Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения шизофрении и/или биполярного расстройства. При этом представлена трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, где указанная самоклеящаяся слоистая структура включает: A) подложку; B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей: 1. азенапин; и 2. полимер, выбранный из акриловых полимеров, содержащих гидроксильные группы и не содержащих групп карбоновых кислот, акриловых полимеров, не содержащих функциональные группы, и любых их смесей; причём трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 80 см² и содержит от 0,70 мг/см² до 4.0 мг/см² азенапина. Также представлены применение трансдермальной терапевтической системы для лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства и способ получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе. Техническим результатом группы изобретений является обеспечение скорости проникновения, которая достаточна для достижения терапевтически эффективной дозы, обеспечение непрерывного введения азенапина, обеспечивающего терапевтически эффективные количества азенапина в течение по меньшей мере 20 часов, предпочтительно, в течение периода до 10 дней, обеспечение TTS, которая соответствует требованиям надлежащего применения с учетом размера и толщины и/или которая удобна в обращении и не требует больших затрат при ее изготовлении, а также обеспечение TTS для трансдермального введения азенапина с повышенной биодоступностью азенапина. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 14 табл., 13 ил., 14 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[01] Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе (TTS) для трансдермального введения азенапина в системный кровоток, и к способам изготовления, к способам лечения и их применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[02] Активный агент азенапин (3aRS, 12bRS)-rel-5-хлор-2,3,3а,12b-тетрагидро-2-метил-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррол) представляет собой атипичное нейролептическое средство, относящееся к семейству дибензооксепинопирролов, тетрациклическая структура которого не является родственной структурам других антипсихотических средств, таких как оланзапин, кветиапин или клозапин (трициклическая структура), рисперидон, зипразидон или арипипразол (бициклическая структура). Азенапин является антагонистом D2-дофаминового рецептора и 5-НТ2А-серотонинового рецептора с высоким сродством к последнему и был разработан компанией Schering-Plough/Organon для лечения шизофрении и острого маниакального расстройства, ассоциированного с биполярным расстройством.

[03] В настоящее время азенапин коммерчески доступен в виде сублингвальных таблеток, которые вводятся в дозировке 5 мг или 10 мг два раза в день (BID) под торговыми названиями Sycrest (Swissmedic) и Saphris (Schering-Plough).

[04] Сублингвальное введение позволяет избежать эффекта первого прохождения при оральном введении для того, чтобы повысить биодоступность, которая составляет 35% при сублингвальном введении и <2% при приеме внутрь. Однако сублингвальное введение ассоциируется с горьким и неприятным вкусом, а также с онемением слизистой оболочки языка/полости рта, вызванным локальным анестезирующим эффектом, тошнотой и головной болью. Кроме того, сразу же после сублингвального введения в течение 10 мин не разрешается есть, пить и курить. Эти неудобства могут привести к пониженной комплаентности пациента и неправильному применению, например, к уменьшению дозы, пропуску приема лекарства, нерегулярному приему лекарства или к полному отказу от намеченного приема азенапина. Кроме того, сублингвальное введение трудно контролировать у помещенных в больницу психических больных, и оно может не подходить для детей, пожилых людей и других пациентов, испытывающих затруднения при глотании или для тех, кто не способен самостоятельно принимать лекарственное средство.

[05] Азенапин вызывает побочные эффекты, которые не являются необычными для нейролептических препаратов. Очень распространенными являются сонливость и тревожность (наблюдаются у ≥10% пациентов). Другие распространенные (у от ≥1% до <10% пациентов) неблагоприятные эффекты включают потерю веса и повышенный аппетит, расстройства нервной системы, такие как системные расстройства, например, дистония, акатизия, дискинезия, паркинсонизм, седативный эффект, головокружение, притупление вкусовой чувствительности; желудочно-кишечные нарушения, такие как гипостезия при оральном введении, тошнота, повышенное слюноотделение; увеличение уровня аланинаминотрансферазы (ALT), ригидность мышц и утомляемость (усталость).

[06] Азенапин метаболизируется в печени, в основном под действием CYP1A2 и UGT1A4 (глюкуронидация). Клиническое значение основных человеческих метаболитов N-десметилазенапина и азенапин-N⁺-глюкуронида остается спорным. По меньшей мере оказалось, что эти метаболиты по существу не участвуют в проявлении терапевтического эффекта. Таким образом, оказалось, что желательно снижение количества этих метаболитов.

