Способ диагностики неалкогольной жировой болезни печени у мужчин европейской популяции при скрининговых обследованиях

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, и может быть использовано для диагностики неалкогольной жировой болезни печени у мужчин европейской популяции при скрининговых обследованиях. Проводят обследование пациента с установлением окружности талии (ОТ), определение в крови уровня триглицеридов (ТГ) и глюкозы натощак, определение у пациента индекса массы тела (ИМТ), равного отношению массы тела в килограммах к росту в метрах, возведенному в квадрат, определение уровня лабораторных показателей в крови пациента: уровень гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ) и уровень С-пептида в крови. Затем по математической формуле рассчитывают диагностические критерии: жировой индекс печени (FLI) и индекс инсулинорезистентности (НОМА1-IR). При этом устанавливают жировой индекс печени FLI по формуле FLI=e^y / (1 + е^у) х 100, где у = 0.953 х lnТГ (ммоль/л) + 0.139 х ИМТ (кг/м²) + 0.718 х ln ГГТ (ед/л) + 0.053 х ОТ (см) - 15.745, а индекс инсулинорезистентности HOMA1-IR устанавливают по формуле НОМА1- IR=1,5+глюкоза в крови (ммоль/л) х уровень С-пептида (пмоль/л)/2800. После чего диагностируют наличие заболевания по формуле, с использованием ранее полученных диагностических критериев FLI и HOMA1-IR р=1/1+е^{-(-8,51+0,068xFLI+1,724хНОМА 1-IR)}, где р - вероятность наличия НЖАБП. При значении р равном или более 0,5 у пациента, входящего в группу мужчин европейской популяции, диагностируют наличие неалкогольной жировой болезни печени, а при значении р менее 0,5 - отсутствие этого заболевания. Способ обеспечивает возможность эффективно и быстро провести диагностику у мужчин европейской популяции на наличие или отсутствие неалкогольной жировой болезни печени при скрининговых обследованиях за счет использования только объективных показателей. 6 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно, к гепатологии, и может быть использовано в терапии для диагностики неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

В большинстве стран мира неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) занимает все большую долю в структуре хронических болезней печени. Рост распространенности данной патологии преимущественно ассоциирован с ростом заболеваемости ожирением и сахарным диабетом 2 типа. НАЖБП различной степени выявляется у более чем четверти населения Европы. Прогрессирование заболевания может приводить у ряда пациентов к тяжелому поражению печени (фиброз, цирроз) с летальным исходом, при этом, прогнозируется, что в ближайшем будущем НАЖБП может стать основным показанием к трансплантации печени.

Диагностика НАЖБП включает в себя как объективное исследование, так и лабораторно-инструментальные методики с последующей гистологической верификацией заболевания.

Из патента РФ №2530646 известен способ дифференциальной диагностики алкогольной и неалкогольной болезни печени. Способ включает исследование сыворотки с определением содержания сывороточного секреторного иммуноглобулина A (ssIgA) и общего иммуноглобулина Е (IgE) методом твердофазного иммуноферментного анализа и при концентрации ssIgA более 5,47 мг/л и концентрации IgE более 25 МЕ/мл диагностируют алкогольную болезнь печени, а при концентрации ssIgA, равной или менее 5,47 мг/л, и концентрации IgE, равной или менее 25 МЕ/мл, диагностируют неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП). Однако этот способ не является достаточно точным, т.к. повышение уровня IgA наблюдается также при острых и хронических инфекциях вирусной и бактериальной этиологии, бронхиальной астме, онкозаболеваниях лимфатической системы, заболеваниях соединительной ткани и др.

Известный ультразвуковой метод диагностики имеет хорошую чувствительность (85%) и специфичность (95%) по отношению к морфологическому методу в диагностике умеренной и тяжелой НАЖБП, когда более 20-30%) гепатоцитов подвержены жировой дистрофии [Ballestri S., Nascimbeni F., Baldelli E., Marrazzo A., Romagnoli D., Targher G., Lonardo A. Ultrasonographic fatty liver indicator detects mild steatosis and correlates with metabolic/histological parameters in various liver diseases. Metabolism. 2017; 72: 57-65. doi: 10.1016/j.metabol.2017.04.003.], поэтому большинство индексов НАЖБП оценивалось именно в отношении ультразвуковых критериев. Однако для скрининговой диагностики этот метод не подходит.

