетки млекопитающего) в перфузионном биореакторе предусматривает удаление из биореактора первого объема первой жидкой культуральной среды (например, характеризующейся любой концентрацией клеток млекопитающего, например, первого объема первой жидкой культуральной среды, которая практически не содержит клеток) и добавление к первой жидкой культуральной среде второго объема второй жидкой культуральной среды. Удаление и добавление можно проводить одновременно или последовательно, или путем их комбинирования. Кроме того, удаление и добавление можно осуществлять непрерывно (например, со скоростью потока, при которой удаляют или заменяют объем, составляющий от 0,1% до 800% (например, от 1% до 700%, от 1% до 600%, от 1% до 500%, от 1% до 400%, от 1% до 350%, от 1% до 300%, от 1% до 250%, от 1% до 100%, от 100% до 200%, от 5% до 150%, от 10% до 50%, от 15% до 40%, от 8% до 80% и от 4% до 30%) объема биореактора или объема первой жидкой культуральной среды в течение любого заданного периода времени (например, в течение 24–часового периода, в течение дискретного периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов или в течение дискретного периода времени, составляющего более 24 часов)) или периодически (например, один раз в три дня, один раз в два дня, один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день или пять раз в день), или в любой их комбинации. В случае периодического осуществления объем, который удаляют или заменяют (например, в течение приблизительно 24–часового периода, в течение дискретного периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов или в течение дискретного периода времени, составляющего более 24 часов), может составлять, например, от 0,1% до 800% (например, от 1% до 700%, от 1% до 600%, от 1% до 500%, от 1% до 400%, от 1% до 300%, от 1% до 200%, от 1% до 100%, от 100% до 200%, от 5% до 150%, от 10% до 50%, от 15% до 40%, от 8% до 80% и от 4% до 30%) объема биореактора или объема первой жидкой культуральной среды. Удаление первого объема первой жидкой культуральной среды и добавление второго объема второй жидкой культуральной среды можно в некоторых случаях проводить примерно аналогичным образом в течение каждого 24–часового периода (или, в качестве альтернативы, дискретного периода времени, составляющего от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов, или дискретного периода времени, составляющего более 24 часов) в ходе всего периода культивирования или его части. Как известно из уровня техники, скорость, при которой удаляют первый объем первой жидкой культуральной среды (объем/единица времени), и скорость, при которой добавляют второй объем второй жидкой культуральной среды (объем/единица времени), можно варьировать. Скорость удаления первого объема первой жидкой культуральной среды (объем/единица времени) и скорость добавления второго объема второй жидкой культуральной среды (объем/единица времени) могут быть приблизительно аналогичными или могут быть разными.

В качестве альтернативы удаляемый и добавляемый объем можно изменять (например, постепенно повышать) в течение каждого 24–часового периода (или, в качестве альтернативы, дискретного периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов или дискретного периода времени, превышающего 24 часа) в ходе периода культивирования. Например, удаляемый объем первой жидкой культуральной среды и добавляемый объем второй жидкой культуральной среды в течение каждого 24–часового периода (или, в качестве альтернативы, дискретного периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов или дискретного периода времени, составляющего более 24 часов) в ходе периода культивирования можно повышать (например, постепенно или путем ступенчатых повышений) в ходе периода культивирования от объема, который составляет от 0,5% до приблизительно 20% объема биореактора или объема первой жидкой культуральной среды, до значения, составляющего от приблизительно 25% до приблизительно 150% объема биореактора или объема первой жидкой культуральной среды.

Квалифицированным специалистам будет понятно, что первая жидкая культуральная среда и вторая жидкая культуральная среда могут представлять собой один и тот же тип среды. В других случаях первая жидкая культуральная среда и вторая жидкая культуральная среда могут отличаться.

Первый объем первой жидкой культуральной среды можно удалять, например, с помощью механической системы, которая может обеспечивать удаление первого объема первой жидкой культуральной среды из биореактора (например, первого объема первой жидкой культуральной среды, которая практически не содержит клеток, из биореактора). В качестве альтернативы или в дополнение, первый объем первой жидкой культуральной среды можно удалять путем обеспечения стекания или пропускания самотеком первого объема первой жидкой культуральной среды через стерильную мембрану с отсечением по молекулярной массе, которое исключает прохождение клетки (например, клетки млекопитающего).

Второй объем второй жидкой культуральной среды можно добавлять к первой жидкой культуральной среде в автоматическом режиме, например, с помощью перфузионного насоса.

В некоторых случаях удаление первого объема первой жидкой культуральной среды (например, первого объема первой жидкой культуральной среды, которая практически не содержит клеток млекопитающих) и добавление к первой жидкой культуральной среде второго объема второй жидкой культуральной среды не осуществляют на протяжении по меньшей мере 1 часа (например, на протяжении 2 часов, на протяжении 3 часов, на протяжении 4 часов, на протяжении 5 часов, на протяжении 6 часов, на протяжении 7 часов, на протяжении 8 часов, на протяжении 9 часов, на протяжении 10 часов, на протяжении 12 часов, на протяжении 14 часов, на протяжении 16 часов, на протяжении 18 часов, на протяжении 24 часов, на протяжении 36 часов, на протяжении 48 часов, на протяжении 72 часов, на протяжении 96 часов или более 96 часов) от засева биореактора клеткой млекопитающего.

Биореактор с периодической загрузкой

Стадию культивирования, описанную в данном документе, можно осуществлять с применением биореактора периодического действия с подпиткой. Культивирование клетки в биореакторе периодического действия с подпиткой предусматривает, в течение большей части периода культивирования, добавление (например, периодическое или непрерывное добавление) к первой жидкой культуральной среде второго объема второй жидкой культуральной среды. Добавление второй жидкой культуральной среды можно осуществлять непрерывно (например, со скоростью потока, при которой увеличивают объем от 0,1% до 300% (например, от 1% до 250%, от 1% до 100%, от 100% до 200%, от 5% до 150%, от 10% до 50%, от 15% до 40%, от 8% до 80% и от 4% до 30%) объема биореактора или объема первой жидкой культуральной среды в течение любого заданного периода времени (например, в течение 24–часового периода, в течение дискретного периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов или в течение дискретного периода времени, составляющего более 24 часов)) или периодически (например, один раз в три дня, один раз в два дня, один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день или пять раз в день), или в любой их комбинации. В случае периодического осуществления объем, который добавляют (например, в течение приблизительно 24–часового периода, в течение дискретного периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов или в течение дискретного периода времени, составляющего более 24 часов), может составлять, например, от 0,1% до 300% (например, от 1% до 200%, от 1% до 100%, от 100% до 200%, от 5% до 150%, от 10% до 50%, от 15% до 40%, от 8% до 80% и от 4% до 30%) объема биореактора или объема первой жидкой культуральной среды. В некоторых случаях добавляемый второй объем второй жидкой культуральной среды можно поддерживать примерно на одинаковом уровне в течение каждого 24–часового периода (или, в качестве альтернативы, дискретного периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов или дискретного периода времени, составляющего более 24 часов) в ходе всего периода культивирования или его части. Как известно из уровня техники, скорость потока, при которой добавляют второй объем второй жидкой культуральной среды (объем/единица времени), можно изменять в течение всего периода культивирования или его части. Например, добавляемый объем второй жидкой культуральной среды можно изменять (например, постепенно повышать) в течение каждого 24–часового периода (или, в качестве альтернативы, дискретного периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов или дискретного периода времени, составляющего более 24 часов) в ходе периода культивирования. Например, объем второй жидкой культуральной среды, добавляемый в течение каждого 24–часового периода (или, в качестве альтернативы, дискретного периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов или дискретного периода времени, составляющего более 24 часов) в ходе периода культивирования, можно повышать (например, постепенно или путем ступенчатых повышений) в ходе периода культивирования от объема, который составляет от 0,5% до приблизительно 20% объема биореактора или объема первой жидкой культуральной среды, до значения, составляющего от приблизительно 25% до приблизительно 150% объема биореактора или объема первой жидкой культуральной среды. Скорость потока, при которой добавляют второй объем второй жидкой культуральной среды (объем/единица времени), может быть приблизительно одинаковой в течение всего периода культивирования или его части.

