Композиция для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к композиции, содержащей комбинацию экстракта пеларгонии сидовидной и лактоферрина, как противовирусному, антимикробному и иммуностимулирующему средству, а также относится к применению композиции в виде лекарственного средства или фармацевтической композиции, а также применению композиции для стимулирования иммунной системы. Группа изобретений обеспечивает снижение высвобождения провоспалительных цитокинов, окислителей и роста бактерий гораздо больше, чем отдельные вещества, тем самым демонстрируя синергетический эффект композиции. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 пр.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей комбинацию экстракта пеларгонии сидовидной и лактоферрина, пригодной для профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей и для применения в качестве стимулятора иммунной системы. Данная композиция особенно эффективна, поскольку благодаря синергетическому действию ее компонентов позволяет получить одновременно противовирусный эффект, антимикробный эффект и иммуномодулирующий эффект.
Уровень техники
ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ И РЕСПИРАТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Дыхательные пути состоят из различных анатомических структур, которые обеспечивают их правильное функционирование.
Фактически они предназначены для газообмена – обмена кислородом и углекислым газом между тканями и внешней средой, что является основополагающим для всех процессов, происходящих в клетках организма, то есть для его жизнедеятельности.
Анатомически можно выделить две макрообласти – верхние и нижние дыхательные пути. Верхние состоят из носа, глотки и связанных с ними структур, тогда как нижние состоят из гортани, трахеи, бронхов и легких, дыхательная поверхность которых в действительности образована альвеолами. Эта сложная система органов служит для подготовки воздуха к его поступлению в легкие посредством фильтрации от возможных частиц, нагревания и увлажнения. На уровне носовых полостей частицы размером более 10-15 мкм могут задерживаться благодаря жестким волоскам (вибриссам) и наличию слизи, которая захватывает эти частицы, помимо турбулентного осаждения при участии носовых раковин, которые отклоняют направление воздуха. Слизь расслаивается с образованием перицилиарной жидкости, в которую погружены вибрирующие реснички эпителиальных клеток. Частицы размером около 10 микрон достигают трахеи, задерживаются в слизи, а затем выводятся движением ресничек. Частицы размером 2-5 микрон осаждаются в терминальных бронхиолах под действием силы тяжести (гравитационное осаждение), а частицы размером менее 2 микрон удаляются альвеолярными макрофагами и выводятся лимфатической системой легких.
Весь дыхательный тракт состоит из эпителиальных клеток, различающихся по типу и выполняемой функции вдоль трахеобронхиального дерева. Реснитчатые столбчатые клетки характерны для дыхательных путей от трахеи до терминальных бронхиол. Из их апикальной поверхности выступают реснички, задача которых состоит в том, чтобы двигаться, очищая поверхность дыхательных путей от слизи и частиц, которые могли попасть с вдыхаемым воздухом.
Задачей бокаловидных клеток является секреция слизи, необходимой для поддержания правильного увлажнения эпителия и улавливания частиц. Они присутствуют в воздушных путях самого крупного калибра, более мелких бронхах, но не обнаружены в бронхиолах.
Все участки дыхательных путей могут подвергаться целому ряду заболеваний различной этиологии, часто вызываемых различными патогенными микроорганизмами, которые, становясь преобладающими в микроокружении и в нормально присутствующей микрофлоре, определяют заболевание и, как следствие, приводят к снижению функциональных возможностей.
ПРИМЕРЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
В зависимости от участка дыхательных путей можно выделить несколько патологических состояний, характеризующихся воспалениями, вызванными вирусами, бактериями или грибками.
Простуда и грипп
Простуда (также называемая «обычной простудой») – это острая самоограничивающаяся инфекция верхних дыхательных путей, которая распространяется на нос, носовые полости, глотку и гортань. Вирус передается при контакте с инфицированным человеком через воздух, как правило, при кашле и чихании или прямом контакте с вирусом. Инкубационный период обычно составляет менее двух дней, а пик симптомов обычно приходится между первым и третьим днем с переменной продолжительностью от 7 до 10 дней. Наиболее частыми симптомами являются боль в горле, ринит, ринорея, кашель и общее недомогание; тяжесть симптомов у людей сильно варьирует и зависит от различных инфекционных агентов. Например, повышение температуры обычно встречается нечасто у взрослых, но очень часто у детей, и в целом частота встречаемости синдрома простуды уменьшается с возрастом. Фактически, у детей в возрасте до двух лет обычно бывает до шести эпизодов простуды в год, у взрослых – от двух до трех, а у пожилых – около одного эпизода в год. У детей пусковыми причинами может быть ежедневное посещение детских садов, что увеличивает риск заражения, в то время как для взрослых началу простуды могут способствовать стресс и проблемы со сном. Этот тип инфекций, главным образом, вызывается риновирусом, в других случаях этиологический агент не очень хорошо известен, и только в 5% случаев эти инфекции являются бактериальными. И хотя эта патология имеет тенденцию к самопроизвольному разрешению, простуда имеет очень высокую распространенность и может ослаблять организм, поскольку она может обусловливать, например, снижение производительности труда, и мешать другим видам деятельности, таким как вождение автомобиля. Кроме того, эта патология оказывает большое влияние на здоровье; фактически, около 7-17% взрослых людей и 33% детей нуждаются в медицинской консультации. Например, в Соединенных Штатах расходы, связанные с простудой (медицинское обследование, суперинфекция и лекарства), оценивались в 1997 году в 17 миллиардов долларов.