Из уровня техники (Патент РФ №2523661) известны способ скрининга заболеваний печени и система для реализации способа. Способ позволяет на базе использования простых параметров сформулировать один из предполагаемых диагнозов: неалкогольная жировая болезнь печени, алкогольная болезнь печени, гепатит С, гепатит В, холестатическое заболевание печени, аутоиммунное заболевание печени, лекарственное поражение печени и другие заболевания печени; или сделать вывод об отсутствии отклонений, характерных для заболеваний печени. Способ включает получение параметров, характеризующих пол, возраст, рост и вес пациента, данные анамнеза пациента о систематическом приеме алкоголя и приеме в течение последних трех и более месяцев лекарственных препаратов, и/или биологических добавок, и/или фитопрепаратов, и/или лечебных трав, и/или гомеопатических средств, а также получение параметров по итогам измерения биохимических показателей крови: АЛТ, ACT, ГГТП, ЩФ, общего билирубина, гамма-глобулинов, и иммунологических показателей: антител к вирусу гепатита С (anti-HCV), HBsAg; расчет индекса Де Ритиса (АСТ/АЛТ) и расчет индекса массы тела пациента (ИМТ); полученные параметры анализируют, и: в случае выявления ИМТ ≥30 кг/м² и превышения верхней границы нормы АЛТ, и/или ACT, и/или ГГТП, делают вывод о предварительном диагнозе НАЖБП.

Однако указанный способ не отличается достоверностью, т.к. все вышеперечисленные показатели свидетельствуют о поражении печени и могут быть вызваны другими этиологическими факторами, например:

a) повышение ГГТП наблюдается при инфекционном мононуклеозе, инфаркте миокарда, недостаточности функции почек, хронической обструктивной болезни легких, гипертиреозе и др.;

b) повышение активности АсАТ и АлАТ наблюдается при сердечной недостаточности, инфарктах, вирусном гепатите, аутоиммунном гепатите, панкреатите и др.;

c) повышение уровня ЩФ наблюдается при заболеваниях костной ткани, гиперпаратиреозе, миеломной болезни, лимфогранулематозе, инфаркте легких, почек и др.

Из патента РФ №2712580 известен способ неинвазивной диагностики неалкогольной жировой болезни печени у детей с ожирением, основанный на данных УЗИ и полигепатографии, согласно которому одновременно анализируют данные изменений эхогенности печени, обеднения сосудистого рисунка, нарушений гемодинамики, а также оценивают индекс массы тела и продолжительность заболевания, после чего диагностируют наличие заболевания по формуле: D₀=(54,26*A)+(0,98*C)+(11,52*D)+(-5,41*E)+(5,67*B)+(-0,66*F)-G, где D₀ - коэффициент заболеваемости, А - по данным УЗИ эхогенность печени повышена, В - по данным УЗИ обеднен сосудистый рисунок, С - значение индекса массы тела (ИМТ),

D - по данным полигепатографии изменения, выявляемые при проведении пробы с нитроглицерином, носят органический характер,

Е - по данным полигепатографии нарушение гемодинамики за счет венозного притока,

F - продолжительность болезни (ожирения) в годах,

G - константа, равная числовому значению «49,52», при переменных А, В, D, Е используются значения «0» - нет признака, «1» есть признак и при величине D₀>0 диагностируют наличие неалкогольной жировой болезни печени.

Однако известный способ предназначен только для детей.

Из патента РФ №2718325 известен способ прогнозирования развития неалкогольной жировой болезни печени при висцеральном ожирении. При реализации способа измеряют индекс массы тела (ИМТ), толщину интраабдоминальной жировой ткани, толщину задней стенки левого желудочка сердца и индекс инсулинорезистентности HOMA-IR. Вычисляют прогностический индекс по формуле: К=-24,9+0,81хИМТ+1,06хТ_ЭЖТ+0,02хТ_ИЖТ+0,6хТ_ЗСЛЖ-1,07xHOMA-IR, где

K - прогностический индекс;

ИМТ - индекс массы тела, ед.;

Т_ЭЖТ - толщина эпикардиальной жировой ткани, мм;

Т_ИЖТ - толщина интраабдоминальной жировой ткани, мм;

Т_ЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка сердца, мм;

HOMA-IR - индекс инсулинорезистентности, ед.