[07] После сублингвального введения азенапин быстро абсорбируется с образованием пиковых концентраций в плазме крови, появляющихся в пределах от 0.5 до 1.5 часов (в терапевтических дозах) и характеризуется двухкамерной фармакокинетикой с быстрой начальной фазой распределения и периодом полувыведения в несколько часов с последующим более длительным периодом полураспределения, составляющим приблизительно 1 день или более. Концентрация в плазме крови характеризуется некоторой степенью флуктуации с пиками через примерно 1 час после введения дозы с последующим уменьшением дозы, приводящим к низкому значению как раз перед введением следующей дозы, даже в равновесии. Сравнительно быстрое уменьшение концентрации также неизбежно приводит к множественным ежедневным дозам (в настоящее время дважды в день), которые ассоциируются с плохой комплаентностью пациентов, в особенности в случае хронических состояний.

[08] Такой флуктуации можно избежать или по меньшей мере уменьшить ее при трансдермальном введении азенапина, что до некоторой степени предотвращает уменьшение концентрации в плазме между двумя дозами за счет обеспечения длительного высвобождения активного агента. Трансдермальная доставка азенапина была изучена, но оказалось, что пассивная трансдермальная доставка азенапина и в особенности постоянное высвобождение в течение продолжительного периода времени являются проблематичными. Пассивный транспорт активных агентов из трансдермальной терапевтической системы (TTS) через кожу позволяет использовать движущую силу, основанную на градиенте концентраций между концентрацией активного агента в трансдермальной системе и на наружной поверхности кожи и концентрацией в потоке крови. Такой пассивный транспорт является благоприятным ввиду сложности TTS и удобства введения по сравнению с TTS, использующей активный транспорт, такой как ионтофорез и микропорация. До настоящего времени TTS с азенапином недоступны.

[09] Таким образом, в данной области существует необходимость в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина.

[010] Имеется также необходимость в соответствующем введении азенапина, которое приводит к меньшему количеству побочных эффектов или к менее серьезным побочным эффектам.

ЦЕЛИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[011] Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении TTS, преодолевающей указанные выше недостатки существующего способа введения азенапина.

[012] Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, которая обеспечивает скорость проникновения, которая достаточна для достижения терапевтически эффективной дозы.

[013] Другой целью данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального непрерывного введения азенапина, обеспечивающей терапевтически эффективные количества азенапина в течение по меньшей мере 20 часов, предпочтительно, в течение периода до 10 дней, во время периода введения в кожу пациента в течение до 7 дней (например, 3.5 дней).

[014] Целью данного изобретения является также обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, когда флуктуация концентрации азенапина в плазме крови снижается по сравнению с сублингвальным введением, в особенности в состоянии равновесия.

[015] Еще одной целью данного изобретения является также обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, которая соответствует требованиям надлежащего применения с учетом размера и толщины и/или которая удобна в обращении и не требует больших затрат при ее изготовлении.

[016] Еще одной целью некоторых вариантов данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина с повышенной биодоступностью азенапина.

[017] Целью некоторых вариантов данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, когда терапевтически эффективные количества азенапина обеспечиваются в течение 1 дня с помощью, указанной трансдермальной терапевтической системы во время периода введения в кожу пациента в течение 1 дня, что позволяет менять TTS один раз в день при круглосуточном лечении

[018] Цель некоторых вариантов данного изобретения заключается в обеспечении TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, когда терапевтически эффективные количества азенапина обеспечиваются в течение 3.5 дней с помощью, указанной трансдермальной терапевтической системы во время периода введения в кожу пациента в течение 3.5 дней, что позволяет менять TTS два раза в неделю при круглосуточном лечении.

[019] Эти и другие цели достигаются настоящим изобретением, которое в соответствии с первым аспектом относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:

A) подложку;

B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, включающий:

1. азенапин и

2. полимер, выбранный из акриловых полимеров;

при этом трансдермальная терапевтическая система имеет площадь поверхности высвобождения от 5 до 100 см².

[020] Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки азенапина среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов применения.

[021] Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки величину AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл)⋅ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл)⋅ч, предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл)⋅ч.

[022] Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки величину AUC_0-72 от 30 до 400 (нг/мл)⋅ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл), предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл)⋅ч.

[023] Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки величину AUC_0-84 от 35 до 450 (нг/мл)⋅ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл)⋅ч, предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл)⋅ч.

[024] Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки отношение C_max к С₄₈ менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3.