В случае гриппа это всегда вирусная инфекция, которая в значительной степени поражает
население во всем мире в основном в период с декабря по апрель. В отличие от простуды,
грипп сопровождается повышением температуры, головной болью, миалгией, вялостью и
потерей аппетита.
Ринит
Ринит – это воспалительный процесс, который поражает слизистую оболочку носовых полостей и подразделяется на острый и хронический. Острый ринит обычно вызывается вирусами, среди которых риновирус, коронавирус, вирусы гриппа и парагриппа, респираторный синцитиальный вирус (RVS), вирус Коксаки, эховирус (ECHO) и аденовирус. Заражение происходит при непосредственном контакте с больным субъектом, который на пике максимальной заразности (обычно в первый день) выделяет при кашле и чихании.500-1000 вирионов на 1 мл секрета. Возможны бактериальные суперинфекции, которые приводят к таким осложнениям, как отит и синусит. Обычная простуда, вызванная риновирусом, определяет острую симптоматику в первые 3-4 дня, тогда как кашель и другие симптомы сохраняются в течение 7-10 дней. Имеется избыток слизистых выделений, которые прозрачны и имеют жидкий характер, а при наложении бактериальной инфекции становятся гнойными и приобретают неприятный запах.
Хроническая форма ринита обычно является вторичной на фоне синусита, искривления носовой перегородки и гипертрофированных аденоидов.
Аллергический ринит развивается вследствие воздействия на субъекта веществ, вызывающих у него IgE-опосредованную реакцию, характеризующуюся избыточной выработкой жидкости, ощущением зуда в носу, чиханием и заложенностью носа. При этом иммуноглобулины Е (IgE) связываются с тучными клетками, которые выделяют большое количество гистамина, ответственного за все болезненные проявления.
Недавние исследования показали, что аллергический ринит и астма сопутствуют друг другу и должны рассматриваться, скорее как два проявления патологии всего респираторного тракта, а не как локальные заболевания – одно в верхних отделах дыхательных путей, а другое в нижних отделах – в «бронхиальном дереве».
Оказывается, что от 20% до 50% пациентов с аллергическим ринитом имеют также астму и что от 30% до 90% пациентов с астмой имеют сопутствующий ринит. Таким образом, аллергический ринит может быть фактором, предрасполагающим к развитию аллергической астмы; и в частности, сенсибилизация к аллергенам (пыльца или шерсть животных) представляется важным фактором риска развития астмы в сочетании с ринитом.
Синусит
Синусит – это воспаление слизистых оболочек, покрывающих носовые полости, костные полости, расположенные в костях лицевого черепа и сообщающиеся с носовыми полостями, которые, следовательно, могут инфицироваться по тем же причинам, которые вызывают ринит. Синусит можно разделить на острый вирусный или острый бактериальный (до 4 недель), хронический (более 12 недель) и острый рецидивирующий (не менее 4 эпизодов в год, заканчивающиеся разрешением болезни). Когда синусит захватывает носовую полость, такое состояние называется риносинуситом. Как правило, здоровая пазуха стерильна, характеризуется нормальным дренажом слизи и свободным прохождением воздуха. Аномалия или неподвижность цилиарного эпителия (цилиарная
неподвижность) обусловливают ингибирование дренажа, приводящее к синуситу.
Предрасполагающими факторами к этому заболеванию являются иммунокомпрометированное состояние, искривление носовой перегородки, полипы носа, опухоли, травмы и переломы, злоупотребление кокаином, наличие инородных тел.