(НОМА-IR = Глюкоза натощак х Инсулин натощак/22,5)

При значении K ниже 9,37 единиц прогнозируют низкий риск развития неалкогольной жировой болезни печени. При значении K в пределах 9,37≤K≤15,38 единиц прогнозируют средний риск развития неалкогольной жировой болезни печени. При значении K выше 15,38 единиц прогнозируют высокий риск развития неалкогольной жировой болезни печени.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ скрининговой диагностики жировой дегенерации печени при абдоминальном ожирении (Патент РФ №2684201) путем определения в сыворотке крови концентрации триглицеридов (ТГ), уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), глюкозы натощак, холестерин липопротеиды высокой плотности (ХсЛПВП), при этом после забора венозной крови и измерения окружности талии (ОТ) у пациента рассчитывают показатель стеатоза печени - предиктор СП32, с использованием независимых переменных: окружности талии по тендерному признаку, концентрации триглицеридов, уровней АЛТ, глюкозы натощак, ХсЛПВП по формуле: для мужчин

СП32_муж=0,5202+0,0007191х((ОТ_муж(см)-65)х(ТГ(ммоль/л))+0,001195хАЛТ (Е/л)+0,02706хГлюкоза натощак (ммоль/л)-0,09283хХсЛПВП (ммоль/л); для женщин

СП32_жен.=0,5202+0,0007191х((ОТ_жен(см)-58)х(ТГ(ммоль/л))+0,001195хАЛТ

(Е/л)+0,02706хГлюкоза натощак (ммоль/л)-0,09283хХсЛПВП (ммоль/л); и

если СП32≥0,71 ед., то у пациента диагностируют наличие стеатоза печени с поражением более 32% гепатоцитов.

Недостатком указанного известного способа является сложность реализации и большое число используемых показателей.

Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в способности эффективно и быстро провести диагностику у мужчин на наличие или отсутствие неалкогольной жировой болезни печени, преимущественно, при скрининговых обследованиях, за счет использования только объективных показателей.

Указанный технический результат достигается предлагаемым способом диагностики неалкогольной жировой болезни печени у мужчин европейской популяции при скрининговых обследованиях, включающий проведение обследования пациента с установлением окружности талии (ОТ), определение в крови уровня триглицеридов (ТГ) и глюкозы натощак, определение у пациента индекса массы тела (ИМТ), равного отношению массы тела в килограммах к росту в метрах, возведенному в квадрат, определение уровня лабораторных показателей в крови пациента: уровень гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ) и уровень С-пептида в крови, затем по математической формуле рассчитывают диагностические критерии: жировой индекс печени (FLI) и индекс инсулинорезистентности (НОМА1-IR):

при этом устанавливают жировой индекс печени FLI по формуле:

FLI = e^y / (1 + e^y) х 100,

где у = 0.953 х lnTГ (ммоль/л) + 0.139 х ИМТ (кг/м²) + 0.718 х ln ГГТ (ед/л) + 0.053 х ОТ (см) - 15.745

а индекс инсулинорезистентности HOMA1-IR устанавливают по формуле:

НОМА1-IR=1,5+глюкоза в крови (ммоль/л) х уровень С-пептида (пмоль/л)/2800, после чего диагностируют наличие заболевания по формуле, с использованием ранее полученных диагностических критериев FLI и HOMA1-IR:

р=1/1+e^{-(-8,51+0,068xFLI+1,724хНОМА 1-IR)}

где р - вероятность наличия НЖАБП;

причем при значении р равном или более 0,5 у пациента, входящего в группу мужчин европейской популяции, диагностируют наличие неалкогольной жировой болезни печени, а при значении р менее 0,5 - отсутствие этого заболевания.

Поставленный технический результат достигается за счет следующего.

Большая распространенность НАЖБП в условиях дефицита медицинских ресурсов диктует необходимость поиска и верификации простых в исполнении, экономически доступных показателей, позволяющих с большой степенью вероятности диагностировать НАЖБП без привлечения высоко затратных инструментальных, а также инвазивных методов исследования.

Предложенные для таких целей такие диагностические критерии, как жировой индекс печени FLI (fatty liver index) и индекс инсулинорезистентности HOMA1-IR, позволяют с определенной вероятностью предсказать наличие НАЖБП при последующих инструментальных исследованиях и повысить информативность модели для диагностики в условиях массовых обследований.