[025] Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки отношение C_max к С₇₂ менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0.

[026] Согласно восьмому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки отношение C_max к С₈₄ менее 3.5, предпочтительно менее 3.0 и более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.

[027] Согласно девятому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом самоклеящаяся слоистая структура содержит:

A) подложку;

B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

1. азенапин в виде свободного основания; и

2. полимер;

где поверхностная плотность матриксного слоя составляет по меньшей мере 90 г/м², и

где матриксный слой не содержит изопропилпальмитата.

[028] Согласно некоторым вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению предназначена для применения в способе лечения, в частности, в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, в особенности во время применения в течение длительного периода времени.

[029] Так, согласно некоторым вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению предназначена для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства во время периода применения от приблизительно 24 ч до приблизительно 168 ч, или от 1 до 7 дней, и в частности, для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства во время периода применения в течение приблизительно 24 ч или 1 дня, приблизительно 48 часов, или 2 дней, или приблизительно 84 ч, или 3.5 дней.

[030] Согласно некоторым другим вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению предназначена для применения в способе лечения психоза вообще, и в частности, для применения в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, болезненного возбуждения и маниакального расстройства, в особенности в течение периода применения в течение продолжительного периода времени, например, во время периода применения от приблизительно 24 ч до приблизительно 168 ч, или от 1 до 7 дней, и, в частности, во время применения в течение приблизительно 24 ч, или 1 дня, приблизительно 48 часов или приблизительно 2 дней, или приблизительно 84 ч или 3.5 дней.

[031] Согласно другим вариантам настоящее изобретение относится к способу лечения, в частности, к способу лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, включающему нанесение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на кожу пациента в течение продолжительного периода времени.

[032] Таким образом, согласно некоторым вариантам изобретение относится к способу лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, включающему нанесение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на кожу пациента в течение периода от приблизительно 24 ч до приблизительно 168 ч или в течение периода от 1 до 7 дней, или приблизительно 24 ч, 48 ч или 84 ч, или в течение 1 дня, 2 дней или 3.5 дней.

[033] Такие способы нанесения требуют при круглосуточном лечении замены TTS один раз в день, один раз каждые два дня, дважды в неделю или один раз в неделю.

[034] Согласно некоторым вариантам изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения психоза вообще, и в частности, к способу лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, в особенности в течение периода применения в течение продолжительного периода времени, например, во время периода применения от приблизительно 24 ч до приблизительно 168 ч, или от 1 до 7 дней, и, в частности, во время применения в течение приблизительно 24 ч или 1 дня, в течение приблизительно 48 часов или приблизительно 2 дней, или приблизительно 84 ч или 3.5 дней.

[035] Согласно конкретному варианту данное изобретение относится к азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дней, или по меньшей мере приблизительно 72 часов или 3 дней.

[036] Согласно другому конкретному варианту данное изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермальной доставки азенапина для применения в способе лечения больного человека путем трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дней, или по меньшей мере около 72 часов или 3 дней.

[037] Согласно другому конкретному варианту данное изобретение относится к способу лечения больного человека путем трансдермальной доставки азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дней, или по меньшей мере около 72 часов или 3 дней.

[038] Согласно еще одному конкретному варианту данное изобретение относится к способу получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе, включающему стадии:

1) соединения по меньшей мере компонентов азенапина и полимера в растворителе с получением композиции для покрытия;

2) нанесения композиции для покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на любую промежуточную подложку; и

3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием матриксного слоя.

[039] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:

A) подложку;

B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

1. азенапин, введенный в виде свободного основания;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата и

3. стабилизатор.

[040] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:

A) подложку;

B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

1. азенапин, введенный в виде свободного основания в количестве от 3% до 9% в расчете на композицию матриксного слоя;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 90 до 96.5% в расчете на композицию матриксного слоя и

3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% в расчете на композицию матриксного слоя;

при этом поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 120 до 170 г/м².

[041] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую:

A) подложку;

B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

1. азенапин, введенный в виде свободного основания;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата и

3. стабилизатор и

4. поливинилпирролидон.

[042] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую:

A) подложку;

B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащий:

1. азенапин, включенный в виде свободного основания, в количестве от 3% до 9% в расчете на композицию матриксного слоя;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 90 до 96.5% в расчете на композицию матриксного слоя и

3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% в расчете на композицию матриксного слоя; и

4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% в расчете на композицию матриксного слоя;

при этом поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 120 до 170 г/м².