Острая вирусная форма может подвергаться бактериальной суперинфекции. Бактериями, которые обычно ответственны за эти инфекции, являются Streptococcus pneumoniae, нетипируемый Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Pseudomonas aeruginosa чаще встречается при синусите, вызванном ВИЧ-инфекцией, и при муковисцидозе (кистофиброзе поджелудочной железы). Некоторые роды грибов, такие как Candida, Aspergillus, Blastomyces, Coccidioides, Rizophus, Histoplasma и Cryptococcus, могут вызывать синусит у пациентов с ослабленным иммунитетом. Признаками и симптомами острого риносинусита являются: слизисто-гнойные выделения из носа, обтурация носовых ходов, заложенность носа, боль в области лица, ощущение давления в пораженных носовых пазухах, гипосмия, аносмия, повышение температуры тела, ощущение давления или «пробки» в ушах, зубная боль. Как правило, в первые 3-5 дней невозможно отличить вирусную форму синусита от бактериальной, поэтому применение антибиотиков не рекомендуется. Если болезнь сохраняется более 10 дней, то она, скорее всего, поддерживается за счет бактерий, и показано лечение антибиотиками. Хронические формы имеют более медленное начало, большую продолжительность и частоту. Симптомы похожи на симптомы острой формы плюс дополнительно неприятный запах изо рта, ларингит, бронхит и прогрессирование астмы.
Синусит часто проходит спонтанно, а лечение носит преимущественно симптоматический характер. В частности, лечение назальными деконгестантами служит для уменьшения отека, улучшения оттока избытка слизи и поддержания проходимости устья пазухи. Хороший результат может быть получен при местном применении гипертонического физиологического раствора как при лечении острой бактериальной или острой рецидивирующей формы, так и при лечении хронической формы, а также для профилактики.
Вместе с тем при выборе антибиотика приходится учитывать выработку бета-лактамазы и наличие лекарственно устойчивых пневмококков.
Фарингит (фаринготонзиллит)
Это воспалительный процесс глотки, гортаноглотки, нёбного язычка и миндалин, который обычно передается при непосредственном контакте с секреторными выделениями из органов дыхания. Он чаще встречается у детей (5-15 лет) и, хотя часто является самоограничивающимся, отек вовлеченных в воспаление частей может вызвать снижение проходимости дыхательных путей или каким-нибудь образом препятствовать глотанию и потреблению достаточного количества жидкости с последующим обезвоживанием.
Инфекция может быть вызвана вирусами (такими как вирус Эпштейна-Барр) и бактериями. В частности, бета-гемолитический стрептококк группы А (Streptococcus pyogenes) чаще всего встречается при педиатрических формах заболевания, но у взрослых и детей также встречаются возбудители Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. Кроме того, следует учитывать формы, передаваемые половым путем, вызываемые Neisseria gonorrhoeae, а также формы, вызываемые Corynebacterium diphtheriae (эта форма заболевания сократилась благодаря применению вакцины).
Эпиглоттит
Это воспаление надгортанника, вызванное вирусной или бактериальной инфекцией, которая вызывает отек этого органа с возможной обтурацией дыхательных путей. Вызывается преимущественно H. influenzae типа В, а также стрептококками, стафилококками или термической травмой. Заболевание проявляется болью в ушах (у взрослых), дисфонией, при этом почти в 50% случаев отсутствует повышение температуры тела, которое может развиваться в поздней фазе. Лечение проводится антибиотиками, когда причиной заболевания являются бактерии, тогда как в случаях тяжелой обструкции дыхательных путей может потребоваться интубация.
Ларингит
Воспаление гортани проявляется афонией и охриплостью голоса, в основном вызванными вирусами, но до 10% случаев заболевания вызывается бактериями (включая стрептококки и C. diphtheriae). Неинфекционными причинами могут быть опухоли, термическая травма или повреждение едкими жидкостями, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Ларингит проявляется симптомами, которые длятся 3-4 дня и, если нет бактерий, антибиотики не применяются.
Бронхит
Бронхит – это частое воспаление бронхов, которое проявляется кашлем, одышкой и болью в груди. Бронхит подразделяется на острый и хронический; в первом случае заражение длится около трех недель и в 90% случаев вызывается вирусной инфекцией, которая может возникнуть в результате заражения другими инфицированными лицами. Предрасполагающими факторами риска могут быть сигаретный дым или другие источники загрязнения окружающей среды. Хронический бронхит характеризуется кашлем в течение трех месяцев в году, как минимум, два эпизода в год; основными пусковыми факторами являются сигаретный дым вместе с другими генетическими или экологическими причинами. Обычно, за исключением некоторых особых случаев, антибиотики не применяются, но во избежание возможного повышения температуры применяются стероидные противовоспалительные препараты, парацетамол, и бронхолитики, такие как сальбутамол, для улучшения дыхания.
