Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств



Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств
Соединения бензолсульфонамидов и их использование в качестве терапевтических средств

Владельцы патента RU 2760303:

КСЕНОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНК. (CA)

Изобретение относится к соединениям, выбранным из: 4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; 4-((2-((2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; 4-((2-((3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; 4-((2-((трет-бутил(метил)амино)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; 4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; (S)-4-((2-(1-(азетидин-1-ил)этил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; 4-((2-(азетидин-1-илметил)-3,6-дифторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; 2,3-дифтор-4-((2-фтор-6-(пирролидин-1-илметил)бензил)амино)-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамида; 4-((2-((2,2-диметил азетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида и 2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамида или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, а также к фармацевтическим композициям и применению соединений для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью Nav1.6. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть применимы для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью Nav1.6. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 338 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на соединения бензолсульфонамидов и фармацевтические композиции, содержащие соединения, а также на способы использования соединений и фармацевтических композиций при лечении опосредованных натриевыми каналами заболеваний или состояний, таких как эпилепсия и/или эпилептическое пароксизмальное нарушение, а также других заболеваний и состояний, ассоциированных с посредничеством натриевых каналов.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Потенциалзависимые натриевые каналы (NaV) являются ключевыми определяющими факторами клеточной возбудимости в мышцах и нервах (Hille, B, Ion Channels of Excitable Membranes (2001), Sunderland, MA, Sinauer Associates, Inc.). Четыре изоформы, в частности, NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3 и NaV1.6, отвечают за основной натриевый ток в нейронах центральной нервной системы. Экспрессия NaV1.3 впервые происходит у эмбриона. После неонатального этапа NaV1.1, NaV1.2 и NaV1.6 представляют собой ключевые изоформы, которые регулируют передачу нейрональных сигналов в головном мозге (Catterall, W.A., Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2014), том 54, стр. 317-338).

NaV1.5 экспрессирован преимущественно в кардиомиоцитах (Raymond, C.K. et al., J. Biol. Chem. (2004), том 279, № 44, стр. 46234-41), включая предсердия, желудочки, синусно-предсердный узел, предсердно-желудочковый узел и сердечные волокна Пуркинье. Мутации в NaV1.5 человека ведут к множеству аритмических синдромов, включая, например, длинный QT3 (LQT3), синдром Бругада (BS), наследственный дефект сердечной проводимости, синдром внезапной неожиданной ночной смерти (SUNDS) и синдром внезапной детской смерти (SIDS) (Liu, H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), том 3, № 3, стр. 173-9). Терапию блокаторами натриевые каналов широко использовали при лечении сердечных аритмий.

Эпилепсия представляет собой состояние, отличающееся чрезмерной синхронной возбудимостью в головном мозге, которая возникает при нарушении шаткого равновесия возбуждающих и ингибирующих сигналов в головном мозге. Это может происходить из-за избытка возбуждения или дефицита ингибирования. Мутации в генах, кодирующих каналы NaV, связаны с нарушением равновесия обоих типов.

Установлено, что NaV1.1 является основной изоформой NaV в ингибирующих вставочных нейронах (Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci. (2006), том 9, стр. 1142-1149). Эти вставочные нейроны образуют синапсы со многими другими нейронами, включая возбуждающие глутаматергические нейроны. Потенциалы действия во вставочных нейронах индуцируют высвобождение нейротрансмиттера GABA к другим нейронам, гиперполяризуя их и, таким образом, смягчая возбуждение. Это ведет к отрицательной обратной связи, которая делает возможной управляемую передачу сигналов и предотвращает распространение локальных сигналов в виде вол возбуждения, которые охватывают большие области головного мозга. В силу этой решающей роли ингибирующих вставочных нейронов, мутации, которые ослабляют функцию канала NaV1.1, могут вести к неспособности этих нейронов к активации и высвобождению GABA (Ogiwara, I. et al., J. Neurosci. (2007), том 27, стр. 5903-5914; Martin, M.S. et al., J. Biol. Chem. (2010), том 285, стр. 9823-9834; Cheah, C.S. et al., Channels (Austin) (2013), том 7, стр. 468-472; и Dutton, S.B., et al., (2013), том 49, стр. 211-220). Результатом является утрата ингибирующего тонуса головного мозга и неспособность вмещать возбудимость глутаматергических нейронов. Эта неспособность ингибирующих вставочных нейронов может вести к аберрантным обширным синхронным импульсам нейронов, охватывающим области головного мозга (эпилепсия).

Мутации в гене, кодирующем NaV1.1 (SCN1A), делятся на два обширных класса, те, которые вызывают генерализованную эпилепсию с фебрильными пароксизмами плюс (GEFS+), и те, которые вызывают тяжелую детскую миоклоническую эпилепсию (SMEI), также известную как синдром Драве или ранняя детская эпилептическая энцефалопатия 6 (EIEE6) (McKusik, V.K. et al., A Epileptic Encephalopathy, Early Infantile 6, EIEE6 (2012), Online Mendelian Inheritance in Man: John Hopkins University). Мутации SMEI представляют собой гетерозиготные аутосомно-доминантные мутации и часто обусловлены делецией или усечением гена, которые ведут к каналу с небольшой или нулевой функцией. Мутации возникают de novo, или в некоторых случаях показано, что они возникают у бессимптомных мозаичных родителей (Tuncer, F.N. et al., Epilepsy Research (2015), том 113, стр. 5-10). Пациенты рождаются фенотипически нормальными и соответствуют основным вехам развития до начала пароксизмов, обычно в возрасте между 6 месяцами и 1 годом. Полагают, что это время начала является последствием нормального снижения экспрессии эмбриональной изоформы NaV1.3 и совпадающего повышения NaV1.1. Когда каналы NaV1.1 не способны достичь нормальных уровней, происходит проявление фенотипа (Cheah, C.S. et al., Channels (Austin) (2013), том 7, стр. 468-472). Начальный пароксизм часто запускается фебрильным эпизодом и может быть манифестирован в виде status epilepticus. Пароксизмы продолжаются и нарастают по частоте и тяжести в течение первых нескольких лет жизни и могут достигать частот более 100 эпизодов в сутки. Пароксизмы могут запускаться лихорадкой или могут возникать самопроизвольно без видимой причины. После начала пароксизмов, пациенты начинают отставать в развитии, и происходит нарастание значимой когнитивной и поведенческой недостаточности (Dravet, C. and Oguni, H., Handbook of Clinical Neurology (2013), том 111, стр. 627-633). Полагают, что от 80 до 85% фенотипически диагностированных пациентов с синдромом Драве имеют ответственную мутацию в SCN1A, тогда как другие 15-20% пациентов имеют другие мутации или имеют неизвестную этиологию. Имеет место высокая доля внезапной неожиданной смерти при эпилепсии (SUDEP) у пациентов с SMEI, причем оценочно 37% пациентов умирают при SUDEP, но механизм этого катастрофического исхода остается неясным (Massey, C.A., et al., Nature Reviews Neurology (2014), том 10, стр. 271-282). Клинически эффективные противоэпилептические лекарственные средства, которые неизбирательно направлены на потенциалзависимые натриевые каналы, подобно карбамазепину и фенитоину, противопоказаны для пациентов с SMEI, поскольку они могут усугублять пароксизмы у этих пациентов (Wilmshurst, J.M. et al., Epilepsia (2015), том 56, стр. 1185-1197). Предполагают, что это обусловлено неспособностью пациентов переносить дальнейшее снижение функции NaV1.1.

GEFS+ часто обусловлена миссенс-мутациями SCN1A, которые индуцируют относительно мягкое нарушение функции каналов, в соответствии с относительно более мягким пароксизмальным фенотипом. Идентифицировано большое и растущее число мутаций, при которых значительно варьирует как тяжесть, так и пенетрантность фенотипа. Многие пациенты GEFS+ перерастают пароксизмальный фенотип, но не все, и пациенты с GEFS+ с детской эпилепсией значительно более склонны к эпилепсии во взрослом возрасте, чем общая популяция. Мутации, которые вызывают недостаточность других генов, участвующих в GABA-ергической передаче сигналов, например, SCN1B, который кодирует вспомогательную субъединицу натриевого канала, и GABRG2, который кодирует субъединицу рецепторов GABAA, также могут давать начало GEFS+ (Helbig, I., Seminars in Neurology (2015), том 35, стр. 288-292).

Созданы трансгенные мыши, которые несут те же мутации, которые идентифицированы у пациентов с SMEI и GEFS+. В обоих случаях мыши хорошо воспризводят человеческий фенотип, хотя на пенетрантность фенотипа может значительно влиять генетический фон. Некоторые штаммы мышей переносят мутации относительно хорошо, тогда как в других штаммах те же мутации могут вызывать выраженные пароксизмальные фенотипы. Предположительно эти различия обусловлены различающимися уровнями экспрессии других генов, которые модулируют фенотип возбуждения (Miller, A.R. et al., Genes, Brain, and Behavior (2014), том 13, стр. 163-172; Mistry, A.M. et al., Neurobiology of Disease (2014), том 65, стр. 1-11; и Hawkins, N.A. et al., Epilepsy Research (2016), том 119, стр. 20-23).

В головном мозге NaV1.2 и NaV1.6 в первую очередь экспрессированы в возбуждающих глутаматергических нейронах. Оба канала имеют особенно высокую плотность в начальном сегменте действия (AIS), области нейрона, смежной с телом нейрона, который функционирует для того, чтобы интегрировать входные сигналы и инициирует распространение потенциала действия на тело и дистальные дендриты (Royeck, M. et al., J. Neurophysiol. (2008), том 100, стр. 2361-2380; Vega, A.V. et al., Neurosci. Lett. (2008), том 442, стр. 69-73; и Hu, W. et al., Nat. Neurosci. (2009), том 12, стр. 996-1002). NaV1.6 обычно бывает особенно плотно локализован в раннем AIS (дистально от тела), где он предположительно функционирует для того, чтобы запускать инициацию потенциала действия. NaV1.2 больше локализован в сегменте AIS, наиболее проксимальном относительно тела. Мутации в SCN2A (NaV1.2) и SCN8A (NaV1.6) связаны с эпилепсией и когнитивной задержкой. Эффекты мутации разнообразны как по уровню влияния на функцию канала, так и по фенотипу пациента. Оба NaV1.2 и NaV1.6 также экспрессированы в периферических нейронах. NaV1.6 имеет особенно высокую плотность в перехватах Ранвье на миелинизированных нейронах, где он необходим для поддержания волны проводимости и высокой скорости передачи нейрональных сигналов.

Описана лишь часть мутаций NaV1.2, но они в первую очередь связаны с патологиями центральной нервной системы, в частности, с эпилепсией (Kearney, J.A. et al., Neuroscience (2001), том 102, стр. 307-317; Zerem, A. et al., European Journal of Paediatric Neurology: EJPN: Official Journal of the European Paediatric Neurology Society (2014), том 18, стр. 567-571; Fukasawa, T. et al., Brain & Development (2015), том 37, стр. 631-634; Howell, K.B. et al., Neurology (2015), том 85, стр. 958-966; Saitoh, M. et al., Epilepsy Research (2015), том 117, стр. 1-6; Samanta, D. et al., Acta Neurologica Belgica (2015), том 115, стр. 773-776; Carroll, L.S. et al., Psychiatric Genetics (2016), том 26, стр. 60-65; и Schwarz, N. et al., Journal of Neurology (2016), том 263, стр. 334-343). Предполагают, что эпилептические мутации в первую очередь представляют собой мутации с приобретением функции, что обозначает, что они ведут к увеличению количества натриевого тока и, тем самым, к увеличению возбудимости. Установление влияния на функцию канала in vivo при отсутствии обоснованного сомнения является сложным, и некоторые из этих мутаций также могут вести к фенотипам с утратой функции.

Аналогично, сообщалось, что мутации в SCN8A демонстрируют ряд эффектов с приобретением и утратой функции, оказываемых на канал NaV1.6, хотя для NaV1.6 большинство исследованных мутаций ассоциировано с фенотипами с приобретением функции. Мутации в NaV1.6 связаны с эпилепсием и нарушениями аутистического спектра (Trudeau, M.M. et al., Journal of Medical Genetics (2006), том 43, стр. 527-530; Veeramah, K.R. et al., Am. J. Hum. Genet. (2012), том 90, стр. 502-510; Vaher, U. et al., Journal of Child Neurology (2013); de Kovel, C.G. et al., Epilepsy Research (2014); Estacion, M. et al., Neurobiology of Disease (2014), том 69, стр. 117-123; Ohba, C. et al., Epilepsia (2014), том 55, стр. 994-1000; Wagnon, J.L. et al., Human Molecular Genetics (2014); Kong, W. et al., Epilepsia (2015), том 56, стр. 431-438; и Larsen, J. et al., Neurology (2015), том 84, стр. 480-489). Наилучшим образом описанные пациенты с мутантным SCN8A имеют синдром, известный как ранняя детская эпилептическая энцефалопатия, 13 (EIEE13). Идентифицировано более 100 пациентов с EIEE13. Пациенты обычно имеют некупируемые пароксизмы в возрасте от рождения до 18 месяцев. Пациенты имеют задержку развития и когнитивных функций, а также двигательную недостаточность, часто ассоциированную с хронической мышечной гипотонией. Пациенты с наиболее тяжелыми поражениями никогда не приобретают достаточного контроля моторики, чтобы ходить. Многие не вербальны. Менее тяжелые фенотипы позволяют учиться ходить и говорить, но с двигательной и когнитивной недостаточностью и потерей социальных навыков. Большинство идентифицированных мутаций представляют собой миссенс-мутации, и допускают, что конкретное функциональное влияние мутации вносит вклад в вариабельность фенотипа, хотя генетический фон также вероятно участвует (Larsen, J. et al., Neurology (2015), том 84, стр. 480-489). В отличие от SMEI пациентов, случаи из практики подсказывают, что противоэпилептические лекарственные средства, которые неизбирательно направлены на потенциалзависимые натриевые каналы, могут улучшать симптомы у пациентов с EIEE13, хотя контролируемые клинические исследования не выполнены (Boerma, R.S. et al., Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics (2016), том 13, стр. 192-197). Хотя фенитоин, похоже, вызывает эффект у пациентов с EIEE13, это имеет определенную цену. Эффекта достигают только при очень высоких дозах, при которых значимые нежелательные эффекты могут терпеть только пациенты, находящиеся в такой крайней нужде. Нежелательные эффекты, обычно ассоциированные с терапией фенитоином, включают некроз печени, гипертрихоз, нервозность, тремор рук, онемение, головокружение, сонливость, тремор, депрессию, спутанность сознания, утомление, констипацию, вертиго, атаксию, изменения психического статуса, миастению, изменения настроения, возбужденное состояние, раздражительность и возбуждение. Похоже, что лекарственное средство, которое избирательно направлено на NaV1.6, будет сохранять эффект, при этом снижая бремя его нежелательных явлений.

Мутации с утратой функции в SCN8A у мышей ведут к фенотипу, известному как болезнь двигательной концевой пластинки (med), и несколько мутаций и фенотипов связаны с областью гена med прежде идентификации гена SCN8A (Burgess, D.L. et al., Nat. Genet. (1995), том 10, стр. 461-465). Мыши с мутациями SCN8Amed имеют различные степени мышечной гипотониии, в соответствии со степенью нарушения функции NaV1.6. Мыши с SCN8Amed/jo имеют каналы NaV1.6, которые имеют фенотип с утратой функции, но не нулевой. Мыши SCN8Amed и SCN8Amed/jo устойчивы к пароксизмам, индуцируемым посредством химического инсульта (флуротил, каиновая кислота и пикротоксин) (Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), том 16, стр. 2892-2899; Hawkins, N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), том 41, стр. 655-660; и Makinson, C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), том 68, стр. 16-25). Что интересно, когда мышей SCN8Amed/jo скрещивают с мутантными мышами SCN1Anull для получения мыши, которая гетерозиготна как по аллелю SCN1Anull, так и по аллелю SCN8Amed/jo, мыши с двойной мутацией имеют значительно улучшенный пароксизмальный и когнитивный фенотип, чем те, которые имеют только мутацию SCN1Anull (Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), том 16, стр. 2892-2899). Такие мыши имеют уровень самопроизвольных пароксизмов и смертности, схожий с мышами дикого типа, а их пароксизмальный порог после химического инсульта также увеличен. Схожий результат возникает при скрещивании мышей с миссенс-мутациями SCN1A (модель для GEFS+) и мышей с мутациями с утратой функции SCN8A. Наличие одного аллеля SCN8Amed/jo защищало мышей с моделью GEFS+ от пароксизмов и преждевременной смерти (Hawkins, N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), том 41, стр. 655-660). Способность нокдауна SCN8A улучшать устойчивость к пароксизмам не ограничена нокаутами, где ген глобально отсутствует на всем протяжении развития животного. Нокдаун SCN8A у взрослых мышей или глобально или конкретно в гиппокампе через подход CRE-LOX индуцибельного нокаута также улучшал устойчивость к электрически и химически индуцированным пароксизмам Makinson, C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), том 68, стр. 16-25). Эти данные показывают, что супрессию передачи ингибирующих сигналов, обусловленную сниженным током в NaV1.1, можно уравновешивать, по меньшей мере отчасти, подавлением передачи возбуждающих сигналов через снижение тока в NaV1.6.

Антагонизм потенциалзависимых натриевых каналов является наиболее распространенным механизмом широко назначаемых противоэпилептических лекарственных средств (AED) (Ochoa, J.R. et al., Sodium Channel Blockers. In: Antiepileptic Drugs (2016), том (Benbadis, S., ed) Medscape News & Perspectives). Полагают, что карбамазепин, эсликарбазепин, окскарбазепин, лакозамид, ламотригин, фенитоин, руфинамид и зонизамид действуют, в первую очередь, посредством блокирования этой функции каналов NaV. Несмотря на предполагаемый механизм действия, эти лекарственные средства относительно неразборчивы. Они блокируют все изоформы каналов NaV без разбора, таким образом, следует ожидать, что блокирование NaV1.1 будет проконвульсантным. Блокирование NaV1.6 и, возможно. NaV1.2 будет антиконвульсантным. В дополнение к натриевым каналам, эти соединения также блокируют другие мишени, в том числе потенциалзависимые кальциевые каналы. Ожидают, что избирательные антагонисты NaV, которые щадят NaV1.1 и другие нецелевые рецепторы, обладают улучшенными эффектом и терапевтическим индексом по сравнению с доступными в настоящее время блокирующими NaV лекарственными средствами.

Следовательно, существует неудовлетворенная медицинская потребность в лечении эпилепсии и других ассоциировнных с NaV1.6 патологических состояний эффективно и без нежелательных побочных эффектов из-за блокирования других натриевых каналов, таких как NaV1.1 и/или NaV1.5. Настоящее изобретение предусматривает способы удовлетворения этих критических потребностей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на соединения бензолсульфонамидов и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, а также на способы использования соединений и фармацевтических композиций по изобретению для лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с активностью потенциалзависимых натриевых каналов, в частности, с активностью NaV1.6, таких как эпилепсия и/или эпилептическое пароксизмальное нарушение.

Соответственно, в одном из аспектов, это изобретение направлено на соединения бензолсульфонамидов формулы (I):

в которой:

A представляет собой непосредственную связь или (CH2)m C(R4)(R5) (CH2)n, где m и n представляют собой независимо 0, 1, 2, 3 или 4;

q представляет собой 1, 2 или 3;

R1 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный моноциклический гетероарил или необязательно замещенный бициклический гетероарил;

R2 представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил или необязательно замещенный 6 членный N-гетероарил;

R3 представляет собой O, N(R8) или S(O)t (где t представляет собой 0, 1 или 2);

R4 и R5 представляют собой каждый независимо водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил, R9 OR10 или R9 N(R10)R11;

или R4 и R5, вместе с углеродом, к которому они прикреплены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил;

каждый R6 представляет собой независимо водород, алкил, галоген, галогеналкил, циано или OR12;

R7 представляет собой алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, циано или OR12;

каждый R8, R10, R11 и R12 представляет собой независимо водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил; и

каждый R9 представляет собой независимо непосредственную связь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь;

в виде их индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смеси;

или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства;

при условии, что:

(a) когда A представляет собой непосредственную связь, R1 не представляет собой необязательно замещенный циклоалкил;

(b) когда A представляет собой непосредственную связь и R3 представляет собой -O- или -S(O)t- (где t представляет собой 0, 1 или 2), R1 не представляет собой необязательно замещенный фенил;

(c) когда A представляет собой непосредственную связь и R3 представляет собой -N(R8)-, R1 не представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 2,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразолил;

(d) когда A представляет собой (CH2)m C(R4)(R5) (CH2)n, где m и n оба представляют собой 0 и R4 и R5 оба представляют собой водород и R3 представляет собой -O-, R2 не представляет собой необязательно замещенный тиадиазолил; и

(e) когда A представляет собой непосредственную связь и R3 представляет собой -N(R8)-, R1 не представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил.

Соединения по изобретению, которые представляют собой соединения формулы (I) как описано выше, в виде их индивидуальных стереоизомеров, энантиомеров или таутомеров или их смесей; или в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарственных средств, можно использовать при лечении заболеваний или состояний, ассоциированных с потенциалзависимыми натриевыми каналами, предпочтительно NaV1.6. Предпочтительно, соединения по изобретению представляют собой ингибиторы NaV1.6. Более предпочтительно, соединения по изобретению проявляют избирательность ингибирования NaV1.6 по сравнению с ингибированием NaV1.5 и/или NaV1.1. Не желая ограничиваться теорией, такую избирательность считают полезно снижающей любые побочные эффекты, которые могут быть ассоциированы с ингибированием NaV1.5 и/или NaV1.1.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение формулы (I), как описано выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

В другом аспекте изобретение относится к способам лечения эпилепсии и/или эпилептического пароксизмального нарушения у млекопитающего, предпочтительно человека, где способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, как изложено выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как изложено выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или нарушения у млекопитающего, где активация или гиперактивность NaV1.6 вовлечена в заболевание, состояние или нарушение, где способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, как изложено выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как изложено выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте изобретение относится к способам лечения или улучшения, но не предотвращения, эпилепсии и/или эпилептического пароксизмального нарушения у млекопитающего, где способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, как изложено выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как изложено выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической терапии в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по изобретению или одной или несколькими другими общепринятыми терапиями или в виде любого их сочетания для увеличения удельной активности существующей или будущей лекарственной терапии или для уменьшения нежелательных явлений, ассоциированных с общепринятой терапией. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, объединяющей соединения по настоящему изобретению с существующими или будущими терапиями для показаний, перечисленных в настоящем описании.

В другом аспекте это изобретение направлено на способы избирательного ингибирования первого потенциалзависимого натриевого канала у млекопитающего относительно второго потенциалзависимого натриевого канала, где способ включает введение млекопитающему ингибирующего количества соединения по изобретению, как изложено выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, или фармацевтической композиции, содержащей ингибирующее количество соединения по изобретению, как изложено выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте это изобретение направлено на использование соединений по изобретению, как изложено выше, в виде их стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства или на использование фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по изобретению, как изложено выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, в препарате лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью потенциалзависимого натриевого канала, предпочтительно NaV1.6, у млекопитающего, и где предпочтительно заболевание или состояние представляет собой эпилепсию и/или эпилептическое пароксизмальное нарушение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Определенным химическим группам, названным в настоящем описании, может предшествовать сокращенное обозначение, указывающее общее число атомов углерода, которые должны находиться в указанной химической группе. Например; C7 C12алкил описывает алкильную группу, как определено ниже, имеющую всего от 7 до 12 атомов углерода, и C4 C12циклоалкилалкил описывает циклоалкилалкильную группу, как определено ниже, имеющую всего от 4 до 12 атомов углерода. Общее число углеродов в сокращенном обозначении не включает углероды, которые могут существовать в заместителях описанной группы.