Проблема широкого распространения НАЖБП с необходимостью инструментального и гистологического подтверждения диагноза обусловливает большую нагрузку на систему здравоохранения. Большая часть случаев НАЖБП остается в рамках стеатоза печени, только у 10-25% из числа больных НАЖБП выявляется неалкогольный стеатогепатит, а у 20% лиц со стеатогепатитом развивается фиброз печени.

Предположение о наличии НАЖБП у клиницистов обычно возникает в отношении пациентов с метаболическим синдромом и повышением печеночных ферментов.

Однако, по данным J.D. Browning и соавт. до 80% пациентов с НАЖБП не имеют отклонений в уровнях ферментов (Browning J.D., Szczepaniak L.S., Dobbins R., Nuremberg P., Horton J.D., Cohen J.C., Grundy S.M., Hobbs H.H. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004; 40: 1387-1395. doi: 10.1002/hep.20466.)

Более того, учитывая большую распространенность НАЖБП в популяции, имеется достаточно большая вероятность, что референсные показатели ферментов печени, используемые в клинической практике, существенно завышены (для пациентов с ИМТ менее 25 кг/м² нормальным уровнем АЛТ предлагается считать менее 30 ед/л).

Учитывая влияние большого количества факторов на развитие НАЖБП, в клинической практике предложен ряд количественных индексов (FLI - fatty liver index; HSI - hepatic steatosis index; LAP - lipid accumulation products), включающих в себя как антропометрические, так и лабораторные критерии и позволяющих определить дальнейшую тактику ведения пациентов.

Индекс FLI рассчитывался по формуле:

FLI=e^y(1+е^у)х 100,

где у=0.953 х ln(ТГ ммоль/л)+0.139 х ИМТ (кг/м²)+0.718 х ln (ГГТ ед/л)+0.053 х ОТ (см) - 15.745

Индекс HSI рассчитывался по формуле:

HSI=8хАЛТ (ед/л)/АСТ (ед/л)+ИМТ (кг/м²)

Индекс LAP рассчитывался по формуле:

LAP=(OT (см) - 65)хТГ (ммоль/л) (АЛТ - аланинаминотрансфераза;

ACT - аспартатаминотрансфераза)

FLI и LAP были разработаны итальянскими исследователями G. Bedogni и соавт., a HSI предложен в Корее Lee J-P и соавт. Исследование D.J. Cuthbertson и соавт. показало, что FLI и LAP хорошо прогнозируют само наличие НАЖБП, но не обладают способностью предсказывать массовое содержание липидов в печени.

В заявляемом способе в качестве диагностического критерия предлагается использовать индекс инсулинорезистентности HOMA1-IR. Однако, если при определении значения этого индекса ранее использовали уровень инсулина, то в предлагаемом способе выполнена замена в математической формуле инсулина на уровень С-пептида. Использование в математической формуле именно содержания у пациента С-пептида обосновывается тем, что С-пептид не подвергается значимому клиренсу в печени и имеет более стабильную линейную кинетику, что положительно влияет на точность определения.

Предлагаемый в заявляемом способе, наряду с HOMA1-IR, жировой индекс печени FLI интенсивно изучается как диагностический фактор из ряда вышеуказанных жировых индексов: FLI; HSI; LAP. Причем посредством прогностической модели было выполнено обоснование применения в заявляемом способе именно индекса FLI.

Также была поставлена задача для целей диагностики использовать не абсолютные величины, а относительные, которые являются более точными и охватывают несколько именно объективных диагностических показателей.

Предлагаемый способ позволяет выделить среди мужчин пациентов с заболеванием НАЖБП для решения вопроса о необходимости и сроках определения объема медицинской терапии.

При реализации предлагаемого способа осуществляют следующие операции в нижеуказанной последовательности:

- отбирались пациенты-мужчины

- проводилось обследование пациента с установлением таких физических параметров, как окружность талии (ОТ) и индекс массы тела (ИМТ), который равен отношению массы тела в килограммах к росту в метрах, возведенному в квадрат, проводилось определения в крови следующих лабораторных показателей: уровня триглицеридов (ТГ), глюкозы, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и уровня С-пептида;

- затем по математической формуле рассчитывают диагностические критерии: жировой индекс печени (FLI) и индекс инсулинорезистентности (HOMA1-IR):

- при этом жировой индекс печени FLI рассчитывают по формуле: FLI=e^y/(1+е^у)х 100,

где у=0.953 х lnTT (ммоль/л)+0.139 х ИМТ (кг/м²)+0.718 х ln ГГТ(ед/л)+0.053 х ОТ (см) - 15.745

