Способ лечения меланомы кожи iib-iic стадий

Авторы патента:

Яргунин Сергей Анатольевич (RU)

Поморцев Алексей Викторович (RU)

Шойхет Яков Нахманович (RU)

Лазарев Александр Фёдорович (RU)

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K38/21 - интерфероны

A61K31/167 - имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол

A61B17/00 - Хирургические инструменты, устройства или способы, например турникеты (A61B 18/00 имеет преимущество; контрацептивы, пессарии или аппликаторы для них A61F 6/00; глазная хирургия A61F 9/007, хирургия уха A61F 11/00)

Владельцы патента RU 2755233:

Яргунин Сергей Анатольевич (RU)
Лазарев Александр Фёдорович (RU)
Шойхет Яков Нахманович (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении меланомы кожи IIb-IIс стадий. Способ включает курсы химиотерапии препаратом дакарбазин непосредственно после хирургического вмешательства, трехкратно по 5 дней путем внутривенного введения в дозах 250 мг/м² площади тела пациента с интервалом между курсами 3-4 недели. После химиотерапии осуществляют иммунотерапию интерфероном-α 3-5 млн Ед 3 раза в неделю общей продолжительностью 12 месяцев. Использование изобретения позволяет у пациентов с меланомой кожи IIb-IIс стадий получить преимущество в выживаемости без прогрессирования, а также в скорректированной общей выживаемости. 2 табл., 2 пр.

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано в онкологии при лечении кожного заболевания меланомы. Меланома кожи вносит большой вклад в смертность и несет значительное и растущее бремя для здравоохранения [Pathak М.А. Ultraviolet radiation and the development of non-melanoma and melanoma skin cancer: clinical and experimental evidence. Skin Pharmacol. 1991; 4 (Suppl 1):85-94.; Guy G.P., Machlin S.R., Ekwueme D.U., Yabroff K.R. Prevalence and costs of skin cancer treatment in the U.S., 2002-2006 and 2007-2011; Am J Prev Med. 2015; 48: 183-187. 10.1016/j.amepre. 2014.08.036] во многих странах. Смертность пациентов от МК на сегодняшний день остается критически высокой [Bethesda, M.D.: National Cancer Institute; 2006. American Cancer Society. Cancer Facts&Figures 2013]. Меланома предоставляет множество возможностей для терапевтического воздействия, включая неоадъювантную и адъювантную терапию [Eggermont A.M., Chiarion-Sileni V., Grob J.J., Dummer R., Wolchok J.D., Schmidt H., et al., Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med. 2016; 375(19):1845-1855. doi: 10.1056/NEJMoal611299]. Лечение пациентов с меланомой - сложный и развивающийся процесс [Pavri S.N., Clune J., Ariyan S., Narayan D. Malignant Melanoma: Beyond the Basics.Plast Reconstr Surg. 2016 Aug; 138(2): 330e-40e. doi: 10.1097/PRS.0000000000002367. Review. PMID: 27465194]. Медленное появление эффективных способов лечения сказывается на неудовлетворительных результатах выживаемости при распространенной МК, которая практически не изменились за последние 25 лет [Leong S.P.L., Mihm М.С., Jr., Murphy G.F., Hoon D.S.B., Kashani-Sabet M., Agarwala S.S., et al., Progression of cutaneous melanoma: implications for treatment. Clin Exp Metastasis. Author manuscript; available in PMC 2015 January 30. Published in final edited form as: Clin Exp Metastasis. 2012 October; 29(7): 775-796. Published online 2012 August 15. doi: 10.1007/sl0585-012-9521-1. Correction in: Clin Exp Metastasis. 2012 October 3; 29(7): 797-799. PMCID: PMC4311146].

В частности, способ лечения меланомы IIb-IIc стадий включает хирургическое лечение с последующим адъювантным лечением - иммунотерапия (ИТ) интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю до 12 месяцев [Pehamberger Н., Soyer Н.Р., Steiner A., Kofler R., Binder M., Mischer P., Pachinger W., Aubock J., Fritsch P., Kerl H., Wolff K.: Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian Malignant Melanoma Cooperative Group.J Clin Oncol. 1998 Apr; 16(4): 1425-9. Doi: 10.1200/JCO.1998.16.4.1425]. Недостатками при использовании данного способа является низкая выживаемость без прогрессирования, а также низкая специфическая общая выживаемостью. За ближайший аналог принят способ лечения меланомы IIb-IIc стадий, включающий хирургическое лечение с последующим адъювантным лечением - иммунотерапия интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю до 12 месяцев [Меланома кожи и слизистых оболочек. Клинические рекомендации. Ассоциация онкологов России. Ассоциация специалистов по проблемам меланомы. Российское общество клинической онкологии. ID: КР546/3. 2020: 39, 49]. Данный способ обладает теми же недостатками, что и предыдущий. Задачи: 1. Улучшение выживаемости без прогрессирования пациентов с меланомой кожи IIb-IIc стадий. 2. Улучшение скорректированной общей выживаемости пациентов с меланомой кожи IIb-IIc стадий.