Бронхиолит
Бронхиолит, заболевание, часто встречающееся у детей, характеризуется обширным воспалением дыхательных путей, сопровождающимся интенсивной выработкой слизи и некрозом эпителиальных клеток. Заболевание вызывается, главным образом, вирусной инфекцией, в частности респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), но также аденовирусом, вирусами гриппа и парагриппа, метапневмовирусом человека и риновирусом, тогда как бактерии, чаще всего вызывающие это заболевание, относятся к роду Chlamydia.
В детском возрасте основными клиническими проявлениями являются учащенное дыхание (тахипноэ), одышка или хрипы при аускультации, похожие на треск, которые обычно развиваются после инфекцией верхних дыхательных путей. Лечение может предполагать возможность госпитализации в случае, если насыщение кислородом составляет от 92% до 94%, вместе с другими клиническими проявлениями, такими как недостаточное питание, обезвоживание и одышка в анамнезе.
Бронхоэктазия
Это заболевание характеризуется необратимым расширением части бронхиального дерева в легких. Расширение бронхов может быть результатом дефекта строения стенки бронха, воздействия аномального давления или повреждения хряща или эластической ткани вследствие воспаления. Заболевание захватывает бронхи и бронхиолы, где может установиться порочный круг инфекции и воспаления, также с высвобождением медиаторов. Частыми симптомами является продуктивный кашель с выделением слизи и боль в груди. Слизь содержит повышенное количество эластазы и ФНО-α, ИЛ-8, а также простаноидов. Заболевание может протекать в виде локального обструктивного процесса или двустороннего процесса, захватывающего обширную часть долей, сопровождающегося также синуситом или астмой. Причины бывают разные, например, особенно в детском возрасте, инфекция, в том числе грибковая, которая оставляет необратимые поражения. В ином случае развивается первичная цилиарная дискинезия, при которой имеется выраженная задержка секрета с последующим развитием инфекции. Предрасполагающими факторами могут быть кистофиброз поджелудочной железы а также состояния иммунодефицита. Также было отмечено, что у больных язвенным колитом присутствуют инфекции дыхательных путей и бронхоэктазия.
Лечение включает использование противомикробных препаратов для борьбы с инфекциями, вызванными как бактериями, так и грибками. Кроме того, особенно полезно промывание дыхательных путей физиологическим раствором для лучшего удаления бронхиального секрета и поддержания пациента в целом хорошо гидратированным.
В настоящее время было неожиданно обнаружено, что комбинация экстракта пеларгонии сидовидной и лактоферрина особо эффективна для профилактики и лечения респираторных заболеваний, а также для стимуляции иммунной системы благодаря синергетическому действию ее компонентов.
При всех вышеперечисленных заболеваниях, а также при других патологических состояниях необходимо иметь в наличии активные ингредиенты, способные существенным образом активировать иммунную систему для того, чтобы эффективно и быстро противостоять инфекции при одновременном сокращении продолжительности и тяжести симптомов.
Подробное описание изобретения
Следовательно, объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая комбинацию экстракта пеларгонии сидовидной и лактоферрина для профилактики и лечения респираторных заболеваний, а также для стимуляции иммунной системы. Компонентами данной комбинации по настоящему изобретению являются все известные компоненты, широко применяемые в терапии.
ПЕЛАРГОНИЯ СИДОВИДНАЯ
Пеларгония сидовидная (Pelargonium sidoides) – это один из важнейших видов рода Pelargonium, который уже давно применяется в традиционной медицине Южной Африки.
Народное применение этого вида растений было направлено на респираторные инфекции и желудочно-кишечные расстройства; в частности, интерес к этому виду растений рос все больше и больше в связи с возможным его применения в качестве противотуберкулезного средства, средства от боли в ухе, простуды, тонзиллита, бронхита, синусита и ринофарингита.
С фитохимической точки зрения многочисленные исследования были направлены на выявление основных метаболитов в экстрактах этого растения и выявили наличия большого количества метаболитов, относящихся к классам кумаринов, флавоноидов, проантоцианидинов, фенольных кислот и фенилпропаноидов. В частности, «умкалин» и другие триметокси-кумарины рассматриваются как маркеры вида Pelargonium sidoides, отличающие его, например, от вида Pelargonium reniforme, в котором эти соединения отсутствуют.
Научно признанными эффектами P. sidoides являются антибактериальные, противовирусные и иммуномодулирующие эффекты, приписываемые полифенолам (галловой кислоте) и комбинации фенольных соединений и соединений со структурой кумарина соответственно.