Квалифицированным специалистам будет понятно, что первая жидкая культуральная среда и вторая жидкая культуральная среда могут представлять собой один и тот же тип среды. В других случаях первая жидкая культуральная среда и вторая жидкая культуральная среда могут отличаться. Объем второй жидкой культуральной среды можно добавлять к первой жидкой культуральной среде в автоматическом режиме, например, с помощью перфузионного насоса.

В некоторых случаях добавление к первой жидкой культуральной среде второго объема второй жидкой культуральной среды не осуществляют на протяжении по меньшей мере 1 часа (например, на протяжении 2 часов, на протяжении 3 часов, на протяжении 4 часов, на протяжении 5 часов, на протяжении 6 часов, на протяжении 7 часов, на протяжении 8 часов, на протяжении 9 часов, на протяжении 10 часов, на протяжении 12 часов, на протяжении 14 часов, на протяжении 16 часов, на протяжении 18 часов, на протяжении 24 часов, на протяжении 36 часов, на протяжении 48 часов, на протяжении 72 часов, на протяжении 96 часов или более 96 часов) от засева биореактора клеткой млекопитающего. Среду, в которой культивируют клетки при периодическом культивировании с подпиткой, как правило, собирают в конце периода культивирования и применяют согласно любому из способов, описанных в данном документе, однако среду, в которой культивируют клетки при периодическом культивировании с подпиткой, также можно собирать в один или несколько моментов времени во время периода культивирования и применять согласно любому из способов, описанных в данном документе.

Квалифицированным специалистам будет понятно, что для осуществления данных способов любые из ряда параметров культивирования (например, контейнеры, значения объема, значения скорости или частоты замены объемов культуры, значения частоты перемешивания, значения температуры, среды и значения концентрации CO₂) можно применять в любой комбинации. Кроме того, для получения рекомбинантного белка можно применять любые клетки млекопитающих, описанные в данном документе или известные из уровня техники.

Дополнительные примеры технологических операций

Некоторые примеры способов обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, могут дополнительно включать осуществление одной или нескольких дополнительных технологических операций (например, одной или нескольких из захвата рекомбинантного терапевтического белка, очистки рекомбинантного терапевтического белка, доочистки рекомбинантного терапевтического белка, инактивации вирусов, фильтрации в отношении вирусов, регулирования концентрации ионов и/или значения pH текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, фильтрации текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, осаждения и флокуляции, водной двухфазной экстракции, лиофилизации и кристаллизации). Некоторые примеры интегрированных и непрерывных способов изготовления лекарственного вещества на основе терапевтического белка могут дополнительно включать одну или несколько дополнительных технологических операций, например, одну или несколько из осаждения и флокуляции, водной двухфазной экстракции, лиофилизации и кристаллизации.

Осаждение и флокуляция

В некоторых примерах производственные способы и способы, описанные в данном документе, дополнительно включают осуществление технологической(–их) операции(–ий), представляющей(–их) собой осаждение и/или флокуляцию. Способы осуществления осаждения описаны, например, в McNerney et al., PDADMAC Flocculation of Chinese Hamster Ovary Cells: Enabling a Centrifuge–Less Harvest Process for Monoclonal Antibodies, в MAbs, vol. 2, Taylor & Francis, pp. 413–427, 2015, Roush et al., Biotechnol. Prog. 24(3):488–495, 2008; Liu et al., Recovery and Purification Process Development for Monoclonal Antibody Production, в MAbs, vol. 5, Taylor & Francis, pp. 480–499, 2010; Tscheliessnig et al., J. Biotechnol. 188:17–28, 2014; Sommer et al., Process Biochem. 49 (11):2001–2009, 2014; Brodsky et al., Biotechnol. Bioeng. 109 (10):2589–2598, 2012; Lydersen et al., Ann. NY Acad. Sci. 745(1):222–231, 1994; и Ito et al., J. Chromatogr. B 878(2):154–164, 2010. Способы осаждения можно осуществлять путем изменения таких факторов, как pH и/или проводимость (поглощение компонентов из раствора или выделение компонентов из раствора) раствора, или посредством добавления осаждающих средств, например, этанола, сульфата аммония, полиэтиленгликоля (PEG), каприловой кислоты и двухвалентных ионов. Способы осуществления флокуляции описаны, например, в Riske et al., J. Biotechnol. 128(4):813–823, 2007; Kang et al., Biotechnol. Bioeng. 110(11):2928–2937, 2013; Singh et al., Biotechnol. Bioeng. 113(4):698–716, 2015; Gagnon et al., J. Chromatogr. A 1221:57–70, 2012; Buchacher et al., Biotechnol. J. 1(2):148–163, 2006; Watt et al., Vox Sang. 18(1):42–61, 1970; Bell et al., The formation of protein precipitates and their centrifugal recovery, в Downstream Processing, Springer, pp. 1–72, 1983; Chang et al., Biotechnol. Bioeng. 31(8):841–846, 1988; Ito et al., J. Chromatogr. B 878(2):154–164, 2010; Hammerschmidt et al., Biotechnol. J. 10(8):1196–1205, 2015; Hammerschmidt et al., Process Biochem. 51(2):325–332, 2016; Hammerschmidt et al., Biotechnol. J. 9(6):766–775, 2014; и Warikoo et al., Biotechnol. J. 10(8):1101–1102, 2015). Флокуляция основывается на флокулирующих средствах, например, полиэлектролитах, которые вызывают адгезию диспергированных частиц с образованием кластеров более крупного размера, что приводит к увеличению среднего распределения частиц по размеру. Затем флокулы можно собирать с помощью фильтрации, осаждения или центрифугирования.

Непрерывная водная двухфазная экстракция

В некоторых примерах производственные способы и способы, описанные в данном документе, дополнительно включают осуществление технологической(–их) операции(–ий), представляющей(–их) собой водную двухфазную экстракцию, например, как описано в Azevedo et al., Sep. Purif. Technol. 65(1):14–21, 2009; Gomes et al., Sep. Purif. Technol. 65(1):22–30, 2009; Kumar et al., Biotechnol. Bioeng. 75(5):570–580, 2001; Mashayekhi et al., Biotechnol. Bioeng. 102(6):1613–1623, 2009; Rosa et al., J. Chromatogr. A 1217(16):2296–2305, 2010; Haraguchi et al., Fluid Phase Equilibria 215(1):1–15, 2004; Hart et al., Nat. Biotechnol. 12(11):1113–1117, 1994; и Azevedo et al., Trends Biotechnol. 27(4):240–247, 2009b).