В дополнение к вышеуказанному, как используют в описании и приложенной формуле изобретения, пока конкретно не определено иное, следующие термины имеют указанные значения:

«Алкил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенность, имеющему от одного до двенадцать атомов углерода, предпочтительно от одного до восьми атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода, который прикрепляют к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например, метил, этил, н пропил, 1 метилэтил (изо пропил), н бутил, н пентил, 1,1 диметилэтил (т бутил), 3 метилгексил, 2 метилгексил и т. п. Когда конкретно установлено в описании, алкильную группу можно необязательно замещать одной из следующих групп: алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсиланил, ­OR20, ­OC(O)­R20, ­N(R20)2, ­C(O)R20, ­C(O)OR20, ­C(O)N(R20)2, ­N(R20)C(O)OR22, ­N(R20)C(O)R22, ­N(R20)S(O)pR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­S(O)pOR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­S(O)tR22 (где t представляет собой от 0 до 2) и ­S(O)pN(R20)2 (где p представляет собой от 1 до 2), где каждый R20 представляет собой независимо водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R22 представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

«Алкенил» относится к группе радикала неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от двух до восьми атомов углерода, которую прикрепляют к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например, этенил, проп 1 енил, бут 1 енил, пент 1 енил, пента 1,4 диенил и т. п. Когда конкретно установлено в описании, алкенильную группу можно необязательно замещать одной из следующих групп: галоген, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсиланил, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, ­C(O)N(R20)2, ­N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­S(O)pOR22 (где p представляет собой от 1 до 2), -S(O)tR22 (где t представляет собой от 0 до 2) и -S(O)pN(R20)2 (где p представляет собой от 1 до 2), где каждый R20 представляет собой независимо водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R22 представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

«Алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с радикальной группой или связывающей две части молекулы, состоящей только из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенность и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н бутилен и т. п. Алкиленовая цепь необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, где углерод в алкиленовой цепи заменяют на гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы. Алкиленовую цепь прикрепляют к остальной части молекулы через одинарную связь и к радикальной группе через одинарную связь или прикрепляют к двумя частям молекулы через одинарную связь в каждой точке прикрепления. Когда конкретно установлено в описании, алкиленовую цепь можно необязательно замещать одной из следующих групп: алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсиланил, ­OR20, ­OC(O)­R20, ­N(R20)2, ­C(O)R20, ­C(O)OR20, ­C(O)N(R20)2, ­N(R20)C(O)OR22, ­N(R20)C(O)R22, ­N(R20)S(O)pR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­S(O)pOR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­S(O)tR22 (где t представляет собой от 0 до 2) и ­S(O)pN(R20)2 (где p представляет собой от 1 до 2), где каждый R20 представляет собой независимо водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R22 представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

«Арил» относится к радикалу углеводородной кольцевой системы, содержащему водород, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Для целей данного изобретения, арильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают, но не ограничиваясь этим, арильные радикалы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, as-индацена, s индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плеиадена, пирена и трифенилена. Когда конкретно установлено в описании, арильную группу можно необязательно замещать одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, нитро, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, ­R21­OR20, ­R21­OC(O)­R20, ­R21­N(R20)2, ­R21­N(R20)­R23­OR20, ­R21­C(O)R20, ­R21­C(O)OR20, ­R21­C(O)N(R20)2, ­R21­N(R20)C(O)OR22, ­R21­N(R20)C(O)R22, ­R21­N(R20)S(O)pR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­R21­N=C(OR20)R20, ­R21­S(O)pOR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­R21­S(O)tR22 (где t представляет собой от 0 до 2) и ­R21­S(O)pN(R20)2 (где p представляет собой от 1 до 2), где каждый R20 представляет собой независимо водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R21 представляет собой независимо непосредственную связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь; каждый R22 представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и каждый R23 представляет собой непосредственную связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь. Предпочтительно, необязательные заместители на необязательно замещенной арильной группе для R1 в настоящем описании представляют собой алкил, необязательно замещенный циклоалкил, галоген, галогеналкил, циано, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероарил -R21-OR20 и ­R21­N(R20)2, (где R20 и R21 представляют собой то, что определено выше).

«Циклоалкил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно имеющие от трех до десяти атомов углерода, который насыщен или ненасыщен и прикреплен к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил и т. п. Когда конкретно установлено в описании, циклоалкильную группу можно необязательно замещать одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, нитро, оксо, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, ­R21­OR20, ­R21­OC(O)­R20, ­R21­N(R20)­R23­OR20, ­R21­N(R20)2, ­R21­C(O)R20, ­R21­C(O)OR20, ­R21­C(O)N(R20)2, ­R21­N(R20)C(O)OR22, ­R21­N(R20)C(O)R22, ­R21­N(R20)S(O)pR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­R21­N=C(OR20)R20, ­R21­S(O)pOR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­R21­S(O)tR22 (где t представляет собой от 0 до 2) и ­R21­S(O)pN(R20)2 (где p представляет собой от 1 до 2), где каждый R20 представляет собой независимо водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R21 представляет собой независимо непосредственную связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь; каждый R22 представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и каждый R23 представляет собой непосредственную связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь.

«Циклоалкилалкил» относится к радикалу формулы RbRg, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, и Rg представляет собой циклоалкильный радикал, как определено выше. Когда конкретно установлено в описании, алкиленовую цепь и/или циклоалкильный радикал можно необязательно замещать, как определено выше, по необязательно замещенной алкиленовой цепи и необязательно замещенному циклоалкилу.

«Галоген» относится к брому, хлору, фтору или йоду.

«Галогеналкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими галогеновыми радикалами, как определено выше, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2 трифторэтил, 1 фторметил 2 фторэтил, 3 бром 2 фторпропил, 1 бромметил 2 бромэтил и т. п. Алкильную часть галогеналкильного радикала можно необязательно замещать, как определено выше, по алкильной группе.

«Гетероциклил» относится к стабильному 3 18 членному неароматическому кольцевому радикалу, который состоит из 2-12 атомов углерода и из 1-6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Если не установлено иное конкретно в описании, гетероциклильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале необязательно могут быть окислены; атом азота необязательно может быть кватернизирован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваясь этим, азетидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 1­азаспиро[3.3]гептан-1-ил, 5-азаспиро[2.3]гексан-5-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 1-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил, 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил, 6-азаспиро[3.4]октан-6-ил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил, диоксоланил, диоксинил, тиенил[1.3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2 оксопиперазинил, 2 оксопиперидинил, 2 оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4 пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, 1,2,4-тиадиазол-5(4H)-илиден, тетрагидрофурил, триоксанил, тритианил, триазинанил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1 оксо тиоморфолинил и 1,1 диоксо тиоморфолинил. Когда конкретно установлено в описании, гетероциклильную группу можно необязательно замещать одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, ­R21­OR20, ­R21­OC(O)­R20, ­R21­N(R20)­R23­OR20, ­R21­N(R20)2, ­R21­C(O)R20, ­R21­C(O)OR20, ­R21­C(O)N(R20)2, ­R21­N(R20)C(O)OR22, ­R21­N(R20)C(O)R22, ­R21­N(R20)S(O)pR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­R21­N=C(OR20)R20, ­R21­S(O)pOR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­R21­S(O)tR22 (где t представляет собой от 0 до 2) и ­R21­S(O)pN(R20)2 (где p представляет собой от 1 до 2), где каждый R20 представляет собой независимо водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R21 представляет собой независимо непосредственную связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь; каждый R22 представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и каждый R23 представляет собой непосредственную связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь.

«Гетероциклилалкил» относится к радикалу формулы RbRh, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, и Rh представляет собой гетероциклильный радикал, как определено выше, и если гетероциклил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, гетероциклил можно прикреплять к алкильному радикалу через атом азота. Когда конкретно установлено в описании, алкиленовую цепь гетероциклилалкильного радикала можно необязательно замещать, как определено выше, по необязательно замещенной алкиленовой цепи. Когда конкретно установлено в описании, гетероциклильную часть гетероциклилалкильного радикала можно необязательно замещать, как определено выше, по необязательно замещенной гетероциклильной группе. Предпочтительно необязательные заместители на необязательно замещенной гетероциклилалкильной группе для R5 в настоящем описании представляют собой галоген.

«Гетероарил» относится к радикалу 5 14 членной кольцевой системы, содержащему атомы водорода, 1-13 атомов углерода, 1-6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Для целей данного изобретения, гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале необязательно могут быть окисленными; атом азота необязательно может быть кватернизирован. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1.4]диоксепинил, 1,4 бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4.6]имидазо[1.2 a]пиридинил, бензоксазолинонил, бензимидазолтионил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2 оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1 оксидопиридинил, 1 оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1 фенил 1H пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, птеридинонил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиримидинонил, пиридазинил, пирролил, пиридо[2.3-d]пиримидинонил, хиназолинил, хиназолинонил, хиноксалинил, хиноксалинонил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, тиено[3,2-d]пиримидин-4-онил, тиено[2.3-d]пиримидин-4-онил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т. е. тиенил). Когда конкретно установлено в описании, гетероарильную группу можно необязательно замещать одним или несколькими заместителями, выбранным из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, тиоксо, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, ­R21­OR20, ­R21­OC(O)­R20, ­R21­N(R20)­R23­OR20, ­R21­N(R20)2, ­R21­C(O)R20, ­R21­C(O)OR20, ­R21­C(O)N(R20)2, ­R21­N(R20)C(O)OR22, ­R21­N(R20)C(O)R22, ­R21­N(R20)S(O)pR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­R21­N=C(OR20)R20, ­R21­S(O)pOR22 (где p представляет собой от 1 до 2), ­R21­S(O)tR22 (где t представляет собой от 0 до 2) и ­R21­S(O)pN(R20)2 (где p представляет собой от 1 до 2), где каждый R20 представляет собой независимо водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R21 представляет собой независимо непосредственную связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь; каждый R22 представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и каждый R23 представляет собой непосредственную связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь. Предпочтительно, необязательные заместители на необязательно замещенной бициклической гетероарильной группе для R1 в настоящем описании представляют собой галоген. Предпочтительно, необязательные заместители на необязательно замещенной моноциклической гетероарильной группе для R1 в настоящем описании представляют собой алкил.

«N гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один азот. Точка прикрепления N-гетероарила к остальной части молекулы может представлять собой атом азота или атом углерода в N-гетероариле. Когда конкретно установлено в описании, N-гетероарильный радикал можно необязательно замещать, как описано выше, по необязательно замещенному гетероарильному радикалу. Предпочтительно необязательные заместители на необязательно замещенной 5-членной N-гетероарильной группе для R2 в настоящем описании представляют собой алкил и галоген. Предпочтительно необязательные заместители на необязательно замещенной 6-членной N-гетероарильной группе для R2 в настоящем описании представляют собой алкил, галоген и галогеналкил.

«Гетероарилалкил» относится к радикалу формулы RbRi, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, и Ri представляет собой гетероарильный радикал, как определено выше. Когда конкретно установлено в описании, гетероарильную часть гетероарилалкильного радикала можно необязательно замещать, как определено выше, по необязательно замещенной гетероарильной группе. Когда конкретно установлено в описании, часть алкиленовой цепи гетероарилалкильного радикала можно необязательно замещать, как определено выше, по необязательно замещенной алкиленовой цепи.

«Пролекарственное средство» используют для обозначения соединения, которое может превращаться в физиологических условиях или посредством сольволиза в биологически активное соединение по изобретению. Таким образом, термин «пролекарственное средство» относится к метаболическому предшественнику соединения по изобретению, который является фармацевтически приемлемым. Пролекарственное средство может быть неактивным при введении нуждающемуся в этом субъекту, но превращается in vivo в активное соединение по изобретению. Пролекарственные средства обычно быстро превращаются in vivo и дают исходное соединение по изобретению, например, посредством гидролиза в крови. Соединение пролекарственного средства часто дает преимущества растворимости, тканевой совместимости или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (см., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), стр. 7 9, 21 24 (Elsevier, Amsterdam)). Обсуждение пролекарственных средств приведено в Higuchi, T., et al., «Pro drugs as Novel Delivery Systems», A.C.S. Symposium Series, том 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ред. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба полностью включены по ссылке в настоящее описание.

Значение термина «пролекарственное средство» также включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение по изобретению in vivo, когда такое пролекарственное средство вводят млекопитающему субъекту. Пролекарственные средства соединения по изобретению можно получать посредством модификации функциональных групп, присутствующих в соединении по изобретению таким образом, что происходит отщепление модификаций или при стандартных манипуляциях или in vivo до исходного соединения по изобретению. Пролекарственные средства включают соединения по изобретению, в которых гидрокси-, амино- или меркаптогруппу связывают с любой группой, которая при введении пролекарственного средства соединения по изобретению млекопитающему субъекту отщепляется для того, чтобы формировать свободную гидрокси-, свободную амино- или свободную меркаптогруппу, соответственно. Примеры пролекарственных средств включают, но не ограничиваясь этим, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых или амидные производные аминных функциональных групп в соединении по изобретению и т. п.

Также подразумевают, что раскрытое в настоящем описании изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые соединения формулы (I), которые метят изотопами, заменяя один или несколько атомов на атом, имеющий другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые можно встраивать в раскрытые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I, соответственно. Эти радиоактивно меченные соединения могут быть полезны для того, чтобы помогать определять или измерять эффективность соединений, посредством определения характеристик, например, места или механизма действия в натриевых каналах, или аффинности связывания с фармакологически важным местом приложения действия в натриевых каналах. Определенные изотопно меченные соединения формулы (I), например, те, которые содержат радиоактивный изотоп, можно использовать в исследованиях распределения лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т. е. 3H, и углерод-14, т. е. 14C, в частности, можно использовать с этой целью ввиду простоты их встраивания и готовых средств обнаружения.

Замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, т. е. 2H, могут давать определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличенное время полужизни in vivo или сниженные требования к дозам, и, таким образом, могут быть предпочтительны в некоторых обстоятельствах. В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы (I) обогащают дейтерием. Такие дейтерированные соединения можно получать способами, известными специалисту в данной области, такими как замена протонов на дейтерий или синтез молекулы с использованием обогащенных исходных материалов.

Замена с использованием изотопов, испускающих позитроны, таких как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть полезна в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения заполнения рецепторов субстратом. Изотопно меченные соединения формулы (I) в целом можно получать общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или с помощью процессов, аналогичных тем, что описаны в примерах и Получении, как изложено далее, используя подходящий изотопно меченный реактив вместо немеченного реактива, который использовали ранее.

Также подразумевают, что раскрытое в настоящем описании изобретение охватывает для раскрытых соединений метаболические продукты in vivo. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т. п. вводимого соединения, в первую очередь вследствие ферментативных процессов. Соответственно, изобретение включает соединения, получаемые с помощью процесса, включающего приведение в контакт соединения по данному изобретению с млекопитающим в течение определенного периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта. Такие продукты обычно идентифицируют посредством введения радиоактивно меченного соединения по изобретению в поддающейся обнаружению дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, давая достаточное время, чтобы прошел метаболизм, и выделения его продуктов превращения из мочи, крови или других биологических образцов.

«Стабильное соединение» и «стабильная структура» обозначают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы перенести выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и формулирование в эффективном терапевтическом средстве.

«Млекопитающее» включает человека, а также домашних животных, таких как лабораторные животные, домашних питомцев (например, кошек, собак, свиней, крупный рогатый скот, овец, коз, лошадей, кроликов) и не одомашненных животных, например, из дикой природы, и т. п.

«Необязательный» или «необязательно» обозначает, что далее описанное событие или обстоятельства могут произойти или не произойти, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельства происходят, и случаи, когда они не происходят. Например, «необязательно замещенный арил» обозначает, что арильный радикал может быть или может не быть замещенным и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие замены («незамещенные»). Когда функциональную группу описывают как «необязательно замещенную», и, в свою очередь, заместители на функциональной группе также «необязательно замещены» и так далее, для целей данного изобретения, такие итерации ограничены пятью, предпочтительно такие итерации ограничены двумя.

«Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент» включает без ограничения любой адъювант, носитель, эксципиент, скользящее средство, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/красящее вещество, усилитель аромата, поверхностно-активное средство, смачивающее средство, диспергирующее средство, суспендирующее средство, стабилизатор, изотоническое средство, растворитель или эмульсификатор, которые одобрены в United States Food and Drug Administration в качестве приемлемых для использования у человека или домашних животных.

«Фармацевтически приемлемая соль» включает кислотно- и основно-аддитивные соли.

«Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые являются биологически или иным образом нежелательными и которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь этим, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п., и органическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь этим, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муциновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропановая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т. п.

«Фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Эти соли получают добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, получаемые из неорганический оснований, включают, но не ограничиваясь этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т. п. Предпочтительные неорганические соли представляют собой соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, получаемые из органических оснований, включают, но не ограничиваясь этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречаемые в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, таких как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, деанол, 2 диметиламиноэтанол, 2 диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, N этилпиперидин, полиаминные смолы и т. п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Часто кристаллизацией получают сольватные соединения по изобретению. Как используют в настоящем описании, термин «сольват» относится к агрегату, который содержит одну или несколько молекул соединения по изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Растворителем может быть вода, и в этом случае сольват может представлять собой гидрат. Альтернативно, растворителем может быть органический растворитель. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата, в том числе моногидрата, дигидрата, полугидрата, сесквигидрат, тригидрата, тетрагидрата и т. п., а также соответствующих сольватированных форм. Соединение по изобретению может быть истинным сольватом, тогда как в других случаях соединение по изобретению может лишь сохранять случайную воду или представлять собой смесь воды и некоторого случайного растворителя.

«Фармацевтическая композиция» относится к составу соединения по изобретению и среде, общепринятой в данной области для доставки биологически активного соединения млекопитающим, например, человеку. Для этого такая среда включает все фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты.

«Терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения по изобретению, которого при введении млекопитающему, предпочтительно человеку, достаточно для того, чтобы осуществлять лечение, как определено ниже, опосредованного натриевыми каналами заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно у человека. Количество соединения по изобретению, которое составляет «терапевтически эффективное количество», варьирует в зависимости от соединения, состояния и его тяжести, способа введения и возраста млекопитающего, подлежащего лечению, но его может определять обычным образом специалист в данной области, исходя из своих знаний и этого раскрытия.

«Лечение», как используют в настоящем описании, охватывает лечение заболевания или состояния, представляющего интерес, у млекопитающего, предпочтительно человека, имеющего заболевание или состояние, представляющее интерес, и включает:

(a) предотвращение возникновения заболевания или состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающе предрасположено к состоянию, но у него оно еще не диагностировано;

(b) ингибирование заболевания или состояния, т. е. торможение его развития;

(c) облегчение (или улучшение) заболевания или состояния, т. е. инициацию регрессии заболевания или состояния; или

(d) облечгение (или улучшение) симптомов в результате заболевания или состояния, например, облегчение эпилепсии, без воздействия на подлежащее заболевание или состояние.

Как используют в настоящем описании, термины «заболевание» и «состояние» можно использовать взаимозаменяемо, или они могут различаться в том отношении, что конкретное расстройство или состояние может не иметь известного причинного фактора (так что этиология до сих пор не проработана) и, следовательно, оно до сих пор не известно в качестве заболеваниа, но известно только в качестве нежелательного состояния или синдрома, при котором клиницистами идентифицирован более или менее специфический набор симптомов.

Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или несколько асимметричных центров и, таким образом, могут давтаь начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, которые можно определять в терминах абсолютной стереохимии как (R) или (S) или как (D) или (L) для аминокислот. Подразумевают, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемически и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и ( ), (R) и (S) или (D) и (L) изомеры можно получать с использованием хиральных синтонов или хиральных реактивов или разрешать с использованием общепринятых способов, например, хроматографии и фракционной кристаллизации. Общепринятые способы для получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптическм чистого предшественника или разрешение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высого давления (HPLC). Когда соединения, описанные в настоящем описании, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической aсимметрии, и пока не определено иное, подразумевают, что соединения включают E и Z геометрические изомеры. Аналогичным образом, также предусмотрено, что включены все таутомерные формы.

«Стереоизомер» относится к соединению, состоящему из тех же атомов, связанных теми же связями, но имеющему отличающиеся трехмерные структуры, которые не являются взаимнозаменяемыми. Настоящее изобретение предусматривает различные стереоизомеры и ию смеси и включает энантиомеры, что относится к двум стереоизомерам, молекулых которых представляют собой зеркальные изображения друг друга, которые не совпадают при наложении. Подробное описание структуры и свойств энантиомеров и стереоизомеров см., например, в Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6-е изд. (Wiley, 2007).

«Таутомер» относится к сдвигу протона от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Настоящее изобретение включает таутомеры любых указанных соединений.

Использование круглых скобок и квадратных скобок в группах заместителей используют в настоящем описании для экономии места. Соответственно, использование круглой скобки в группе заместителя указывает на то, что группа, заключенная в круглые скобки, прикреплена непосредственно к атому, предшествующему круглой скобке. Использование квадратных скобок в группе заместителя указывает на то, что группу, заключенную в квадратные скобки, также прикрепляют непосредственно к атому, предшествующему круглой скобке.

Протокол наименования химических соединений и структурные диаграммы, используемые в настоящем описании, представляют собой модифицированную форму систематической номенклатуры IUPAC, с использованием программного обеспечения ChemBioDraw Ultra версии 14.0, где в настоящем описании соединения по изобретению называли в виде производных структуры центрального ядра, например, бензолсульфонамидной структуры. Для сложных химических названий, используемых в настоящем описании, группу заместителя называют перед группой, к которой его прикрепляют. Например, циклопропилэтил содержит этиловый остов с циклопропильным заместителем. На диаграммах химических структур идентифицированы все связи, за исключением некоторых атомов углерода, которые предполагают связанными с достаточным числом атомов водорода до полной валентности.

«Энантиомеры» относятся к асимметричным молекулам, которые могут существовать в двух различных изомерных формах, которые имеют различные конфигурации в пространстве. Другие термины, используемые для обозначения или отсылки к энантиомерам, включают «стереоизомеры» (по причине различного расположения или стереохимии вокруг хирального центра; несмотря на то, что все энантиомеры являются стереоизомерами, не все стереоизомеры являются энантиомерами) или «оптические изомеры» (по пичине оптической активности чистых энантиомеров, которая представляет собой способность различных чистых энантиомеров вращать плоско-поляризованный свет в различных направлениях).

Обозначения «R» и «S» для абсолютной конфигурации энантиомера по изобретению могут выглядеть как префикс или как суффикс в названии соединения; они могут быть или не быть отделены от названия энантиомера дефисом; они могут быть или не быть написанными через дефис; и они могут быть или не быть окружены круглыми скобками.

Следуя практике описания в стандартной химической литературе и как используют в этом описании, сплошная целая связь, как проиллюстрировано вверху структуры (A), и штриховая целая связь, как проиллюстрировано в образцовой структуре (A) внизу, обозначают, что заместители находятся в транс-конфигурации относительно плоскости кольца:

Аналогичным образом, связи в следующих образцовых структурах (Aa) и (Ab) находятся в цис-конфигурации относительно плоскости кольца:

Следуя практике описания в стандартной химической литературе и как используют в этом описании, сплошная клиновидная связь, как проиллюстрировано далее в структуре (B), обозначает, что заместитель, связанный с кольцом с помощью этой связи, в этом случае заместитель R30, находится выше плоскости кольца, как проиллюстрировано на странице в двухмерном представлении, а штриховая клиновидная связь, как проиллюстрировано ниже в структуре (B), обозначает, что заместитель, связанный с кольцом с помощью этой связи, в этом случае заместитель R31, находится ниже плоскости кольца, как показано на странице в двухмерном представлении;

Следуя практике описания в стандартной химической литературе и как используют в этом описании, волнистая связь, как проиллюстрировано ниже в структуре (C), указывает на то, что заместитель, в этом случае заместитель R30, находится или ниже плоскости кольца или выше плоскости кольца:

В формулах, изображенных в настоящем описании, связь с заместителем и/или связь, которая соединяет молекулярный фрагмент с остальной частью соединения, можно показывать пересекающей одну или несколько связей в кольцевой структуре. Это указывает на то, что связь можно прикреплять к любому одному из атомов, которые образуют кольцевую структуру, при условии, что атом водорода иначе мог бы присутствовать при этом атоме. Где для конкретного положения в структуре не идентифицируют конкретный заместитель(и), в этом положении присутствует водород(ы). Например, в следующей структуре (D), связь, прикрепляющая заместитель R30, может быть на любом из углеродов, включая углерод, к которому прикреплен R31, при условии, что валентность допускает такое прикрепление:

«Разрешение», когда используют в отношении рацемического соединения или рацемической смеси соединений по изобретению, относится к разделению рацемического соединения или рацемической смеси на две его энантиомерные формы (т. е. (+) и (-); формы (R) и (S)).