Что касается антибактериальной и противогрибковой активности, то в исследовании 1997 года была проведена оценка действия отдельных компонентов (скополетин, «умкалин», 5,6,7-триметокси-кумарин, катехин-(+), галловая кислота и их эфиры) на грамположительные бактерии (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus 1451) и грамотрицательные (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae). Все компоненты, за исключением катехина, проявляют антибактериальную активность при минимальной ингибирующей концентрации препарата (МИК) от 200 до 1000 мкг/мл. Антибактериальная активность оценивалась также косвенно путем оценки способности экстракта пеларгонии сидовидной ингибировать бактериальную адгезию (адгезию стрептококка) с эпителиальными клетками человека. Другие исследования in vitro показали способность экстракта этого растения усиливать фагоцитоз, окислительный ответ и клеточную смерть.
Другие исследования подтвердили значительную иммуномодулирующую силу экстрактов пеларгонии, способных стимулировать, кроме активности макрофагов, также высвобождение ряда цитокинов, необходимых для иммунного ответа, таких как ФНО-a, iNOS, ИЛ-1, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-18, интерферон-α, γ. Это иммуномодулирующее действие имеет первостепенное значение, учитывая то, что большинство инфекций верхних дыхательных путей вызывается вирусами.
В исследовании 2001 года Janecki и соавторы выявили потенциальную роль процианидинов, содержащихся в корне P. sidoides, в ингибировании адгезии Streptococcus pyogenes с эпителиальными клеткам гортани.
Другой документально подтвержденной активностью этого растительного экстракта является способность стимулировать мукоцилиарную систему: в двух исследованиях наблюдалась способность этого растительного экстракта (1, 30, 100 мкг/мл) увеличивать мукоцилиарный клиренс в культуре клеток носового эпителия человека.
Действие пеларгонии сидовидной оценивалось на людях приблизительно в 20 клинических исследованиях, большинство из которых были рандомизированными двойными слепыми и плацебо-контролируемыми. В проведенных исследованиях указанный экстракт оказался способным снижать тяжесть и продолжительность острого бронхита, тонзиллофарингита и других инфекций дыхательных путей у взрослых и детей.
Например, в исследовании 2006 года участвовали 400 пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, которые рандомизированным образом получали дозу 30, 60 и 90 мг экстракта пеларгонии сидовидной, разделенную на три ежедневных приема, или плацебо в течение 7 дней. Через 7 дней авторы описывают улучшение оценки тяжести бронхита (BSS) в баллах при дозировках 60 и 90 мг/сут, и в частности, препарат также уменьшал кашель, сухие свистящие хрипы при аускультации и мокроту. В группах, получавших лекарственный препарат, переносимость препарата была сопоставима с переносимостью плацебо.
Что касается тонзиллофарингита, среди прочих исследований было проведено исследование с участием на 143 детей в возрасте от 6 до 10 лет с диагнозом острый тонзиллофарингит, при этом оценка тяжести тонзиллофарингита (TSS) составляла ≥ 8 баллов.
Детям давали по 1 мл экстракта P. sidoides (препарат EPs 7630) три раза в день или плацебо в течение шести дней. В группе, получавшей лекарственный препарат, было зафиксировано снижение оценки тяжести тонзиллофарингита (TSS), значительно превосходящее этот показатель в группе, получавшей плацебо, применение меньшего количества жаропонижающих, без особых побочных эффектов.
В исследовании 2007 года эффективность лечения симптомов простуды экстрактом P. sidoides (препарат EPs 7630) наблюдалась у 133 пациентов, принимавших его в течение максимально продолжительного курса лечения – десяти дней.
Также при простуде экстракт оказался эффективным средством, способным уменьшить выраженность и продолжительность симптомов, по сравнению с плацебо.
Большое число клинических испытаний, в результате которых выяснилась хорошая эффективность и, в то же время, хорошая безопасность (в основном наблюдались незначительные и преходящие побочные эффекты) экстракта пеларгонии сидовидной, показали, что он является правильным выбором для разработки препарата для профилактики и лечения заболеваний органов дыхания.
ЛАКТОФЕРРИН
Лактоферрин (Лф), также известный под официальным названием лактотрансферрин, представляет собой гликопротеин, способный связывать железо, принадлежащий к семейству трансферринов вместе с сывороточным трансферрином, овотрансферрином и меланотрансферрином.