[043] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую:

А) подложку;

В) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

1. азенапин, введенный в виде свободного основания, в количестве от 7% до 13% в расчете на композицию матриксного слоя;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 75 до 85% в расчете на композицию матриксного слоя и

3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% в расчете на композицию матриксного слоя и

4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% в расчете на композицию матриксного слоя и

при этом поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 120 до 170 г/м².

[044] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую:

A) подложку;

B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

1. азенапин, введенный в виде свободного основания, в количестве от более чем 13% до 20% в расчете на композицию матриксного слоя;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 65 до 82% в расчете на композицию матриксного слоя;

3. стабилизатор в количестве от 0.001% до 2% в расчете на композицию матриксного слоя; и

4. поливинилпирролидон в количестве от 5% до 15% в расчете на композицию матриксного слоя;

при этом поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 120 до 230 г/м².

[045] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую:

A) подложку;

B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

1. азенапин, введенный в виде свободного основания, в количестве от 7% до 20% в расчете на композицию матриксного слоя;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 75 до 85% в расчете на композицию матриксного слоя;

3. стабилизатор в количестве от 0.001% до 2% в расчете на композицию матриксного слоя; и

4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% в расчете на композицию матриксного слоя;

при этом поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 170 до 230 г/м².

[046] В смысле данного изобретения термин "трансдермальная терапевтическая система" (TTS) относится к системе, с помощью которой активный агент (азенапин) вводится в системный кровоток путем трансдермальной доставки, и относится ко всей единице дозирования, которая наносится на кожу пациента, и которая включает терапевтически эффективное количество азенапина в самоклеящейся слоистой структуре и необязательно в дополнительном адгезионном слое на поверхности самоклеящейся слоистой структуры. Самоклеящаяся слоистая структура может быть размещена на высвобождающейся подложке (отделяемом защитном слое), таким образом, такая TTS может также включать высвобождающуюся подложку. В данном изобретении обозначение "TTS" в частности относится к системе, обеспечивающей пассивную трансдермальную доставку, исключающую активный транспорт, осуществляемый в способах, включающих ионтофорез или микропорацию.

[047] В смысле данного изобретения термин "самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин" или "самоклеящаяся слоистая структура, содержащая терапевтически эффективное количество азенапина" относится к структуре, содержащей активный агент, обеспечивающей наличие поверхности для высвобождения азенапина во время введения. Адгезивный покровный слой дополняет общий размер, но не увеличивает размер поверхности высвобождения. Самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин, включает подложку, по меньшей мере один слой, содержащий азенапин.

[048] В данном изобретении термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного агента в TTS, достаточному для обеспечения, если TTS применяется для пациента, такого же содержания азенапина в крови (а именно, от приблизительно 10% до приблизительно 1000% при измерении по величине AUC), что и содержание в крови, полученное при введении в состоянии равновесия 5 мг сублингвального азенапина ежедневно в течение заданного продолжительного промежутка времени (например, 1, 3.5 и 7 дней). TTS обычно содержит больше активного агента в системе, чем в действительности достигается в коже и в системном кровотоке. Это избыточное количество активного агента обычно необходимо для обеспечения достаточной движущей силы для пассивного транспорта из TTS в системный кровоток.

[049] В данном изобретении термины "активный", "активный агент" и т.п., а также термин "азенапин" относятся к азенапину в любом фармацевтически приемлемом химическом реагенте и в любых морфологических формах, и в любом физическом состоянии. Эти формы обычно включают азенапин в виде его свободного основания, протонированный или частично протонированный азенапин, соли азенапина и, в частности, соли присоединения кислот, образовавшиеся при добавлении неорганической или органической кислоты, такие как азенапина гидрохлорид или азенапина малеат, гидраты, комплексы и т.д., а также азенапин в виде частиц, которые могут быть микронизированными, кристаллическими и/или аморфными, и любые смеси упомянутых выше форм. Азенапин, когда он содержится в такой среде, как растворитель, может быть растворен или диспергирован, или частично растворен или частично диспергирован.