«Энантиомерный избыток» или «ee», как используют в настоящем описании, относится к продукту, в котором один энантиомер присутсвует в избытке относительно другого, и его определяют как абсолютную разность в молярной фракции каждого энантиомера. Энантиомерный избыток обычно выражают как процентную долю энантиомера, присутствующего в смеси, относительно другого энантиомера. Для целей данного изобретения, (S)-энантиомер соединения, полученный способами, раскрытыми в настоящем описании, считают «по существу свободным» от соответствующего (R) энантиомера, когда (S)-энантиомер присутствует в энантиомерном избытке больше 80%, предпочтительно больше 90%, более предпочтительно больше 95% и наиболее предпочтительно больше 99%.

Протокол наименования химических соединений и структурные диаграммы, используемые в настоящем описании, представляют собой модифицированную форму систематической номенклатуры IUPAC, с использованием программного обеспечения ChemBioDraw Ultra версии 14.0, где в настоящем описании соединения по изобретению называли в виде производных структуры центрального ядра, например, бензолсульфонамидной структуры. Для сложных химических названий, используемых в настоящем описании, группу заместителя называют перед группой, к которой его прикрепляют. Например, циклопропилэтил содержит этиловый остов с циклопропильным заместителем. На диаграммах химических структур идентифицированы все связи, за исключением некоторых атомов углерода, которые предполагают связанными с достаточным числом атомов водорода до полной валентности.

Соответственно, (R)-энантиомер соединения формулы (I), как описано выше в Сущности изобретения, где A представляет собой (CH2)m C(R4)(R5) (CH2)n (где m и n оба представляют собой 0, R4 представляет собой этил и R5 представляет собой водород); q представляет собой 1, R1 представляет собой незамещенный фенил, R2 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил, R3 представляет собой -N(R8)-, где R8 представляет собой водород, R6 представляет собой водород и R7 представляет собой хлор, т. е., соединение следующей структуры:

называют в настоящем описании как (R)-3-хлор-4-(1-фенилпропиламино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид.

Варианты осуществления изобретения

Один аспект изобретения представляет собой соединения формулы (I), как изложено выше в Сущности изобретения, в виде их индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смеси; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой O, где соединение имеет следующую формулу (Ia):

где каждое из q, A, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 и R12 представляет собой то, что определено выше в Сущности изобретения;

в виде его индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia), как определено выше, где A представляет собой непосредственную связь, т. е. соединение формулы (Ia1):

где каждое из q, R1, R2, R6 и R7 представляет собой то, что определено выше в Сущности изобретения;

в виде его индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

По этому варианту осуществления, предпочтительное соединение формулы (Ia1) представляет собой 5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)-4-(4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-илокси)бензолсульфонамид.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia), как определено выше, где A представляет собой (CH2)m C(R4)(R5) (CH2)n, т. е. соединение формулы (Ia2):

где каждое из m, n, R1, R2, R4, R5, R6 и R7 представляет собой то, что определено выше в Сущности изобретения;

в виде его индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

По этому варианту осуществления, предпочтительные соединения формулы (Ia2) выбирают из:

4-((2-(азетидин-1-илметил)-3,6-дифторбензил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(R)-3-хлор-4-(1-фенилэтокси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-(1-фенилэтокси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-(изохинолин-8-илметокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-2,5-дифтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-(1-(5-хлор-2-фторфенил)этокси)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-(1-(3,4-дихлорфенил)этокси)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-(3-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-фенилэтокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-(1-(2-хлорфенил)этокси)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-(3-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-(1-(2,6-дифторфенил)этокси)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-(1-(2,6-дифторфенил)этокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((2-фторбензил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-(1-(2-хлорфенил)этокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-(1-(5-хлор-2-фторфенил)этокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-2,6-дифтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-(1-фенилциклопропокси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; и

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)пропокси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой N(R8), где соединение имеет следующую формулу (Ib):

где каждое из q, A, R1, R2, R6, R7 и R8 представляет собой то, что определено выше в Сущности изобретения;

в виде его индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib), как определено выше, где A представляет собой непосредственную связь, т. е. соединение формулы (Ib1):

где каждое из q, R1, R2, R6, R7 и R8 представляет собой то, что определено выше в Сущности изобретения;

в виде его индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

По этому варианту осуществления, предпочтительные соединения формулы (Ib1) выбирают из:

5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(R)-3-хлор-4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-иламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-2-фтор-4-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-иламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-((5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

соли 5-хлор-2-фтор-4-((5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и муравьиной кислоты

4-(((1R,3S)-3-(азетидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-(((1R,3S)-3-(азетидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; и

4-(((1S,3S)-3-(азетидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамидформиата.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib), как определено выше, где A представляет собой (CH2)m C(R4)(R5) (CH2)n, т. е. соединение формулы (Ib2):

где каждое из m, n, R1, R2, R4, R5, R6, R7 и R8 представляет собой то, что определено выше в п. 1;

в виде его индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

По этому варианту осуществления, предпочтительным вариантом осуществления являются те соединения формулы (Ib2), в которых R2 представляет собой необязательно замещенный 5­членный N-гетероарил.

По этому варианту осуществления, предпочтительным вариантом осуществления являются те соединения формулы (Ib2), в которых R2 выбирают из необязательно замещенного тиазолила, необязательно замещенного тиадиазолила, необязательно замещеннго изоксазолила, необязательно замещеннго изотиазолила или необязательно замещеннго оксазолила.

По этому варианту осуществления, предпочтительным вариантом осуществления являются те соединения формулы (Ib2), в которых:

R1 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил;

или R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, циано, ­R9­OR12, ­R9­N(R10)R11, ­R9­N(R10)-R13-OR12, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного гетероарила;

R2 представляет собой необязательно замещенный тиазолил; и

R13 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь.

По этому варианту осуществления, предпочтительные соединения формулы (Ib2) выбирают из:

(S)-5-хлор-4-((1-циклогексилэтил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

3-хлор-4-(1-фенилпропиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-(1-фенилпропиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-фенилпропиламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-2-фтор-4-(1-фенилпропиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-фенилпропиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)этиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-(2-(диметиламино)-1-фенилэтиламино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-2-фтор-4-(1-фенилэтиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-фенилэтиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-(1-фенилциклопропиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-(3,3,3-трифтор-1-фенилпропиламино)бензолсульфонамида;

(S)-5-бром-2-фтор-4-(1-фенилпропиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-(1-(2-хлорфенил)этиламино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)этиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)пропиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

3-хлор-4-(циклопропил(фенил)метиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

3-хлор-4-(метил(1-фенилпропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-(4-фторфенил)этиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-(2-морфолино-1-фенилэтиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-2-фтор-5-метил-4-(1-фенилпропиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-(1-фенилэтиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-(1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)пропиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(R)-3-хлор-4-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-(1-о-толилпропиламино)бензолсульфонамида;

(R)-4-(2-(азетидин-1-ил)-1-фенилэтиламино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-(1-(2-хлорфенил)этиламино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-(1-фенилциклобутиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-(3-метил-1-фенилбутиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(2-метокси-1-фенилэтиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-2-фтор-4-(2-метокси-1-фенилэтиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

3-хлор-4-(1-фенилциклобутиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-фенилэтиламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

3-хлор-4-(3-фенилоксетан-3-иламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(нафтален-1-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)бензолсульфонамида;

соли (R)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)-4-((2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)амино)бензолсульфонамида и муравьиной кислоты;

(S)-5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(3-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(3-бромфенил)этил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(нафтален-2-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((2-цианобензил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилциклобутил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3,5-дихлор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-((1-фенилэтил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-2,5-дифтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-2,6-дифтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(3,5-дихлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2,4-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(3,4-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-4-((2-(диметиламино)-1-фенилэтил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

2,2,2-трифторацетата (R)-5-хлор-4-((2-(диметиламино)-1-фенилэтил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

2,2,2-трифторацетата (S)-4-((2-(азетидин-1-ил)-1-фенилэтил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-4-((2-(3-фторазетидин-1-ил)-1-фенилэтил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1-фенилэтил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-фенил-2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-фенил-2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-фенил-2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-2-фтор-4-((2-морфолино-1-фенилэтил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((циклопропил(фенил)метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-1-фенилбутил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-2-фтор-4-((3-метил-1-фенилбутил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилбутил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2-((диметиламино)метил)фенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-4-((1-(2-((диметиламино)метил)фенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((трет-бутил(метил)амино)метил)бензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(R)-2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-(1-гидроксиэтил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((трет-бутил(метил)амино)метил)-6-фторбензил)амино)-2,3-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((метил(трет-пентил)амино)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(((циклопропилметил)(метил)амино)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((трет-бутиламино)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((циклобутиламино)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((изобутил(метил)амино)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-(2-метилпиридин-4-ил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((циклобутил(метил)амино)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((трет-бутил(метил)амино)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((метил(оксетан-3-ил)амино)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((изопропил(метил)амино)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((1-метилазетидин-3-ил)окси)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((диэтиламино)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((метил((3-метилоксетан-3-ил)метил)амино)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((диметиламино)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((2-фтор-6-(метоксиметил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-5-(оксетан-3-илметокси)фенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((1-(2-((диметиламино)метил)фенил)циклопропил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(5-(2,2-дифторэтил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-5-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)фенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-циано-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-2,6-дифтор-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(5-циано-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((диметиламино)метил)бензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(2,5-дифторфенил)этил)амино)-2,6-дифтор-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-4-((1-(3-((диметиламино)метил)фенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-5-гидроксифенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-5-(оксетан-3-илокси)фенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-2,6-дифтор-4-((1-(2-фтор-5-(метоксиметил)фенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((2,5-дифторбензил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-5-(метоксиметил)фенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)-2,2-дифторэтил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((3,6-дифтор-2-(гидроксиметил)бензил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((2-хлор-6-метилбензил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((2-((диметиламино)метил)-6-фторбензил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(5-циано-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(3-((диметиламино)метил)фенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(5-(дифторметокси)-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-((1-(2,6-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((5-фтор-2-метилбензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(2,5-дифторфенил)этил)амино)-5-этил-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)циклопропил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(2,5-дифторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-2-метил-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)-4-((1-(2,4,5-трифторфенил)этил)амино)бензолсульфонамида;

(S)-2,6-дифтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((1-(2,4-дифторфенил)циклопропил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(5-циклопропил-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-((2,2,2-трифтор-1-(2-фторфенил)этил)амино)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(3,5-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)пропил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)циклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-N-(5-хлортиазол-2-ил)-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(5-фтортиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-N-(5-фтортиазол-2-ил)-4-((1-фенилпропил)амино)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-((1-(2-хлор-6-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; и

(S)-5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида.

По варианту осуществления соединений формулы (Ib2), в которой R2 выбирают из необязательно замещенного тиазолила, необязательно замещенного тиадиазолила, необязательно замещенного изоксазолила, необязательно замещенного изотиазолила или необязательно замещенного оксазолила, как описано выше, другим предпочтительным вариантом осуществления являются те соединения формулы (Ib2), в которых:

R1 представляет собой арил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилалкилом и необязательно замещенный посредством одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, циано, ­R9­OR12, ­R9­N(R10)R11, ­R9­N(R10)-R13-OR12, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного гетероарила;

R2 представляет собой необязательно замещенный тиазолил; и

R13 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь.

По этому варианту осуществления, предпочтительные варианты осуществления для необязательно замещенного гетероциклилалкила выбирают из пирролидинилалкила, пиперазинилалкила, пиперидинилалкила, морфолинилалкила, азетидинилалкила, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-илалкила, 1­азаспиро[3.3]гептан-1-илалкила, 5-азаспиро[2.3]гексан-5-илалкила, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илалкила, 1-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-илалкила, 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илалкила, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-илалкила, 6-азаспиро[3.4]октан-6-илалкила, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-илалкила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-илалкила, всео ни могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, -R9­OR12, где R9 и R12, как определено в Сущности изобретения.

По этим вариантам осуществления, предпочтительные соединения формулы (Ib2) выбирают из:

2,2,2-трифторацетата 4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

2,2,2-трифторацетата 4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((2-((2,2-диметилазетидин-1-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-хлор-6-((3-фторазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2-фтор-4-((2-фтор-6-((3-фторазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-4-фторбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

3-хлор-2-фтор-4-((2-фтор-6-((3-фторазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-3,6-дифторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2-фтор-4-((2-фтор-6-((3-фторазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; и

4-((2-((3-этокси-3-метилазетидин-1-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((2-(1-(азетидин-1-ил)этил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(R)-4-((2-(1-(азетидин-1-ил)этил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-2,3-дифтор-6-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-3,6-дифторбензил)амино)-2,3,6-трифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-хлор-6-((2,2-диметилазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((2,2-диметилазетидин-1-ил)метил)-3-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-((3-(2-метоксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-3,6-дифторбензил)амино)-2,3-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)бензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((5-азаспиро[2.3]гексан-5-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-(2-(3-фторазетидин-1-ил)этил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((2,2-диметилазетидин-1-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2-фтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((3-(дифторметил)азетидин-1-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((2,2-диметилазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-хлор-3-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-циклопропилбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-этилбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-метилбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)-5-винилбензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-(пирролидин-1-илметил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(R)-2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((1-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((6,6-дифтор-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((1,1-дифтор-5-азаспиро[2.3]гексан-5-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(R)-2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((3-метилазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((3,3-диметилазетидин-1-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((2-фтор-5-(2-(3-фторазетидин-1-ил)этил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-3-фторбензил)амино)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-3-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((5-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-фторбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-метоксибензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((5-(азетидин-1-илметил)-2-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(2-(азетидин-1-ил)этил)бензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(5-(азетидин-1-илметил)-2-фторфенил)этил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-5-(пиперидин-1-илметил)фенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(5-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-фторфенил)этил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2,5-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((2,2-диметилазетидин-1-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((2-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)-3,6-дифторбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-3,6-дифторбензил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((2-хлор-6-((6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)бензил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)-6-хлорбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((2-фтор-6-(морфолинометил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-хлорбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((3-фторазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((2-фтор-6-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)-6-хлорбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-4,5-дифторбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-3-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((2-фтор-6-((3-фторазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-3,6-дифторбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

2,2,2-трифторацетата 4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-хлор-3-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; и

2,2,2-трифторацетата 4-((2-((3,3-диметилазетидин-1-ил)метил)-6-фторбензил)амино)-2,3-дифтор-6-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида.

По варианту осуществления соединений формулы (Ib2), в которой R2 выбирают из необязательно замещенного тиазолила, необязательно замещенного тиадиазолила, необязательно замещенного изоксазолила, необязательно замещенного изотиазолила или необязательно замещенного оксазолила, предпочтительным вариантом осуществления является соединение формулы (Ib2), в которой:

R1 представляет собой арил, необязательно замещенный посредством одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, циано, ­R9­OR12, ­R9­N(R10)R11, ­R9­N(R10)-R13-OR12, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила и необязательно замещенного гетероарила;

R2 представляет собой необязательно замещенный тиадиазолил, необязательно замещенный изотиазолил, необязательно замещенный оксазолил, необязательно замещенный изоксазолил; и

R13 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь.

По этому варианту осуществления, предпочтительные варианты осуществления для необязательно замещенного гетероциклилалкила выбирают из пирролидинилалкила, пиперазинилалкила, пиперидинилалкила, морфолинилалкила, азетидинилалкила, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-илалкила, 1­азаспиро[3.3]гептан-1-илалкила, 5-азаспиро[2.3]гексан-5-илалкила, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илалкила, 1-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-илалкила, 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илалкила, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-илалкила, 6-азаспиро[3.4]октан-6-илалкила, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-илалкила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-илалкила, все они могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, -R9­OR12, где R9 и R12 представляют собой то, что определено в Сущности изобретения.

По этим вариантам осуществления, предпочтительные соединения формулы (Ib2) выбирают из:

3-хлор-4-(1-фенилпропиламино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

(R)-3-хлор-4-(1-фенилпропиламино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-(1-фенилпропиламино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

3-хлор-4-(1-фенилэтиламино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

2,5-дифтор-4-(1-фенилпропиламино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

4-(бензиламино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

3-хлор-4-(2-фенилпропиламино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2-фтор-N-(изоксазол-3-ил)-5-метилбензолсульфонамида;

2,6-дифтор-4-((2-фтор-6-((изопропил(метил)амино)метил)бензил)амино)-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамида;

2,3-дифтор-4-((2-фтор-6-(пирролидин-1-илметил)бензил)амино)-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(изотиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-3,6-дифторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(5-метилизоксазол-3-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-((трет-бутил(метил)амино)метил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(изотиазол-3-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(изотиазол-3-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-2,6-дифтор-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(оксазол-2-ил)бензолсульфонамида; и

2,2,2-трифторацетата 4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2-фтор-N-(изоксазол-3-ил)-3-метилбензолсульфонамида.

В другом варианте осуществления соединение формулы (Ib2), как определено выше, представляет собой соединение формулы (Ib2), в котором:

R1 представляет собой необязательно замещенный арил; и

R2 представляет собой необязательно замещенный 6­членный N-гетероарил.

По этому варианту осуществления, предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ib2), в которой R2 выбирают из необязательно замещенного пиридинила, необязательно замещенного пиримидинила, необязательно замещенного пиридазинила и необязательно замещенного пиразинила.

По этому варианту осуществления, предпочтительные соединения формулы (Ib2) выбирают из:

5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-4-(1-фенилпропиламино)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида;

2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-4-((1-фенил-2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-3,6-дифторбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-2-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(пиридазин-3-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-2,6-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-2,6-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)-6-фторбензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(пиридазин-3-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(6-метилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(пиразин-2-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтил)амино)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(2,5-дифторфенил)этил)амино)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)пропил)амино)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)циклопропил)амино)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)циклопропил)амино)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида;

(S)-4-((1-(2,5-дифторфенил)этил)амино)-N-(пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида;

4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)пропил)амино)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида; и

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)пропил)амино)-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида.

В другом варианте осуществления соединение формулы (Ib2), как определено выше, представляет собой соединение формулы (Ib2), в котором R1 представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил или необязательно замещенный бициклический гетероарил.

По этому варианту осуществления, предпочтительные соединения формулы (Ib2) выбирают из:

5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-4-((изохинолин-8-илметил)амино)бензолсульфонамида;

(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(изохинолин-8-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(изохинолин-8-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-(изохинолин-8-илметиламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-4-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

3-хлор-4-((1-(пиридин-2-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

(S)-3-хлор-4-((1-(пиридин-2-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

3-хлор-4-((1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;

2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((изохинолин-8-илметил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;

соли (R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и муравьиной кислоты;

5-хлор-2-фтор-4-(((6-фтор-1H-индол-7-ил)метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида; и

5-хлор-2-фтор-4-(((6-фтор-1H-индазол-7-ил)метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I), в котором R3 представляет собой S(O)t (где t представляет собой 0, 1 или 2), где соединение имеет следующую формулу (Ic):

где каждое из q, t, A, R1, R2, R6 и R7 представляет собой то, что определено выше в п. 1;

в виде его индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ic), как определено выше, где A представляет собой непосредственную связь, т. е. соединение формулы (Ic1):

где каждое из q, t, R1, R2, R6 и R7 представляет собой то, что определено выше в п. 1;

в виде его индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ic), как определено выше, где A представляет собой (CH2)m C(R4)(R5) (CH2)n, т. е. соединение формулы (Ic2):

где каждое из m, n, t, R1, R2, R4, R5, R6 и R7 каждое представляет собой то, что определено выше в п. 1; в виде его индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

По этому варианту осуществления, предпочтительным соединением формулы (Ic2) является (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилэтил)тио)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединения формулы (I), в которой R7 находится в орто-положении относительно R3.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединения формулы (I), в которой R7 находится в орто-положении относительно R3 и представляет собой галоген.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединения формулы (I), в которой R7 представляет собой хлор или фтор.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ использования соединений формулы (I) в качестве стандартов или контролей в анализах in vitro или in vivo при определении эффекта тестируемых соединений, оказываемого на модуляцию потенциалзависимых натриевых каналов.

Понятно, что любой вариант осуществления соединений по изобретению, как изложено выше, и любой конкретный заместитель, приведенный в настоящем описании для конкретной группы A, q, t, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 в соединениях по изобретению, как изложено выше, можно независимо комбинировать с другими вариантами осуществления и/или заместителями соединений по изобретению для того, чтобы формировать варианты осуществления изобретения, конкретно не изложенные выше. Кроме того, в том случае, если список заместителей раскрыт для любой конкретной группы A, q, t, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 в конкретном варианте осуществления и/или пункте, понятно, что один или несколько заместителей можно удалить из списка и что остающийся список заместителей следует рассматривать в качестве варианта осуществления изобретения.

Также понятно, что условие, изложенное выше в сущности изобретения для соединений формулы (I), применимо ко всем релевантным вариантам осуществления соединений формулы (I), как описано выше.

Другой аспект изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по изобретению, как описано выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смеси; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

Другой аспект изобретения представляет собой способ лечения заболевания или состояния, ассоциированного с активностью NaV1.6, у млекопитающего, где заболевание или состояние представляет собой эпилепсию и/или эпилептическое пароксизмальное нарушение и где способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, как описано выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смеси; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта, эпилепсию или эпилептическое пароксизмальное нарушение выбирают из фоточувствительной эпилепсии, самопроизвольного синкопе, инкурабельной эпилепсии, синдрома Энгельмана, доброкачественной роландической эпилепсии, нарушения CDKL5, детской и ювенильной абсенс-эпилепсии, синдрома Драве, эпилепсии лобной доли, синдрома недостаточности Glut1, гипоталамической гамартомы, младенческих судорог/синдрома Веста, ювенильной миоклонической эпилепсии, синдрома Ландау-Клефнера, синдрома Леннокса-Гасто (LGS), эпилепсии с миоклоническими абсансами, синдрома Отахара, синдрома Панайотопулоса, эпилепсии PCDH19, прогрессирующей миоклонической эпилепсии, синдром Расмуссена, синдрома кольцевой 20-й хромосомы, рефлекторной эпилепсии, эпилепсии височной доли, прогрессирующей миоклонической эпилепсии Лафора, нейрокутанных синдромов, комплекса туберозного склероза, ранней детской эпилептической энцефалопатии, эпилептической энцефалопатии с ранним началом, генерализованной эпилепсии с фебрильными пароксизмами +, синдрома Ретта, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, аутизма, атаксии, гипотонии и пароксизмальной дискинезии.

В одном из вариантов осуществления по этому варианту осуществления, эпилепсию или эпилептическое пароксизмальное нарушение выбирают из синдрома Драве, младенческих судорог/синдрома Веста, эпилепсии височной доли, синдрома Леннокса-Гасто (LGS), генерализованной эпилепсии с фебрильными пароксизмами+и ранней детской эпилептической энцефалопатии.

Другой аспект изобретения представляет собой способ снижения ионного потока через NaV1.6 в клетке млекопитающего, где способ включает приведение в контакт клетки с соединением по изобретению, как описано выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смеси; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

Другой аспект изобретения представляет собой способ избирательного ингибирования первого потенциалзависимого натриевого канала относительно второго потенциалзависимого натриевого канала у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему модулирующего количества соединения по изобретению, как описано выше, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смеси; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта, первый потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.6.

В другом варианте осуществления этого аспекта, первый потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.6 и второй потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.5.

В другом варианте осуществления этого аспекта, первый потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.6 и второй потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.1.

Конкретные варианты осуществления соединений по изобретению описаны более подробно далее в Получении соединений по изобретению и в Примерах.