- а индекс инсулинорезистентности НОМА1-IR рассчитывают по формуле:

НОМА1-IR=1,5+глюкоза в крови (ммоль/л) х уровень С-пептида (пмоль/л)/2800,

- после чего диагностируют наличие заболевания НАЖБП по формуле, с использованием ранее полученных диагностических критериев FLI и HOMA1-IR:

р=1/1+е^{-(-8,51+0,068xFLI+1,724хНОМА1-IR)},

где р - вероятность наличия НЖАБП,

- причем при значении р равном или более 0,5 диагностируют у пациента наличие неалкогольной жировой болезни печени, а при значении р менее 0,5 - отсутствие этого заболевания.

- в зависимости от результатов полученной диагностики для тех пациентов, у которых диагностирована неалкогольная жировая болезнь печени, назначается лечебная терапия.

Предлагаемый способ диагностики неалкогольной жировой болезни печени основан на изучении результатов наблюдения 348 работников нефтедобывающего предприятия. Все работники были мужского пола, средний возраст обследованных составил 38,8±10,5 лет (с диапазоном возраста от 22 до 60 лет).

В исследование не включались лица, употребляющие алкоголь в дозе более 30 г в день (в пересчете на этанол), имеющие тяжелую патологию печени (в том числе вирусный гепатит) и почек (хроническая болезнь почек 3 и более стадии), злокачественные новообразования, принимающие лекарственные препараты, способные вызвать развитие НАЖБП. На момент исследования курили 41,2%.

Окружность талии (ОТ) измерялась на уровне пупка, на середине расстояния между верхним краем подвздошной кости и нижнем краем реберной дуги. Увеличенной ОТ считали 94 см и более.

Определялись натощак уровень глюкозы крови, триглицеридов (ТГ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ) по стандартным биохимическим методикам. Концентрация С-пептида в крови определялась методом конкурентного твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа.

В качестве контрольного исследования (для установления достоверности предлагаемого способа) проводили ультразвуковое сканирование печени по стандартной методике в утренние часы при соблюдении условия воздержания от приема пищи пациентом в течение 8-12 часов на аппарате экспертного класса «VIAMOSSA-640A» (Toshiba, Япония) с использованием конвексного мультичастотного датчика с центральной частотой 3,5 МГц. Диагностика НАЖБП проводилось в соответствии с принятыми критериями, указанными в Практическом руководстве по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика / Под ред. Митькова В.В. - М.: Издательский дом «Видар-М», 2005. - 720 с., ил. Сканирование проводилось в трех плоскостях со стороны эпигастрия и правого подреберья - косой, продольной и поперечной. Использовался также доступ через межреберья по передней подмышечной и срединно-ключичной линиям. Исследование проводилось лежа на спине, левом боку; в различных фазах дыхания - при максимальном вдохе, на выдохе, при нормальном дыхании.

Наличие НАЖБП ультразвуковым методом устанавливалось по следующим критериям:

- увеличение размеров печени (в большей степени за счет толщины долей),

- закругленность нижнего края,

- повышение эхогенности паренхимы печени с возможным наличием участков неизмененной паренхимы в IV, V, I сегментах,

- снижение звукопроводимости в глубоких отделах,

- ухудшение визуализации мелких ветвей печеночных вен и (или) воротной вены. Важно, что структура печени всегда была однородной, отсутствовало изменение внешнего контура и сосудистого рисунка).

Критерии НАЖБП по данным ультразвукового исследования в обследованной выборке из 348 мужчин имели 201 человек (57,8%).

Для установления наиболее значимых диагностических критериев предлагаемого способа, наряду с HOMA1-IR, проводили сопоставление трех индексов FLI, HSI и LAP.

Статистическую обработку проводили с помощью программы SPSS 22. Прогностическая значимость изучаемых параметров (FLI, HSI, LAP, HOMA1-IR) в отношении вероятности диагностики НАЖБП по данным ультразвукового исследования изучена в моделях однофакторной и многофакторной логистической регрессии с последующим выполнением ROC-анализа.

Выполнено построение моделей однофакторной и многофакторной логистической регрессии, описываемой формулой:

где

р - вероятность наличия НАЖБП по данным ультразвукового исследования;

х - независимый фактор;

b₀, b_l, b_i - коэффициенты многофакторной математической модели.

Порогом отсечения при бинарной классификации (наличие/отсутствие критериев НАЖБП) для модели считали вероятность 0,5.