[050] Когда упоминается, что азенапин используется в конкретной форме при изготовлении TTS, это не исключает взаимодействия между этой формой азенапина и другими ингредиентами самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин, например, образования соли или комплексообразования в готовой TTS. Это означает, что даже если азенапин введен в виде свободного основания, он может находиться в готовой TTS в протонированной или частично протонированной форме или в виде соли присоединения кислот, или, если он введен в виде соли, часть его может находиться в виде свободного основания в готовой TTS. Если не указано иное, количество азенапина, в частности, в самоклеящейся слоистой структуре относится к количеству азенапина в TTS во время изготовления TTS и рассчитывается на основе азенапина в виде свободного основания. Например, когда а) 0.1 ммоль (равняется 28.6 мг) основания азенапина или b) 0.1 ммоль (равняется 40.2 мг) азенапина малеата включен в TTS в процессе получения, количество азенапина в самоклеящейся слоистой структуре согласно данному изобретению в обоих случаях равно 0.1 ммоль или 28.6 мг.

[051] Исходный азенапин, включенный TTS во время изготовления TTS, может быть в виде частиц. Азенапин может находиться, например, в самоклеящейся слоистой структуре в виде частиц и/или в растворенном виде.

[052] В смысле данного изобретения термин "частицы" относится к твердому дисперсному материалу, содержащему отдельные частицы, размеры которых незначительны по сравнению с самим материалом. В частности, частицы являются твердыми, включая пластичные/деформируемые твердые ингредиенты, в том числе, аморфные и кристаллические материалы.

[053] В смысле данного изобретения термин "диспергирование" относится к стадии или к комбинации стадий, когда исходный материал (например, азенапин) растворен неполностью. Диспергирование в смысле данного изобретения включает растворение части исходного материала (например, частиц азенапина), которое зависит от растворимости исходного материала (например, растворимости азенапина в композиции покрытия).

[054] Существуют два основных типа TTS, использующих пассивную доставку активного агента, а именно, TTS матриксного типа и TTS резервуарного типа. В TTS матриксного типа активный агент включен в матрицу, в то время как в TTS резервуарного типа активный агент включен в жидкий или полужидкий резервуар. Высвобождение активного агента в TTS матриксного типа в основном регулируется матрицей, включающей сам активный агент. В противоположность этому TTS резервуарного типа нуждается в мембране, регулирующей скорость, контролирующей высвобождение активного агента. TTS матриксного типа имеют преимущества в том, что, по сравнению с TTS резервуарного типа, мембраны, определяющие скорость, обычно не являются необходимыми и не может произойти сброс дозы из-за разрушения мембраны. Суммируя можно сказать, что трансдермальные терапевтические системы (TTS) матриксного типа являются менее сложными и удобными для использования пациентами.

[055] В смысле данного изобретения термин "TTS матриксного типа" относится к системе или структуре, где активный агент гомогенно растворен и/или диспергирован в полимерном носителе, то есть, в матрице, которая образует с активным агентом и необязательно остальными ингредиентами матриксный слой. В такой системе матриксный слой регулирует высвобождение активного агента из TTS. TTS матриксного типа может также включать мембрану, регулирующую скорость.

[056] TTS с мембраной, регулирующей скорость, и резервуаром, содержащим жидкий или полужидкий активный агент, где высвобождение активного агента из TTS регулируется мембраной, регулирующей скорость, называются термином "TTS резервуарного типа". TTS резервуарного типа не следует рассматривать как системы матриксного типа в смысле данного изобретения. В частности, в смысле данного изобретения, системы микрорезервуарного типа (двухфазные системы, имеющие фазу, содержащую внутри активный агент во внешней фазе матриксного типа), считающиеся в данной области техники смесью TTS матриксного типа и TTS резервуарного типа, в смысле данного изобретения рассматриваются как системы матриксного типа. TTS матриксного типа могут в частности быть в виде TTS с "лекарством в адгезивном слое", относящихся к системам, в которых активный агент гомогенно растворен и/или диспергирован в адгезивной матрице, чувствительной к давлению.

[057] В смысле данного изобретения термин "матриксный слой" относится к любому слою, содержащему активный агент, гомогенно растворенный и/или диспергированный в полимерном носителе. Обычно матриксный слой находится в TTS матриксного типа в качестве слоя, содержащего активный агент. TTS резервуарного типа может включать, в дополнение к резервуарному слою и мембране, регулирующей скорость, дополнительный адгезивный слой, который служит слоем, контактирующим с кожей. В такой TTS резервуарного типа дополнительный адгезивный слой часто выполняется как слой, не содержащий активного агента. Однако вследствие градиента концентраций активный агент с течением времени будет мигрировать из резервуара в дополнительный адгезивный слой, пока не будет достигнуто равновесие. Следовательно, в такой TTS резервуарного типа после некоторого времени достижения равновесия дополнительный адгезивный слой будет содержать активный агент и должен считаться матриксным слоем в смысле настоящего изобретения.