ПОЛЕЗНОСТЬ И ТЕСТИРОВАНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Соединения по изобретению модулируют, предпочтительно ингибируют, ионный поток через потенциалзависимый натриевый канал, предпочтительно NaV1.6, у млекопитающего, в частности, у человека. Любую такую модуляцию, будь то частичное или полное ингибирование или предотвращение ионного потока, в настоящем описании иногда обозначают как «блокирование», а соответствующие соединения как «блокаторы» или «ингибиторы». В целом, соединения по изобретению модулируют активность потенциалзависимого натриевого канала вниз посредством ингибирования потенциалзависимой активности натриевого канала и/или снижают или предотвращают поток ионов натрия через клеточную мембрану, препятствуя активности натриевого канала, такой как ионный поток.

Соединения по изобретению ингибируют ионный поток через потенциалзависимый натриевый канал, предпочтительно NaV1.6. Соединения по изобретению зависящие от состояния или частоты модификаторы натриевого канала, обладающие низкой аффинностью к покоящемуся/закрытому состоянию, и высокой аффинностью к инактивированному состоянию. Эти соединения вероятно взаимодействуют с перекрывающимися участками, расположенными во внутренней полости натрий-проводящей поры канала, подобно тому, что описано для других зависящих от состояния блокаторов натриевых каналов (Cestèle, S., et al., op. cit.). Эти соединения также вероятно могут взаимодействовать с участками вне внутренней полости и имеют аллостерические эффекты, оказываемые на проводимость ионов натрия через пору канала.

Любые из этих последствий в конечном итоге могут отвечать за общий терапевтический эффект, обеспечиваемый этими соединениями.

Соответственно, соединения по изобретению представляют собой ингибиторы потенциалзависимых натриевых каналов, предпочтительно ингибиторы NaV1.6, и, следовательно, их можно использовать для лечения заболеваний и состояний, предпочтительно эпилепсии и/или эпилептического пароксизмального нарушения, у млекопитающих, предпочтительно у человека, и других организмов, включая все те заболевания и состояния человека, которые являются результатом аберрантной биологической активности потенциалзависимых натриевых каналов, предпочтительно аберрантной активности NaV1.6, или которые можно улучшать посредством модуляции биологической активности потенциалзависимых натриевых каналов. В частности, соединения по изобретению, т. е. соединения формулы (I), как изложено выше в Сущности изобретения, в виде их индивидуальных стереоизомеров, энантиомеров или таутомеров или их смесей; или в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарственных средств, можно использовать для лечения заболеваний и состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, которые являются результатом аберрантной биологической активности потенциалзависимых NaV1.6 или которые можно улучшать посредством модуляции, предпочтительно ингибирования, биологической активности NaV1.6. Предпочтительно соединения по изобретению избирательно ингибируют NaV1.6 по сравнению с NaV1.5 и/или NaV1.1.

Как определено в настоящем описании, заболевание, нарушениее или состояние, ассоциированное с активностью NaV1.6, включает, но не ограничиваясь этим, эпилепсию и/или эпилептическое пароксизмальное нарушение. Такие эпилепсия и/или эпилептические пароксизмальные нарушения включают, но не ограничиваясь этим, фоточувствительную эпилепсию, самопроизвольное синкопе, инкурабельную эпилепсию, синдром Энгельмана, доброкачественную роландическую эпилепсию, нарушение CDKL5, детскую и ювенильную абсенс-эпилепсию, синдром Драве, эпилепсию лобной доли, синдром недостаточности Glut1, гипоталамическую гамартому, младенческие судороги/синдром Веста, ювенильную миоклоническую эпилепсию, синдром Ландау-Клефнера, синдром Леннокса-Гасто (LGS), эпилепсию с миоклоническими абсансами, синдром Отахара, синдром Панайотопулоса, эпилепсию PCDH19, прогрессирующую миоклоническую эпилепсию, синдром Расмуссена, синдром кольцевой 20-й хромосомы, рефлекторную эпилепсию, эпилепсию височной доли, прогрессирующую миоклоническую эпилепсию Лафора, нейрокутанные синдромы, комплекс туберозного склероза, раннюю детскую эпилептическую энцефалопатию, эпилептическую энцефалопатию с ранним началом, генерализованную эпилепсию с фебрильными пароксизмами +, синдром Ретта, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, аутизм, атаксию, гипотонию и пароксизмальную дискинезию.

Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам использования соединений и фармацевтических композиций для лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с активностью NaV1.6, у млекопитающего, предпочтительно у человека, посредством введения млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению.

Общее значение соединений по изобретению в ингибировании ионного потока NaV1.6 можно определять с использованием анализов, описанных далее в разделе о Биологических анализах. Альтернативно, общее значение соединений в лечении состояний и заболеваний у человека можно устанавливать на животных моделях по отраслевым стандартам, чтобы демонстрировать эффект соединений в лечении эпилепсии и/или эпилептического пароксизмального нарушения. Разработаны животные модели эпилептических состояний человека, которые ведут к воспроизводимому сенсорному дефициту в течение длительного периода времени, который можно оценивать с помощью сенсорного тестирования.

Например, многие модели на грызунах разработаны для того, чтобы оценивать предрасположенность к пароксизмам или эпилептиформной активности (Klein, B.R. et al.,(2016), «Models Currently in Active Use. In: Epilepsy Therapy Screening Program», том 2016, National Institute of Neurological Disorders and Stroke). Они включают острые химические или электрические инсульты, которые вызывают пароксизмы, а также хронические химические или генетические инсульты, которые создают животных, склонных к пароксизмам. Эти модели можно использовать для того, чтобы определять относительную способность соединения стимулировать или предотвращать пароксизмальную активность. Анализ максимальных электрошоковых пароксизмов (MES) и 6 Гц психомоторный пароксизмальный тест (6 Гц) представляют собой два примера анализов пароксизмов при остром инсульте, используемых для того, чтобы оценивать противосудорожные вмешательства (Suzuki, F. et al., Neuroscience (1995), том 64, стр. 665-674; Barton, M.E. et al., Epilepsy Research (2001), том 47, стр. 217-227). Оба анализа включают электрический инсульт с наложением электродов, помещаемых на роговицы или уши для того, чтобы провоцировать острый пароксизм. Острые пароксизмы также можно вызывать химически, например, посредством введения проконвульсантного соединения простого эфира флуротила (Makinson, C.D. et al., Exp. Neurol. (2016), том 275, Pt 1, стр. 46-58).

Генетическая эпилепсия связана со многими отдельными генами, включая несколько генов потенциалзависимых натриевых каналов. Можно создавать генетически модифицированных мышей, которые несут мутации, идентифицированные у пациентов-людей. В некоторых случаях эти генетические модификации ведут к животным, которые ведут себя очень похоже на пациентов-людей, у которых изначально идентифицированы генетические вариации. Мутантных мышей можно использовать для того, чтобы тестировать антиконвульсантные вмешательства. Такие эксперименты могут включать предотвращение самопроизвольных пароксизмов или использование провоцирующих пароксизмы стимулов, схожих с теми, которые используют у мышей дикого типа. Животные модели ранней детской эпилептической энцефалопатии 6 (EIEE6), также известной как тяжелая детская миоклоническая эпилепсия или синдром Драве, созданы посредством мутации в гене SCN1A, который кодирует потенциалзависимый натриевый канал NaV1.1 (Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci. (2006), том 9, стр. 1142-1149). Модели EIEE13 аналогичным образом созданы посредством мутации в гене SCN6A, который кодирует потенциалзависимый натриевый канал NaV1.6 (Wagnon, J.L. et al., Human Molecular Genetics(2014)). Оба этих штамма мышей дают возможность оценивать потенциальные терапевтические вмешательства, что может доказать эффективность в популяциях клинических пациентов (Martin, M.S. et al., J. Biol. Chem. (2010), том 285, стр. 9823-9834; и Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), том 16, стр. 2892-2899).

Настоящее изобретение без труда предоставляет многие различные средства для идентификации ингибирующих NaV1.6 средств, которые можно использовать в качестве терапевтических средств. При идентификации, ингибиторы NaV1.6 можно оценивать с использованием различных анализов in vitro и in vivo, таких как измерение тока, измерение мембранного потенциала, измерение ионного потока, (например, натрия или гуанидиния), измерение концентрации натрия, измерение вторичных мессенджеров и уровней транскрипции и использование, например, потенциалчувствительных красителей, радиоактивных средств отслеживания и электрофизиологии «пэтч-клемп».

Один такой протокол включает скрининг химических средств по способности модулировать активность натриевого канала, тем самым, идентифицируя его в качестве модулирующего средства.

В типичном анализе, описанном в Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, и Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54, используют приемы пэтч-клемп для исследования поведения каналов. Такие приемы известны специалистам в данной области, и, исползуя существующие технологии, их можно превращать в анализы низкой или средней пропускной способности для оценки соединений по их способности модулировать поведение натриевых каналов.

Пропускная способность тестируемых соединений является важным фактором при выборе анализа скрининга, подлежащего использованию. В некоторых стратегиях, в которых сотни тысяч соединений подлежат тестированию, не желательно использовать средства с низкой пропускной способностью. Однако в других случаях низкая пропускная способность является удовлетворительной для того, чтобы идентифицировать важные различия между ограниченным числом соединений. Часто необходимо комбинировать типы анализов для того, чтобы идентифицировать конкретные соединения, модулирующие натриевые каналы.

Электрофизиологические анализы с использованием приемов пэтч-клемп являются общепринятыми в качестве золотого стандарта для подробного определения характеристик взаимодействия натриевых каналов и соединений, и как описано в Bean et al., op. cit. и Leuwer, M., et al., op. cit. Существует ручной способ скрининга с низкой пропускной способностью (LTS), который позволяет сравнивать 2-10 соединений в сутки; в последнее время разработана система для автоматизированного скрининга со средней пропускной способностью (MTS) на 20-50 пэтчей (т. е. соединений) в сутки; и технология Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA), которая делает возможным автоматизированный высокопроизводительный скрининг (HTS) на 1000-3000 пэтчей (т. е. соединений) в сутки.

В одной автоматизированной системе пэтч-клемпа используют технологию плоских электродов для увеличения скорости разработки лекарственных средств. Плоские электроды позволяют достигать прикрепленной к клеткам изоляции высокого сопротивления, после чего следует стабильная малошумная регистрация всей клетки, которая сравнима со стандартной регистрацией. Подходящим прибором является PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA). Различные клеточные линии и приемы культивирования, которые включают прилипающие клетки, а также клетки, растущие самопроизвольно в суспензии, ранжированы по степени успешности изоляции и стабильности. Иммортализованные клетки (например, HEK и CHO), стабильно экспрессирующие высокие уровни релевантных натриевых ионных каналов, можно адаптировать к суспензионным культурам высокой плотности.

Можно выбирать другие анализы, которые позволяют исследователю идентифицировать соединения, которые блокируют конкретные состояния канала, такие как открытое состояние, закрытое состояние или покоящееся состояние, или которые блокируют переход из открытого в закрытое, из закрытого в покоящееся или из покоящегося в открытое. Специалисты в данной области в целом знакомы с такими анализами.

Анализы связывания также доступны. Схемы включают традиционные анализы связывания на основе радиоактивных фильтров или конфокальную флуоресцентную систему, доступную в группе компаний Evotec OAI (Hamburg, Germany), и то и другое представляет собой HTS.

Также можно использовать анализ радиоактивного потока. В этом анализе каналы стимулируют к открытию вератридином или аконитином и удерживают в стабилизированном открытом состоянии с использованием токсина, и идентифицируют блокаторы каналов по их способности для того, чтобы предотвращать входящий ионный поток. В анализе можно использовать радиоактивные ионы 22[Na] и 14[C] гуанидиния в качестве средств отслеживания. Планшеты FlashPlate & Cytostar-T в живых клетках позволяют избегать стадий разделения и подходят для HTS. Технология сцинтилляционных планшетов также позволяет улучшить этот способ до пригодности для HTS. В силу функциональных аспектов анализа, информационное содержание является обоснованно хорошим.

В еще одном другом формате измеряют перераспределение мембранного потенциала с использованием набора для мембранного потенциала для системы FLIPR (HTS), доступного в Molecular Dynamics (подразделение Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Этот способ ограничен медленными изменениями мембранного потенциала. Некоторые проблемы могут быть результатом флуоресцентного фона соединений. Тестируемые соединения также могут непосредственно влиять на текучесть клеточной мембраны и вести к увеличению внутриклеточных концентраций красителей. Также, в силу функциональных аспектов анализа, информационное содержание является обоснованно хорошим.

Натриевые красители можно использовать для того, чтобы измерять скорость или количество входящего потока ионов натрия через канал. Анализ этого типа обеспечивает очень высокое информационное содержание в отношении потенциальных блокаторов каналов. Анализ является функциональным и позволяет измерять входящий поток Na+ непосредственно. CoroNa Red, SBFI и/или натриевый зеленый (Molecular Probes, Inc. Eugene OR) можно использовать для того, чтобы измерять входящий поток Na; все являются красителями, чувствительными к Na. Их можно использовать в комбинации с прибором FLIPR. Использование этих красителей в скрининге ранее не описано в литературе. Кальциевые красители также могут иметь потенциал в этом формате.

В другом анализе датчики напряжения на основе FRET используют для того, чтобы измерять способность тестируемого соединения непосредственно блокировать входящий поток Na. Коммерчески доступные HTS системы включают систему VIPR™ II FRET (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, подразделение Vertex Pharmaceuticals, Inc.), которую можно использовать в сочетании с красителями FRET, также доступными в Aurora Biosciences. В этом анализе измеряют субсекундные ответы на изменения напряжения. Требования к модификатору функции канала отсутствуют. В анализе измеряют деполяризацию и гиперполяризацию и для количественного определения предоставляют выходные данные о соотношениях. В несколько менее дорогостоящей версии MTS этого анализа используют FLEXstation™ (Molecular Devices Corporation) в сочетании с красителями FRET из Aurora Biosciences. Другие способы тестирования соединений, раскрытые в настоящем описании, также хорошо известны и легкодоступны специалистам в данной области.

Эти результаты предоставляют основу для анализа зависимости структура-активность (SAR) между тестируемыми соединениями и натриевым каналом. Определенные заместители на структуре ядра тестируемого соединения склонны давать более активные ингибирующие соединения. SAR анализ является одним из инструментов, которые специалисты в данной области могут сейчас использовать для того, чтобы идентифицировать предпочтительные варианты осуществления соединений по изобретению для применения в качестве терапевтических средств.

Модулирующие средства, идентифицированные таким образом, затем тестируют в различных моделях in vivo с тем, чтобы определять, можно ли их использовать при лечении заболевания или состояния, ассоциированного с активность натриевого канала, представляющего интерес, предпочтительно NaV1.6, при минимальных нежелательных явлениях. Анализы, описанные далее в разделе о Биологических анализах, можно использовать при оценке биологической активности данных соединений.

Обычно эффект соединения по изобретению выражают с помощью его значения IC50 («ингибирующая концентрация - 50%»), которое является мерой количества соединения, необходимого для того, чтобы добиваться 50% ингибирования активности целевого натриевого канала за конкретный период времени. Например, репрезентативные соединения по настоящему изобретению демонстрировали IC50 в диапазоне от меньше чем 100 наномоль до меньше чем 10 микромоль в электрофизиологическом анализе NaV1.6 с фиксацией напряжения, описанном в настоящем описании.

При альтернативном использовании по изобретению, соединения по изобретению можно использовать в исследованиях in vitro или in vivo в качестве образцовых средств для целей сравнения, чтобы находить другие соединения, которые также можно использовать при лечении или защите от различных заболеваний, раскрытых в настоящем описании.

Другой аспект изобретения относится к ингибирующей NaV1.6 активности в биологическом образце или у млекопитающего, предпочтительно у человека, этот способ включает введение млекопитающему, предпочтительно человеку, или приведение в контакт указанного биологического образца с соединением формулы (I) или фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы (I). Термин «биологический образец», как используют в настоящем описании, включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный у млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, семя, слезы или другие текучие вещества организма или их экстракты.

Ингибирование активности NaV1.6 в биологическом образце можно использовать для различных целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваясь этим, исследование натриевых ионных каналов при биологических и патологических феноменах; и сравнительную оценку новых ингибиторов натриевых ионных каналов.

Соединения по изобретению, как изложено выше в Сущности изобретения, в виде их стереоизомеров, энантиомеров, таутомеров или их смесей или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарственных средств и/или фармацевтических композиций, описанных в настоящем описании, которые содержат фармацевтически приемлемый эксципиент и одно или несколько соединений по изобретению, как изложено выше в Сущности изобретения, в виде его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства, можно использовать при получении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с активностью потенциалзависимого натриевого канала, предпочтительно с активностью NaV1.6, у млекопитающего.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ AND ADMINISTRATION

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению, раскрытые в настоящем описании. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом носителе, эксципиенте или разбавителе и в количестве, эффективном для того, чтобы модулировать, предпочтительно ингибировать, ионный поток через потенциалзависимый натриевый канал, чтобы лечить опосредованные натриевыми каналами заболевания, такие как эпилепсия и/или эпилептическое пароксизмальное нарушение, при введении животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно пациенту-человеку.

Введение соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, в чистой форме или в подходящей фармацевтической композиции, можно осуществлять с помощью любых общепринятых способов введения средств, служащих схожим практическим задачам. Фармацевтические композиции по изобретению можно получать посредством объединения соединения по изобретению с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и можно формулировать в виде препаратов в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, средства для ингаляции, гели, микросферы и аэрозоли. Типичные пути введения таких фармацевтических композиций включают, без ограничения, оральный, местный, трансдермальный, ингаляционный, парентеральный, сублингвальный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Термин «парентеральный», как используют в настоящем описании, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузионные приемы. Фармацевтические композиции по изобретению формулируют с тем, чтобы делать активные ингредиенты, содержащиеся в них, биодоступными при введении композиции пациенту. Композиции, которые следует вводить субъекту или пациенту, принимают форму одной или нескольких единиц дозирования, где, например, таблетка может представлять собой одну единицу дозирования, а контейнер с соединением по изобретению в аэрозольной форме может содержать множество единиц дозирования. Современные способы получения таких дозированных форм известны или будут видны специалистам в данной области; например, см. The Science and Practice of Pharmacy, 20-е изд. (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Композиция, подлежащая введению, в любом случае, должна содержать терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния, представляющего интерес, в соответствии с положениями данного изобретения.

Фармацевтические композиции, которые можно использовать в настоящем описании, также содержат фармацевтически приемлемый носитель, содержащий любой подходящий разбавитель или эксципиент, который включает любое фармацевтическое средство, которое само не вызывает образование антител, вредных для индивидуума, получающего композицию, и которое можно вводить без излишней токсичности. Фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваясь этим, жидкости, такие как вода, солевой раствор, глицерин и этанол, и т. п. Подробное обсуждение фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и других эксципиентов приведено в REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J., текущее издание).

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть в форме твердого вещества или жидкости. В одном из аспектов, носитель(и) представляет собой частицы с тем, чтобы композиции были, например, в таблетированной или порошкообразной форме. Носитель(и) может представлять собой жидкость, причем композиции представляют собой, например, оральный сироп, инъецируемую жидкость или аэрозоль, который можно использовать, например, при ингаляционном введении.

Когда предназначена для орального введения, фармацевтическая композиция предпочтительно имеет твердую или жидкую форму, где полутвердые, полужидкие, суспензионные и гелевые формы включены в формы, рассматриваемые в настоящем описании в качестве твердых или жидких.

В качестве твердой композиции для орального введения, фармацевтическую композиция можно формулировать в виде порошка, гранулы, прессованной таблетки, пилюли, капсулы, жевательной резинки, пластинки или тому подобной форы. Такая твердая композициа обычно содержит один или несколько инертных разбавителей или съедобных носителей. Кроме того, могут присутствовать одно или несколько из следующих: связывающие средства, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, трагантовая камедь или желатин; эксципиенты, такие как крахмал, лактоза или декстрины, средства для улучшения распадаемости, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, Primogel, кукурузный крахмал и т. п.; смазывающие средства, такие как стеарат магния или Sterotex; скользящие средства, такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин; ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или оранжевого цветаовый ароматизатор; и краситель.

Когда фармацевтическая композиция имеет форму капсулы, например, желатиновой капсулы, она может содержать, в дополнение к материалам вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или масло.

Фармацевтическая композиция может быть в форме жидкости, например, крепкого настоя, сиропа, раствора, эмульсии или суспензии. Жидкость может быть предназначена для орального введения или для доставки посредством инъекции, в качестве двух примеров. Когда предназначена для орального введения, предпочтительная композиция содержит, в дополнение к данным соединениям, одно или несколько из подсластителя, консервантов, красителя/красящего вещества и усилителя аромата. В композицию, предназначенную для введения посредством инъекции, можно включать одно или несколько из поверхностно-активного средства, консерванта, смачивающего средства, диспергирующего средства, суспендирующего средства, буфера, стабилизатора и изотонического средства.

Жидкие фармацевтические композиции по изобретению, будь то растворы, суспензии или другие подобные формы, могут содержать один или несколько из следующих адъювантов: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, предпочтительно физиологический солевой раствор, раствор Рингера, изотонический хлорид натрия, жирные масла, такие как синтетические моно- или диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспендирующей среды, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для корректировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат можно заключать в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы с несколькими дозами, выполненные из стекла или пластмассы. Физиологический солевой раствор является предпочтительным адъювантом. Инъецируемая фармацевтическая композиция предпочтительно является стерильной.

Жидкая фармацевтическая композиция по изобретению, предназначенная для парентерального или орального введения, должна содержать такое количество соединения по изобретению, чтобы получать подходящую дозу. Обычно это количество составляет по меньшей мере 0,01% соединения по изобретению в композиции. Когда предназначено для орального введения, это количество может варьировать между 0,1 и приблизительно 70% по массе композиции. Предпочтительные оральные фармацевтические композиции содержат между приблизительно 4% и приблизительно 50% соединения по изобретению. Предпочтительные фармацевтические композиции и препараты в соответствии с настоящим изобретением получают с тем, чтобы парентеральная единица дозирования содержала между 0,01 и 10% по массе соединения перед разведениеим по изобретению.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть предназначена для топического введения, и в этом случае носитель может подходящим образом содержать раствор, эмульсионную, мазевую или гелевую основу. Основа, например, может содержать одно или несколько из следующего: вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, и эмульсификаторы и стабилизаторы. Загустители могут присутствовать в фармацевтической композиции для топического введения. Если предназначена для трансдермального введения, композиция может включать трансдермальный пластырь или устройство для ионтофореза. Топические составы могут иметь концентрацию соединения по изобретению приблизительно от 0,1 приблизительно до 10% масс./об. (масса на единицу объема).

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть предназначена для ректального введения, в форме, например, суппозитория, который будет плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство. Композиция для ректального введения может содержать маслянистую основу в качестве подходящего нераздражающего эксципиента. Такие основания включают, без ограничения, ланолин, масло какао и полиэтиленгликоль.

Фармацевтическая композиция по изобретению может содержать различные материалы, которые модифицируют физическую форму твердой или жидкой единицы дозирования. Например, композиция может содержать материалы, которые формируют покрывающую оболочку вокруг активных ингредиентов. Материалы, которые формируют покрывающую оболочку, обычно являются инертными, и их можно выбирать например, из сахара, шеллака и других энтеросолюбильных покрывающих средств. Альтернативно, активные ингредиенты можно заключать в желатиновую капсулу.

Фармацевтическая композиция по изобретению в твердой или жидкой форме может содержать средство, которое связывается с соединением по изобретению и тем самым способствует доставке соединения. Подходящие средства, которые могут действовать в этом направлении, включают моноклональное или поликлональное антитело, белок или липосому.

Фармацевтическая композиция по изобретению может состоять из единиц дозирования, которые можно вводить в качестве аэрозоля. Термин аэрозоль используют для обозначения различных систем в диапазоне от таковых с коллоидными свойствами до систем, состоящих из упаковок под давлением. Доставка может быть опосредована сжиженным или сжатым газом или подходящей насосной системой, которая дозирует активные ингредиенты. Аэрозоли соединений по изобретению можно доставлять в виде одной фазы, двухфазных или трехфазных систем для того, чтобы доставлять активный ингредиент(ы). Доставка аэрозоля включает необходимый контейнер, активаторы, клапаны, подконтейнеры и т. п., которые вместе могут формировать набор. Специалист в данной области, без излишних экспериментов, может определять предпочтительные аэрозоли.