Выполнялось построение ROC (receiver operating characteristic)-кривой для каждого тестируемого предполагаемого диагностического фактора (FLI, HSI, LAP, HOMA1-IR), а также для массива прогнозной вероятности, определенной с помощью многофакторной логической модели, с целью оценки качества бинарной классификации. Строились ROC-кривые для каждого тестируемого фактора. Определялась площадь под ROC-кривой (AUC - area under the curve). Качество модели по AUC оценивали следующим образом:

0,9-1,0 - отличное;

0,8-0,9 - очень хорошее;

0,7-0,8 - хорошее;

0,6-0,7 - среднее;

0,5-0,6 - неудовлетворительное.

Анализ таблиц сопряженности проводился с использованием критерия Хи-квадрат Пирсона и V Крамера.

При использовании статистических процедур достаточным уровнем значимости считали р<0,05.

Параметры модели логистической регрессии вероятности наличия ультразвуковых критериев НАЖБП в зависимости от значения FLI представлены в таблице 1.

Данные, приведенные в таблице 1, показывают, что введение FLI в модель привело к снижению значения -2Log likelihood с 474,7 до 255,9, а коэффициент детерминации R² Найджелкерка составил 0,627. Значение Хи-квадрат составило 218,8 с уровнем значимости р<0,001. Отмечено повышение доли случаев правильной бинарной классификации с 56,8% на шаге 0 до 82,4% на шаге 1 с чувствительностью 82,2% и специфичностью 82,7%. Проверка согласия Хосмера-Лемешева показала значимость 0,162 (модель хорошо отражает фактические данные).

Параметры модели логистической регрессии вероятности наличия ультразвуковых критериев НАЖБП в зависимости от значения HSI представлены в таблице 2.

Данные, приведенные в таблице 2, показывают, что введение HSI в модель привело к снижению значения -2Log likelihood с 478,0 до 298,0, а коэффициент детерминации R² Найджелкерка составил 0,54, значение Хи-квадрат - 180,0 с уровнем значимости р<0,001. Повышение доли случаев правильной бинарной классификации составило с 57,1% на шаге 0 до 79,7% на шаге 1 с чувствительностью 82,0% и специфичностью 76,7%. Проверка согласия Хосмера-Лемешева показала значимость 0,336.

Параметры модели логистической регрессии вероятности наличия ультразвуковых критериев НАЖБП в зависимости от значения LAP представлены в таблице 3.

Введение LAP в модель привело к снижению значения -2Log likelihood с 478,0 до 312,2, а коэффициент детерминации R² Найджелкерка составил 0,507, а значение Хи-квадрат составило 165,9 с уровнем значимости р<0,001. Установлено повышение доли случаев правильной бинарной классификации с 57,1% на шаге 0 до 79,1% на шаге 1 с чувствительностью 76,0% и специфичностью 83,3%. Проверка согласия Хосмера-Лемешева показала значимость 0,013 (р<0,05 свидетельствует о недостаточной калибрационной способности модели вследствие статистически значимых различий между ожидаемыми и наблюдаемыми вероятностями).

Параметры модели логистической регрессии вероятности наличия ультразвуковых критериев НАЖБП в зависимости от значения НОМА1-IR представлены в таблице 4.

Данные, приведенные в таблице 4, показывают, что введение HOMA1-IR в модель привело к снижению значения -2Log likelihood с 102,9 до 70,7, а коэффициент детерминации R² Найджелкерка составил 0,464, а значение Хи-квадрат - 32,2 с уровнем значимости р<0,001. Доля правильной бинарной классификации увеличилась с 61,0% на шаге 0 до 72,7% на шаге 1 с чувствительностью 76,6% и специфичностью 66,7%. Проверка согласия Хосмера-Лемешева показала значимость 0,116.

ROC-анализ для подтверждения диагностической значимости тестируемых показателей (FLI, HSI, LAP, HOMA1-IR) в отношении выявления НАЖБП при ультразвуковом исследовании приведен в таблице 5 (в качестве контроля).

Данные, приведенные в таблице 5, показывают, что наибольшей диагностической значимостью обладает индекс FLI (качество модели характеризуется как отличное AUC>0,9), несколько меньшей предсказательной способностью обладают HSI и HOMA1-IR (качество модели характеризуется как очень хорошее AUC>0,8).