Сущностью изобретения является то, что непосредственно после хирургического вмешательства трехкратно по 5 дней осуществляются курсы химиотерапии (XT) препаратом дакарбазин путем внутривенного введения в дозах 250 мг/м² площади тела пациента с интервалом между курсами 3-4 недели с последующей иммунотерапией интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю до 12 месяцев.

Техническими результатами метода является то, что у пациентов с меланомой кожи IIb-IIc стадий, которым применяют предлагаемый способ по сравнению с существующими (хирургическое лечение + иммунотерапия) способом имели преимущество в выживаемости без прогрессирования: до 12 месяцев на 28,4%, до 36 месяцев - на 38,5%, до 60 месяцев - на 38,1% (р<0,05), а также в скорректированной меланомоспецифической общей выживаемости до 36 месяцев на 16,8%, до 60 месяцев - на 24,1% (р<0,05).

Способ апробирован на 90 пациентах (группа ХТ+ИТ) в сравнении с 108 пациентами со стандартным лечением (группа с ИТ) со IIb-IIc стадиями. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 5 лет. Результаты сведены в таблицы 1 и 2.

Способ осуществляют следующим образом: пациенты получают хирургическое лечение с гистологическим подтверждением IIb-IIc стадий МК. Непосредственно после хирургического вмешательства трехкратно по 5 дней пациенты получают химиотерапию препаратом дакарбазин путем внутривенного введения в дозах 250 мг/м² площади тела с интервалом между курсами 3-4 недели и последующей иммунотерапией интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю продолжительностью до 12 месяцев. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 60 месяцев после оперативного лечения по фактам прогрессирования заболевания и смертельного исхода от заболевания.

Пример 1. Пациентка, 60 лет, в течение года стала отмечать рост пигментного пятна на коже передней брюшной стенки, появление опухоли в центре пятна. На коже передней брюшной стенки опухоль черно-коричневого цвета с неровными контурами, бугристая, без изъязвления, диаметром 2,5 см. В центре имелась экзофитная неизъязвленная опухоль 1×1×1 см. Регионарные лимфоузлы не изменены. При дерматоскопии заметны меланома-специфические признаки: асимметрия, атипическая кожная сеть, бело-голубые структуры. Данных при комплексном обследовании по отдаленному метастазированию не выявлено. Под общей анестезией, учитывая локализацию процесса, выполнено широкое циркулярное иссечение опухоли кожи передней брюшной стенки. Произведена пластика перемещенным кожным лоскутом по Schrudde из зоны с большей подвижностью в зону с меньшей подвижностью тканей. Патогистологическое исследование (ПГИ): пигментная узловая меланома из невусообразных клеток, без изъязвления, IV уровень инвазии по Кларку, по Бреслоу 4,1 мм, лимфоидная инфильтрация слабая, митотическая активность 1 на мм2, по линиям отсечения опухолевого роста нет. Диагноз: Меланома кожи передней брюшной стенки, pT4aN0M0, IIB стадия, после оперативного лечения, II клиническая группа. В послеоперационном периоде пациентка получала адъювантную терапию (химиотерапию препаратом дакарбазин путем внутривенного введения в дозах 250 мг/м² площади тела по 5 дней, трехкратно с интервалом между курсами 3 недели и последующей иммунотерапией интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю общей продолжительностью 12 месяцев). Наблюдение за пациенткой осуществлялось в течение 60 месяцев после оперативного лечения: каждые 3 месяца производили осмотр онкологом, динамическое наблюдение с помощью УЗИ за всеми группами лимфоузлов, брюшной полостью, малым тазом, выполняли общеклинические анализы, один раз в год осуществляли рентген легких. За время наблюдения данных по прогрессированию заболевания не получено, пациентка жива на момент наблюдения (60 месяцев).

