Способ лечения больных плоскоклеточным раком пищевода ранних стадий

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных плоскоклеточным раком пищевода ранних стадий. Выполняют резекцию слизистой пищевода с диссекцией в подслизистом слое эндоскопическим доступом с последующей лучевой терапией. При этом проводят сеансы внутрипросветной лучевой терапии (брахитерапии) на ложе удаленной опухоли высокой мощностью дозы радиоактивным источником ¹⁹²Ir192 разовой очаговой дозой 4 Гр, 7 фракций, с интервалом между фракциями 7 дней, до суммарной очаговой дозы 28 Гр. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения больных ранним раком пищевода за счет заявленной методики брахитерапии. 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, эндоскопической хирургии и лучевой терапии.

Рак пищевода является одним из самых агрессивных среди злокачественных новообразований и занимает шестое лидирующее место в структуре смертности в мире от онкологических заболеваний и восьмое место в структуре заболеваемости по данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC).

Ранний рак пищевода - это опухоль, ограниченная поражением слизистого и подслизистого слоев стенки органа. Чаще всего ранний рак пищевода становится случайной находкой в ходе проведения диагностической эзофагогастродуоденоскопии. Доля пациентов с I стадией рака пищевода составляет лишь 10% от общего числа больных. Однако в связи с развитием эндоскопических диагностических методик и способов улучшения эндоскопической визуализации таких, как хромоскопия, увеличительная эндоскопия и возможность осмотра в узком спектре света, доля пациентов с ранними стадиями рака пищевода неуклонно растет, что делает необходимым дальнейший поиск эффективных методов лечения этой патологии.

Резекции пищевода и эзофагэктомия длительное время оставались стандартом лечения больных ранним раком пищевода. Однако после эзофагэктомии у 30-40% больных развиваются тяжелые осложнения. Послеоперационная летальность после эзофагэктомии достигает 13% [Dustin М Walters, Timothy L McMurry, James M Isbell et al. Understanding mortality as a quality indicator after esophagectomy. Ann Thorac Surg. 2014 Aug; 98(2):506-11]. Снижается качество жизни больных, перенесших хирургическое лечение.

Эндоскопическая резекция слизистой пищевода с диссекцией в подслизистом слое может использоваться как менее инвазивный вариант лечения рака пищевода, затрагивающего мышечную пластинку слизистой оболочки (T1a-m) или верхнюю треть подслизистой оболочки (T1a-sm1). Стандартным методом лечения рака пищевода данных стадий является резекция пищевода с одномоментной пластикой [Aurello P., Petrucciani N., Sirimarco D. et al., Esophagectomy with Esophagocoloplasty for Malignancies: Indications, Technique (with Video), and Results. Systematic Review of the Literature. J Gastrointest Surg. 2017].

Однако из-за относительно низкого риска метастазов в лимфатических узлах эндоскопическая резекция может использоваться как менее инвазивный вариант лечения. Эндоскопическая резекция слизистой пищевода с диссекцией в подслизистом слое по сравнению с эндоскопической резекцией слизистой оболочки позволяет выполнить резекцию опухоли единым блоком и провести тщательное морфологическое исследование операционного материала для точной оценки инвазии опухоли, краев резекции и стадирования, что определяет дальнейшую тактику лечения больных.

Однако даже после выполнения R0 резекций частота локальных рецидивов после эндоскопической резекции слизистой пищевода с диссекцией в подслизистом слое составляет 2-10% [Barret М, Prat F. Diagnosis and treatment of superficial esophageal cancer. Annals of Gastroenterology (2018) 31, 1-10].

Необходимость лучевой терапии больным после эндоскопических методов лечения раннего рака пищевода остается малоизученным вопросом. Послеоперационная дистанционная лучевая терапия приводит к высокой частоте постлучевых повреждений органов риска (легкие, сердце, спинной мозг), что существенно снижает качество жизни пациентов и может привести к летальным исходам.

Внутрипросветная лучевая терапия с использованием источников высокой мощности дозы (HDR) имеет преимущества по сравнению с дистанционной лучевой терапией: нивелирует смещение пищевода при проведении сеансов лучевой терапии, нивелирует дозовую нагрузку на смежные органы (сердце, спинной мозг, легкие), обеспечивает максимально быстрое и точное проведение лучевой терапии, значительно дешевле и доступнее других высокоточных методов локального воздействия, таких как томотерапия и протонная терапия.