Водная двухфазная экстракция основывается на образовании двух несмешиваемых водных фаз таким образом, что рекомбинантный терапевтический белок отделяется в одной фазе, тогда как примеси отделяются в другой. Смеси органических растворителей не являются подходящими, поскольку белки могут денатурироваться в органической фазе. Следовательно, водную двухфазную экстракцию рекомбинантных терапевтических белков обычно проводят с помощью системы на основе полимер–полимер или полимер–соль, растворенных в воде сверх предельной концентрации (Azevedo et al., Trends Biotechnol. 27(4):240–247, 2009). Полимеры, такие как PEG, поливиниловый спирт, декстран и крахмал, и соли для забуферивания, такие как фосфаты, сульфаты и цитраты, применялись для получения двух фаз. Для улучшения специфичности рекомбинантного терапевтического белка в отношении конкретной фазы также можно осуществлять функционализацию компонента, образующего фазу (Ruiz–Ruiz et al., J. Chromatogr. A 1244:1–13, 2012).

Механизм экстракции из фазы в водных двухфазных системах и в традиционных системах органика–вода является сходным; следовательно, большую часть стандартного экстракционного оборудования, применяемого в химической промышленности, можно применять для водной двухфазной экстракции (Kula and Selber, Encyclopedia of Bioprocess Technology, 2002, и Vázquez–Villegas et al., Sep. Purif. Technol. 141:263–268, 2015). Водную двухфазную экстракцию можно осуществлять с применением подходящих контактных колонн, распылительных колонн, роторно–дисковых контактных колонн или установок типа смеситель–отстойник (Rosa et al., J. Chromatogr. B 880:148–156, 2012; Muendges et al., Biotechnol. Prog. 31 (4):925–936, 2015; и Espitia–Saloma et al., Food Bioprod. Process 92(2):101–112, 2014). Путем применения устройств для многостадийной водной двухфазной экстракции, таких как многотарельчатые контактные колонны и конфигурации смеситель–отстойник, можно преодолеть ограничения одностадийной экстракции за счет улучшения получения и/или чистоты (Espitia‐Saloma et al., Biotechnol. J. 11(5):708–716, 2016, и Rosa et al., J. Biotechnol. 139(4):306–313, 2009). Многостадийная водная двухфазная экстракция была успешно оценена в отношении очистки mAb (Muendges et al., Biotechnol. Prog. 31(4):925–936, 2015; Rosa et al., Biotechnol. J. 8(3):352–362, 2013; Rosa et al., J. Biotechnol. 139(4):306–313, 2009; Eggersgluess et al., Chemical Engineering & Technology 37(4):675–682, 2014). Устройства для непрерывной ATPE обеспечивают перспективную альтернативу, не предусматривающую хроматографию, для применения в последующей обработке моноклональных антител; при этом обеспечивая возможность одновременного осветления, концентрирования и частичной очистки в одном блоке. Одна из проблем применения ATPE в промышленном масштабе связана с высоким расходом полимеров и солей, необходимых для осуществления способа, и, следовательно, с их влиянием в отношении водной обработки (Espitia‐Saloma et al., Biotechnol. J. 11(5):708–716, 2016).

Лиофилизация

В некоторых примерах производственные способы и способы, описанные в данном документе, дополнительно включают осуществление технологической операции, представляющей собой лиофилизацию (например, непрерывную лиофилизацию). Способы осуществления непрерывной лиофилизации описаны в De Meyer et al., Int. J. Pharm. 496(1):75–85, 2015; Weisselberg, патент США 8528225, 2013; и Rey et al., Glimpses into the Realm of Freeze–Drying: Classical Issues and New Ventures, в Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products, Informa Healthcare, London, UK, pp. 1–28, 2010.

Кристаллизация

В некоторых примерах производственные способы и способы, описанные в данном документе, дополнительно включают осуществление технологической операции, представляющей собой кристаллизацию (например, непрерывную кристаллизацию). Способы осуществления кристаллизации описаны, например, в Peters et al., Protein Expression Purif. 39(1):43–53, 2005; Schmidt et al., Eng. Life Sci. 5(3):273–276, 2005; Hekmat, Bioprocess Biosystems Eng. 38(7):1209–1231, 2015; Basu et al., Expert Opin. Biol. Ther. 4(3):301–317, 2004; Hekmat, Bioprocess Biosystems Eng. 38(7):1209–1231, 2015; Power et al., Chem. Eng. Sci. 133:125–139, 2015; Lawton et al., Organic Process Research Development 13(6):1357–1363, 2009; Wong et al., Crystal Growth Design 12(11):5701–5707, 2012; Li et al., Organic Process Research Development 20(2):510–516, 2015; Poechlauer et al., Organic Process Research Development 16(10):1586–1590, 2012; Mascia et al., Angewandte Chemie International Edition 52(47):12359–12363, 2013; Furuta et al., Chem. Eng. Process 102:210–218, 2016; Power et al., Chem. Eng. Sci. 133:125–139, 2015; и Neugebauer et al., Crystal Growth Design 15(3):1089–1095, 2015). Непрерывную кристаллизацию можно осуществлять с применением реакторов с перемешиванием суспензии и отбором смешанного продукта (MSMPR), реакторов идеального вытеснения (PFR) и вибрационных кристаллизаторов с перегородками непрерывного действия (COBC) (см., например, Su et al., Chemical Engineering Processing: Process Intensification 89:41–53, 2015).

Иллюстративные типы хроматографии

Иллюстративные типы хроматографии, которые можно применять согласно способам и производственным способам по настоящему изобретению (например, в технологических операциях, осуществляемых в рамках способов и производственных способов, описанных в данном документе), включают непрерывную перекрестноточную хроматографию (например, непрерывную кольцевую хроматографию и непрерывную центробежную хроматографию), непрерывную противоточную хроматографию (например, хроматографию с псевдодвижущимся слоем, периодическую противоточную хроматографию, непрерывную противоточную хроматографию в тангенциальном потоке и многоколоночную противоточную хроматографию в градиенте растворителя) и проточную хроматографию (например, хроматографию в расширяющемся слое).

При перекрестноточной хроматографии слой смолы движется перпендикулярно направлению потока жидкости в слое. В системах с непрерывным перекрестным током устойчивое разделение происходит в осевом и круговом направлениях в отличие от традиционных систем периодического действия, в которых разделение происходит только в осевом направлении (Bridges and Barker, Continuous Cross–Current Chromatographic Refiners, в Ganetsos et al. (Eds.), Preparative and Production Scale Chromatography, Vol. 61, Marcel Dekker, Inc., New York, NY, pp. 113–126, 1992). Неограничивающими примерами перекрестноточной хроматографии являются непрерывная кольцевая хроматография и непрерывная центробежная хроматография.