Согласно матрице ROC-анализа для FLI значение cut-off = 48 в диагностике НАЖБП имело чувствительность 82%, а специфичность -83% (для традиционно принятых cut-off точек FLI=30 чувствительность составила 96%, специфичность - 59%; для FLI = 60 чувствительность -74%, специфичность 91%).

Для HSI значение cut-off = 32 в диагностике НАЖБП имело чувствительность 80%, а специфичность - 81% (для традиционно принятых cut-off точек HIS = 30 чувствительность составила 89%, специфичность - 59%; для HIS = 36 чувствительность - 56%, специфичность 97%).

Для HOMA1-IR по данным ROC-анализа значение cut-off = 2,93 в диагностике НАЖБП имело чувствительность 72%, а специфичность -87% (для уровня рекомендованного значения cut-off инсулинорезистентности равном 2,5 чувствительность составила 92%, специфичность - 43%).

Одновременное введение в логистическую регрессионную модель двух факторов: индекса FLI (как показавшего наибольшую значимость в диагностике НАЖБП) и индекса HOMA1-IR (как индекса, характеризующего инсулинорезистентность на основании учета нарушений углеводного обмена), привело к снижению значения -2Log likelihood с 101,9 до 46,7, а коэффициент детерминации R² Найджелкерка составил 0,70. Значение Хи-квадрат составило 55,3 с уровнем значимости р<0,001. Повышение доли случаев правильной бинарной классификации составило с 60,5% на шаге 0 до 84,2% на шаге 1 с чувствительностью 87,0% и специфичностью 80%. Проверка согласия Хосмера-Лемешева показала значимость 0,96. Параметры двухфакторной модели логистической регрессии для этих двух индексов приведены в таблице 6.

Уравнение двухфакторной логистической регрессии вероятности наличия НАЖБП от уровня FLI и HOMA1-IR выглядит следующим образом:

p=1/1+e^{-(-8,51+0,068xFLI+l,724xHOMA1-IR)}

ROC-анализ на основании предсказанных в многофакторной логистической модели вероятностей в качестве тестируемой переменной и НЖАБП при ультразвуковом исследовании в качестве переменной состояния позволили установить значение AUC=0,933 (95%CI 0,882 -0,985) с уровнем значимости р<0,001, что свидетельствует об отличном качестве предложенной диагностической модели с двумя индексами: FLI и HOMA1-IR.

Ультразвуковой метод диагностики имеет хорошую чувствительность (85%) и специфичность (95%) по отношению к морфологическому методу в диагностике умеренной и тяжелой НАЖБП, когда более 20-30% гепатоцитов подвержены жировой дистрофии, поэтому большинство индексов НАЖБП оценивалось именно в отношении ультразвуковых критериев в качестве контроля.

Таким образом, предлагаемый способ имеет ту же эффективность, что и ультразвуковой метод, но при этом является простым в исполнении и пригодным для скрининговых обследований.

Логистическая регрессионная модель прогноза вероятности наличия НАЖБП в зависимости от значения индекса LAP показала недостаточное соответствие предсказанных и фактических данных по критерию Хосмера-Лемешева, что не позволяет использовать этот индекс в практическом аспекте.

Исследования показали независимую прогностическую значимость каждого диагностического критерия (FLI и HOMA1-IR) в предлагаемом способе с хорошей итоговой чувствительностью (87%) и специфичностью (80%) и AUC=0,933, полученной при ROC-анализе, где в качестве тестируемой переменной выступали вероятности наличия НАЖБП при ультразвуковом исследовании. Результаты исследования позволяют рекомендовать предложенный способ диагностики НАЖБП для клинической практики в условиях массовых обследований.

Рассмотрим на конкретных примерах реализацию предлагаемого способа.

Пример 1. Пациент А. 46 лет, мужчина, относится к европейской популяции. При обследовании были установлены следующие функциональные показатели: триглицериды (ТГ)=5,13 ммоль/л; глюкоза натощак = 5,1 ммоль/л; гамма-глютамилтранспептидаза (ГТТ)=74ед/л; индекс массы тела (ИМТ)=33 кг/м²; окружность талии (ОТ)=109 см; С-пептид = 2,9; FLI=97; HOMA-IR=3,25 Вставляем значение указанных показателей в формулу:

р=1/1+e^{-(-8,51+0,068x97+1,724x3,25)}=0,97

По результатам вычисления вероятность наличия у пациента НАЖБП составляет 0,97. По УЗИ - критериям у пациента установлено наличие НАЖБП. Т.е. диагностика с помощью предлагаемого способа выполнена правильно.