Наиболее оптимальным по техническому решению является способ лечения больных ранним пищевода путем применения внутрипросветной лучевой терапии на зону удаленной опухоли [Wong S, Hennequin С, Quero L. Brachytherapy for esophageal cancer // Cancer Radiother. - 2013. - Vol.17. - P. 159-161].

Однако до настоящего времени остается неизученным вопрос об оптимальной методике внутрипросветной лучевой терапии после эндоскопической резекции слизистой пищевода с диссекцией в подслизистом слое. Это касается величины РОД, СОД, ритма облучения, оптимальных сроков выполнения брахитерапии после эндоскопической резекции слизистой пищевода с диссекцией в подслизистом слое. Каждый фактор в едином блоке влияет на локальный контроль опухоли и частоту постлучевых повреждений критических органов и нормальных тканей.

Наиболее близким к заявляемому является способ лечения раннего рака пищевода, включающий выполнение эндоскопической резекции слизистой оболочки с диссекцией в подслизистом слое с последующей химиолучевой терапией. Недостаток данного метода заключается в том, что лучевая терапия проводится в дистанционном режиме, что приводит к увеличению острой токсичности и к большей лучевой нагрузке на близлежащие органы и ткани. Острая токсичность ≥ 3 степени отмечается у 31% больных: гематологическая у 25% и эзофагит 3 степени - у 6% больных. Острая токсичность у многих больных становится причиной вынужденного перерыва в лечении. В исследовании, при сроке наблюдения за больными в течение 2-х лет, у 2-х пациентов отмечена стриктура пищевода [Gen Suzuki, Hideya Yamazaki, Norihiro Aibe et al., Endoscopic submucosal dissection followed by chemoradiotherapy for superficial esophageal cancer: choice of new approach. Radiat Oncol.2018 Dec 14;13(1):246].

Задача изобретения - повышение эффективности лечения, обеспечение высокого качества жизни больных ранним раком пищевода Ta-1m и T1a-sm1 стадий.

Задача решается тем, что способ включает выполнение резекции слизистой пищевода с диссекцией в подслизистом слое эндоскопическим доступом с последующим проведением сеансов внутрипросветной лучевой терапии (брахитерапии) на ложе удаленной опухоли высокой мощностью дозы радиоактивным источником ¹⁹²Ir192 разовой очаговой дозой 4 Гр (РОД), 7 фракций, с интервалом между фракциями 7 дней, до суммарной очаговой дозы (СОД) 28 Гр.

Способ осуществляется следующим образом.

В соответствии с общепринятыми онкологическими принципами выполняется эндоскопическая резекция слизистой оболочки пищевода с диссекцией в подслизистом слое в пределах здоровых тканей с последующим проведением сеансов брахитерапии. На первом этапе выполняется эндоскопическая резекция слизистой оболочки пищевода с диссекцией в подслизистом слое. Операционная бригада состоит из врача-эндоскописта, ассистента, медицинской сестры, врача-анестезиолога и анестезиста. С целью снижения глоточного рефлекса выполняется обработка ротоглотки 6 дозами раствора лидокаина. Операция выполняется под внутривенной анестезией, в положении пациента лежа на левом боку. Мукозэктомию выполняют с помощью операционного двухканального гастроскопа. Во время эзофагогастродуоденоскопии выполняют эндоскопическую визуализацию патологического очага с применением увеличительной эндоскопии и осмотра в узкоспектральном режиме, что позволяет достоверно определить его границы. Визуально определяются его точные расположение, размеры и форма. При помощи эндоскопического ножа, проведенного через рабочий канал эндоскопа, в режиме спрей-коагуляции, с отступом от краев новообразования 5-6 мм, выполняется маркировка предполагаемых краев резекции опухоли. Затем, используя эндоскопическую иглу, выполняется инъекция раствора индигокармина в подслизистый слой в зоне опухоли. Иглу вводят на всю ее рабочую часть - 0,4 см. Для достижения необходимой протрузии пораженного участка иногда требуется несколько инъекций. После чего опухолевый массив приподнимается над поверхностью окружающей слизистой оболочки пищевода, что делает возможным и безопасным выполнение электрорезекции. Затем при помощи эндоскопического электроножа выполняется окаймляющий циркулярный разрез по окружности образования с ориентировкой на ранее установленные метки. Следующим этапом операции является выполнение диссекции образования в подслизистом слое. На дистальном конце эндоскопа фиксируется прозрачный колпачок, который позволяет точно визуализировать подслизистый слой и создает дополнительное натяжение тканей в ходе операции. Поэтапно, начиная с проксимального края опухоли, выполняется диссекция при помощи электроножа в режиме резания, при необходимости с переходом на режим коагуляции. Кровотечение, возникающее по ходу выполнения диссекции из травмированных сосудов, останавливается при помощи гемостатических щипцов. В случае ранения крупных сосудов, прилегающих к мышечному слою, выполняется их клипирование при помощи эндоскопических клипс. По ходу выполнения диссекции регулярно производится визуальная ориентировка на ранее нанесенные метки на границах образования. По завершении диссекции образование извлекается. После извлечения опухоли, препарат фиксируется по краям в растянутом виде на плотной основе при помощи игл. Затем препарат помещается в 10% раствор нейтрального формалина и доставляется в патологоморфологическое отделение для гистологического исследования. При необходимости в зоне произведенной операции выполняется гемостаз с помощью электрозонда и/или обработки тканей раствором гемоблока/аминокапроновой кислоты. Оцениваются края произведенной мукозэктомии на предмет радикальности выполненной процедуры. С использованием таких эндоскопических методик, как увеличительная эндоскопия и осмотр в узком спектре света, производится оценка выполнения операции исключительно в пределах здоровых тканей.