Непрерывная кольцевая хроматография обеспечивает возможность непрерывного разделения многокомпонентных смесей с помощью вращающегося кольцеобразного слоя хроматографической матрицы. Способы осуществления непрерывной кольцевой хроматографии описаны, например, в Martin, Discussions of the Faraday Society 7:332–336, 1949; Giddings, Anal. Chem. 34 (3):314–319, 1962; Fox et al., J. Chromatogr. A 43:48–54, 1969; Fox, J. Chromatogr. A 43:55–60, 1969; и Nicholas and Fox, J. Chromatogr. A 43:61–65, 1969; Giovannini and Freitag, Biotechnol. Bioeng. 73 (6):522–529, 2001; Bloomingburg and Carta, Chem. Eng. J. 55(1–2):B19–B27, 1994; Takahashi and Goto, Separation Sci. Technol. 26(1):1–13, 1991; и Vogel et al., Biotechnol. Bioeng. 80(5):559–568, 2002. При непрерывной кольцевой хроматографии, как правило, применяют слой традиционного адсорбента, который уплотняют между двумя концентрическими цилиндрами, образующими кольцо. Кольцеобразный слой медленно вращается вокруг своей вертикальной оси. Подаваемую смесь, подлежащую разделению, непрерывно вводят через неподвижное сопло, расположенное сверху относительно движущегося слоя адсорбента. В наиболее простом случае изократической хроматографии вращающееся кольцо заполняют буфером для элюирования, который течет в направлении подаваемого материала (перекрестное течение). Со временем различные компоненты подаваемого материала разделяются в осевом направлении и образуют спиральные полосы от фиксированной точки впускного отверстия до нижней части кольцевого слоя. Несколько фиксированных выпускных отверстий находятся в нижней части слоя, где разделенные компоненты непрерывно извлекаются. Угловое смещение полосы каждого компонента относительно точки подачи, т. е. наклон спиральных полос, зависит от скорости потока, скорости вращения кольца и аффинности компонента в отношении неподвижной фазы.

Непрерывная центробежная хроматография функционирует подобно непрерывной кольцевой хроматографии, за исключением того, что поток подаваемого материала и всех необходимых буферов движется в радиальном направлении (внутрь от периферической части или наружу от центра в горизонтальном направлении) вместо осевого направления (по оси). Эффективная высота слоя в центробежной колонке представляет собой расстояние между внутренним и внешним цилиндрами, тогда как площадь поперечного сечения связана с площадью поверхности трубки. Небольшая глубина слоя и большая площадь поперечного сечения колонки обеспечивают возможность операций разделения при высоких значениях скорости потока с поддержанием перепадов давления на низком уровне (Besselink et al., J. Chromatogr. A 1271(1):105–114, 2013). Дополнительные аспекты непрерывной центробежной хроматографии описаны, например, в Cabanne et al., J. Chromatogr. B 845 (2):191–199, 2007; Kinna et al., Biotechnol. Bioeng. 113 (1):130–140, 2016; Weaver et al., BioPharm 3(7):25–28, 1990; Sun et al., Biomed. Chromatogr. 14(7):478–482, 2000; Tharakan and Belizaire, J. Chromatogr. A 702(1):191–196, 1995; Gu et al., Chem. Eng. Sci. 46(5):1279–1288, 1991; Huang et al., Chem. Eng. J. 38(3):179–186, 1988; Kinna et al., Biotechnol. Bioeng. 113(1):130–140, 2016; и Lay et al., Food Bioprod. Process. 84(1):78–83, 2006.

Неограничивающие примеры непрерывной противоточной хроматографии включают хроматографию с псевдодвижущимся слоем, периодическую противоточную хроматографию, непрерывную противоточную хроматографию в тангенциальном потоке и многоколоночную противоточную хроматографию в градиенте растворителя.

При противоточной хроматографии обеспечивается возможность более эффективного применения неподвижной фазы, что улучшает продуктивность и снижает расход растворителя/буфера по сравнению с хроматографией в периодическом режиме. Противоточное движение жидкости–твердого вещества может быть получено вращением адсорбента (хроматографической смолы), являющегося твердой фазой, в направлении, противоположном потоку жидкой фазы. Этого можно достичь путем физического вращения твердого адсорбента/колонок в направлении, противоположном потоку жидкости (истинный движущийся слой), или путем имитирования непрерывного движения твердой фазы с помощью специально подобранного движения колонки и клапана периодическим или полунепрерывным образом (псевдодвижущийся слой).

При хроматографии с псевдодвижущимся слоем применяют схему потока, в которой используются преимущества непрерывного и противоточного движений жидкой и твердой фаз без фактического движения адсорбента. Вместо большого уплотненного слоя, применяемого при традиционной хроматографии в периодическом режиме; системы для хроматографии с SMB характеризуются соединением нескольких уплотненных слоев меньшего размера. Имитированный противоток обеспечивают за счет сложной системы клапанов, расположенной между колонками таким образом, что положения впускного отверстия и выпускного отверстия периодически меняются от колонки к колонке в направлении потока жидкости. Способы применения хроматографии с псевдодвижущимся слоем описаны, например, в Jungbauer et al., Trends Biotechnol. 31(8):479–492, 2013; Low et al., J. Chromatogr. B 848(1):48–63, 2007; Xie et al., Biotechnol. Bioprocess Eng. 6(6):363–375, 2001; Imamoglu, Simulated Moving Bed Chromatography (SMB) for Application in Bioseparation, в Modern Advances in Chromatography, Springer, pp. 211–231, 2002; Mun et al., Ind. Eng. Chem. Res. 42 (9):1977–1993, 2003; Rajendran et al., J. Chromatogr. A 1216 (4):709–738, 2009; Gottschlich и Kashe, J. Chromatogr. A 765(2):201–206, 1997; Keβler et al., J. Chromatogr. A 1176 (1):69–78, 2007; Kröber et al., J. Chromatogr. A 1307:99–110, 2013; Rodrigues, Simulated Moving Bed Technology: Principles, Design, and Process Applications, Butterworth–Heinemann, 2015; и Aniceto et al., Separation Purification Reviews 44(1):41–73, 2015.

Другим примером противоточной хроматографии является периодическая противоточная хроматография. Иллюстративные способы осуществления противоточной хроматографии описаны в данном документе. Дополнительные способы осуществления противоточной хроматографии описаны, например, в Mahajan et al., J. Chromatogr. A 1227:154–162, 2012; Warikoo et al., Biotechnol. Bioeng. 109(12):3018–3029, 2012; и Godawat et al., Biotechnol. J. 7(12):1496–1508, 2012.

Непрерывная противоточная хроматография в тангенциальном потоке является типом противоточной хроматографии, при которой вместо уплотнения частиц смолы в колонку с неподвижным слоем смола (в форме взвеси) протекает через ряд статических смесителей и половолоконных мембранных модулей. Микропористые половолоконные мембраны задерживают крупные частицы смолы, при этом позволяя всем растворенным молекулам (белку и компонентам буфера) пройти через мембрану в пермеат. В случае многостадийной конфигурации буферы, применяемые на стадиях связывания, промывания, элюирования, десорбции и уравновешивания, протекают в противотоке относительно взвеси смолы. Способы осуществления непрерывной противоточной хроматографии в тангенциальном потоке описаны, например, в Dutta et al., Biotechnol. Prog. 32(2):430–439, 2016; Shinkazh et al., патенте США 7988859, 2011; Napadensky et al., Separation Science Technology 48(9):1289–1297, 2013; и Dutta et al., J. Biotechnol. 213:54–64, 2015.

Многоколоночная противоточная хроматография в градиенте растворителя представляет собой способ многоколоночной хроматографии, при которой можно применять линейные градиенты для высокопроизводительного разделения трехкомпонентных фракций. Способы осуществления многоколоночной противоточной хроматографии в градиенте растворителя описаны в Aumann and Morbidelli, Biotechnol. Bioeng. 98 (5):1043–1055, 2007; Müller–Spath et al., Biotechnol. Bioeng. 100(6):1166–1177, 2008; и Aumann and Morbidelli, Biotechnol. Bioeng. 99 (3):728–733, 2008.