Пример 2. Мужчина, 75 лет, отмечал наличие пигментного образования на коже передней грудной стенки в течение 1 года. Отмечал постепенный рост и изменение опухоли, появился зуд. После обследования в поликлинике КОД№1 госпитализирован в отделение опухолей кожи и мягких тканей для оперативного лечения. Макроскопически: на коже передней грудной стенке имелось неправильной формы образование до 2×1 см, розово-коричневого цвета, не изъязвленное, не возвышается над поверхностью кожи, при пальпации безболезненное. Регионарные лимфоузлы не увеличены. При дерматоскопии: опухоль асимметричная, видна атипическая кожная сеть, видны бело-голубые структуры. При цитологическом исследовании мазка-отпечатка среди крови скопления пролиферирующих фиброзных элементов, отдельные с признаками выраженной атипии. Пациент был обследован по стандартам. Данных за наличие отдаленных метастазов и противопоказаний для оперативного лечения нет. На основании клинических данных установлен диагноз: Меланома кожи передней грудной стенки, TxN0M0, II клиническая группа (клинически). Выбрана хирургическая тактика лечения в виде широкого иссечения опухоли с минимальным отступом в 2 см от края с пластическим закрытием раневого дефекта. Под общим обезболиванием двумя окаймляющими разрезами в области передней грудной стенки, отступя 2 см от опухолевидного образования темного цвета с применением электроножа иссечен патологический очаг с кожей, подкожно-жировой клетчаткой и фасцией мышц передней грудной стенки. Учитывая размеры образовавшегося дефекта, выкроены и мобилизованы два треугольных кожно-фасциальных лоскута с углами 120 градусов, у верхнего и нижнего краев послеоперационной раны. При помощи встречного перемещения образованных лоскутов по Лимбергу к центру закрыт послеоперационный дефект. ПГИ: узловая меланома из невусообразных клеток, высота по Бреслоу 4,2 мм, уровень по Кларку II, с изъязвлением, лимфоидная инфильтрация выраженная, митотичекая активность 1-2 на мм². По линиям резекции опухолевого роста нет. Послеоперационный диагноз: Меланома кожи передней грудной стенки, pT4bN0M0, IIC стадия, после оперативного лечения, II клиническая группа. В послеоперационном периоде пациент получал адъювантную терапию (химиотерапию препаратом дакарбазин путем внутривенного введения в дозах 250 мг/м² площади тела по 5 дней, трехкратно с интервалом между курсами 4 недели и последующей иммунотерапией интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю общей продолжительностью 12 месяцев). Наблюдение за пациентом осуществлялось в течение 60 месяцев после оперативного лечения: каждые 3 месяца производили осмотр онкологом, динамическое наблюдение с помощью УЗИ за всеми группами лимфоузлов, брюшной полостью, малым тазом, выполняли общеклинические анализы, один раз в год осуществляли рентген легких. За время наблюдения данных по прогрессированию заболевания не получено, пациент жив на момент наблюдения (60 месяцев).

Способ лечения меланомы кожи IIb-IIс стадий, включающий иммунотерапию, отличающийся тем, что непосредственно после хирургического вмешательства трехкратно по 5 дней осуществляются курсы химиотерапии препаратом дакарбазин путем внутривенного введения в дозах 250 мг/м²площади тела пациента с интервалом между курсами 3-4 недели, после чего осуществляют иммунотерапию интерфероном-α 3-5 млн Ед 3 раза в неделю общей продолжительностью 12 месяцев.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к слитому белку, связывающемуся с CD47 для передачи костимулирующего сигнала CD28 Т-клетке, и может быть использовано в медицине. Слитый белок, состоящий из CD47-связывающей части SIRPα, трансмембранной части CD28 и сигнального домена костимулирующей молекулы CD28, может быть использован для создания Т-клеток для эффективной иммунотерапии рака, экспрессирующего CD47.

Гуманизированные антитела против базигина и их применение // 2755150

Изобретение относится к области биохимии, в частности к гуманизированному антителу против базигина или его антигенсвязывающий фрагмент. Также раскрыты молекула выделенной нуклеиновой кислоты, кодирующая указанное антитело; экспрессирующий вектор, содержащий указанную молекулу нуклеиновой кислоты; клетка-хозяин, содержащая указанный вектор; композиция, содержащая указанное антитело.

Лиганды к рецептору фолликулостимулирующего гормона (fsh) в диагностике и лечении опухолей // 2755000

Изобретение относится к применению лиганда рецептора фолликулостимулирующего гормона человека (РФСГ), представляющего собой β-субъединицу фолликулостимулирующего гормона человека (ФСГβ) и характеризующегося последовательностью SEQ. ID.

Анти-ceacam1 антитело и его применение // 2754876

Изобретение относится к области биохимии, в частности к анти–CEACAM1 антителу или его фрагменту. Способ лечения рака, способ ингибирования пролиферации CEACAM1–экспрессирующих опухолевых клеток, с помощью указанного антитела; и применение указанного антитела для предупреждения или лечения рака Изобретение позволяет эффективно лечить рак, ассоциированный с сверхэкспрессией CEACAM1.