Фармацевтические композиции по изобретению можно получать способами, хорошо известными в фармацевтической области. Например, фармацевтическую композицию, предназначенную для введения посредством инъекции, можно получать посредством объединения соединения по изобретению со стерильной дистиллированной водой с тем, чтобы формировать раствор. Поверхностно-активное средство можно добавлять для того, чтобы содействовать формированию гомогенного раствора или суспензии. Поверхностно-активные средства представляют собой соединения, которые нековалентно взаимодействуют с соединением по изобретению с тем, чтобы содействовать растворению или гомогенной суспензии соединения в водной системе доставки.

Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли вводят в терапевтически эффективном количестве, которое будет варьировать в зависимости от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения; метаболическую стабильность и длительность действия соединения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; способ и время введения; скорость экскреции; комбинацию лекарственных средств; тяжесть конкретного нарушения или состояния; и субъекта, проходящего терапию. В целом, терапевтически эффективная суточная доза составляет (для 70 кг млекопитающего) приблизительно от 0,001 мг/кг (т. е. 0,07 мг) приблизительно до 100 мг/кг (т. е. 7,0 г); предпочтительно терапевтически эффективная доза составляет (для 70 кг млекопитающего) приблизительно от 0,01 мг/кг (т. е. 0,7 мг) приблизительно до 50 мг/кг (т. е. 3,5 г); более предпочтительно терапевтически эффективная доза составляет (для 70 кг млекопитающего) приблизительно от 1 мг/кг (т. е. 70 мг) приблизительно до 25 мг/кг (т. е. 1,75 г).

Диапазоны эффективных доз, предусмотренные в настоящем описании, не предназначены для того, чтобы ограничивать и представлять предпочтительные диапазоны доз. Однако наиболее предпочтительную дозу следует подбирать для индивидуального субъекта, как это понимает и может определять специалист в связанной области (см., например, Berkow et al., eds., The Merck Manual, 19-е изд., Merck and Co., Rahway, N.J., 2011; Brunton et al. ред., Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeuticals, 12-е изд., McGraw-Hill 2011; Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3-е изд., ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Коричневого цвета and Co., Boston, (1985); Osolci al., ред., Remington's Pharmaceutical Sciences, текущее издание, Mack Publishing Co., Easton, PA; Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)).

Суммарную дозу, необходимую для каждого лечения, можно вводить с помощью нескольких доз или в однократной дозе в течение дня, при желании. В целом, лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозу увеличивают малыми приращениями до тех пор, пока не достигают оптимального эффекта при определенных условиях. Диагностическое фармацевтическое соединение или композицию можно вводить отдельно или в сочетании с другими диагностическими и/или фармацевтическими средствами, направленными на патологию или направленными на другие симптомы патологии. Реципиенты введения соединений и/или композиций по изобретению могут являться любым позвоночным животным, таким как млекопитающее. Среди млекопитающих предпочтительными реципиентами являются млекопитающие отрядов Primates (включая человека, человекообразных обезьян и мартышек), Arteriodactyla (включая лошадей, коз, коров, овец, свиней), Rodenta (включая мышей, крыс и хомяков), Lagamorpha (включая кроликов) и Carnivora (включая кошек и собак). Среди птиц предпочтительными реципиентами являются индюшки, куры и другие члены того же отряда. Наиболее предпочтительным реципиентом является человек.

Для топического нанесения предпочтительно вводить эффективное количество фармацевтической композиции в соответствии с изобретением на целевую область, например, кожные поверхности, слизистые оболочки и т. п., которые прилежат к периферическим нейронам, которые подлежат лечению. Это количество в целом находится в диапазоне приблизительно от 0,0001 мг приблизительно до 1 г соединения по изобретению на нанесение, в зависимости от области, подлежащей лечению, в зависимости от диагностического, профилактического или терапевтического использования, тяжести симптомов и свойств используемого топического носителя. Предпочтительным топическим препаратом является мазь, в которой приблизительно от 0,001 приблизительно до 50 мг активного ингредиента используют на кубический сантиметр мазевой основы. Фармацевтическую композицию можно формулировать в виде трансдермальных композиций или устройств трансдермальной доставки («пластырей»). Такие композиции включают, например, подложку, резервуар активного соединения, контролирующую мембрану, защитное покрытие и контактный адгезив. Такие трансдермальные пластыри можно использовать для обеспечения непрерывной импульсной доставки или доставки по требованию для соединений по настоящему изобретению, по желанию.

Композиции по изобретению можно формулировать с тем, чтобы обеспечивать быстое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя процедуры, известные в данной области. Системы доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением включают системы осмотического насоса и растворимые системы, включающие резервуары с полимерным покрытием или составы полимерных матриц с лекарственным средством. Примеры систем с контролируемым высвобождением приведены в патентах США №№ 3,845,770 и 4,326,525 и в P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997), все они включены в настоящее описание посредством ссылки.

Композиции по изобретению также можно доставлять через интраназальные системы доставки лекарственных средств для местной, системной терапии и медицинской терапии из носа в головной мозг. Специалистам в данной области известно, что технология частиц с контролируемой дисперсией (CPD)TM, традиционные бутылки с назальными спреями, ингаляторы или небулайзеры обеспечивают эффективную местную и системную доставку лекарственных средств посредством направленного воздействия на обонятельную область и околоносовые синусы.

Изобретение также относится к интравагинальному устройству доставки лекарственного средства с ядром в оболочке, подходящему для введения самке человека или животного. Устройство может состоять из активного фармацевтического ингредиента в полимерной матрице, окруженного покрытием и способного высвобождать соединение ежедневно по паттерну по существу нулевого порядка, подобно устройствам, используемым для применения тестостерона, как описано в опубликованной патентной заявке PCT № WO 98/50016.

Современные способы глазной доставки включают топическое введение (глазные капли), субконъюктивальные инъекции, периокулярные инъекции, интравитреальные инъекции, хирургические импланты и ионтофорез (с использованием слабого электрического тока для транспортировки ионизированных лекарственных средств в и через ткани организма). Специалисты в данной области объединят наиболее подходящие эксципиенты с соединением для безопасного и эффективного внутриглазного введения.

Наиболее подходящий путь зависит от свойств и тяжести состояния, которое лечат. Специалисты в данной области также знакомы с определением способов введения (например, оральный, внутривенный, ингаляционный, подкожный, ректальный и т. д.), дозированных форм, подходящих фармацевтических эксципиентов и других вопросов, связанных с доставкой соединений нуждающемуся в этом субъекту.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

Соединения по изобретению можно эффективно комбинировать с одним или несколькими другими соединениями по изобретению или одним или несколькими другими терапевтическими средствами или в виде любого их сочетания, при лечении заболеваний и состояний, ассоциированных с активностью потенциалзависимых натриевых каналов. Например, соединение по изобретению можно вводить одновременно, последовательно или отдельно в комбинации с другими терапевтическими средствами, включая в качестве неограничивающих примеров:

- опиоидные аналгетики, например, морфин, героин, кокаин, оксиморфин, леворфанол, леваллорфан, оксикодон, кодеин, дигидрокодеин, пропоксифен, налмефен, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, мерипидин, метадон, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин и пентазоцин;

- неопиоидные аналгетики, например, ацетаминофен, салицилаты (например, аспирин);

- нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), например, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, целекоксиб, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин и зомепирак;

- антиконвульсанты, например, карбамазепин, окскарбазепин, ламотригин, вальпроат, топирамат, габапентин и прегабалин;

- антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты, например, амитриптилин, кломипрамин, деспрамин, имипрамин и нортриптилин;

- избирательные ингибиторы ЦОГ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб и люмиракоксиб;

- α-адренергические средства, например, доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексметатомидин, модафинил и 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолин;

- барбитуратные седативные средства, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобартитал, секобарбитал, талбутал, теамилал и тиопентал;

- антагонист тахикинина (NK), в частности, антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например, (αR, 9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил)]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1.4]диазоцино[2.1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-дион (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметилфенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);

- аналгетики из каменноугольной смолы, в частности парацетамол;

- ингибиторы обратного захвата серотонина, например, пароксетин, сертралин, норфлуоксетин (метаболит флуоксетиндесметила), метаболит деметилсертралин, '3 флувоксамин, пароксетин, циталопрам, десметилциталопрам метаболит циталопрама, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин, тразодон и флуоксетин;

- ингибиторы обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), например, мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, гидроксибупроприон метаболит бупроприона, номифензин и вилоксазин (вивалан®)), в частности, избирательный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности (S,S)-ребоксетин, и венлафаксин дулоксетин нейролептики седативные/анксиолитики;

- двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, такие как венлафаксин, O-десметилвенлафаксин метаболит венлафаксина, кломипрамин, десметилкломипрамин метаболит кломипрамина, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;

- ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил;

- антагонисты 5-HT3, такие как ондансетрон;

- антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR);

- локальный анестетик, такой как мексилетин и лидокаин;

- кортикостероид, такой как дексаметазон;

- антиаритмические средства, например, мексилетин и фенитоин;

- мускариновые антагонисты, например, толтеродин, пропиверин, троспия хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропий;

- каннабиоиды;

- агонисты (например, ресинферотоксин) или антагонисты (например, капсазепин) ваниллоидных рецепторов;

- седативные средства, например, глютетимид, мепробамат, метаквалон и дихлоралфеназон;

- анксиолитики, такие как бензодиазепины,

- антидепрессанты, такие как миртазапин,

- топические средства (например, лидокаин, капсайцин и ресинеферотоксин);

- мышечные релаксанты, такие как бензодиазепины, баклофен, карисопродол хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол и орфренадин;

- антигистаминные средства или антагонисты H1;

- антагонисты NMDA рецепторов;

- агонисты/антагонисты 5-HT рецепторов;

- ингибиторы PDEV;

- трамадол®;

- холинергические (никотиновые) аналгетики;

- α-2-δ лиганды;

- антагонисты простагландинов подтипа E2;

- антагонисты лейкотриена B4;

- ингибиторы; и

- антагонисты 5-HT3.

Как используют в настоящем описании, «комбинация» относится к любой смеси или перестановке одного или нескольких соединений по изобретению и одного или нескольких других соединений по изобретению или одного или нескольких дополнительных терапевтических средств. Пока контекст явно не указывает на иное, «комбинация» может включать одновременную или последовательную доставку соединения по изобретению с одним или несколькими терапевтическими средствами. Пока контекст явно не указывает на иное, «комбинация» может включать дозированные формы соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Пока контекст явно не указывает на иное, «комбинация» может включать пути введения соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Пока контекст явно не указывает на иное, «комбинация» может содержать составы соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Дозированные формы, пути введения и фармацевтические композиции включают, но не ограничиваясь этим, то, что описано в настоящем описании.

НАБОРЫ ЧАСТЕЙ

Настоящее изобретение также относится к наборам, которые содержат фармацевтическую композицию, которая содержит одно или несколько соединений по изобретению. Набор также содержит инструкции по использованию фармацевтической композиции для ингибирования активности потенциалзависимых натриевых каналов, предпочтительно NaV1.6, для лечения эпилепсии, а также другой пользы, как раскрыто в настоящем описании. Предпочтительно, коммерческая упаковка содержит одну или несколько стандартных доз фармацевтической композиции. Например, такая стандартная доза может представлять собой количество, достаточное для получения внутривенной инъекции. Специалистам в данной области будет очевидно, что соединения, которые чувствительны к свету и/или воздуху, могут требовать специальной упаковки и/или состава. Например, можно использовать упаковку, которая непрозрачна для света и/или герметизирована от контакта с окружающим воздухом и/или сформулирована с подходящими покрытиями или эксципиентами.

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Следующие схемы реакций иллюстрируют способы получения соединений по данному изобретению, т. е. соединений формулы (I), в виде их индивидуальных стереоизомеров, энантиомеров или таутомеров или их смесей; или в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарственных средств

Также понятно, что специалист в данной области сможет получать соединения по изобретению с помощью схожих способов или способов, известных специалисту в данной области. Также понятно, что специалист в данной области сможет получать схожим образом, как описано ниже, другие соединения по изобретению, конкретно не проиллюстрированные далее, используя подходящие исходные компоненты и модифицируя параметры синтеза, при необходимости. Также понятно, что простые превращения функциональных групп (см., например, Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2-е изд. (Wiley, 1999) можно осуществлять способами, известными специалисту в данной области. В целом, исходные компоненты можно получать из таких источников, как Sigma Aldrich, Combi-Blocks, Oakwood Chemicals, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI и Fluorochem USA и т. д., или синтезировать в соответствии с источниками, известными специалистам в данной области (см., например, Smith, M.B. и J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6-е изд. (Wiley, 2007)), или получать как раскрыто в настоящем описании.

Также понятно, что в дальнейшем описании, комбинации заместителей и/или переменных в изображенных формулах допустимы, только если такие вклады ведут к стабильным соединениям.

Также специалисты в данной области примут во внимание, что в процессе, описанном далее, функциональные группы промежуточных соединений могут требовать защиты с помощью подходящих защитных групп. Такие функциональные группы включают гидрокси, амино, меркапто и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, т-бутилдиметилсилил, т-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т. п. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают т-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т. п. Подходящие защитные группы для меркапто включают C(O) R'' (где R'' представляет собой алкил, арил или аралкил), п метоксибензил, тритил и т. п. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают сложные алкиловые, ариловые или арилалкиловые эфиры.

Защитные группы можно добавлять или удалять в соответствии со стандартными приемами, которые известны специалисту в данной области и как раскрыто в настоящем описании.

Использование защитных групп подробно описано в Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4-е изд., Wiley. Защитная группа также может представлять собой полимерную смолу, такую как смола Ванга или 2-хлортритил-хлоридная смола.

Также специалисты в данной области примут во внимание, что, несмотря на то, что такие защищенные производные соединений по данному изобретению могут не обладать фармакологической активностью сами по себе, их можно вводить млекопитающем и после этого подвергать метаболизму в организме для того, чтобы формировать соединения по изобретению, которые фармакологически активны. Следовательно, такие производные можно описывать как «пролекарственные средства». Все пролекарственные средства соединений по данному изобретению включены в объем изобретения.

Соединения формулы (I) могут содержать по меньшей мере один асимметричный атом углерода и, таким образом, могут существовать в виде рацематов, энантиомеров и/или диастереоизомеров. Конкретные энантиомеры или диастереоизомеры можно получать с использованием подходящего хирального исходного материала. Альтернативно, диастереоизомерные смеси или рацемические смеси соединений формулы (I) можно разрешать на соответствующие им энантиомеры или диастереоизомеры. Способы разрешения диастереоизомерных смесей или рацемических смесей соединений формулы (I), как раскрыто в настоящем описании, или промежуточных соединений, полученных в настоящем описании, хорошо известны в данной области (например, E.L. Eliel and S.H. Wilen, в Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994; глава 7, и цитируемые в них ссылки). Подходящие процессы, такие как кристаллизация (например, предпочтительная кристаллизация, предпочтительная кристаллизация в присутствии добавок), асимметричное превращение рацематов, химическое разделение (например, формирование и разделение диастереомеров, таких как смеси диастереомерных солей, или использование других разрешающих средств; разделение через комплексы и соединения включения), кинетическое разрешение (например, с катализатором тартратом титана), ферментативное разрешение (например, опосредованное липазой) и хроматографическое разделение (например, HPLC с хиральной стационарной фазой и/или с использованием технологии имитации подвижного слоя или сверхкритическая жидкостная хроматография и родственные приемы) являются некоторыми из примеров, которые можно применять (см., например, T.J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872).

Получение соединений формулы (I)

В целом, соединения формулы (I), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 1, где q, A, R1, R2, R3, R6 и R7 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (I), X представляет собой бром, хлор или фтор, и Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил:

СХЕМА РЕАКЦИИ 1

Соединения формул (101), (102) и (103) являются коммерчески доступными, или их можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или с помощью способов, раскрытых в настоящем описании. В целом, соединения формулы (I) получают, как описано выше на схеме реакции 1, следующим образом:

Соединение формулы (101) вступает в реакцию с сульфонамидом (102) при стандартных условиях реакции, таких как, но не ограничиваясь этим, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат калия, гидрид натрия или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре между приблизительно 0°C и 80°C, в течение приблизительно от 1 до 48 часов для того, чтобы получать соединение формулы (103). Соединение формулы (103) после этого обрабатывают кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (I), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединения формулы (I), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 2, где q, A, R1, R2, R3, R6 и R7 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (I), X представляет собой бром, хлор или йод и Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил:

СХЕМА РЕАКЦИИ 2

Соединения формул (201), (202) и (203) являются коммерчески доступными, или их можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или способами, раскрытыми в настоящем описании. В целом, соединения формулы (I) получают как описано выше на схеме реакции 2 следующим образом:

Соединение формулы (201) вступает в реакцию с сульфонамидом (202) при стандартных условиях перекрестного сочетания Бухвальда-Хартвига, таких как, но не ограничиваясь этим, использование растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, толуол, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, трет-бутоксид натрия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но не ограничиваясь этим, из 2-ди-трет-бутилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил и бис(дибензилиденацетон)палладия(0), при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 150°C, в течение приблизительно от 30 минут до 72 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (203). Соединение формулы (203) затем можно обрабатывать с использованием, например, но не ограничиваясь этим, кислоты, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (I), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

При определенных условиях, вышеуказанное превращение соединения формулы (201) будет давать соединение формулы (I) вместо соединения формулы (303). В этом случае, соединение формулы (I) можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединения формулы (I), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 3, где q, A, R1, R2, R3, R6 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (I), X представляет собой бром, хлор или йод, R7b представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил или циано и Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил:

СХЕМА РЕАКЦИИ 3

Соединение формулы (301) можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или способами, раскрытыми в настоящем описании. В целом, соединения формулы (I) получают как описано выше на схеме реакции 3 следующим образом:

Соединение формулы (301) вступает в реакцию с сульфонамидом (302) при стандартных условиях реакции, таких как, но не ограничиваясь этим, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат калия, гидрид натрия или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре между приблизительно 0°C и 80°C, в течение приблизительно от 1 до 48 часов для того, чтобы получать соединение формулы (303). Соединение формулы (303) вступает в реакцию с производным бороновой кислоты, таким как, но не ограничиваясь этим, R7b-B(OH)2 или R7b-BF3K, при стандартных условиях перекрестного сочетания Сузуки-Мияуры, таких как, но не ограничиваясь этим, использование растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, водный карбонат натрия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего из, например, но не ограничиваясь этим, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(II) и трициклогексилфосфинтетрафторбората, при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 150°C, в течение приблизительно от 30 минут до 16 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (304).

Альтернативно, соединение формулы (303) можно обрабатывать восстанавливающим средством, таким как, но не ограничиваясь этим, формиат натрия, в присутствии палладиевого катализатора, состоящего из, например, но не ограничиваясь этим, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и три-трет-бутилфосфина, в полярном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид, при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 120°C, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы получать соединение формулы (304).

Альтернативно, соединение формулы (303) можно обрабатывать восстанавливающим средством, таким как, но не ограничиваясь этим, водород, в присутствии палладиевого катализатора, например, но не ограничиваясь этим, палладия на углероде, в полярном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метанол, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, триметиламин, при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 120°C, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы получать соединение формулы (304).

Соединение формулы (304) затем можно обрабатывать, например, но не ограничиваясь этим, кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (I), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

При определенных условиях, вышеуказанные превращения соединения формулы (303) будут давать соединение формулы (I) вместо соединения формулы (304). В этих случаях соединение формулы (I) можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединения формулы (I), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 4, где q, A, A1, R2, R3, R6 и R7 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (I), и X представляет собой фтор, Y представляет собой кислород или серу и Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил или 2,4-диметоксибензил:

СХЕМА РЕАКЦИИ 4

Соединения формул (401), (402) и (203) являются коммерчески доступными, или их можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или способами, раскрытыми в настоящем описании. В целом, соединения формулы (I) получают как описано выше на схеме реакции 4 следующим образом:

Сульфонамид формулы (401) вступает в реакцию при стандартных условиях реакции, таких как, но не ограничиваясь этим, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии нуклеофила, такого как, но не ограничиваясь этим, сульфид натрия, гидроксид натрия или бензоат натрия, при температуре между приблизительно 0°C и 80°C, в течение приблизительно от 1 до 48 часов для того, чтобы получать соединение формулы (402). Соединение формулы (402) после этого вступает в реакцию со спиртом формулы (403) при условиях реакции Мицунобу, таких как, но не ограничиваясь этим, использование растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, простой диэтиловый эфир, в присутствии фосфинового реактива, такого как, но не ограничиваясь этим, трифенилфосфин, и в присутствии азодикарбоксилатного реактива, такого как, но не ограничиваясь этим, диизопропилазодикарбоксилат, при температуре между приблизительно 0°C и 80°C, в течение приблизительно от 1 до 48 часов для того, чтобы получать соединение формулы (403). Соединение формулы (404) после этого обрабатывают кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (I), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединения формулы (Ib), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 5, где q, A, R1, R2, R6, R7 и R8 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (Ib), Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил, и Z2 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил:

СХЕМА РЕАКЦИИ 5

Соединения формул (501), (502) и (503) являются коммерчески доступными, или их можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или способами, раскрытыми в настоящем описании. В целом, соединения формулы (Ib) получают как описано выше на схеме реакции 5 следующим образом:

Соединение формулы (501) вступает в реакцию с сульфонамидом (502) при стандартных условиях реакции, таких как, но не ограничиваясь этим, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат калия, гидрид натрия или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре между приблизительно 0°C и 80°C, в течение приблизительно от 1 до 48 часов для того, чтобы получать соединение формулы (503). Соединение формулы (103) после этого обрабатывают кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (Ib), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединения формулы (Ib), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 6, где q, A, R1, R2 и R6 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (I), X представляет собой бром, хлор или йод, R7b представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил или циано, Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил, и Z2 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил:

СХЕМА РЕАКЦИИ 6

Соединения формул (601), (602), (603) и (604) являются коммерчески доступными, или их можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или способами, раскрытыми в настоящем описании. В целом, соединения формулы (Ib) получают как описано выше на схеме реакции 6 следующим образом:

Соединение формулы (601) вступает в реакцию с сульфонамидом (602) при стандартных условиях реакции, таких как, но не ограничиваясь этим, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат калия, гидрид натрия или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре между приблизительно 0°C и 80°C, в течение приблизительно от 1 до 48 часов для того, чтобы получать соединение формулы (603).

Соединение формулы (603) вступает в реакцию с производным бороновой кислоты, таким как, но не ограничиваясь этим, R7b-B(OH)2 или R7b-BF3K, при стандартных условиях перекрестного сочетания Сузуки-Мияуры, таких как, но не ограничиваясь этим, использование растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, водный карбонат натрия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего из, например, но не ограничиваясь этим, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(II) и трициклогексилфосфинтетрафторбората, при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 150°C, в течение приблизительно от 30 минут до 16 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (604).

Альтернативно, соединение формулы (603) можно обрабатывать восстанавливающим средством, таким как, но не ограничиваясь этим, формиат натрия, в присутствии палладиевого катализатора, состоящего из, например, но не ограничиваясь этим, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и три-трет-бутилфосфина, в полярном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид, при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 120°C, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы получать соединение формулы (604).

Альтернативно, соединение формулы (603) можно обрабатывать восстанавливающим средством, таким как, но не ограничиваясь этим, водород, в присутствии палладиевого катализатора например, но не ограничиваясь этим, палладий на углероде, в полярном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метанол, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, триметиламин, при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 120°C, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы получать соединение формулы (604).

Соединение формулы (604) затем можно обрабатывать, например, но не ограничиваясь этим, кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (Ib), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

При определенных условиях, вышеуказанные превращения соединения формулы (603) будут давать соединение формулы (I) вместо соединения формулы (604). В этих случаях, соединение формулы (I) можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединения формулы (Ib), как описано выше в Сущности изобретения, может синтезировать специалист в данной области посредством простых превращений функциональных групп. По существу, но не ограничиваясь этим, соединение формулы (I), в котором R7b представляет собой алкенил, можно превращать в соединение формулы (Ib), в котором R7b представляет собой алкил, посредством обработки водородом в присутствии, но не ограничиваясь этим, палладия на углероде, в растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол и этилацетат.