Примером проточной хроматографии является хроматография в расширяющемся слое. При хроматографии в расширяющемся слое (EBC) применяют псевдоожиженный слой хроматографического адсорбента, который обеспечивает возможность очистки необходимых белков непосредственно из неочищенного исходного материала (например, содержащего частицы) (Chase, Trends Biotechnol. 12(8):296–303, 1994; Thömmes, Fluidized Bed Absorption as a Primary Recovery Step in Protein Purification, in New Enzymes for Organic Synthesis, Springer, pp. 185–230, 1997; Anspach et al., J. Chromatogr. A 865 (1):129–144, 1999; и Gagnon, J. Chromatogr. A 1221:57–70, 2012). Основным отличием в установке хроматографии в расширяющемся слое по сравнению с традиционными хроматографическими колонками является то, что верхний проточный адаптер соответствующим образом располагают так, чтобы обеспечивать возможность расширения слоя вверх в направлении потока жидкости. Способы осуществления хроматографии в расширяющемся слое описаны, например, в Kinna et al., Biotechnol. Bioeng. 113(1):130–140, 2016; Farid, J. Chromatogr. B 848(1):8–18, 2007; Chhatre et al., Bioprocess Biosystems Eng. 30(1):1–11, 2007; Lin et al., J. Chromatogr. A 1304:78–84, 2013; Zhao et al., Chinese J. Chem. Eng. 17(4):678–687, 2009; Smith et al., J. Chromatogr. A 968 (1):121–128, 2002; Feuser et al., Process Biochem. 34(2):159–165, 1999; Ozyurt et al., J. Chromatogr. A 944(1):203–210, 2002; Anspach et al., J. Chromatogr. A 865(1):129–144, 1999; Owen and Chase, J. Chromatogr. A 757 (1):41–49, 1997; и Owen and Chase, Chem. Eng. Sci. 54(17):3765–3781, 1999.

Иллюстративные преимущества

Способы, описанные в данном документе, могут приводить к значительному улучшению объемной продуктивности в отношении рекомбинантного терапевтического белка, присутствующего в лекарственном веществе на основе терапевтического белка. Например, способы, описанные в данном документе, могут приводить к по меньшей мере 2–кратному, 3–кратному, 4–кратному, 5–кратному, 6–кратному, 7–кратному, 8–кратному, 9–кратному и 10–кратному увеличению объемной продуктивности в отношении рекомбинантного терапевтического белка, присутствующего в лекарственном веществе на основе терапевтического белка. Биологическую активность рекомбинантного терапевтического белка можно оценивать с помощью ряда способов, известных из уровня техники, и они будут зависеть от активности конкретного рекомбинантного терапевтического белка. Например, биологическую активность рекомбинантного терапевтического белка, который представляет собой иммуноглобулин (например, антитело или фрагмента антитела), можно определить путем измерения аффинности связывания рекомбинантного терапевтического антитела со специфическим для него эпитопом (например, с применением анализа от Biocore или конкурентного твердофазного иммуноферментного анализа). Рекомбинантный терапевтический белок может представлять собой фермент (например, рекомбинантную галактозидазу, например, рекомбинантную альфа–галактозидазу), и его биологическую активность можно определять путем измерения активности рекомбинантного терапевтического фермента (например, определения константы скорости каталитической реакции рекомбинантного терапевтического фермента путем измерения уменьшения концентрации выявляемого субстрата или увеличения концентрации выявляемого продукта (например, с помощью спектрофотометрии или светового излучения). Например, биологическую активность рекомбинантной терапевтической галактозидазы можно выявить путем измерения уменьшения уровня глоботриаозилцерамида (GL–3) или галабиозилцерамида или увеличения уровня церамиддигексозида или галактозы.

Способы, описанные в данном документе, могут приводить к увеличению получения в процентах рекомбинантного терапевтического белка (например, увеличению выхода в процентах рекомбинантного терапевтического белка, присутствующего в жидкой культуральной среде в лекарственном веществе на основе терапевтического белка). Например, способы по настоящему изобретению могут приводить к выходу в процентах рекомбинантного терапевтического белка, составляющему более приблизительно 70%, более приблизительно 80%, более приблизительно 82%, более приблизительно 84%, более приблизительно 86%, более приблизительно 88%, более приблизительно 90%, более приблизительно 92%, более приблизительно 94%, более приблизительно 96% или более приблизительно 98%. Способы по настоящему изобретению могут приводить к выходу в процентах, составляющему от приблизительно 80% до приблизительно 90%, от приблизительно 82% до приблизительно 90%, от приблизительно 84% до приблизительно 90%, от приблизительно 84% до приблизительно 88%, от приблизительно 84% до приблизительно 94%, от приблизительно 82% до приблизительно 92% или от приблизительно 85% до приблизительно 95%.

Концентрация рекомбинантного терапевтического белка, присутствующего в лекарственном веществе на основе терапевтического белка, может составлять более приблизительно 1,0 мг/мл, более приблизительно 1,5 мг/мл, более приблизительно 2,0 мг/мл, более приблизительно 2,5 мг/мл, более приблизительно 3,0 мг/мл, более приблизительно 3,5 мг/мл, более приблизительно 4,0 мг/мл, более приблизительно 4,5 мг/мл, более приблизительно 5,0 мг/мл, более приблизительно 5,5 мг/мл, более приблизительно 6,0 мг/мл, более приблизительно 6,5 мг/мл, более приблизительно 7,0 мг/мл, более приблизительно 7,5 мг/мл, более приблизительно 8,0 мг/мл, более приблизительно 8,5 мг/мл, более приблизительно 9,0 мг/мл, более приблизительно 10,0 мг/мл, более приблизительно 12,5 мг/мл или более приблизительно 15,0 мг/мл.