Через 2 недели после эндоскопической резекции слизистой оболочки пищевода с диссекцией в подслизистом слое выполняется эзофагогастроскопия. Для определения точного расположения радиоактивных источников в области удаленной опухоли под эндоскопическим контролем на проксимальную и дистальную границы удаленной первичной опухоли пищевода устанавливаются рентген-контрастные навигационные клипсы, что в последующем позволяет определить локализацию целевого объема облучения.

После установки рентген-контрастных клипс под рентгенологическим контролем в пищевод вводились последовательно назогастральный зонд, проводник и интрастат на расстоянии 4 см от дистальной клипсы. После установки и фиксации интрастата выполняли КТ грудной клетки на КТ симуляторе шагом сканирования 0,25 см. Все сканы переносили в 3D планирующую систему. Для оконтуривания объемов использовали совмещенные диагностические изображения ПЭТ/КТ, КТ и навигационные клипсы. PTL (планируемая таргетная длина) определялась длиной ложа удаленной опухоли, клиническим распространением опухоли и позицией аппликаторов. Доза рассчитывалась на глубину 10 мм от оси аппликатора. Применяли рекомендованное ограничение поверхностной дозы слизистой оболочки пищевода 8 Гр.

Брахитерапия выполнялась через 2 недели после эндоскопической резекции слизистой оболочки пищевода с диссекцией в подслизистом слое на у-терапевтическом аппарате MicroSelectron высокой мощности дозы (HDR) с использованием источника ¹⁹²Ir192 в режиме гипофракционирования РОД 4 Гр, 7 фракций, с интервалом между фракциями 7 дней, до СОД 28 Гр.

Техническим результатом заявляемого способа является повышение эффективности лечения, обеспечение высокого качества жизни больных ранним раком пищевода Ta-1m и T1a-sm1 стадий.

Заявляемый способ способствовал гладкому течению послеоперационного периода, нивелированию локальных рецидивов и осложнений нормальных тканей, органов риска (легкие, сердце, спинной мозг), что приводило к 100% 2-летнему локальному контролю опухоли, повышению качества жизни больных. Интегральный показатель качества жизни у наших пациентов составил 100%.