Альтернативно, соединения формулы (I), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 7, где q, A, R2 и R6 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (I), R1b представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, X представляет собой бром, хлор или йод, Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил, R13 и R14 представляют собой независимо водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R13 и R14, вместе с азотом, к которому их прикрепляют, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и Z2 представляет собой производное бороновой кислоты, такое как, но не ограничиваясь этим, B(OH)2 или BF3K:

СХЕМА РЕАКЦИИ 7

Соединения формул (701), (702) и (703) являются коммерчески доступными, или их можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или способами, раскрытыми в настоящем описании. В целом, соединения формулы (I) получают как описано выше на схеме реакции 7 следующим образом:

Соединение формулы (701) вступает в реакцию с производным бороновой кислоты (702), при стандартных условиях перекрестного сочетания Сузуки-Мияуры, таких как, но не ограничиваясь этим, использование смеси растворителей, такой как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан и вода, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат цезия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего из, например, но не ограничиваясь этим, ацетата палладия(II) и ди(1-адамантил)-н-бутилфосфина, при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 150°C, в течение приблизительно от 30 минут до 20 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (703).

Соединение формулы (703) затем можно обрабатывать, например, но не ограничиваясь этим, кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (I), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

При определенных условиях, вышеуказанное превращение соединения формулы (703) будет давать соединение формулы (I) вместо соединения формулы (703). В этих случаях, соединение формулы (I) можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединения формулы (I), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 8, где q, A, R2 и R6 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (I), R1b представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, X представляет собой бром, хлор или йод, Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил, R13 и R14 представляют собой независимо водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R13 и R14, вместе с азотом, к которому их прикрепляют, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и Z2 представляет собой производное бороновой кислоты, такое как, но не ограничиваясь этим, B(OH)2 или BF3K:

СХЕМА РЕАКЦИИ 8

Соединения формул (801), (802) и (803) являются коммерчески доступными, или их можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или способами, раскрытыми в настоящем описании. В целом, соединения формулы (I) получают как описано выше на схеме реакции 8 следующим образом:

Соединение формулы (801) вступает в реакцию с производным бороновой кислоты (802), при стандартных условиях перекрестного сочетания Сузуки-Мияуры, таких как, но не ограничиваясь этим, использование смеси растворителей, такой как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан и вода, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат цезия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего из, например, но не ограничиваясь этим, метансульфоната (2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенил) [2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия(II) и 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенила, при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 150°C, в течение приблизительно от 30 минут до 20 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (I), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

При определенных условиях, вышеуказанное превращение соединения формулы (801) будет давать соединение формулы (803) вместо соединения формулы (I). В этих случаях, соединение формулы (803) затем можно обрабатывать, например, но не ограничиваясь этим, кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (I), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединение формулы (801) может вступать в реакцию с бис(пинаколато)дибороном при условиях перекрестного сочетания Сузуки-Мияуры, таких как, но не ограничиваясь этим, использование смеси растворителей, такой как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан и вода, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, ацетат калия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего из, например, но не ограничиваясь этим, [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 150°C, в течение приблизительно от 30 минут до 20 часов для того, чтобы создавать соединение. Соединение, которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами, затем можно обрабатывать, например, но не ограничиваясь этим, окислителем, таким как, но не ограничиваясь этим, пероксид водорода, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, гидроксид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы создавать соединение (801), в котором X представляет собой гидроксил и Z1 представляет собой водород.

Альтернативно, соединения формулы (Ib), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 9, где m, n, q, A, R2 и R6 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (Ib), R8 представляет собой водород, A представляет собой (CH2)m C(R4)(R5) (CH2)n, R1b представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, X представляет собой бром, хлор или йод, Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил, R13 и R14 представляют собой независимо водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R13 и R14, вместе с азотом, к которому их прикрепляют, образуют необязательно замещенный гетероциклил, LG представляет собой уходящую группу, такую как, но не ограничиваясь этим, бром, хлор или йод, и Z2 представляет собой представляет собой защитную группу водорода или азота, такую как, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил:

СХЕМА РЕАКЦИИ 9

Соединения формул (901), (902), (903), (904), (905), (906), (907) и (908) являются коммерчески доступными, или их можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или способами, раскрытыми в настоящем описании. В целом, соединения формулы (Ib) получают как описано выше на схеме реакции 9 следующим образом:

Соединение формулы (901) вступает в реакцию с азотосодержащим нуклеофилом, таким как, но не ограничиваясь этим, азид натрия, при стандартных условиях реакции, таких как, но не ограничиваясь этим, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, при температуре между приблизительно 0°C и 80°C, в течение приблизительно от 1 до 48 часов. Соединение, которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами, затем обрабатывают восстанавливающим средством, таким как, но не ограничиваясь этим, цинковая пыль, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран, в присутствии слабой кислоты, такой как, но не ограничиваясь этим, водный хлорид аммония, чтобы получать соединение формулы (902). Соединение формулы (902) затем может вступать в реакцию с, например, но не ограничиваясь этим, ди-трет-бутилдикарбонатом, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, 4-(диметиламино)пиридин, приблизительно при температуре окружающей среды, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (903). Соединение формулы (903) после этого вступает в реакцию с соединением формулы (904) при стандартных условиях нуклеофильного замещения в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат калия, при температуре окружающей среды в течение 1-20 ч для того, чтобы получать соединение формулы (905). Соединение формулы (905) после этого вступает в реакцию с трет-бутилизоцианидом в присутствии палладиевого катализатора, состоящего из, например, но не ограничиваясь этим, ацетата палладия и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила, и с использованием растворителя, такого как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, и в присутствии восстанавливающего средства, такого как, но не ограничиваясь этим, триэтилсилан, при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 120°C, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (906).

Альтернативно, соединение формулы (905) может вступать в реакцию с производным бороновой кислоты, таким как, но не ограничиваясь этим, сложный эфир винилбороновой кислоты и пинакола, при стандартных условиях сочетания Сузуки в присутствии палладиевого катализатора, состоящего из, например, но не ограничиваясь этим, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), в смеси растворителей, например, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамиде и воде, и в присутствии основания, например, но не ограничиваясь этим, карбоната натрия, при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 120°C, в течение приблизительно от 1 до 20 часов. Соединение, которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами, затем можно обрабатывать окисляющим реактивом, таким как, но не ограничиваясь этим, озон, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре приблизительно -78°C в течение 1-4 часов, чтобы создавать соединение формулы (906).

Соединение формулы (906) после этого вступает в реакцию с, например, но не ограничиваясь этим, амином формулы (907) в присутствии восстанавливающего средства, такого как, но не ограничиваясь этим, цианоборогидрид натрия, в протонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метанол, в присутствии кислоты, такой как, но не ограничиваясь этим, уксусная кислота, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (908).

Альтернативно, соединение формулы (906) может вступать в реакцию с амином формулы (907) в присутствии изопропоксида титана(IV) в апротонном полярном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, и в присутствии восстановителя, такого как, но не ограничиваясь этим, триацетоксиборгидрид натрия, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (908).

Соединение формулы (908) затем можно обрабатывать, например, но не ограничиваясь этим, кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (Ib), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединение формулы ((b), в котором R8 представляет собой водород, и R13 и R14 не представляют собой водород, можно обрабатывать альдегидом, таким как, но без ограничения, параформальдегид, в кислоте в качестве растворителя, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в присутствии восстанавливающего средства, такого как, но не ограничиваясь этим, триацетоксиборгидрид натрия, при температуре приблизительно 0°C в течение от 10 минут до 2 часов, чтобы создавать соединение формулы (Ib), в котором R8 представляет собой алкил, которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединения формулы (Ib), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 10, где m, n, q, A, R2 и R6 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (Ib), R8 представляет собой водород, R1b представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, LG представляет собой уходящую группу, такую как, но не ограничиваясь этим, бром, хлор или йод, Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил, R13 и R14 представляют собой независимо водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R13 и R14, вместе с азотом, к которому их прикрепляют, образуют необязательно замещенный гетероциклил, LG представляет собой уходящую группу, такую как, но не ограничиваясь этим, бром, хлор или йод, и Z2 представляет собой представляет собой защитную группу водорода или азота, такую как, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил:

СХЕМА РЕАКЦИИ 10

Соединения формул (1001), (1002), (1003), (1004) и (1005) являются коммерчески доступными, или их можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или способами, раскрытыми в настоящем описании. В целом, соединения формулы (Ib) получают как описано выше на схеме реакции 10 следующим образом:

Соединение формулы (1001) вступает в реакцию с восстанавливающим средством, например, но не ограничиваясь этим, цианоборогидрид натрия, в полярном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, метанол, при температуре между приблизительно 0°C и окружающей температурой, в течение приблизительно от 1 до 20 часов, чтобы создавать соединение формулы (1002). Соединение формулы (1002) затем можно обрабатывать реактивом, образованным из, например, но не ограничиваясь этим, тетрабромида углерода и трифенилфосфина, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и окружающей температурой, в течение приблизительно от 1 до 20 часов, чтобы создавать соединение формулы (1003).

Соединение формулы (1006) после этого вступает в реакцию с, например, но не ограничиваясь этим, амином формулы (1004) в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (1005).

Соединение формулы (1005) затем можно обрабатывать, например, но не ограничиваясь этим, кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (Ib), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединения формулы (Ib), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 11, где m, n, q, A, R2 и R6 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (Ib), R8 представляет собой водород, R1b и R13 представляют собой необязательно замещенные арилы или необязательно замещенные гетероарилы, X1 представляет собой бром, хлор или йод, X2 представляет собой производное бороновой кислоты, такое как, но не ограничиваясь этим, B(OH)2 или BF3K, Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил, и Z2 представляет собой представляет собой защитную группу водорода или азота, такую как, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил:

СХЕМА РЕАКЦИИ 11

Соединения формул (1101), (112) и (1103) являются коммерчески доступными, или их можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или способами, раскрытыми в настоящем описании. В целом, соединения формулы (Ib) получают как описано выше на схеме реакции 11 следующим образом:

Соединение формулы (1101) вступает в реакцию с производными бороновой кислоты (1102) при стандартных условиях сочетания Сузуки в присутствии палладиевого катализатора, состоящего из, например, но не ограничиваясь этим, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(II), в смеси растворителей, например, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксане и воде, и в присутствии основания, например, но не ограничиваясь этим, карбоната натрия, при температуре между приблизительно температурой окружающей среды и 120°C, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (1103). Соединение формулы (1103) затем можно обрабатывать, например, но не ограничиваясь этим, кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (Ib), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Альтернативно, соединение формулы (Ib), как описано выше в Сущности изобретения, можно синтезировать, придерживаясь общей процедуры, описанной далее на схеме реакции 12, где q, R2 и R6 представляют собой то, что описано выше в Сущности изобретения для соединений формулы (Ib), R8 представляет собой водород, A представляет собой метилен, R1b представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, Z1 представляет собой защитную группу водорода или азота, например, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил, R13 и R14 представляют собой независимо водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R13 и R14, вместе с азотом, к которому их прикрепляют, образуют необязательно замещенный гетероциклил, PG представляет собой защитную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, трет-бутилдиметилсилил, и Z2 представляет собой представляет собой защитную группу водорода или азота, такую как, но не ограничиваясь этим, трет-бутилоксикарбонил:

СХЕМА РЕАКЦИИ 12

Соединения формул (1201), (1202), (1203), (1204), (1205), (1206), (1207) и (1208) являются коммерчески доступными, или их можно получать в соответствии со способамии, известными специалисту в данной области, или способами, раскрытыми в настоящем описании. В целом, соединения формулы (Ib) получают как описано выше на схеме реакции 12 следующим образом:

Соединение формулы (1201) вступает в реакцию с альдегидом формулы (1202) в присутствии восстанавливающего средства, такого как, но не ограничиваясь этим, триацетоксиборгидрид натрия, в смеси растворителей, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота и дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (1203). Соединение формулы (1203) затем может вступать в реакцию с, например, но не ограничиваясь этим, ди-трет-бутилдикарбонатом, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, 4-(диметиламино)пиридин, приблизительно при температуре окружающей среды, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (1204). Соединение формулы (1204) затем можно обрабатывать реактивом, таким как, но не ограничиваясь этим, фторид тетра-н-бутиламмония, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды в течение от 30 минут до 20 ч для того, чтобы получать соединение формулы (1205). Соединение формулы (1205) затем окисляют реактивом, таким как, но не ограничиваясь этим, реактив периодинан Десса-Мартина, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре окружающей среды в течение от 30 минут до 20 ч для того, чтобы получать соединение формулы (1206). Соединение формулы (1206) после этого вступает в реакцию с, например, но не ограничиваясь этим, амином формулы (1207) в присутствии восстанавливающего средства, такого как, но не ограничиваясь этим, триацетоксиборгидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды, в течение приблизительно от 1 до 20 часов для того, чтобы создавать соединение формулы (1208). Соединение формулы (1208) затем можно обрабатывать, например, но не ограничиваясь этим, кислотой, такой как, но не ограничиваясь этим, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, при температуре между приблизительно 0°C и температурой окружающей среды для того, чтобы создавать соединение формулы (Ib), которое можно выделять из реакционной смеси стандартными приемами.

Все соединения, описанные далее в качестве получаемых, которые могут существовать в форме свободного основания или кислоты, можно превращать в их фармацевтически приемлемые соли посредством обработки подходящим неорганическим или органическим основанием или кислотой. Соли соединений, получаемых далее, можно превращать в их форму свободного основания или кислоты стандартными приемами. Кроме того, все соединения по изобретению, которые содержат кислотную или сложноэфирную группу, можно превращать в соответствующий сложный эфир или кислоту, соответственно, с помощью способов, известных специалисту в данной области, или с помощью способов, описанных в настоящем описании.

Следующие Примеры, которые направлены на синтез соединений по изобретению; и следующие Биологические примеры предоставлены в качестве ориентира для того, чтобы содействовать проактической реализации изобретения, и не предназначены в качестве ограничения объема изобретения.

В нижеследующих примерах, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Коммерчески доступные реактивы приобретали у поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Combi-Blocks, TCI или Oakwood Chemicals, и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное. Реакции, приведенные далее, выполняли в целом при положительном давлении азота или аргона или с осушительной трубкой (если не указано иное) в безводных растворителях, а реакционные колбы обычно снабжали резиновыми пробками для введения субстратов и реактивов через шприц. Стеклянную посуду сушили в печи и/или сушили теплом. Выходы не оптимизировали. Температуры плавления определяли на аппарате с горячим столом Büchi и не корректировали. Данные 1H ЯМР, 19F и 13C ЯМР получали в растворах дейтерированных растворителей CDCI3, DMSO-d6, CD3OD, CD3CN или ацетона-d6 с химическими сдвигами (δ), приведенными в миллионных долях (м. д.) относительно пиков триметилсилана (TMS) или остаточного недейтерированного растворителя в качестве эталонного стандарта. Данные приведены следующим образом, если применимо: химический сдвиг, мультиплетность, константа взаимодействия в Гц и число протонов, атомов фтора или углерода. Когда приведены мультиплетности пиков, используют следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет, ушир. (уширенный), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы взаимодействияя, когда даны, приведены в Гц (герцы).

ПРИМЕР 1

Синтез (S)-5-бром-2-фтор-4-((1-фенилпропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь N-(2,4-диметоксибензил)тиазол-2-амина (8,60 г, 34,4 ммоль, получен в соответствии с WO 2013063459) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) добавляли 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (39,6 мл, 39,6 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и добавляли в нее раствор 5-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (9,12 г, 31,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и туда добавляли этилацетат (400 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл) и объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 0 до 40% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,3 г, выход 40%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,06 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (д, J 3,9 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=9,1, 8,2 Гц, 1H), 6,38-6,34 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,73 (с, 3H); MS (ES+) m/z 504,9 (M+1), 506,9 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилпропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь 5-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (1,50 г, 2,97 ммоль) и карбоната цезия (1,94 г, 5,94 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли (S)-2-этилбензиламин (0,40 г, 2,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь разводили этилацетатом (200 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата при пониженном давлении получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 0 до 40% этилацетата в гексанах, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного твердого вещества (1,51 г, выход 82%): MS (ES+) m/z 620,0 (M+1), 622,0 (M+1).

Стадия 3. Получение (S)-5-бром-2-фтор-4-((1-фенилпропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь (S)-5-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилпропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (1,51 г, 2,43 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Концентрированием при пониженном давлении получали остаток, который растирали в метаноле (20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали в простом диэтиловом эфире (10 мл) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,0 г, выход 88%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,73 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,43-7,17 (м, 5H), 6,83-6,78 (м, 1H), 6,41 (д, J=13,1 Гц, 1H), 6,09 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,49-4,39 (м, 1H), 3,33 (с, 1H), 2,07-1,91 (м, 1H), 1,86-1,72 (м, 1H), 0,89 (т, J=6,4 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 469,9 (M+1), 471,9 (M+1).

ПРИМЕР 2

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(нафтален-1-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Раствор N-(2,4-диметоксибензил)тиазол-2-амина (20,86 г, 83,3 ммоль, получен в соответствии с WO2013063459) в безводном тетрагидрофуране (350 мл) обрабатывали 1 M раствором бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (100,0 мл, 100,0 ммоль) при -78°C. Получаемую смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и туда добавляли раствор 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (20,58 г, 83,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 2 ч и разводили этилацетатом (700 мл). Органическую фазу промывали насыщенным бикарбонатом натрия (200 мл), насыщенным хлоридом аммония (2×150 мл), солевым раствором (2×150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата при пониженном давлении получали остаток, который растирали с метанолом (80 мл) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (12,7 г, выход 33%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,94 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,6 Гц, 1H) 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,06-6,99 (м, 2H), 6,41-6,36 (м, 2H), 5,20 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,74 (с, 3H); MS (ES+) m/z 461,0 (M+1), 463,0 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(нафтален-1-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,46 г, 1,0 ммоль) и карбоната цезия (0,65 г, 2,0 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли (S)-1-(1-нафтил)этиламин (0,17 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем в смесь добавляли воду (20 мл) и отфильтровывали осадок. Осадок растворяли в дихлорметане (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата при пониженном давлении и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 0 до 40% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтоватого цвета (0,55 г, выход 90%): MS (ES+) m/z 612,1 (M+1), 614,0 (M+1).

Стадия 3. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(нафтален-1-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(нафтален-1-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,55 г, 0,89 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Концентрированием при пониженном давлении получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 0 до 50% этилацетата в гексанах для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,31 г, выход 74%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,73 (ушир. с, 1H), 8,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,65-7,41 (м, 5H), 7,23 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=6,7, 1,2 Гц, 1H), 6,13 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,54-5,44 (м, 1H), 1,65 (д, J=6,6 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 462,1 (M+1), 464,0 (M+1).

ПРИМЕР 3

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 2, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-1-(1-нафтил)этиламин на (S)-1-(3-(трифторметил)фенил)этан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде масла желтоватого цвета (0,67 г, выход 80%): MS (ES+) m/z 630,1 (M+1), 632,1 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 2, стадии 3 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилпропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)-амино)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,37 г, выход 72%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,76 (ушир. с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,77-7,71 (м, 1H), 7,62-7,52 (м, 3H), 7,25 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 6,50 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,91-4,80 (м, 1H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -60,9 (с, 3F), -109,3 (с, 1F); MS (ES+) m/z 480,0 (M+1), 482,0 (M+1).

ПРИМЕР 4

Синтез формиата (R)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)-4-((2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)амино)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 4-бром-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь 2-аминотиазола (7,1 г, 70,7 ммоль) в дихлорметане (190 мл) и пиридине (62 мл) добавляли 4-бром-3-хлорбензолсульфонилхлорид (20,5 г, 70,7 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток выпаривали совместно с толуолом (2×100 мл). Растиранием в метаноле (50-100 мл) получали твердое вещество, которое отфильтровывали. Твердое вещество промывали в метаноле (50 мл) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде порошка бежевого цвета (14,6 г, выход 58%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,07 (ушир. с, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,32 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,90 (д, J 4,6 Гц, 1H); MS (ES+) m/z 352,9 (M+1), 354,9 (M+1).

Стадия 2. Получение формиата (R)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)-4-((2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)амино)бензолсульфонамида

Смесь 4-бром-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,35 г, 1,0 ммоль), (R)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтиламина (0,35 г, 2,0 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенила (0,058 г, 0,12 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,036 г, 0,04 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,24 г, 2,5 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали пропусканием потока аргона через нее и затем нагревали в герметизированном флаконе при 150°C в течение 30 минут с использованием микроволн. Реакционную смесь оставляли остывать температура окружающей среды и разводили дихлорметаном (200 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, используя ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% муравьиную кислоту, в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (0,032 г, выход 7%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,14 (с, 0,2H), 7,70-7,63 (м, 3H), 7,52 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,47-7,36 (м, 3H), 7,18 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,11 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,90-5,77 (м, 1H), способные к обмену протоны не наблюдали; 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -72,3 (s); MS (ES-) m/z 446,0 (M - 1), 448,0 (M - 1).

ПРИМЕР 5

Синтез (S)-5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение трет-бутил (S)-((5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата

В смесь гидрохлорида (S)-1-(5-хлор-2-фторфенил)этан-1-амина (0,092 г, 0,44 ммоль) и трет-бутил ((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,18 г, 0,44 ммоль, получен в соответствии с WO2010079443) в безводном диметилсульфоксиде (1,0 мл) добавляли карбонат калия (0,18 г, 1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь выливали в смесь лед/вода 1:1 (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×60 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, осуществляя элюирование с использованием 25% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,18 г, выход 73%): MS (ES+) m/z 563,9 (M+1), 565,9 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

К трет-бутил (S)-((5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамату (0,18 г, 0,32 ммоль) добавляли 4 M раствор хлороводорода в диоксане (10,0 мл, 40,0 ммоль) и реакционная смесь находилась при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь концентрировали in vacuo и очищали остаток. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, используя ацетонитрил в воде, содержащей 0,2% муравьиную кислоту, в качестве элюента, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,082 г, выход 54%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,32 (с, 1H), 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,20-7,25 (м, 1H), 7,18-7,16 (м, 1H), 7,03 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,06 (д, J=12,4 Гц, 1H), 5,15 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,73 (квин, J=6,4 Гц, 1H), 1,61 (д, J=6,8 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 464,0 (M+1), 466,0 (M+1).

ПРИМЕР 6

Синтез (S)-5-хлор-4-((1-(3-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение трет-бутил (S)-((5-хлор-4-((1-(3-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата

Следуя процедуре как описано для примера 5, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять гидрохлорид (S)-1-(5-хлор-2-фторфенил)этан-1-амина на (S)-1-(3-хлор-2-фторфенил)этан-1-амин, указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного твердого вещества (0,15 г, выход 44%): MS (ES+) m/z 563,9 (M+1), 565,9 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(3-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 5, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять трет-бутил (S)-((5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат на трет-бутил (S)-((5-хлор-4-((1-(3-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,058 г, выход 54%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (с, 1H), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (тд, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 7,02-7,16 (м, 2H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,07 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,19 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,78 (квин, J=6,4 Гц, 1H), 1,63 (д, J=6,8 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 464,0 (M+1), 466,0 (M+1).

ПРИМЕР 7

Синтез (S)-4-((1-(3-бромфенил)этил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-4-((1-(3-бромфенил)этил)амино)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,50 г, 1,1 ммоль) и (S)-1-(3-бромфенил)этан-1-амина (0,26 г, 1,3 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли карбонат калия (0,30 г, 2,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. После добавления воды (20 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата при пониженном давлении и очисткой остатка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, осуществляя элюирование с 30% этилацетатом в петролейном эфире, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтоватого цвета (0,40 г, выход 58%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,74-7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46-7,41 (м, 2H), 7,40-7,36 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,26-7,16 (м, 3H), 6,98-6,94 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,39-6,34 (дд, J=8,0 Гц, 4,0 Гц, 1H), 6,33-6,30 (м, 1H), 6,08-6,02 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,19-5,12 (м, 3H), 4,49-4,39 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 1,63-1,59 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 2. Получение (S)-4-((1-(3-бромфенил)этил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь (S)-4-((1-(3-бромфенил)этил)амино)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,14 г, 0,22 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, используя ацетонитрил в воде, содержащей 0,2% муравьиную кислоту, в качестве элюента для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,067 г, выход 62%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,80 (ушир. с, 1H), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-7,39 (м, 2H), 7,26-7,20 (м, 2H), 7,13 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,49 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,06 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,16-5,08 (м, 1H), 4,50-4,38 (м, 1H), 1,61 (д, J=8,0 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 490,1 (M+1), 492,1 (M+1).