Способы, описанные в данном документе, могут приводить к чистому выходу рекомбинантного терапевтического белка в лекарственном веществе на основе терапевтического белка, составляющему по меньшей мере приблизительно 5 г/день, по меньшей мере приблизительно 6 г/день, по меньшей мере приблизительно 7 г/день, по меньшей мере приблизительно 8 г/день, по меньшей мере приблизительно 9 г/день, по меньшей мере приблизительно 10 г/день, по меньшей мере приблизительно 11 г/день, по меньшей мере приблизительно 12 г/день, по меньшей мере приблизительно 13 г/день, по меньшей мере приблизительно 14 г/день, по меньшей мере приблизительно 15 г/день, по меньшей мере приблизительно 16 г/день, по меньшей мере приблизительно 17 г/день, по меньшей мере приблизительно 18 г/день, по меньшей мере приблизительно 19 г/день, по меньшей мере приблизительно 20 г/день, по меньшей мере приблизительно 25 г/день, по меньшей мере приблизительно 30 г/день, по меньшей мере приблизительно 35 г/день или по меньшей мере приблизительно 40 г/день, в течение непрерывного периода, составляющего по меньшей мере приблизительно 5 дней, по меньшей мере приблизительно 10 дней, по меньшей мере приблизительно 15 дней, по меньшей мере приблизительно 20 дней, по меньшей мере приблизительно 25 дней, по меньшей мере приблизительно 30 дней, по меньшей мере приблизительно 35 дней, по меньшей мере приблизительно 40 дней, по меньшей мере приблизительно 45 дней, по меньшей мере приблизительно 50 дней, по меньшей мере приблизительно 55 дней, по меньшей мере приблизительно 60 дней, по меньшей мере приблизительно 65 дней, по меньшей мере приблизительно 70 дней, по меньшей мере приблизительно 75 дней, по меньшей мере приблизительно 80 дней, по меньшей мере приблизительно 85 дней, по меньшей мере приблизительно 90 дней, по меньшей мере приблизительно 95 дней, по меньшей мере приблизительно 100 дней, по меньшей мере приблизительно 110 дней, по меньшей мере приблизительно 120 дней, по меньшей мере приблизительно 130 дней, по меньшей мере приблизительно 140 дней, по меньшей мере приблизительно 150 дней, по меньшей мере приблизительно 160 дней, по меньшей мере приблизительно 170 дней, по меньшей мере приблизительно 180 дней, по меньшей мере приблизительно 190 дней, по меньшей мере приблизительно 200 дней, по меньшей мере приблизительно 210 дней, по меньшей мере приблизительно 220 дней, по меньшей мере приблизительно 230 дней, по меньшей мере приблизительно 240 дней, по меньшей мере приблизительно 250 дней, по меньшей мере приблизительно 260 дней, по меньшей мере приблизительно 270 дней, по меньшей мере приблизительно 280 дней, по меньшей мере приблизительно 290 дней, по меньшей мере приблизительно 300 дней, по меньшей мере приблизительно 310 дней, по меньшей мере приблизительно 320 дней, по меньшей мере приблизительно 330 дней, по меньшей мере приблизительно 340 дней, по меньшей мере приблизительно 350 дней или по меньшей мере приблизительно 365 дней.

Способы, предусмотренные в данном документе, могут приводить к значительному улучшению удельной продуктивности. Например, удельная продуктивность, достигаемая в отношении лекарственного вещества на основе рекомбинантного белка, превышает в по меньшей мере 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз, 100 раз, 110 раз, 120 раз, 130 раз, 140 раз, 150 раз, 160 раз, 170 раз, 180 раз, 190 раз или 200 раз удельную продуктивность, достигаемую с помощью другого способа (например, периодического способа очистки или способа, который не является интегрированным и/или непрерывным). Продуктивность в отношении лекарственного вещества на основе рекомбинантного белка, достигаемая с помощью способов по настоящему изобретению, может составлять по меньшей мере 10000 единиц/л, по меньшей мере 15000 единиц/л, по меньшей мере приблизительно 20000 единиц/л, по меньшей мере приблизительно 25000 единиц/л, по меньшей мере приблизительно 30000 единиц/л, по меньшей мере приблизительно 35000 единиц/л или по меньшей мере приблизительно 40000 единиц/л (в первой и/или второй жидкой культуральной среде). Продуктивность в отношении лекарственного вещества на основе рекомбинантного белка, достигаемая с помощью способов по настоящему изобретению, может составлять по меньшей мере 1 г/л, по меньшей мере 1,5 г/л, по меньшей мере 2,0 г/л, по меньшей мере 2,5 г/л, по меньшей мере 3,0 г/л, по меньшей мере 4,0 г/л, по меньшей мере 4,5 г/л или по меньшей мере 5,0 г/л.

Способы, описанные в данном документе, также обеспечивают быстрое получение терапевтического лекарственного вещества из жидкой культуральной среды. Например, время, затрачиваемое от подачи текучей среды (например, жидкой культуральной среды), содержащей терапевтический белок, в первую MCCS до элюирования лекарственного вещества на основе терапевтического белка (содержащего терапевтический белок) из выпускного отверстия второй MCCS, составляет, например, от приблизительно 4 часов до приблизительно 48 часов включительно, например, от приблизительно 4 часов до приблизительно 40 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 35 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 30 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 28 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 26 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 24 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 22 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 20 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 18 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 16 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 14 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 12 часов, от приблизительно 6 часов до приблизительно 12 часов, от приблизительно 8 часов до приблизительно 12 часов, от приблизительно 6 часов до приблизительно 20 часов, от приблизительно 6 часов до приблизительно 18 часов, от приблизительно 6 часов до приблизительно 14 часов, от приблизительно 8 часов до приблизительно 16 часов, от приблизительно 8 часов до приблизительно 14 часов, от приблизительно 8 часов до приблизительно 12 часов, от приблизительно 10 часов до 20 часов, от приблизительно 10 часов до 18 часов, от приблизительно 10 часов до 16 часов, от приблизительно 10 часов до 14 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 14 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 40 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 35 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 30 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 25 часов, от приблизительно 15 часов до приблизительно 40 часов, от приблизительно 15 часов до приблизительно 35 часов, от приблизительно 15 часов до приблизительно 30 часов, от приблизительно 20 часов до приблизительно 40 часов, от приблизительно 20 часов до приблизительно 35 часов или от приблизительно 20 часов до приблизительно 30 часов включительно. В других примерах время, затрачиваемое от подачи текучей среды (например, жидкой культуральной среды), содержащей терапевтический белок, в первую MCCS до элюирования лекарственного вещества на основе терапевтического белка (содержащего терапевтический белок) из выпускного отверстия второй MCCS, составляет, например, более приблизительно 4 часов и менее приблизительно 40 часов включительно, например, более приблизительно 4 часов и менее приблизительно 39 часов, приблизительно 38 часов, приблизительно 37 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 35 часов, приблизительно 34 часов, приблизительно 33 часов, приблизительно 32 часов, приблизительно 31 часа, приблизительно 30 часов, приблизительно 29 часов, приблизительно 28 часов, приблизительно 27 часов, приблизительно 26 часов, приблизительно 25 часов, приблизительно 24 часов, приблизительно 23 часов, приблизительно 22 часов, приблизительно 21 часа, приблизительно 20 часов, приблизительно 19 часов, приблизительно 18 часов, приблизительно 17 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 15 часов, приблизительно 14 часов, приблизительно 13 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 11 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов или приблизительно 4,5 часа включительно.

Настоящее изобретение далее описывается в следующих примерах, которые не ограничивают объем настоящего изобретения, описанный в формуле изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Осуществление ультрафильтрации/диафильтрации с применением системы с замкнутым контуром

Систему с замкнутым контуром для ультрафильтрации/диафильтрации создавали с обеспечением непрерывного концентрирования текучей среды, содержащей рекомбинантное биспецифическое антитело, и ее подвергания замене буфера. Сначала рекомбинантное биспецифическое антитело очищали на колонке с белком A, а затем элюат с концентрацией 24 г/л применяли в системе с замкнутым контуром для ультрафильтрации/диафильтрации. Система с замкнутым контуром содержала блок фильтрации в тангенциальном потоке (TFF), содержащий первое и второе впускные отверстия, и трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями, который содержал патрубок для вливания текучей среды в систему, или ее выливания из нее, или и того и другого. Текучую среду, содержащую рекомбинантное биспецифическое антитело, непрерывно пропускали через систему с замкнутым контуром, а фильтрат, не содержащий рекомбинантного биспецифического антитела (см. "пермеат" на фиг. 5), отбрасывали в течение первого периода времени. В ходе первого периода времени в трубопроводе поддерживали постоянный объем текучей среды.