[058] Матриксный слой является готовым затвердевшим слоем, например, полученным после нанесения покрытия и сушки композиции для покрытия, содержащей растворитель. Матриксный слой может быть также изготовлен путем ламинирования двух или более затвердевших слоев (например, высушенных слоев) одной и той же композиции с получением желательной поверхностной плотности. Матриксный слой может быть самоклеящимся (в виде адгезивной матрицы, чувствительной к давлению) или TTS может включать дополнительный слой, контактирующий с кожей, из чувствительного к давлению адгезива для обеспечения достаточной клейкости. В частности, матриксный слой представляет собой адгезивную матрицу, чувствительную к давлению.

[059] В смысле данного изобретения термин "адгезив, чувствительной к давлению" относится к материалу, который в особенности прилипает при давлении пальцем, является постоянно клейким, сильно прикрепляется и должен быть удаляемым с ровных поверхностей без оставления остатка. Адгезивный слой, чувствительной к давлению, при контактировании с кожей является "самоклеящимся", то есть обеспечивает адгезию к коже таким образом, что обычно не требуется дополнительная помощь для фиксации на коже. "Самоклеящаяся слоистая структура" включает адгезивный слой, чувствительный к давлению, для контактирования с кожей, который может быть обеспечен в виде адгезивной матрицы, чувствительной к давлению или в виде дополнительного слоя, а именно, чувствительного к давлению адгезивного слоя для контактирования с кожей. Для увеличения адгезии может быть использован покровный слой.

[060] В смысле данного изобретения термин "слой, контактирующий с кожей" относится к слою, включенному в TTS для прямого контакта с кожей пациента во время нанесения. Когда TTS включает слой, контактирующий с кожей, наружные слои не контактируют с кожей и не должны обладать самоклеящимися свойствами. Как указано выше, слой, контактирующий с кожей, со временем может абсорбировать часть активного агента и поэтому может рассматриваться как матриксный слой. Площадь поверхности высвобождения обеспечивается поверхностью матриксного слоя. Слой, контактирующий с кожей, может быть использован для увеличения адгезии. Размеры дополнительного слоя, контактирующего с кожей, и матриксного слоя обычно совпадают и соответствуют величине площади высвобождения.

[061] В смысле данного изобретения термин "поверхностная плотность" относится к сухому весу конкретного слоя, например, матриксного слоя, выраженному в г/м². Величины поверхностной плотности имеют разброс ±10%, предпочтительно ±7.5%, из-за изменчивости производственного процесса.

[062] Если не указано иное, знак "%" относится к весовым процентам.

[063] В смысле данного изобретения термин "полимер" относится к любому веществу, состоящему из так называемых повторяющихся единиц, полученному путем полимеризации одного или более мономеров, он включает гомополимеры, которые состоят из звеньев мономера одного типа, и сополимеры, которые состоят из звеньев мономеров двух или более типов. Полимеры могут иметь любое строение, они могут быть линейными полимерами, звездообразными полимерами, гребнеобразными полимерами, полимерными щетками, сополимерами с разным расположением звеньев, например, чередующимися, статистическими сополимерами, блок-сополимерами или привитыми сополимерами. Минимальная молекулярная масса меняется в зависимости от типа полимера и известна специалистам. Полимеры могут иметь молекулярную массу, например, более 2,000, предпочтительно более 5,000 и более предпочтительно более 10,000 Да. Соответственно, соединения с молекулярной массой менее 2,000, предпочтительно менее 5,000 или более предпочтительно менее 10,000 Да обычно называются олигомерами.

[064] В смысле данного изобретения термин "функциональные группы" относится к гидроксильным и карбоксильным группам.

[065] В смысле данного изобретения термин "сшивающий агент" относится к веществу, которое способно к сшиванию функциональных групп, содержащихся в полимере.

[066] В смысле данного изобретения термин "адгезивный покровный слой" относится к самоклеящейся слоистой структуре, которая не содержит активного агента и имеет большую площадь, чем самоклеящаяся слоистая структура и обеспечивает дополнительную поверхность, прилипающую к коже, но не поверхность высвобождения активного агента. При этом полностью улучшаются адгезивные свойства TTS. Адгезивный покровный слой включает подложку и адгезивный слой.