ПРИМЕР 8

Синтез (S)-5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (R,E)-N-(5-хлор-2-фторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида

В раствор 5-хлор-2-фторбензальдегида (5,00 г, 31,5 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (0,40 г, 1,59 ммоль), (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (3,82 г, 31,5 ммоль) и безводный сульфат магния (19,0 г, 158 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Фильтрованием реакционной смеси и концентрированием фильтрата при пониженном давлении получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с 10% этилацетатом в петролейном эфире, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (2,45 г, выход 30%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85-8,84 (м, 1H), 7,96-7,94 (дд, J=6,0, 2,8 Гц, 1H), 7,47-7,43 (м, 1H), 7,14-7,10 (т, J=8,0 Гц, 1H), 1,28 (с, 9H).

Стадия 2. Получение (R)-N-((S)-1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида

В смесь (R,E)-N-(5-хлор-2-фторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,10 г, 8,02 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 3 M раствор бромида метилмагния в простом диэтиловом эфире (5,35 мл, 16,05 ммоль) по частям при -48°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата при пониженном давлении получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с 25% этилацетата в петролейном эфире для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,20 г, выход 54%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,33 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,02-6,98 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,79-4,72 (м, 1H), 1,54-1,52 (д, J=8,0 Гц, 3H), 1,70 (с, 1H), 1,24 (с, 9H).

Стадия 3. Получение (S)-1-(5-хлор-2-фторфенил)этан-1-амина

В смесь (R)-N-((S)-1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,5 г, 1,80 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в диоксане (0,9 мл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в петролейном эфире для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,25 г, выход 80%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,60-7,59 (м, 1H), 7,50-7,48 (м, 1H), 7,30-7,25 (дд, J=12,0, 8,0 Гц, 1H), 4,77-4,72 (м, 1H), 1,68-1,64 (м, 3H), способные к обмену протоны не наблюдали.

Стадия 4. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 7, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-1-(3-бромфенил)этан-1-амин на (S)-1-(5-хлор-2-фторфенил)этан-1-амина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, выход 53%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,22-7,18 (м, 3H), 7,08-7,05 (м, 1H), 6,96 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 6,32 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,08 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,16-5,20 (м, 3H), 4,78-4,71 (м, 1H), 3,77-3,68 (м, 3H), 3,68 (с, 3H), 1,62 (д, J=8,0 Гц, 3H).

Стадия 5. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 7, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-4-((1-(3-бромфенил)этил)амино)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,057 г, выход 63%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,76 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=4,0, 2,0 Гц, 1H), 7,28-7,32 (м, 1H), 7,18-7,10 (м, 2 H), 6,73 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,25 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,80-4,95 (м, 1H), 1,64-1,62 (д, J=8,0 Гц, 3H), способные к обмену протоны не наблюдали; MS (ES+) m/z 464,1 (M+1), 466,1 (M+1).

ПРИМЕР 9

Синтез (S)-3-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В раствор N-(2,4-диметоксибензил)тиазол-2-амина (1,24 г, 4,94 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (11 мл) добавляли 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (4,9 мл, 4,9 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и туда добавляли раствор 3-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (1,11 г, 4,49 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 0 до 20% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (0,992 г, выход 48%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,81 (ддд, J=9,0, 7,4, 5,8, 1H), 7,40 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=7,8, 0,7 Гц, 1H), 7,04 (ддд, J=9,0, 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,39-6,34 (м, 2H), 5,20 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,75 (с, 3H); MS (ES+) m/z 461,0 (M+1), 463,0 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В суспензию 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,375 г, 0,814 ммоль) и (S)-1-(2-фторфенил)этан-1-амина (0,136 г, 0,976 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли карбонат цезия (0,665 г, 2,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с 0-40% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде пены желтого цвета (0,352 г, выход 75%): MS (ES+) m/z 580,1 (M+1), 582,1 (M+1).

Стадия 3. Получение (S)-3-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В раствор (S)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,352 г, 0,607 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,140 мл, 1,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. После концентрирования in vacuo, реакционную смесь разводили метанолом (20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Осадок удаляли посредством фильтрования и промывали метанолом (2×15 мл). Объединенный фильтрат концентрировали in vacuo и остаток растирали в простом диэтиловом эфире (10 мл) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,123 г, выход 47%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,76 (ушир. с, 1H), 7,46 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (дт, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,32-7,11 (м, 4H), 6,81 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,52 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,32 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,99-4,89 (м, 1H), 1,56 (д, J=6,7 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 430,0 (M+1), 432,0 (M+1).

ПРИМЕР 10

Синтез (S)-3-хлор-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В раствор 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,250 г, 0,56 ммоль) и (S)-1-(2-фторфенил)этан-1-ола (0,075 г, 0,540 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,043 г, 1,08 ммоль) при 0°C. Реакцию оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разводили этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 0 до 40% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (0,250 г, выход 80%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,65-7,59 (м, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,33-7,25 (м, 2H), 7,18-7,04 (м, 2H), 6,95 (дд, J=3,6, 1,4, 1H), 6,60-6,57 (м, 1H), 6,37-6,31 (м, 2H), 5,79-5,72 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,75 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,69 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,72 (д, J=6,4 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 581,1 (M+1), 583,1 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-3-хлор-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 9, стадии 3 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде «a ???» (0,029 г, выход 16%); 1H ЯМР (300 МГц,DMSO-d6) δ 12,93 (ушир. с, 1H), 7,71-7,65 (м, 1H), 7,46-7,18 (м, 5H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,98-5,92 (м, 1H), 1,64 (д, J=6,3 Гц, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -108,9 (с, 1F), -118,5 (с, 1F); MS (ES+) m/z 431,0 (M+1), 433,0 (M+1).

ПРИМЕР 11

Синтез 5-хлор-2-фтор-4-(изохинолин-8-илметокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-(изохинолин-8-илметокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В суспензию 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,475 г, 1,03 ммоль) и изохинолин-8-илметанола (0,164 г, 1,03 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (0,671 г, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем нагревали при 75°C в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли остывать до температуры окружающей среды, разводили этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 0 до 40% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (0,106 г, выход 17%): MS (ES+) m/z 600,1 (M+1), 602,1 (M+1).

Стадия 2. Получение 5-хлор-2-фтор-4-(изохинолин-8-илметокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 9, стадии 3 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-(изохинолин-8-илметокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида, указанное в заголовке соединение получали в виде «???» (0,074 г, выход 90%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,01 (ушир. с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,69 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,25 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=7,4, 1,6 Гц, 1H), 8,07-7,98 (м, 2H), 7,82 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,67 (д, J=11,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,90 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -74,46 (s); MS (ES+) m/z 450,0 (M+1), 452,0 (M+1).

ПРИМЕР 12

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(изохинолин-8-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (R)-N-(изохинолин-8-илметилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида

В раствор изохинолин-8-карбальдегида (1,00 г, 6,36 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,700 г, 5,78 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (11 мл) добавляли этоксид титана(IV) (2,42 мл, 11,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разводили солевым раствором (20 мл) и получаемую суспензию перемешивали в течение 15 минут. Суспензию фильтровали через слой целита и фильтровальный слой промывали этилацетатом (2×20 мл). Фильтрат промывали солевым раствором (2×20 мл) и объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток растирали с простым диэтиловым эфиром (20 мл) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтоватого цвета (1,52 г, количественный выход): MS (ES+) m/z 261,3 (M+1).

Стадия 2. Получение (R)-N-((S)-1-(изохинолин-8-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида

В раствор (R)-N-(изохинолин-8-илметилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,414 г, 1,59 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли 3 M раствор бромида метилмагния в простом диэтиловом эфире (1,23 мл, 3,69 ммоль) при -45°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (15 мл) и разводили водой (50 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл) и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 0 до 5% метанола в дихлорметане, получали указанное в заголовке соединение в 67% диастереомерном избытке (как определяют посредством 1H ЯМР) в виде твердого вещества желтого цвета (0,361 г, выход 82%). Данные для основного диастереомера: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,69 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,79-7,74 (м, 1H), 7,70-7,66 (м, 3H), 5,41 (дд, J=6,8, 4,7 Гц, 1H), 3,47 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,80 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (с, 9H); MS (ES+) m/z 277,2 (M+1).

Стадия 3. Получение гидрохлорида (S)-1-(изохинолин-8-ил)этан-1-амина

В раствор (R)-N-((S)-1-(изохинолин-8-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,361 г, 1,31 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 4 M раствор хлороводорода в диоксане (5 мл, 20,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию концентрировали in vacuo и остаток растирали с простым диэтиловым эфиром (количество) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,247 г, выход 90%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,13 (с, 1H), 8,73 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,49 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,33-8,20 (м, 3H), 5,61-5,53 (м, 1H), 1,71 (д, J=6,7 Гц, 3H), способные к обмену протоны не наблюдали; MS (ES+) m/z 173,2.

Стадия 4. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(изохинолин-8-ил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

В суспензию трет-бутил ((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,225 г, 0,548 ммоль) и гидрохлорида (S)-1-(изохинолин-8-ил)этан-1-амина (0,106 г, 0,508 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде добавляли карбонат калия (0,210 г, 1,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 48 ч. Реакционную смесь оставляли остывать до температуры окружающей среды и разводили этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью HPLC с обращенной фазой, осуществляя элюирование ацетонитрилом в воде, содержащей 0,1% трифторуксусную кислоту, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,050 г, выход 21%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,11 (ушир. с, 1H), 9,99 (с, 1H), 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,70 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,36 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,04-7,97 (м, 1H), 7,82 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,01-6,95 (м, 2H), 6,42 (д, J=13,1 Гц, 1H), 5,75-5,66 (м, 1H), 1,70 (д, J=6,7 Гц, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -74,4 (s); MS (ES+) m/z 463,0 (M+1), 465,0 (M+1).

ПРИМЕР 13

Синтез (R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(изохинолин-8-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-N-(изохинолин-8-илметилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида

Следуя процедуре как описано для примера 12, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид на (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,700 г, 5,78 ммоль), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,36 г, выход 90%): MS (ES+) m/z 261,3.

Стадия 1. Получение (S)-N-((R)-1-(изохинолин-8-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида

Следуя процедуре как описано для примера 12, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-N-(изохинолин-8-илметилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид на (S)-N-(изохинолин-8-илметилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид, указанное в заголовке соединение получали в 67% диастереомерном избытке (как определяют по 1H ЯМР) в виде твердого вещества желтого цвета (0,498 г, выход 89%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,69 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=4,0, 5,4 Гц, 1H), 7,69-7,66 (м, 3H), 5,41 (дд, J=4,6, 6,8 Гц, 1H), 3,47 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,80 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (с, 9H); MS (ES+) m/z 277,2 (M+1).

Стадия 3. Получение гидрохлорида (R)-1-(изохинолин-8-ил)этан-1-амина

Следуя процедуре как описано для примера 12, стадии 3 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-N-((S)-1-(изохинолин-8-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид на (S)-N-((R)-1-(изохинолин-8-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид, указанное в заголовке соединение получали в виде ??? (0,360 г, выход 96%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,10 (с, 1H), 8,73 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,46 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,31-8,18 (м, 3H), 5,60-5,52 (м, 1H), 1,70 (д, J=6,7 Гц, 3H), способные к обмену протоны не наблюдали; MS (ES+) m/z 173,2.

Стадия 4. Получение (R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(изохинолин-8-ил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 12, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять гидрохлорид (S)-1-(изохинолин-8-ил)этан-1-амина на гидрохлорид (R)-1-(изохинолин-8-ил)этан-1-амина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,096 г, выход 20%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,10 (ушир. с, 1H), 9,95 (с, 1H), 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,68 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,30 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,01-7,93 (м, 1H), 7,79 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,98-6,96 (м, 2H), 6,41 (д, J=13,2 Гц, 1H), 5,75-5,66 (м, 1H), 1,70 (д, J=6,7 Гц, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -74,3 (с); MS (ES+) m/z 463,0 (M+1), 465,0 (M+1).

ПРИМЕР 14

Синтез (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,35 г, 0,76 ммоль) и (S)-1-(4-хлорфенил)этиламина (0,107 мл, 0,76 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли карбонат калия (0,210 г, 1,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли остывать до температуры окружающей среды, разводили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Концентрированием in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с использованием от 0% до 50% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,16 г, выход 35%): MS (ES+) m/z 596,1 (M+1), 598,1 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В раствор (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,16 г, 0,27 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (62 мкл, 0,81 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с использованием от 0% до 35% ацетона в гексанах, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,089 г, выход 74%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,75 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,44-7,35 (м, 4H), 7,25 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,58-6,53 (м, 1H), 6,40 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,77-4,67 (м, 1H), 1,51 (д, J=6,7 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 446,0 (M+1), 448,0 (M+1).

ПРИМЕР 15

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(нафтален-2-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(нафтален-2-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-1-(4-хлорфенил)этиламин на (S)-1-(нафтален-2-ил)этан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,16 г, выход 34%): MS (ES+) m/z 612,2 (M+1), 614,1 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(нафтален-2-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(нафтален-2-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,087 г, выход 73%): 1H ЯМР (300 МГц; DMSO-d6) δ 12,70 (с, 1H), 7,91-7,83 (м, 4H), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,52-7,44 (м, 2H), 7,22-7,20 (м, 1H), 6,80-6,78 (м, 1H), 6,64-6,60 (м, 1H), 6,46 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,91-4,83 (м, 1H), 1,61 (д, J=6,8 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 462,1 (M+1), 464,1 (M+1).

ПРИМЕР 16

Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 2-(азетидин-1-илметил)бензонитрила

В раствор 2-(бромметил)бензонитрила (1,8 г, 8,16 ммоль) и азетидина (0,466 г, 8,16 ммоль) в безводном дихлорметане (60 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,78 мл, 10,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с использованием от 0% до 20% метанола в дихлорметане, получали указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета (0,61 г, выход 43%): MS (ES+) m/z 173,2 (M+1).

Стадия 2. Получение (2-(азетидин-1-илметил)фенил)метанамина

В раствор 2-(азетидин-1-илметил)бензонитрила (0,6 г, 3,46 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) добавляли 1 M раствор гидрида лития алюминия в тетрагидрофуране (5,2 мл, 5,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч и декагидрат сульфата натрия (5 г) добавляли малыми частями. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрованием и концентрированием фильтрата in vacuo получали указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-коричневого цвета (0,55 г, выход 90%): MS (ES+) m/z 177,2 (M+1).

Стадия 3. Получение 4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-1-(4-хлорфенил)этиламин на (2-(азетидин-1-илметил)фенил)метанамин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,07 г, выход 15%): MS (ES+) m/z 617,1 (M+1), 619,1 (M+1).

Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 1, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,014 г, выход 27%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,78 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 7,63 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,44-7,31 (м, 3H), 7,27-7,25 (м, 2H), 7,11-7,03 (м, 1H), 6,83 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,48 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,58-4,49 (м, 4H), 4,22-4,01 (м, 4H), 2,45-2,25 (м, 2H); MS (ES+) m/z 467,0 (M+1), 469,0 (M+1).

ПРИМЕР 17

Синтез 5-хлор-4-((2-цианобензил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-4-((2-цианобензил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 14, стадии 3 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-1-(4-хлорфенил)этиламин на гидрохлорид 2-(аминометил)бензонитрила, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,33 г, выход 66%): MS (ES+) m/z 573,0 (M+1), 575,0 (M+1).

Стадия 2. Получение 5-хлор-4-((2-цианобензил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 1, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 5-хлор-4-((2-цианобензил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,065 г, выход 29%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,78 (с, 1H), 7,86 (дд, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,50-7,42 (м, 1H), 7,38-7,33 (м, 1H), 7,26 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,19-7,13 (м, 1H), 6,83 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,52 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,69-4,63 (м, 2H); MS (ES+) m/z 423,0 (M+1), 425,0 (M+1).

ПРИМЕР 18

Синтез 5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилциклобутил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

В смесь гидрохлорида 1-фенилциклобутан-1-амина (0,16 г 0,87 ммоль) и трет-бутил ((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,358 г, 0,87 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли карбонат калия (0,240 г, 1,74 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли остывать до температуры окружающей среды, разводили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с использованием от 0% до 35% ацетона в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,067 г, выход 19%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,56 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 7,75-7,71 (м, 1H), 7,42-7,30 (м, 4H), 7,28-7,22 (м, 1H), 6,92-6,87 (м, 1H), 5,77-5,72 (м, 1H), 5,59 (с, 1H), 2,74-2,60 (м, 2H), 2,44-2,31 (м, 2H), 2,23-2,03 (м, 2H); MS (ES+) m/z 438,0 (M+1), 440,0 (M+1).

ПРИМЕР 19

Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((2-(азетидин-1-илметил)бензил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 18 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять гидрохлорид 1-фенилциклобутан-1-амина на (2-(азетидин-1-илметил)фенил)метанамин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,02 г, выход 3%): 1H ЯМР (300 МГц; DMSO-d6) δ 11,12 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,48-7,17 (м, 5H), 6,99 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,51 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,59-4,46 (м, 4H), 4,22-4,01 (м, 4H), 2,46-2,26 (м, 2H); MS (ES+) m/z 467,0 (M+1), 469,0 (M+1).

ПРИМЕР 20

Синтез of 5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид

Следуя процедуре как описано для примера AZ5 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять гидрохлорид 1-фенилциклобутан-1-амина на 1-фенилциклопропан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,021 г, выход 2%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,78 (с, 1H), 8,70-8,63 (м, 1H), 7,76 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,33-7,24 (м, 2H), 7,23-7,16 (м, 1H), 7,05-7,00 (м, 2H), 6,92 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 6,43 (д, J=12,3 Гц, 1H), 5,69-5,64 (м, 1H), 1,45-1,27 (м, 4H); MS (ES+) m/z 424,1 (M+1), 426,0 (M+1).

ПРИМЕР 21

Синтез (S)-3,5-дихлор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 3,5-дихлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь N-(2,4-диметоксибензил)тиазол-2-амина (8,60 г, 34,4 ммоль, полученного в соответствии с WO 2013063459) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (18,2 мл, 18,2 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и туда добавляли 3,5-дихлор-4-фторбензолсульфонилхлорид (4,0 г, 15,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл) и разводили этилацетатом (300 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 0 до 50% этилацетата в гексанах, и растиранием с метанолом (10 мл) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (5,5 г, выход 76%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75 (дд, J=6,0 Гц, 2H), 7,50 (дд, J=3,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=3,6 Гц, 1H), 6,40-6,34 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,68 (с, 3H).

Стадия 2. Получение (S)-3,5-дихлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-1-(4-хлорфенил)этиламин на (S)-1-(2-фторфенил)этан-1-амин и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 3,5-дихлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, выход 41%): MS (ES+) m/z 596,1 (M+1), 598,1 (M+1).

Стадия 3. Получение (S)-3,5-дихлор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-3,5-дихлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,085 г, выход 42%): 1H ЯМР (300 МГц; DMSO-d6) δ 12,84 (с, 1H), 7,58 (с, 2H), 7,53-7,47 (м, 1H), 7,30-7,21 (м, 2H), 7,18-7,06 (м, 2H), 6,86 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,46-5,31 (м, 2H), 1,54 (д, J=6,4 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 446,0 (M+1), 448,0 (M+1).

ПРИМЕР 22

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида

В раствор N-(2,4-диметоксибензил)-6-фторпиридин-2-амина (получен в соответствии с WO2014066490, 20,00 г, 76,25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) добавляли 1,6 M раствор метиллития в простом диэтиловом эфире (66,7 мл, 106,7 ммоль) по каплям при -78°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°C и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и туда по каплям добавляли раствор 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (33,9 г, 137,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 12 ч. Смесь разводили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и растиранием остатка в смеси метанола и дихлорметана (20:1, 2×150 мл) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (12,1 г, выход 32%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,02 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,77-7,66 (м, 1H), 7,27-7,15 (м, 2H), 7,01 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,0, 2,8 Гц, 1H), 6,43-6,35 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,73 (с, 3H).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-1-(4-хлорфенил)этиламин на (S)-1-(2-фторфенил)этан-1-амин и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,34 г, выход 70%): MS (ES+) m/z 592,2 (M+1), 594,2 (M+1).

Стадия 3. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,095 г, выход 38%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,50 (с, 1H), 7,86-7,74 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,33-7,25 (м, 1H), 7,22-7,12 (м, 2H), 6,83 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 6,74-6,68 (м, 2H), 6,34 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,99-4,87 (м, 1H), 1,55 (д, J=6,7 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 442,1 (M+1), 444,1 (M+1).

ПРИМЕР 23

Синтез (S)-5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-1-(4-хлорфенил)этиламин на гидрохлорид (S)-1-(2-хлорфенил)этан-1-амина и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, выход 51%): MS (ES+) m/z 608,1 (M+1), 610,0 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,041 г, выход 21%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,52 (с, 1H), 7,87-7,74 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,34-7,24 (м, 2H), 6,99-6,93 (м, 1H), 6,82 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 6,05 (д, J=13,3 Гц, 1H), 4,96-4,83 (м, 1H), 1,53 (д, J=6,7 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 458,1 (M+1), 460,1 (M+1).

ПРИМЕР 24

Синтез (S)-3-хлор-4-((1-фенилэтил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

В смесь 4-бром-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,25 г, 0,71 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (0,025 г, 0,042 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,013 мг, 0,014 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (6 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (0,163 г, 1,70 ммоль) и смесь продували аргоном в течение 15 минут. Затем в смесь добавляли (S)-1-фенилэтан-1-амин (0,11 мл, 0,85) и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли остывать до температуры окружающей среды и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат разводили этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с использованием от 0% до 50% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,116 г, выход 42%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,47 (с, 1H), 8,65 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,39-7,25 (м, 6H), 6,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,33 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,12 (с, 1H), 4,56-4,49 (м, 1H), 1,58 (д, J=6,8 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 394,1 (M+1), 396,1 (M+1).

ПРИМЕР 25

Синтез (S)-2,5-дифтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-1-(4-хлорфенил)этиламин на (S)-1-(2-фторфенил)этан-1-амин и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид (получен в соответствии с WO 2013118854), указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, выход 41%): MS (ES+) m/z 564,2 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-2,5-дифтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,15 г, выход 79%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 13,04 (с, 1H), 7,56 (дд, J=10,8, 6,3 Гц, 1H), 7,31-7,20 (м, 2H), 7,15-7,02 (м, 3H), 6,46 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,09 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 4,83-4,69 (м, 2H), 1,59 (д, J=6,0 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 414,1 (M+1).

ПРИМЕР 26

Синтез (S)-2,5-дифтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь (S)-1-(2-фторфенил)этан-1-ола (0,14 г, 1,0 ммоль) и N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,49 г, 1,1 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,08 г, 2,0 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, охлаждали до 0°C и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (20 мл). Смесь представляла собой этилацетат (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с использованием от 0% до 50% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,56 г, выход 99%): MS (ES+) m/z 565,1 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-2,5-дифтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-(1-(2-фторфенил)этокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,165 г, выход 40%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,91 (с, 1H), 7,59 (дд, J=10,4, 6,7 Гц, 1H), 7,47 (тд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,42-7,34 (м, 1H), 7,32-7,16 (м, 4H), 6,87 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,95-5,87 (м, 1H), 1,63 (д, J=6,3 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 415,0 (M+1).

ПРИМЕР 27

Синтез (S)-2,6-дифтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В раствор N-(2,4-диметоксибензил)тиазол-2-амина (3,0 г, 11,98 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (23 мл) добавляли 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (14,4 мл, 14,4 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и туда по каплям добавляли раствор 2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида (2,76 г, 11,98 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 16 ч и разводили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с использованием от 0% до 25% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,28 г, выход 24%): MS (ES+) m/z 445,1 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-1-(4-хлорфенил)этиламин на (S)-1-(2-фторфенил)этан-1-амин и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,21 г, выход 33%): MS (ES+) m/z 564,1 (M+1).