Производные хинолин-2-она в качестве ингибиторов киназы c-kit // 2754858

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли и/или стереоизомеру, включая их смеси во всех соотношениях, где X1, X2, X3, X4 - каждый независимо друг от друга означает СН или N, Y означает N или СН, Q означает Н или СН3, R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3, R2 означает Н, F или Cl, R3 означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4, R4 означает H или A', А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены N- и/или О-, и где Н-атом может быть заменен ОН, А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна СН2-группа может быть заменена О-, Cyc означает циклопентил, который является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[4.4]нонанил, 2-окса-5-азаспиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным А, Hal, OR4, ОСОА, СОА, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2, COHet', (CR4)nS(O)mR4 и/или =O, Het' означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил, пиразолил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Hal означает F, Cl, Br или I, n означает 0, 1, 2 или 3, m означает 2, при условии, что только один или два из X1, X2, X3, X4 может означать N.

Кристаллические формы соединения триазолопиримидина // 2754856

Изобретение относится к кристаллической форме N-((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-8-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-c]пиримидин-5-амина гидрохлорида, характеризующейся картиной порошковой рентгеновской дифракции, содержащей пики при следующих значениях 2θ (CuKα λ=1,5418 Å), равных 12,5±0,1, 13,0±0.1, 14.2±0.1, 18.7±0.1, 25,2±0,1 и 30,8±0,1.

Связывающие молекулы, а именно антитела, способные связываться с l1cam (cd171) // 2754684

Изобретение относится к области биохимии, в частности к полипептиду, который способен специфично связываться с L1CAM человека, а также к содержащему его конъюгату и фармацевтической композиции. Также раскрыта нуклеиновая кислота, кодирующая вышеуказанный полипептид.

6-арил-4-морфолин-1-илпиридоны, пригодные для лечения рака или диабета // 2754664

Изобретение относится к соединению формулы (I) и к его фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и стереоизомерам, где R1 представляет собой фенил или гетероарил, который является моно- или бициклической 5-10-членной ароматической группой, включающей один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанные фенил или гетероарил возможно замещены одним или двумя из R5, R6, R7 и R8; R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода и С1-С3алкила; R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из галогена, C1-С6алкила, С1-С6галоалкила, -NHSO2R9, фенила и 5-6-членного моноциклического гетероарила, включающего один или два атома азота; R9 представляет собой С1-С3алкил.

Гликанзависимые иммунотерапевтические молекулы // 2754661

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначена для лечения рака. Композиция для лечения рака включает (I) по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из: а) пептида, содержащего домен, связывающий ассоциированный с опухолью углеводный антиген (TACA), полученный из лектина, и домен распознавания иммунной клетки, который специфически связывается с рецептором на иммунной эффекторной клетке; и b) изолированной молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей пептид, содержащий TACA-связывающий домен, полученный из лектина, и домен распознавания иммунной клетки, который специфически связывается с рецептором на иммунной эффекторной клетке.; и (II) фармацевтически приемлемый носитель.

Способ получения фармацевтического средства для торможения пролиферативной активности опухолевых клеток // 2754617

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальным исследованиям в онкологии, и может быть использовано для получения фармацевтического средства для торможения пролиферативной активности клеток рака шейки матки Hela, включающее использование металлического порошка, полученного электрическим взрывом металлической проволоки в атмосфере газа, при этом ведут электрический взрыв проволоки из низкоуглеродистой стали при удельной энергии 7-18 кДж/г и длительности импульса 1,2-2 мкс в реакторе, предварительно вакуумированном до остаточного давления 10-2 Па, а затем заполненном монооксидом углерода до давления 105 Па при скорости циркуляции газового потока в реакторе 10 м/с, осажденные в ловушку продукты взрыва пассивируют в атмосфере воздуха в течение не менее 48 часов, полученный порошок извлекают и смешивают с раствором питательной среды RPMI-1640 с L-глутамином, рН которого составляет 7,2, в пропорции массы порошка к объёму указанного раствора от 1:10 до 2,7:10, затем центрифугируют до разделения фаз, жидкую фазу сливают и используют в качестве фармацевтического средства.

Противовирусные композиции для лечения инфекций, связанных с коронавирусами // 2753534

Настоящее изобретение относится к фармацевтической или ветеринарной композиции для ее применения в предупреждении и/или лечении инфекции, вызванной коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), отличающейся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из апигенина и берберина, или их комбинацию, или комбинацию берберина и моненсина, в подходящем фармацевтическом носителе.