Лактоферрин был выделен в 1939 году из коровьего молока, а через несколько лет было установлено, что он является основным белком человеческого молока, способным связывать железо. Лф вырабатывается и высвобождается эпителиальными клетками слизистых оболочек и нейтрофилами различных видов млекопитающих, среди которых человек, крупный рогатый скот, лошади, собаки и несколько видов грызунов. Несколько исследований показали, как такое соединение участвует в различных физиологических и защитных функциях, таких как регуляция всасывания железа в кишечнике, а также какими антиоксидантными, противовоспалительными, антимикробными и противоопухолевыми свойствами наделено это соединение. В молоке и молозиве лактоферрин присутствует в концентрации 7 г/л и также присутствует в высокой концентрации в слюне, поте, вагинальных выделениях, сперме, бронхиальном, назальном, желчном секретах и в моче.
С точки зрения химического строения лактоферрин представляет собой гликозилированный белок с молекулярной массой 80 (кДа, содержащий 700 аминокислот, с повышенной гомологией у различных видов. Его трехмерная структура состоит из одной полипептидной цепи, свернутой в два симметричных лепестка (лепестки N и C), которые очень похожи друг на друга.
Кроме железа, лактоферрин способен связывать также ионы меди, цинка и марганца, а в биологических жидкостях он может присутствовать как в свободной от железа (апо-лактоферрин), так и в связанной с железом (оло-лактоферрин) форме. Несмотря на то, что это белок, научные работы сообщают о способности бычьего лактоферрина (одобренного для использования в пищевых добавках) выдерживать нахождение в среде желудка при приеме внутрь. Несмотря на частичное переваривание молекулы, вполне возможно, что в такой реакции образуются катионные пептиды, которые демонстрируют сравнимую, если не более высокую, активность по отношению к нативному белку, например в случае лактоферрицинового пептида.
Одним из основных действий лактоферрина является антибактериальное: фактически, такое соединение очень эффективно по отношению как к грамположительным, так и грамотрицательным бактериям. Эффективность лактоферрина обусловлена двойным механизмом действия: один зависит от его способности связывать железо, а другой – независимый. Его высокая способность связывать железо определяет низкую доступность для некоторых видов бактерий этого металла, особенно важного для их адгезии и пролиферации. Примерами этого типа патогенов являются E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, для которых лактоферрин посредством этого механизма способен уменьшать адгезию бактерии со слизистыми оболочками и образование биопленок.
Другой механизм действия связан со способностью лактоферрина связывать
липополисахарид (ЛПС), присутствующий в плазматической мембране грамотрицательных бактерий, и липотейхоевую кислоту, присутствующую в мембране грамположительных бактерий. На поверхности бактерий были идентифицированы рецепторы для N-концевой части лактоферрина; такая связь определяет структурное изменение ЛПС и липотейхоевой кислоты, что влечет за собой увеличение проницаемости бактериальной мембраны.
Более того, лактоферрин обладает выраженной противовирусной активностью, демонстрируя ее в отношении различных вирусов, таких как цитомегаловирус, вирус простого герпеса 1 и 2 типа, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита С, вирус папилломы. Что касается настоящего изобретения, особое значение имеют действие лактоферритина против респираторно-синцитиального вируса (РСВ), в случае которого препарат взаимодействует с белком F, основным гликопротеином, участвующим в клеточной инвазии; против вируса парагриппа (PIV), в случае которого препарат ингибирует адгезию вируса, предотвращающую инвазию и репликацию; и против аденовируса, в случае которого препарат связывает полипептид III, ответственный за адгезию вируса через интегрины с поверхностью клетки хозяина. Лактоферрин особенно активен также против вируса гриппа А, в случае которого он ингибирует гибель клеток, вмешиваясь в каспазу 3, которая является основным эффектором, индуцируемым вирусом,
и, кроме того, он останавливает экспорт из клеточного ядра вирусных рибонуклеотидов, предотвращая тем самым сборку вируса в клетке хозяина.
Лактоферрин обладает значительной иммуномодулирующей силой, обусловленной как противовоспалительной активностью, так и способностью активировать врожденный и приобретенный иммунный ответ. В частности, Лф взаимодействует с поверхностными рецепторами, экспрессирующимися антигенпрезентирующими клетками (АПК), такими как моноциты, макрофаги, дендритные клетки и нейтрофилы, индуцируя их активацию и миграцию в очаг инфекции. Более того, он увеличивает экспрессию молекул адгезии, таких как Beta 1, Beta 2, ICAM-1, на поверхности моноцитов, факторов, стимулирующих синтез гранулоцитов и моноцитов, усиливающих свое действие в интересующем участке, а также увеличивает экспрессию гликопротеинов CD80, CD83, CD86 с увеличением продуцирования провоспалительных цитокинов.