После данной стадии среду для диафильтрации непрерывно вливали в систему с замкнутым контуром через по меньшей мере один патрубок, а фильтрат, не содержащий рекомбинантного биспецифического антитела, отбрасывали в течение второго периода времени (фиг. 6). В ходе первого периода времени в трубопроводе поддерживали постоянный объем текучей среды. Массовой расход в данной системе с замкнутым контуром согласно данному способу изображен на фиг. 5 и фиг. 6.

Текучую среду, содержащую рекомбинантный биспецифический белок, которая присутствовала в системе с замкнутым контуром в конце второго периода времени, затем собирали из системы с замкнутым контуром. Данный способ приводил к 96% получению рекомбинантного биспецифического антитела. Данные экспериментов с применением иллюстративной системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке, показаны на фигурах 7–9.

Пример 2. Осуществление фильтрации в отношении вирусов с применением системы с замкнутым контуром

Затем создавали систему с замкнутым контуром, содержащую блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке, с обеспечением непрерывного удаления вирусов из текучей среды, содержащей рекомбинантное биспецифическое антитело, полученной из системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в тангенциальном потоке, описанной в примере 1. С целью обеспечения удаления парвовируса размер пор фильтра в блоке фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке составлял приблизительно 20 нм.

Концентрированную и подвергнутую замене буфера текучую среду, содержащую рекомбинантное биспецифическое антитело, которую удаляли из системы с замкнутым контуром, описанной в примере 1, подавали во вторую систему с замкнутым контуром, содержащую блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке, которая представлена на фигуре 10. (Другой пример системы с замкнутым контуром, содержащей блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке, показан на фигуре 11.) Текучую среду непрерывно пропускали через вторую систему с замкнутым контуром, а текучую среду, содержащую рекомбинантное биспецифическое антитело, получали из блока фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (см. "не содержащий вирусов" продукт VF на фигуре 10). Любые вирусные частицы, присутствующие в текучей среде, вливаемой в систему с замкнутым контуром, задерживались в системе с замкнутым контуром, и текучую среду, содержащую рекомбинантное биспецифическое антитело, собирали из блока фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке. Данную систему с замкнутым контуром эксплуатировали в течение приблизительно 24 часов, и в течение данного периода времени снижения расхода или случаев увеличения давления не наблюдали (см. фигуру 12).

Пример 3. Осуществление очистки от вирусов с применением системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF

Возможности системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF, в отношении очистки от вирусов тестировали в нескольких экспериментах с применением мелкого вируса мышей (MMV). Фильтрацию осуществляли с применением тестируемой текучей среды, содержащей 5 мг/мл рекомбинантного антитела человека, к которой добавляли 0,5% вирусного материала с получением конечного титра MMV, составляющего примерно 6 log, если не указано иное ниже. Тестируемые блоки TFVF содержали либо фильтр Planova™ BioEX с площадью поверхности 3 см², либо фильтр Planova™ 20N или Planova™ BioEX с площадью поверхности 10 см².

Эксперимент планировали для тестирования количества вируса MMV, задерживаемого с помощью блока TFVF в тестируемых системах при однократном пропускании тестируемой текучей среды через блок TFVF. В данном эксперименте ретентат собирали в отдельный герметичный сосуд, а не возвращали обратно в основной сосуд для подпитки с целью обеспечения возможности определения титра вируса в ретентате. Систему с блоком TFVF, содержащим фильтр Planova™ 20N с площадью поверхности 10 см², эксплуатировали при 12 фунтах/кв. дюйм со скоростью потока, варьирующей от 1 до 2 мл/мин. Как указано на фигуре 13 с помощью линейной аппроксимации в отношении веса фильтрата, скорость потока не влияла на фильтрационный расход, который составлял 45,6 LMH, что означает, что скорость потока можно независимо регулировать для максимального увеличения срока службы мембраны. В конце эксперимента было обнаружено, что фильтрат составлял 28% объема тестируемой текучей среды, при этом 72% объема тестируемой текучей среды собирали в сосуде для сбора ретентата. Титр вируса в фильтрате был ниже предела обнаружения, тогда как титр в ретентате превышал титр в исходной тестируемой текучей среде. Массовый баланс в отношении вируса указывает на то, что при эксплуатации системы значительная доля вируса не захватывается фильтром в блоке TFVF, а протекает в ретентат с концентрированием.

Очистку от вирусов в системе с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF, содержащий фильтр Planova™ 20N с площадью поверхности 10 см², тестировали в течение 22–часового периода при эксплуатации при 6,6 фунтов/кв. дюйм со скоростью рециркуляции, составляющей 2 мл/мин. (фигура 14). Систему наполняли при исходной загрузке 579 мл тестируемой текучей среды, а после ее эксплуатации (титр 5,95 log) получали 510 мл фильтрата перед остановкой системы для сбора образцов. Загрузку 510 л/м² выполняли без какого–либо снижения расхода, при этом расход через фильтр оставался постоянным при 23,0 LMH. Было обнаружено, что оставшиеся в сосуде для ретентата 69 мл были заметно мутными по завершении эксперимента, хотя никакого снижения фильтрационного расхода не было обнаружено в любой момент времени в ходе прогона. Титр вируса в фильтрате был ниже предела обнаружения (< 0,83 log), тогда как титр в ретентате составлял 6,48 log, что на 0,53 log превышало титр в тестируемой текучей среде. Данный результат представляет собой 3,4x концентрирование вируса при загрузке/в сосуде для ретентата. Приблизительно половина от общей вирусной загрузки не захватывалась фильтром, а вместо этого продолжала рециркулировать, снижая нагрузку фильтра в отношении захвата и предотвращая снижение расхода.

Очистку от вирусов в системе с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF, содержащий фильтры Planova™ BioEX с площадью поверхности 3 см² или 10 см², осуществляли при прогоне в течение 29 часов при 20 фунтах/кв. дюйм со скоростью рециркуляции, составляющей 1 мл/мин. или 3 мл/мин. соответственно, с периодической повторной подпиткой с помощью свежей текучей среды (фигуры 15 и 16 соответственно). Эксперимент, осуществляемый с применением блока TFVF с фильтром с площадью поверхности 3 см², планировали для воспроизведения ситуации, при которой в систему вводят большой объем материала с вирусом с высоким титром (например, посредством внешнего загрязнения), а затем разбавляют материалом, не содержащим вирусов. Данную систему наполняли исходным объемом ~400 мл тестируемой текучей среды, к которой добавляли 6,13 log вируса и осуществляли фильтрацию в течение 20 часов. Титр вируса в фильтрате, собранном в течение первых 20 часов фильтрации, был ниже предела обнаружения (<1,09 log). Через ~20 часов фильтрации добавляли новый объем ~ 400 мл раствора антитела, не содержащего вирусов. Данный материал фильтровали в течение дополнительных 9 часов, и титр вируса в фильтрате был ниже предела обнаружения. На фигуре 15 показана динамика изменения значений давления и массы с применением системы с замкнутым контуром, содержащей TFVF, содержащий фильтр Planova™ BioEX с площадью поверхности 3 см². В течение первых 20 часов расход оставался постоянным при 42,8 LMH, но после повторной подпитки снижался до новой постоянной скорости 36,4 LMH. Общая пропускная способность фильтра составляла 1190 л/м².