[067] В смысле данного изобретения термин "подложка" относится к слою, который поддерживает, например, слой, содержащий азенапин, или образует подложку для адгезивного покровного слоя. По меньшей мере одна подложка в TTS и обычно подложка слоя, содержащего азенапин, является окклюзивной, то есть, по существу непроницаемой для активного агента, содержащегося в слое в период хранения и применения, и таким образом предотвращает потерю или перекрестную контаминацию, что требуется в соответствии с требованиями нормативных документов.

[068] TTS согласно данному изобретению могут быть охарактеризованы некоторыми параметрами, измеренными при проведении теста по in vitro проникновению в кожу.

[069] In vitro метод определения проницаемости проводят в диффузионной ячейке Франца с использованием человеческой кожи или кожи животного и предпочтительно с помощью лоскута расщепленной дерматомом человеческой кожи толщиной 800 мкм и с интактным эпидермисом, с применением фосфатного буфера с рН 5.5 или 7.4 в качестве рецепторной среды (32°С, 0.1% солевой раствор азида) с добавлением или без добавления максимум 40 об. % органического растворителя, например, этанола, ацетонитрила, изопропанола, дипропиленгликоля, PEG 400, рецепторная среда при этом может содержать, например, 60 об. % фосфатного буфера с рН 5.5, 30 об. % дипропиленгликоля и 10 об. % ацетонитрила.

[070] Если не указано иное, in vitro определение проницаемости проводится с помощью лоскута расщепленной дерматомом человеческой кожи толщиной 800 мкм и интактным эпидермисом, с применением фосфатного буфера с рН 5.5 или 7.4 в качестве рецепторной среды (32°С, 0.1% солевой раствор азида). Количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, определяется с регулярными интервалами с применением валидированного метода HPLC (ЖХВР) с УФ фотометрическим детектором при отборе объема образца. Рецепторная среда полностью или частично заменяется свежей средой при отборе объема образца, и измеренное количество проникшего активного вещества относится к количеству, проникшему между двумя последними точками отбора образцов, а не к общему проникшему на данный момент количеству.

[071] Таким образом, в смысле данного изобретения параметр "проникшее количество" выражается в мкг/см² и относится к количеству активного агента, проникшему в интервале отбора образцов в течение некоторого истекшего времени. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, было измерено, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "проникшее количество" активного агента может быть приведено, например, для интервала отбора образцов от 8 часа до 12 часа и оно соответствует измерению в час 12.

[072] Проникшее количество может быть также дано как "кумулятивное проникшее количество", соответствующее кумулятивному количеству активного агента, проникшего в определенный момент времени. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда количество проникшего активного агента, проникшего в рецепторную среду, было измерено, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "кумулятивное проникшее количество" активного агента в час 12 соответствует сумме количеств, проникших от часа 0 до часа 2, от часа 2 до часа 4, от часа 4 до часа 8 и от часа 8 до часа 12.

[073] В смысле данного изобретения параметр "скорость проникновения в кожу" для некоторого интервала отбора образцов в некоторое истекшее время приводится в мкг/см²⋅час (соответственно, мкг/(см²*ч)) и рассчитывается по проникшему количеству в указанный интервал отбора образцов, измеренному in vitro методом определения проницаемости, как описано выше, в мкг/см², деленному на количество часов указанного интервала отбора образцов. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, было измерено, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "скорость проникновения в кожу" в час 12 рассчитывается как количество, проникшее в интервале отбора образцов от часа 8 до часа 12, деленное на количество - 4 часа.

[074] "Кумулятивная скорость проникновения в кожу" может быть рассчитана по соответствующей кумулятивной величине проникшего количества путем деления кумулятивного проникшего количества на величину истекшего времени. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда было измерено количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "кумулятивная скорость проникновения в кожу" в час 12 рассчитывается как кумулятивная величина проникшего количества в час 12 (см. выше), деленная на 12 часов.

[075] В смысле данного изобретения параметры "проникшее количество" и "скорость проникновения в кожу" (а также "кумулятивное проникшее количество" и "кумулятивная скорость проникновения в кожу") относятся к средним величинам, определенным в трех in vitro тестах определения проницаемости.

[076] TTS согласно данному изобретению может быть также охарактеризована некоторыми параметрами, измеренными при in vivo проведении клинических испытаний.