Антибактериальное, противовирусное и иммуномодулирующее действие лактоферрина делает его эффективным активным ингредиентом для профилактики и лечения инфекций органов дыхания.
В предпочтительном варианте реализации изобретения композиция, являющаяся объектом настоящего изобретения, содержит комбинацию экстракта пеларгонии сидовидной и лактоферрина в смеси с пригодным для этой цели приемлемым носителем.
Пригодными приемлемыми носителями являются носители, которые известны специалисту в данной области техники и широко применяются для приготовления композиций для приема внутрь, таких как растворов, суспензий, порошков или гранул, таблеток, капсул, микросфер.
В качестве примера, не имеющего ограничительного характера, указанные приемлемые носители могут состоять из связующих агентов, разбавителей, лубрикантов, глидантов, разрыхлителей, солюбилизирующих (смачивающих) агентов, стабилизаторов, красителей, антикомкователей, эмульгаторов, загустителей и гелеобразующих агентов, покрывающих агентов, увлажнителей, секвестрантов и подсластителей.
В частности, примерами разбавителей могут быть карбонат магния, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, лактоза и сахароза; основными применяющимися лубрикантами являются стеарат магния, стеариновая кислота и стеарилфумарат натрия. В качестве глидантов можно применять коллоидную двуокись кремния и силикат магния; в качестве разрыхлителей – сшитые поливинилпирролидоны и натрий гликолят крахмала; в качестве солюбилизаторов – поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN или
лаурилсульфат натрия; и в качестве стабилизаторов – все классы консервантов (сорбиновая кислота и ее производные, бензойная кислота и ее производные, парабены), антиоксиданты (аскорбиновая кислота и ее производные, токоферол) и подкислители (фосфорная кислота, винная кислота). Загустителями и гелеобразующими агентами могут быть каррагинан, пектины и крахмалы; покрывающие агенты включают, например, воски и производные;
антикомкователи включают, например, карбонат кальция или магния; увлажнители включают, например, сорбит и маннит; секвестранты включают, например, ЭДТА и производные; подсластители включают, например, аспартам и ацесульфам калия.
Композиция, являющаяся объектом настоящего изобретения, в предпочтительном варианте реализации представляет собой жидкую или твердую композицию для приема внутрь, в еще более предпочтительном варианте реализации – водный раствор, суспензию, порошок или гранулы, таблетку, капсулу и микросферы.
Композиция, являющаяся объектом настоящего изобретения, содержит экстракт пеларгонии сидовидной и лактоферрин.
Экстракт пеларгонии сидовидной присутствует в количестве от 1 мг до 1000 мг, в предпочтительном варианте реализации – от 10 мг до 500 мг, в еще более предпочтительном варианте реализации – от 20 мг до 200 мг.
Лактоферрин присутствует в количестве от 1 мг до 1000 мг, в предпочтительном варианте реализации – от 10 мг до 500 мг, в еще более предпочтительном варианте реализации – от 20 мг до 200 мг.
Композиции, являющиеся объектом настоящего изобретения, особенно эффективны для профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей, в частности для профилактики и/или лечения ринитов, аллергических ринитов, ринофарингитов или простуды, риносинуситов, синуситов, фарингитов, эпиглоттитов, ларингитов, бронхитов, бронхиолитов и бронхоэктазии, позволяя получать одновременно противовирусный эффект, антимикробный эффект и иммуномодулирующий эффект благодаря синергетическому действию их компонентов.
Благодаря свойствам активных ингредиентов, композиция, являющаяся объектом настоящего изобретения, особенно эффективна в качестве стимулятора иммунной системы.
Поэтому другим объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая комбинацию экстракта пеларгонии сидовидной и лактоферрина в смеси с пригодным приемлемым носителем, применяющаяся для профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей и для стимуляции иммунной системы.
Данная композиция может быть медицинским изделием, пищевой добавкой,
нутрицевтической, диетической и питательной композицией, пищевым продуктом, напитком, нутрицевтическим продуктом, лекарственным средством, лекарственным продуктом питания, фармацевтической композицией или пищевым продуктом для специальных медицинских целей.
Не будучи привязанными к какой-либо конкретной теории, изобретатели придерживаются мнения, что синергетический эффект комбинации, присутствующий в композиции, являющейся объектом настоящего изобретения, вытекает из следующих действий компонентов этой композиции.