Эксперимент, осуществляемый с применением системы с замкнутым контуром, содержащей блок TFVF, содержащий фильтры Planova™ BioEX с площадью поверхности 10 см², планировали для воспроизведения ситуации, при которой в систему непрерывно вводят поток с низким титром вируса (например, из загрязненного буфера). Исходный материал с добавленным вирусом (титр MMV 6,13 log) разбавляли при 1:30 свежим раствором рекомбинантного антитела с получением разбавленного подаваемого материала. Титр вируса в разбавленном подаваемом материале составлял 4,66 log. Данный разбавленный подаваемый материал фильтровали через систему в течение 29 часов с периодическим добавлением свежего разбавленного подаваемого материала для поддержания рабочего объема выше минимального порогового значения. Титр вируса в фильтрате определяли в течение первых 20 часов и в течение следующих 9 часов, и в обоих образцах он был ниже предела обнаружения (< 0,83 log). На фигуре 16 показана динамика изменения значений давления и массы в эксперименте. В течение первых 20 часов расход оставался постоянным при 39,4 LMH, но после подпитки снижался до новой скорости 34,5 LMH. Общая пропускная способность фильтра составляла 1120 л/м².

Данные результаты указывают на то, что осуществление фильтрации в отношении вирусов с непрерывной рециркуляцией продлевает эксплуатационный срок службы мембраны за счет уменьшения закупоривания захваченным вирусом. Возможность независимого регулирования скорости пермеата (посредством давления в системе) и скорости рециркуляции (посредством скорости откачивания) позволяет оптимизировать способ для продления эксплуатации одного фильтра до нескольких дней.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Следует понимать, что, хотя настоящее изобретение было описано во взаимосвязи с его подробным описанием, вышеупомянутое описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в пределах объема нижеследующей формулы изобретения.

1. Способ обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, при этом способ включает:

(a) обеспечение первой системы с замкнутым контуром, содержащей (i) блок фильтрации в тангенциальном потоке (TFF), содержащий первое и второе впускные отверстия, и (ii) первый трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFF, который содержит по меньшей мере один патрубок для вливания текучей среды в первую систему с замкнутым контуром, или ее выливания из нее, или и того и другого,

где первая система с замкнутым контуром выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через трубопровод и блок TFF, и при этом из блока TFF можно собирать фильтрат, не содержащий рекомбинантного терапевтического белка;

(b) обеспечение второй системы с замкнутым контуром, содержащей (i) блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF), содержащий первое и второе впускные отверстия, и (ii) второй трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFVF, который содержит по меньшей мере один патрубок для вливания текучей среды во вторую систему с замкнутым контуром, или ее выливания из нее, или и того и другого,

где вторая система с замкнутым контуром выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через второй трубопровод и блок TFVF, и при этом из блока TFVF можно собирать фильтрат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок;

(с) непрерывное вливание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в первую систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка и отбрасывание фильтрата, не содержащего рекомбинантный терапевтический белок, в течение первого периода времени;

(d) непрерывное вливание среды для диафильтрации в первую систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка и отбрасывание фильтрата, не содержащего рекомбинантный терапевтический белок, в течение второго периода времени и

(e) собирание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, которая присутствует в первой системе с замкнутым контуром после первого и второго периодов времени, через один из по меньшей мере одного патрубка; и

(f) вливание собранной текучей среды из стадии (е) во вторую систему с замкнутым контуром с помощью соединительного трубопровода, обеспечивающего сообщение по текучей среде между патрубком в первой системе с замкнутым контуром и патрубком во второй системе с замкнутым контуром, рециркуляцию ретентата во второй системе с замкнутым контуром и собирание фильтрата, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, из блока TFVF в течение третьего периода времени,

где скорость рециркуляции ретентата во второй системе с замкнутым контуром и скорость вливания собранной текучей среды из стадии (е) во вторую систему с замкнутым контуром независимо контролируют.

2. Способ по п. 1, где стадия (с) предусматривает непрерывное вливание текучей среды в первую систему с замкнутым контуром со скоростью от приблизительно 0,1 мл/мин до приблизительно 100 л/мин.

3. Способ по п. 1 или 2, где вливание текучей среды в первую систему с замкнутым контуром на стадии (с) осуществляют в одном направлении.

4. Способ по любому из пп. 1–3, где стадия (d) предусматривает непрерывное вливание среды для диафильтрации в первую систему с замкнутым контуром со скоростью от приблизительно 0,1 мл/мин до приблизительно 100 л/мин.

5. Способ по любому из пп. 1–4, где вливание среды для диафильтрации в первую систему с замкнутым контуром на стадии (d) осуществляют в одном направлении.

6. Способ по любому из пп. 1–5, где блок TFF содержит один или несколько тангенциальных фильтров, имеющих площадь поверхности от приблизительно 0,1 см² до приблизительно 50 см².

7 Способ по любому из пп. 1–6, где первая система с замкнутым контуром дополнительно содержит насос, размещенный в первом трубопроводе.

8. Способ по п. 7, где насос представляет собой перистальтический насос.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где стадия (f) предусматривает вливание текучей среды во вторую систему с замкнутым контуром со скоростью от приблизительно 0,1 мл/мин до приблизительно 100 л/мин.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где вливание текучей среды во вторую систему с замкнутым контуром на стадии (f) осуществляют в одном направлении.

11. Способ по любому из пп. 1–10, где блок TFVF содержит один или несколько тангенциальных фильтров для вирусов, имеющих площадь поверхности от приблизительно 0,1 см² до приблизительно 100 м².

12. Способ по любому из пп. 1–11, где вторая система с замкнутым контуром дополнительно содержит насос, размещенный во втором трубопроводе, обеспечивающем сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFVF.

13. Способ по п. 12, где насос, размещенный во втором трубопроводе, обеспечивающем сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFVF, представляет собой перистальтический насос.

14. Способ обработки текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, при этом способ включает:

(a) обеспечение системы с замкнутым контуром, содержащей (i) блок фильтрации в отношении вирусов в тангенциальном потоке (TFVF), содержащий первое и второе впускные отверстия, и (ii) трубопровод, обеспечивающий сообщение по текучей среде между первым и вторым впускными отверстиями блока TFVF, который содержит по меньшей мере один патрубок для вливания текучей среды в систему с замкнутым контуром, или ее выливания из нее, или и того и другого,

где система с замкнутым контуром выполнена таким образом, что текучая среда может протекать через трубопровод и блок TFVF, и при этом из блока TFVF можно собирать фильтрат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок; и

(b) вливание текучей среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, в систему с замкнутым контуром через один из по меньшей мере одного патрубка, рециркуляцию ретентата в системе с замкнутым контуром и собирание фильтрата, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, из блока TFVF в течение некоторого периода времени,

где скорость рециркуляции ретентата в системе с замкнутым контуром и скорость вливания текучей среды в систему с замкнутым контуром независимо контролируют.

15. Способ по п. 14, где стадия (b) предусматривает вливание текучей среды в систему со скоростью от приблизительно 0,1 мл/мин до приблизительно 100 л/мин.

16. Способ по п. 14 или 15, где вливание текучей среды в систему с замкнутым контуром на стадии (b) осуществляют в одном направлении.

17. Способ по любому из пп. 14–16, где блок TFVF содержит один или несколько тангенциальных фильтров для вирусов, имеющих площадь поверхности от приблизительно 0,1 см² до приблизительно 100 м².

18. Способ по любому из пп. 14–17, где система с замкнутым контуром дополнительно содержит насос, размещенный в трубопроводе.

19. Способ по п. 18, где насос, размещенный в трубопроводе, представляет собой перистальтический насос.