Пример 2. Пациент Б. 30 лет мужчина, относится к европейской популяции. При обследовании были установлены следующие функциональные показатели: FLI=43; HOMA-IR=3,32 Вставляем значение указанных показателей в формулу:

р=1/1+e^{-(-8,51+0,068x43+1,724x3,32)}=0,53

По результатам вычисления вероятность наличия у пациента НАЖБП составляет 0,53. По УЗИ-критериям у пациента установлено наличие НАЖБП. Прогноз с помощью предлагаемого способа выполнен правильно.

Пример 3. Пациент М. 58 лет, мужчина, относится к европейской популяции. При обследовании были установлены следующие функциональные показатели: FLI=71; HOMA-IR=2,94 Вставляем значение указанных показателей в формулу:

р=1/1+е^{-(-8,51+0,068x71+1,724x2,94)}=0,79

По результатам вычисления вероятность наличия у пациента НАЖБП составляет 0,79. По УЗИ- критериям у пациента установлено наличие НАЖБП. Прогноз с помощью предлагаемого способа выполнен правильно.

Пример 4. Пациент О. 34 года, мужчина, относится к европейской популяции. При обследовании были установлены следующие функциональные показатели: FLI=60; HOMA-IR=2,55. Вставляем значение указанных показателей в формулу:

р=1/1+е^{-(-8.51+0,068х60+1.724х2.55)}=0,48

По результатам вычисления вероятность наличия у пациента НАЖБП составляет 0,48. По УЗИ-критериям у пациента НАЖБП отсутствует. Прогноз с помощью предлагаемого способа выполнен правильно.

Применение предлагаемого способа позволяет в условиях массового обследования достаточно точно прогнозировать наличие НАЖБП и проводить профилактические и терапевтические вмешательства без дополнительного широкого привлечения специалистов ультразвуковой диагностики в целях рационального использования медицинских ресурсов.

Таким образом, предлагаемый способ имеет следующие преимущества перед известными:

- предлагаемый способ является скрининговым и простым в исполнении, не требует нагрузочного тестирования, либо других трудоемких измерений, предполагает незначительные временные затраты на выполнение, лабораторные показатели, используемые при реализации способа, могут быть получены средним медицинским персоналом и в дальнейшем проанализированы врачом.

- в формулу изобретения входят два диагностические критерия: жировой индекс печени (FLI) и индекс инсулинорезистентности (НОМА1-IR), независимо влияющие на диагностику неалкогольной жировой болезни печени у мужчин, что позволяет более точно ставить диагноз, чем основываясь на этих критериях по отдельности.

02 марта 2021 г.

Способ диагностики неалкогольной жировой болезни печени у мужчин европейской популяции при скрининговых обследованиях, включающий проведение обследования пациента с установлением окружности талии (ОТ), определение в крови уровня триглицеридов (ТГ) и глюкозы натощак, определение у пациента индекса массы тела (ИМТ), равного отношению массы тела в килограммах к росту в метрах, возведенному в квадрат, определение уровня лабораторных показателей в крови пациента: уровень гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ) и уровень С-пептида в крови, затем по математической формуле рассчитывают диагностические критерии: жировой индекс печени (FLI) и индекс инсулинорезистентности (НОМА1-IR),

при этом устанавливают жировой индекс печени FLI по формуле

FLI=e^y / (1 + е^у) х 100,

где у = 0.953 х lnТГ (ммоль/л) + 0.139 х ИМТ (кг/м²) + 0.718 х ln ГГТ (ед/л) + 0.053 х ОТ (см) - 15.745,

а индекс инсулинорезистентности HOMA1-IR устанавливают по формуле

НОМА1- IR=1,5+глюкоза в крови (ммоль/л) х уровень С-пептида (пмоль/л)/2800, после чего диагностируют наличие заболевания по формуле, с использованием ранее полученных диагностических критериев FLI и HOMA1-IR

р=1/1+е^{-(-8,51+0,068xFLI+1,724хНОМА 1-IR)}

где р - вероятность наличия НЖАБП;

причем при значении р равном или более 0,5 у пациента, входящего в группу мужчин европейской популяции, диагностируют наличие неалкогольной жировой болезни печени, а при значении р менее 0,5 - отсутствие этого заболевания.