Клинический пример

Пациент Б., 54 года, был направлен в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России по поводу опухоли среднегрудного отдела пищевода, выявленной в ходе диагностической эзофагогастродуоденоскопии по месту жительства. Из анамнеза известно, что отец пациента также страдал от рака пищевода. Кроме того, при сборе анамнеза пациента обращает на себя внимание длительный стаж курения. На первом этапе обследования пациента в условиях онкологического центра была выполнена эзофагогастродуоденоскопия с эндосонографией, по результатам которой в пищеводе на уровне 32 см от резцов определяется проксимальная граница плоско-возвышающейся инфильтративной опухоли с втяжением в центре. При эндоскопическом осмотре опухолевого массива в узкоспектральном режиме с увеличением 115 раз отмечаются множественные точечные, расширенные микрососуды, а также бесструктурные, аморфные участки слизистой оболочки. При ультразвуковом сканировании визуализируется гипоэхогенное образование, которое исходит из слизистого слоя, распространяется на мышечную пластинку и на 1/3 посдлизистого слоя стенки пищевода. Наружный контур подслизистого слоя четко прослеживается, мышечный слой стенки пищевода не изменен. В желудке и двенадцатиперстной кишке очаговой и опухолевой патологии не обнаружено. В ходе эзофагогастродуоденоскопии выполнена щипцовая биопсия с целью морфологической верификации опухоли. Морфологическое заключение: фрагмент слизистой оболочки пищевода, покрытый плоским эпителием с разрастанием умереннодифференцированного плоскоклеточного рака со слабовыраженным ороговеванием. С целью оценки распространенности процесса пациент был всесторонне обследован в условиях онкологического центра в объеме: эзофагогастродуоденоскопия с ультрасонографией, УЗИ периферических лимфатических узлов, УЗИ органов брюшной полости, УЗИ органов малого таза, КТ органов грудной полости с внутривенным контрастированием, ПЭТ-КТ. На основании обследования пациента и результата морфологического исследования был выставлен диагноз: плоскоклеточный умереннодифференцированный рак среднегрудного отдела пищевода cTlaNOMO. В качестве предоперационной подготовки дополнительно были выполнены исследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма, определение группы крови и резус-фактора, консультация врача-терапевта, консультация врача-кардиолога, консультация анестезиолога, эхокардиограмма, электрокардиограмма, УЗИ вен нижних конечностей, по результатам которых грубой патологии и противопоказаний к проведению хирургического лечения не выявлено.

Пациенту выполнена эндоскопическая резекция слизистой оболочки пищевода с диссекцией в подслизистом слое. Ход операции: под внутривенной анестезией и после обработки ротоглотки шестью дозами раствора лидокаина, в положении пациента лежа на левом боку в пищевод свободно проведен двухканальный эндоскоп. На расстоянии 32 см от резцов определяется проксимальная граница плоско-возвышающейся инфильтративной опухоли с втяжением в центре. Выполнен осмотр краев опухоли в узкоспектральном режиме с увеличением с целью достоверного определения границ опухолевого массива. Визуально определяются его точные расположение, размеры и форма. При помощи эндоскопического ножа, проведенного через рабочий канал эндоскопа, в режиме спрей-коагуляции, с отступом от краев новообразования 5-6 мм, выполнена маркировка предполагаемых краев резекции опухоли. Затем, используя эндоскопическую иглу, выполнена инъекция раствора индигокармина в подслизистый слой в зоне опухоли. Игла введена на всю ее рабочую часть - 0,4 см. Создана адекватная гидравлическая подушка в основании образования, что сделало возможным безопасное выполнение дальнейшей электрорезекции. Затем при помощи эндоскопического электроножа выполнен окаймляющий циркулярный разрез по окружности образования с ориентировкой на ранее установленные метки. На дистальном конце эндоскопа фиксирован прозрачный колпачок. Поэтапно выполнена диссекция при помощи электроножа в режиме резания. Кровотечение, возникающее по ходу выполнения диссекции из травмированных сосудов, остановлено при помощи гемостатических щипцов. По ходу выполнения диссекции регулярно производилась визуальная ориентировка на ранее нанесенные метки на границах образования. По завершении диссекции образование извлечено. После извлечения препарата опухоли, он фиксирован по краям в растянутом виде на плотной основе при помощи игл. Затем препарат помещен в 10% раствор нейтрального формалина и доставлен в патологоморфологическое отделение для гистологического исследования. Дополнительный гемостаз выполнен с помощью раствором гемоблока. Наложения эндоскопических клипс не потребовалось. Выполнена оценка краев произведенной мукозэктомии на предмет радикальности выполненной процедуры. С использованием таких эндоскопических методик, как увеличительная эндоскопия и осмотр в узком спектре света, произведена оценка выполненной операции исключительно в пределах здоровых тканей. Структура слизистой оболочки по краям выполненной резекции при осмотре в узкоспектральном режиме с увеличением - регулярная.

Заключение морфологического исследования операционного материала: плоскоклеточный рак с признаками инвазии в подслизистый слой стенки пищевода 2 мм, в краях резекции опухолевые клетки не обнаружены. Заключительный диагноз: плоскоклеточный рак среднегрудного отдела пищевода pT1a-sm1 стадии.