Экстракт пеларгонии сидовидной обладает выраженной антибактериальной,
противовирусной и иммуномодулирующей активностью благодаря способности его компонентов предотвращать бактериальную адгезию, стимулировать фагоцитоз и высвобождение различных провоспалительных цитокинов (интерлейкинов, интерферона-γ и ФНО-α, iNOS); более того, он способен стимулировать мукоцилиарный клиренс, в результате чего он эффективен при большинстве поражений органов дыхания.
Лактоферрин обладает антибактериальной активностью с уникальным механизмом действия, связанным с его высокой способностью секвестрировать железо из бактериальных клеток, вызывая их гибель; кроме того, он способен связывать липополисахарид и липотейхоевую кислоту, два важных компонента мембраны грамотрицательных и грамположительных бактерий. Лактоферрин особо эффективен также против обычных вирусов, таких как вирус гриппа или простуды, благодаря своей способности вмешиваться в гибель клеток за счет ингибирования каспазы 3. Наконец, взаимодействуя с поверхностными рецепторами антигенпрезентирующих клеток, он способен индуцировать активацию и миграцию клеток в очаге инфекции.
Синергетическая активность вышеуказанных активных ингредиентов может быть изучена с помощью тестов in vitro и/или in vivo, способных оценить противовирусную, антимикробную и иммуномодулирующую активность композиций по настоящему изобретению и/или сравнительных композиций.
Для оценки противовирусной, антимикробной и иммуномодулирующей активности может быть использован любой известный в литературе тест.
А именно, противовирусная активность, например, оценивается с помощью различных типов тестов, которые позволяют оценить влияние тестируемых соединений на вирусные бляшки, их влияние на конкретный эффект (цитотоксичность), на определенные белки, важнейшие для вирусов, или на определенные фазы репродуктивного цикла вируса, такие как прикрепление, вход в клетку, «раздевание» вируса, репликация, сборка, высвобождение и т.д.
Антимикробная активность, наоборот, оценивается на основных бактериальных штаммах, относящихся к грамположительным и/или грамотрицательным микроорганизмам и/или к другим видам микроорганизмов.
Что касается иммуномодулирующей активности, то она предпочтительно оценивается с помощью научных тестов, которые могут обнаружить стимулирующую/ингибирующую способность клеток, цитокинов или других факторов, участвующих в иммунном ответе.
Примеры
В качестве примера здесь предложены некоторые не имеющие обязательного характера суточные дозы активных компонентов композиции, являющейся объектом настоящего изобретения.
Суточные дозы предназначены для приема внутрь в удобной лекарственной форме и разделены на одну или несколько единиц дозировки.
ПРИМЕР 1 (таблетка с покрытием)
Активный ингредиент | Дневная доза |
Пеларгонии сидовидной экстракт | 60 мг |
Лактоферрин | 100 мг |
ПРИМЕР 2 (порошок или гранулы для суспензии/раствора для перорального приема)
Активный ингредиент | Дневная доза |
Пеларгонии сидовидной экстракт | 120 мг |
Лактоферрин | 200 мг |
ПРИМЕР 3 (порошок или гранулы для суспензии/раствора для перорального приема)
Активный ингредиент | Дневная доза |
Пеларгонии сидовидной экстракт | 30 мг |
Лактоферрин | 200 мг |
ПРИМЕР 4 (капсула)
Активный ингредиент | Дневная доза |
Пеларгонии сидовидной экстракт | 20 мг |
Лактоферрин | 20 мг |
ПРИМЕР 5 (флакон с жидкостью для перорального приема)
Активный ингредиент | Дневная доза |
Пеларгонии сидовидной экстракт | 40 мг |
Лактоферрин | 80 мг |
Указанные композиции готовят в соответствии с традиционными технологиями, такими как перемешивание.
1. Композиция, содержащая комбинацию экстракта пеларгонии сидовидной и лактоферрина, как противовирусное, антимикробное и иммуностимулирующее средство.
2. Композиция по п. 1 в виде жидкой или твердой композиции для перорального применения
3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержит экстракт пеларгонии сидовидной в количестве от 1 мг до 1000 мг, от 10 мг до 500 мг, от 20 мг до 200 мг.
4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержит лактоферрин в количестве от 1 мг до 1000 мг, от 10 мг до 500 мг, от 20 мг до 200 мг.
5. Применение композиции по любому из предшествующих пунктов в виде лекарственного средства или фармацевтической композиции.
6. Применение композиции по п.1-4 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания дыхательных путей, выбранного из ринита, аллергического ринита, ринофарингита или простуды, риносинусита, синусита, фарингита, эпиглоттита, ларингита, бронхита, бронхиолита и бронхоэктазии, в терапевтически эффективном количестве.
7. Применение композиции по пп. 1-4 для стимулирования иммунной системы.