Стадия 3. Получение (S)-2,6-дифтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,105 г, выход 68%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,73 (с, 1H), 7,48 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,36-7,25 (м, 3H), 7,22-7,13 (м, 2H), 6,81 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,12 (д, J=12,4 Гц, 2H), 4,83-4,72 (м, 1H), 1,44 (д, J=6,7 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 414,0 (M+1).

ПРИМЕР 28

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение трет-бутил (S)-((5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата

В смесь трет-бутил ((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,54 г, 1,31 ммоль) и (S)-1-(2-фторфенил)этан-1-амина (0,15 г, 1,09 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (0,82 г, 2,51 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли остывать до температуры окружающей среды, разводили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл), и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с использованием от 0% до 25% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,18 г, выход 31%): MS (ES+) m/z 530,1 (M+1), 532,1 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на трет-бутил (S)-((5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,093 г, выход 64%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,67 (с, 1H), 8,63 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,29-7,16 (м, 2H), 7,12-7,03 (м, 2H), 6,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,09 (д, J=12,3 Гц, 1H), 5,21-5,17 (м, 1H), 4,82-4,72 (м, 1H), 1,61 (д, J=6,7 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 430,0 (M+1), 432,0 (M+1).

ПРИМЕР 29

Синтез 5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)-4-((4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси)бензолсульфонамида

В раствор 4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (0,24 г, 1,19 ммоль, получен в соответствии с WO 2009157418) в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,057 г, 1,43 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и туда добавляли трет-бутил ((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат (0,49 г, 1,19 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разводили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с использованием от 0% до 70% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,02 г, выход 3%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,90 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=10,5, 7,9 Гц, 2H), 7,42-7,37 (м, 1H), 7,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=11,3 Гц, 1H), 5,77-5,73 (м, 1H), 3,40-3,27 (м, 1H), 3,18-3,07 (м, 1H), 2,73-2,61 (м, 1H), 2,29-2,18 (м, 1H); MS (ES-) m/z 491,0 (M - 1), 493,0 (M - 1).

ПРИМЕР 30

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилэтил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение трет-бутил (S)-((5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилэтил)амино)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата

В смесь трет-бутил ((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,4 г, 0,97 ммоль) и (S)-1-фенилэтан-1-амина (0,12 мл, 0,97 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли карбонат калия (0,32 г, 2,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем нагревали при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли остывать до температуры окружающей среды, разводили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с использованием от 0% до 100% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,11 г, выход 22%): MS (ES+) m/z 512,0 (M+1), 514,1 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилэтил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано в примере 14, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на трет-бутил (S)-((5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилэтил)амино)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,047 г, выход 53%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,59 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,36-7,24 (м, 5H), 6,89 (с, 1H), 6,08 (д, J=12,4 Гц, 1H), 5,21-5,18 (м, 1H), 4,50-4,41 (м, 1H), 1,59 (д, J=6,8 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 412,0 (M+1), 414,0 (M+1).

ПРИМЕР 31

Синтез (R)-3-хлор-4-((1-фенилпропил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида

В смесь 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,250 г, 0,563 ммоль) и (R)-1-фенилпропан-1-амина (0,115 г, 0,563 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (0,440 г, 1,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1×5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo, растворяли в дихлорметане (5 мл) и туда добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем туда добавляли метанол (10 мл). Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 12 до 80% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,026 г, выход 9%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (с, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38-7,34 (м, 3H), 7,31-7,24 (м, 2H), 7,20-7,13 (м, 1H), 6,60 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,26 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,39 (к, J=7,5 Гц, 1H), 2,01-1,90 (м, 1H), 1,83-1,66 (м, 1H), 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H), NH сульфонамида не наблюдали; MS (ES-) m/z 407,0 (M - 1), 409,0 (M - 1).

ПРИМЕР 32

Синтез (S)-3-хлор-4-((1-фенилпропил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 31 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-1-фенилпропан-1-амин на (S)-1-фенилпропан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,118 г, выход 43%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (с, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,38-7,34 (м, 3H), 7,30-7,25 (м, 2H), 7,20-7,13 (м, 1H), 6,60 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,26 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,39 (к, J=7,2 Гц, 1H), 2,01-1,89 (м, 1H), 1,82-1,68 (м, 1H), 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H); NH сульфонамида не наблюдали; MS (ES-) m/z 407,0 (M - 1), 409,0 (M - 1).

ПРИМЕР 33

Синтез 4-(бензиламино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 31 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-1-фенилпропан-1-амин на бензиламин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,086 г, выход 40%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,40 (с, 1H), 7,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,31-7,25 (м, 4H), 7,22-7,15 (м, 1H), 7,02 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,58 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,43 (д, J=6,0 Гц, 2H), NH сульфонамида не наблюдали; MS (ES+) m/z 381,0 (M+1), 383,0 (M+1).

ПРИМЕР 34

Синтез 3-хлор-4-((2-фенилпропил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 31 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-1-фенилпропан-1-амин на 2-фенилпропан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,088 г, выход 38%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,42 (с, 1H), 7,52-7,47 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 4H), 7,19-7,13 (м, 1H), 6,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,04 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,32 (м, 2H), 3,12-2,98 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 3H), NH сульфонамида не наблюдали; MS (ES+) m/z 409,0 (M+1), 411,0 (M+1).

ПРИМЕР 35

Синтез (R)-3-хлор-4-((2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 31 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-1-фенилпропан-1-амин на (R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,046 г, выход 20%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (с, 1H), 7,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,30-7,15 (м, 4H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,20 (к, J=7,8 Гц, 1H), 3,03-2,94 (м, 1H), 2,90-2,79 (м, 1H), 2,56-2,45 (м, 1H), 2,08-1,96 (м, 1H), NH сульфонамида не наблюдали; MS (ES-) m/z 405,0 (M - 1), 407,0 (M - 1).

ПРИМЕР 36

Синтез (S)-3-хлор-4-((2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 31 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-1-фенилпропан-1-амин на (S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,061 г, выход 27%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (с, 1H), 7,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,31-7,17 (м, 4H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,20 (к, J=7,8 Гц, 1H), 3,03-2,93 (м, 1H), 2,90-2,78 (м, 1H), 2,56-2,45 (м, 1H), 2,08-1,95 (м, 1H), NH сульфонамида не наблюдали; MS (ES-) m/z 405,0 (M - 1), 407,0 (M - 1).

ПРИМЕР 37

Синтез (R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилэтил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,250 г, 0,543 ммоль) и (R)-1-фенилэтан-1-амина (0,065 мг, 0,54 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (0,424 г, 1,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo, остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и туда добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем туда добавляли метанол (10 мл). Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 12 до 80% этилацетата в гексанах, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,111 г, выход 50%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,73 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,35 (м, 2H), 7,34-7,29 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 2H), 6,81 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=7,2, 1,5 Гц, 1H), 6,39 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,69 (дк, J=7,2, 6,9 Гц, 1H), 1,52 (д, J=6,9 Гц, 3H); MS (ES-) m/z 410,0 (M - 1), 412,0 (M - 1).

ПРИМЕР 38

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилэтил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 37 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-1-фенилэтан-1-амин на (S)-1-фенилэтан-1-амин, и очисткой с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, используя ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусную кислоту, в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,062 г, выход 28%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,74 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,43-7,36 (м, 2H), 7,36-7,29 (м, 2H), 7,27-7,16 (м, 2H), 6,81 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=7,2, 1,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,69 (дк, J=7,2, 6,9 Гц, 1H), 1,52 (д, J=6,9 Гц, 3H); MS (ES-) m/z 410,0 (M - 1), 412,0 (M - 1).

ПРИМЕР 39

Синтез (R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилпропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 37 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-1-фенилэтан-1-амин на (R)-1-фенилпропан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,116 г, выход 50%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,74 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,35-7,26 (м, 2H), 7,26-7,17 (м, 2H), 6,81 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,49-6,45 (м, 1H), 6,44 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,42 (к, J=7,2 Гц, 1H), 2,07-1,90 (м, 1H), 1,84-1,60 (м, 1H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H); MS (ES-) m/z 424,1 (M - 1), 426,1 (M - 1).

ПРИМЕР 40

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилпропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 37 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-1-фенилэтан-1-амин на (S)-1-фенилпропан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,134 г, выход 58%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,73 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,35-7,26 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 2H), 6,81 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,46-6,43 (м, 1H), 6,44 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,42 (к, J=7,2 Гц, 1H), 2,07-1,90 (м, 1H), 1,84-1,60 (м, 1H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H); MS (ES-) m/z 424,1 (M - 1), 426,1 (M - 1).

ПРИМЕР 41

Синтез 5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-((3,3,3-трифтор-1-фенилпропил)амино)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 37 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-1-фенилэтан-1-амин на 3,3,3-трифтор-1-фенилпропан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,062 г, выход 24%) 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,76 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,29-7,21 (м, 2H), 6,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,81 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=12,9 Гц, 1H), 5,06-4,94 (м, 1H), 3,39-3,18 (м, 1H), 2,85-2,62 (м, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -62,1 (с, 3F), -109,2 (с, 1F); MS (ES-) m/z 478,1 (M - 1), 480,1 (M - 1).

ПРИМЕР 42

Синтез (S)-5-хлор-4-((1-циклогексилэтил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 37 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять (R)-1-фенилэтан-1-амин на (S)-1-циклогексилэтан-1-амин, и очисткой с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, используя ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусную кислоту, в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,007 г, выход 3%); 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,76 (с, 1H), 7,55 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,26 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=13,5 Гц, 1H), 5,67 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,51-3,34 (м, 1H), 1,80-1,41 (м, 5H), 1,26-1,03 (м, 3H), 1,10 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,01-0,82 (м, 2H); NH сульфонамида не наблюдали; 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -109,1 (с); MS (ES-) m/z 416,1 (M - 1), 418,1 (M - 1).

ПРИМЕР 43

Синтез 5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В раствор 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,250 г, 0,543 ммоль) и 1-фенилциклопропан-1-амина (0,072 мг, 0,543 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (0,424 г, 1,30 ммоль) и реакционная смесь находилась при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Концентрированием фильтрата in vacuo и очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 12 до 80% этилацетата, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,253 г, выход 81%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,71 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,40-7,23 (м, 3H), 7,22-7,13 (м, 2H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,97-6,89 (м, 1H), 6,41 (д, J=12,3 Гц, 1H), 6,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 1,42 (с, 2H), 1,37 (с, 2H).

Стадия 2. Получение 5-хлор-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Метанол (10 мл) добавляли в смесь и получаемую суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством растирания с метанолом (3×5 мл) для того, чтобы получать бесцветное твердое вещество (0,075 г, выход 40%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,76 (с, 1H), 7,61 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,56-7,50 (м, 1H), 7,33-7,23 (м, 3H), 7,20-7,09 (м, 3H), 6,82 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,44-1,33 (м, 2H), 1,33-1,22 (м, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -109,7 (с); MS (ES-) m/z 422,0 (M - 1), 424,0 (M - 1).

ПРИМЕР 44

Синтез 5-хлор-2-фтор-4-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на 1-(4-фторфенил)циклопропан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,246 г, выход 77%): MS (ES+) m/z 592,4 (M+1), 594,4 (M+1).

Стадия 2. Получение 5-хлор-2-фтор-4-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,095 г, выход 40%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,77 (с, 1H), 7,60 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,23-7,15 (м, 2H), 7,14-7,05 (м, 2H), 6,82 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,40 (д, J=12,9 Гц, 1H), 1,41-1,33 (м, 2H), 1,30-1,22 (м, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -109,5 (с, 1F), -117,3 (с, 1F); MS (ES+) m/z 441,9 (M+1), 443,9 (M+1).

ПРИМЕР 45

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1: (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на (S)-1-(2-фторфенил)этан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,257 г, выход 82%): MS (ES+) m/z 580,1 (M+1), 582,1 (M+1).

Стадия 2: (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, растиранием с ацетонитрилом (2×1 мл) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,037 г, выход 20%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,76 (с, 1H), 7,60 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,45-7,36 (м, 1H), 7,34-7,16 (м, 4H), 6,81 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,49 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,32 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,98-4,84 (м, 1H), 1,56 (д, J=6,9 Гц, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -109,2 (с, 1F), -119,7 (с, 1F); MS (ES-) m/z 428,1 (M - 1), 430,1 (M - 1).

ПРИМЕР 46

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь (S)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амина (0,096 г, 0,65 ммоль) и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,300 г, 0,652 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (2,6 мл) добавляли карбонат цезия (0,509 г, 1,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 0 до 30% этилацетата в гексанах. Затем получаемый материал растворяли в дихлорметане (5 мл) и туда добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут, концентрировали in vacuo и туда добавляли метанол. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 0 до 10% метанола в дихлорметане, за которой следовала очистка с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, используя ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусную кислоту, в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,011 г, выход 4%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,79 (с, 1H), 7,60 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,15 (с, 4H), 6,91-6,79 (м, 2H), 6,27 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,91-4,79 (м, 1H), 2,89-2,65 (м, 2H), 2,04-1,67 (м, 4H); MS (ES+) m/z 438,0, 440,0 (M+1).

ПРИМЕР 47

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на гидрохлорид (S)-1-(2-фторфенил)пропан-1-амина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,265 г, выход 82%): MS (ES+) m/z 594,2 (M+1), 596,2 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фторфенил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, очисткой посредством перекристаллизации из ацетонитрила (5 мл) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,045 г, выход 23%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,76 (с, 1H), 7,59 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,50-7,41 (м, 1H), 7,35-7,12 (м, 4H), 6,82 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,36 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,66 (к, J=7,2 Гц, 1H), 2,13-1,95 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 1H), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -109,16 (с, 1F), -119,67 (с, 1F); MS (ES-) m/z 442,1 (M - 1), 444,1 (M - 1).

ПРИМЕР 48

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(4-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(4-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на (S)-1-(4-фторфенил)этан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,235 г, выход 75%): MS (ES+) m/z 580,1 (M+1), 582,1 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(4-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(4-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, очисткой с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 6 до 80% этилацетата в гексанах, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,037 г, выход 20%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,75 (с, 1H), 7,57 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 2H), 7,24 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=9,0, 8,7 Гц, 2H), 6,81(д, J=4,5 Гц, 1H), 6,52 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,42 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,72 (дк, J=7,2, 6,9 Гц, 1H), 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3H); MS (ES-) m/z 428,0 (M - 1), 430,0 (M - 1).

ПРИМЕР 49

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(3-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на (S)-1-(3-фторфенил)этан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,220 г, выход 70%): MS (ES+) m/z 580,1 (M+1), 582,0 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(3-фторфенил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, перекристаллизацией из ацетонитрила (10 мл) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,119 г, выход 51%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,76 (с, 1H), 7,58 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,43-7,31 (м, 1H), 7,31-7,20 (м, 3H), 7,10-6,97 (м, 1H), 6,85-6,77 (м, 1H), 6,56 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,44 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,81-4,67 (м, 1H), 1,52 (д, J=5,4 Гц, 3H); MS (ES-) m/z 428,0 (M - 1), 430,0 (M - 1).

ПРИМЕР 50

Синтез (S)-5-хлор-4-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на (S)-1-(3-хлорфенил)этан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,280 г, выход 87%): MS (ES+) m/z 595,1 (M+1), 597,9 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-4-((1-(3-хлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,152 г, выход 63%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,76 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,41-7,31 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,25 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 6,46 (д, J=13,2 Гц, 1H) 4,78-4,69 (м, 1H), 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3H); MS (ES-) m/z 443,9 (M - 1), 446,0 (M - 1).

ПРИМЕР 51

Синтез (S)-5-хлор-4-((1-(3,5-дихлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(3,5-дихлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на (S)-1-(3,5--дихлорфенил)этан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,234 г, выход 71%): MS (ES+) m/z 630,0 (M+1), 632,0 (M+1).

Стадия 2: (S)-5-хлор-4-((1-(3,5-дихлорфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-4-((1-(3,5-дихлорфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,152 г, выход 63%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,77 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,46 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,66 (д, J=13,3 Гц, 1H), 6,53 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,83-4,68 (м, 1H), 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 479,7 (M+1); 481,7 (M+1).

ПРИМЕР 52

Синтез (S)-5-хлор-4-((1-(2,4-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(2,4-дифторфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на (S)-1-(2,4-дифторфенил)этан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,220 г, выход 70%): MS (ES+) m/z 598,0 (M+1), 600,0 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(2,4-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-4-((1-(2,4-дифторфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,088 г, выход 36%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,78 (с, 1H), 7,60 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,44 (дт, J=6,9, 8,7 Гц, 1H), 7,29-7,18 (м, 2H), 7,05 (дт, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,36 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,94-4,85 (м, 1H), 1,54 (д, J=6,9 Гц, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -109,1 (с, 1F), -111,7 (д, J=7,3 Гц, 1F), -115,3 (д, J=7,3 Гц, 1F); MS (ES-) m/z 446,0 (M - 1), 447,9 (M - 1).

ПРИМЕР 53

Синтез (S)-5-хлор-4-((1-(3,4-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(3,4-дифторфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на гидрохлорид (S)-1-(3,4-дифторфенил)этан-1-амина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (257 г, выход 79%): MS (ES+) m/z 598,4 (M+1), 600,4 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-4-((1-(3,4-дифторфенил)этил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-4-((1-(3,4-дифторфенил)этил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,088 г, выход 36%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,77 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,52 (ддд, J=12,0, 8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,42-7,31 (м, 1H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,25 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,81 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 6,48 (д, J=13,2 Гц, 1H) 4,80-4,65 (м, 1H), 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -109,22 (с, 1F), -138,21 (д, J=22 Гц, 1F), -140,82 (д, J=23,7 Гц, 1F); MS (ES+) m/z 447,9 (M+1), 449,9 (M+1).

ПРИМЕР 54

Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(о-толил)пропил)амино)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(о-толил)пропил)амино)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на гидрохлорид (S)-1-(о-толил)пропан-1-амина, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,096 г, выход 30%): MS (ES+) m/z 590,0 (M+1), 592,0 (M+1).

Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(о-толил)пропил)амино)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(о-толил)пропил)амино)бензол-сульфонамид, очисткой с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, используя ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,010 г, выход 4%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,74 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,31-7,22 (м, 2H), 7,20-7,08 (м, 3H), 6,81 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,11 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,58-4,47 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,02-1,86 (м, 1H), 1,80-1,64 (м, 1H), 0,97 (д, J=7,2 Гц, 3H); MS (ES-) m/z 438,0 (M - 1), 440,0 (M - 1).

ПРИМЕР 55

Синтез 5-хлор-2-фтор-4-((1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на 1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)пропан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0,272 г, выход 80%): MS (ES+) m/z 630,2 (M+1), 632,2 (M+1).

Стадия 2. Получение 5-хлор-2-фтор-4-((1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, очисткой с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 12 до 80% этилацетата в гексанах, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,036 г, выход 14%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,74 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,13-7,05 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,44 (д, J=13,2 Гц, 1H), 6,37 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 4,30 (к, J=6,9 Гц, 1H), 2,73-2,56 (м, 4H), 2,03-1,86 (м, 1H), 1,78-1,60 (м, 5H), 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H); 19F ЯМР (282 МГц, DMSO-d6) δ -109,3 (с); MS (ES-) m/z 478,1 (M - 1), 480,1 (M - 1).

ПРИМЕР 56

Синтез 5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на 1-(пиридин-3-ил)пропан-2-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0,248 г, выход 79%): MS (ES+) m/z 577,1 (M+1), 579,0 (M+1).

Стадия 2. Получение 5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, очисткой с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 12 до 80% этилацетата в гексанах, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,127 г, выход 53%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,78 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=5,4, 1,4 Гц, 1H), 8,15-8,12 (м, 1H), 7,69 (дд, J=7,8, 5,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,83 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,69 (д, J=13,5 Гц, 1H), 6,04 (ддд, J=9,3, 1,4, 0,5 Гц, 1H), 4,03-3,93 (м, 1H), 3,07 (дд, J=13,8, 1,8 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=13,5, 1,8 Гц, 1H), 1,18 (д, J=6,3 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 426,9 (M+1), 428,9 (M+1).

ПРИМЕР 57

Синтез 5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((5,6,7,8-тетрагидрохинолин-6-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-6-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0,180 г, выход 56%): MS (ES+) m/z 589,0 (M+1), 591,0 (M+1).

Стадия 2. Получение 5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((5,6,7,8-тетрагидрохинолин-6-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида, очисткой с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 12 до 80% этилацетата в гексанах, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,043 г, выход 19%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,82 (с, 1H), 8,62 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,8, 5,7 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=13,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,98-3,90 (м, 1H), 3,26-3,14 (м, 3H), 3,08-2,98 (м, 1H), 2,18-2,11 (м, 1H), 1,99-1,85 (м, 1H); MS (ES+) m/z 438,9 (M+1), 440,9 (M+1).

ПРИМЕР 58

Синтез 5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на 1-(пиридин-3-ил)пропан-1-амин, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,215 г, выход 69%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64-8,53 (м, 2H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,70-7,61 (м, 1H), 7,46-7,38 (м, 1H), 7,36 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=3,6, 0,6 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,32-6,29 (м, 1H), 6,02 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,26 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,13 (с, 2H), 4,30 (к, J=7,2 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 1,99-1,85 (м, 2H), 1,04 (т, J=7,5 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 577,0 (M+1), 579,0 (M+1).

Стадия 2. Получение 5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, растиранием с ацетонитрилом (3×объем), указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,159 г, выход 69%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,76 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,68-8,59 (м, 1H), 8,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76-7,66 (м, 1H), 7,61 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,29-7,21 (м, 1H), 6,86-6,77 (м, 1H), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,62 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,66 (к, J=6,9 Гц, 1H), 2,13-1,96 (м, 1H), 1,93-1,75 (м, 1H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 427,0 (M+1), 427,9 (M+1).

ПРИМЕР 59

Синтез 5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на (S)-1-(пиридин-3-ил)этан-1-амин, очисткой с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом от 12 до 80% этилацетата в гексанах, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0,145 г, выход 47%): MS (ES+) m/z 563,0 (M+1), 565,0 (M+1).

Стадия 2. Получение 5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(пиридин-3-ил)этил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, растиранием с ацетонитрилом (3×5 мл), указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,080 г, выход 28%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,78 (с, 1H), 8,82 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,64 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,8, 2,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,57 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,92 (дк, J=6,9, 7,2 Гц, 1H), 1,58 (д, J=6,6 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 412,9 (M+1), 414,9 (M+1).

ПРИМЕР 60

Синтез 5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-4-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(пиридин-4-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 1 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 1-фенилциклопропан-1-амин на 1-(пиридин-4-ил)пропан-1-амин, очисткой с помощью колоночной хроматографии, осуществляя элюирование с градиентом 5-25% метанола в дихлорметане, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0,235 г, выход 75%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,70 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,30-6,26 (м, 1H), 5,96 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,26 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,21 (к, J=6,3 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 1,97-1,82 (м, 2H), 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 577,0 (M+1), 579,0 (M+1).

Стадия 2. Получение 5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-4-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Следуя процедуре как описано для примера 43, стадии 2 и выполняя некритические вариации при необходимости, чтобы заменять 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-фенилциклопропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид на 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(пиридин-4-ил)пропил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, растиранием с ацетонитрилом (3×объем), указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,077 г, выход 33%): 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,79 (с, 1H), 8,76 (д, J=5,7 Гц, 2H), 7,90 (д, J=6,3 Гц, 2H), 7,61 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,52 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,80-4,69 (м, 1H), 2,12-1,96 (м, 1H), 1,93-1,75 (м, 1H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H); MS (ES+) m/z 427,0 (M+1), 429,0 (M+1).

ПРИМЕР 61

Синтез 5-хлор-2-фтор-4-((изохинолин-8-илметил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((изохинолин-8-илметил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

В смесь 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,250 г, 0,543 ммоль) и изохинолин-8-илметанамина (0,086 мг, 0,54 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (0,424 г, 1,30 ммоль) и