В течение недели после операции пациент наблюдался в условиях стационара онкологического центра. Послеоперационных осложнений не было, жалоб не предъявлял. Пациент выписан из стационара в удовлетворительном состоянии. Через 2 недели после эндоскопической резекции слизистой оболочки пищевода с диссекцией в подслизистом слое выполнена эзофагогастродуоденоскопия, по результатам которой ложе удаленной опухоли в стадии активной эпителизации, признаков рецидива заболевания нет, угрозы кровотечения нет. Протяженность ложа удаленной опухоли составила 20 мм. Больной госпитализирован в стационар, где под эндоскопическим контролем была выполнена маркировка проксимальной и дистальной границ ложа опухоли с помощью установки двух рентген-контрастных навигационных эндоскопических клипс. Под рентгенологическим контролем в пищевод последовательно введены назогастральный зонд, проводник и интрастат на расстоянии 4 см от дистальной клипсы. После установки и фиксации интрастата выполняли КТ грудной клетки на КТ симуляторе шагом сканирования 0,25 см. Все сканы переносили в 3D планирующую систему. Для оконтуривания объемов использовали совмещенные диагностические изображения ПЭТ/КТ, КТ и навигационные клипсы. PTL (планируемая таргетная длина) составила 6 см. Дозу рассчитывали на глубину 10 мм от оси аппликатора.

После расчета программы лечения в трехмерном режиме больному проведено 7 сеансов внутрипросветной лучевой терапии на аппарате Microselectron HDR, источником излучения ¹⁹²Ir192. Режим облучения: РОД 4 Гр, межфракционный интервал - 7 дней, СОД 28 Гр. Осложнений после проведенной лучевой терапии не было, больной жалоб не предъявлял. Пациент выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.

В качестве динамического контроля и оценки результатов проведенного лечения через месяц после окончания лечения пациенту выполнена эзофагогастродуоденоскопия, по результатам которой в области ложа опухоли определяется дефект слизистой оболочки пищевода длиной 20 мм в стадии активной эпителизации. Признаков рецидива заболевания не обнаружено.

Через 3 месяца после проведенного лечения пациенту выполнено комплексное обследование в объеме: эзофагогастродуоденоскопия, УЗИ периферических лимфатических узлов, УЗИ органов брюшной полости, УЗИ органов малого таза, КТ органов грудной полости с внутривенным контрастированием, ПЭТ-КТ. По результатам контрольного обследования признаков прогрессирования заболевания у пациента нет. При эзофагогастродуоденоскопии: на месте ранее удаленной опухоли определяется рубцовая площадка белесоватого цвета длиной 20 мм без признаков стеноза и рецидива заболевания.

В настоящее время пациент находится под динамическим наблюдением: в течение первого года наблюдения - один раз в три месяца, в течение второго года наблюдения -один раз в шесть месяцев. Больной наблюдается в течение 20 мес, данных за рецидив и метастазы не получены, постлучевых осложнений нет.

С применением данного способа пролечено 6 больных плоскоклеточным раком пищевода Ta-1m и T1a-sm1 стадии в возрасте от 38 до 82 лет. Средний возраст больных составил 60 лет. Среди больных преобладали мужчины - 5 человек. У 3 больных опухоль локализовалась в среднегрудном отделе пищевода, у одного пациента - в верхнегрудном и у двух - нижнегрудном. У четырех больных диагностирована T1a-sm1 (N=4) стадия, Ta-3m и Та-3m стадии у двух. Протяженность опухоли варьировалась от 10 до 25 мм и в среднем составила 20 мм. Медиана наблюдения за больными равна 21,2 мес. Прогрессирование заболевания, поздних постлучевых повреждений нормальных тканей и критических органов не выявлено ни у одного больного. Интегральный показатель качества жизни у наших пациентов равен 100%.

Способ лечения больных плоскоклеточным раком пищевода ранних стадий, включающий выполнение резекции слизистой пищевода с диссекцией в подслизистом слое эндоскопическим доступом с последующей лучевой терапией, отличающийся тем, что проводят сеансы внутрипросветной лучевой терапии – брахитерапии, на ложе удаленной опухоли высокой мощностью дозы радиоактивным источником ¹⁹²Ir192 разовой очаговой дозой 4 Гр, 7 фракций, с интервалом между фракциями 7 дней, до суммарной очаговой дозы 28 Гр.