[077] В смысле данного изобретения параметр "средняя скорость высвобождения" относится к средней скорости высвобождения в мкг/час, в мкг/24 ч, в мг/24 ч, в мкг/день или в мг/день в период нанесения (например, от 1 до 7 дня (дней), с которой активный агент высвобождается через человеческую кожу в системный кровоток, и он основан на использовании величины AUC, полученной в течение указанного периода применения в клинических исследованиях. Средняя скорость высвобождения является параметром, используемым для идентификации дозы и эффективности TTS. Поскольку в противоположность, например, внутривенному или пероральному введению и (как также описано выше) тому, что TTS обычно содержит больше активного агента в системе, чем в действительности попадает в кожу и в системный кровоток, количество активного агента, содержащегося в TTS, не является значимым в качестве параметра для определения режима дозирования. Вот почему для TTS дозы или эффективность обычно характеризуются средней скоростью высвобождения, которая более точно описывает количество активного агента, доставленного субъекту во времени.

[078] В смысле данного изобретения термин "продолжительный период времени" относится к периоду, равному по меньшей мере или приблизительно 24 ч, по меньшей мере или приблизительно 48 ч, по меньшей мере или приблизительно 84 ч, по меньшей мере или приблизительно 168 ч, по меньшей мере или приблизительно 1 дню, по меньшей мере или приблизительно 3.5 дня или по меньшей мере или приблизительно 7 дней, или к периоду от приблизительно 24 ч до приблизительно 168 ч или от 1 до 7 дней, или от приблизительно 24 ч до приблизительно 84 ч или от 1 до 3.5 дней.

[079] В случае непрерывного лечения лекарством частота введения лекарства предпочтительно является довольно высокой, чтобы поддерживать терапевтически эффективную концентрацию в плазме. Другими словами, интервал между двумя применениями лекарственных форм, так называемый интервал дозирования, нужно соответствующим образом адаптировать. В смысле данного изобретения термин "интервал дозирования" относится к периоду времени между двумя последовательными нанесениями TTS, то есть к интервалу между двумя последовательными моментами нанесения TTS на кожу пациента. После нанесения TTS обычно выдерживается на коже пациента в течение всего интервала дозирования и удаляется только в конце интервала дозирования, когда на кожу наносится новая TTS. Например, если интервал дозирования составляет 168 часов или 7 дней, TTS наносится и выдерживается на коже пациента в течение 168 часов или 7 дней. Через 168 часов или 7 дней TTS удаляется с кожи и наносится новая TTS. Таким образом, интервал дозирования 168 часов или 7 дней позволяет менять TTS один раз в неделю при круглосуточном лечении.

[080] В смысле данного изобретения термин "комнатная температура" относится к неизмененной температуре в помещении лаборатории, где проводятся эксперименты, и обычно эта температура находится в пределах от 15 до 35°С, предпочтительно от приблизительно 18 до 25°С.

[081] В смысле данного изобретения термин "пациент" относится к субъекту, у которого обнаружено клиническое проявление конкретного симптома или симптомов, предполагающих необходимость лечения, которого лечат превентивно или профилактически от патологического состояния или у которого было диагностировано состояние, которое необходимо лечить.

[082] В смысле данного изобретения термин "фармакокинетические параметры" относятся к параметрам, описывающим кривую параметров в плазме крови, например, C_max, C_t и AUC_t1-t2, полученным при клинических исследованиях, например, при введении здоровым людям активного агента TTS, например, азенапина из TTS, в виде однократной, многократной доз или в состоянии равновесия. Фармакокинетические параметры отдельных субъектов суммируются с использованием арифметических и геометрических средств, например, средней величины C_max, средней величины AUC_t и средней величины AUC_INF, и дополнительных статистических параметров, таких как соответствующие стандартные отклонения и стандартные ошибки, минимальная величина, максимальная величина и средняя величина, когда перечень величин ранжируется (медианное значение). В контексте данного изобретения фармакокинетические параметры, например, C_max, C_t и AUC_t1-t2 относятся к арифметическим или геометрическим средним величинам и предпочтительно к геометрическим средним величинам. Нельзя исключить, что абсолютные средние величины, полученные для некоторой TTS при проведении клинического исследования, от опыта к опыту в некоторой степени меняются. Для сравнения абсолютных средних величин между опытами в качестве внутреннего стандарта можно использовать эталонный состав, например, в будущем любой продукт, основанный на данном изобретении. Сравнение величины AUC, деленной на площадь поверхности высвобождения соответствующего Сравнительного продукта (сравнительного образца) при проведении более раннего и более позднего исследований может быть использовано для получения поправочного коэффициента при учете различий от исследования к исследованию.

[083] Согласно настоящему изобретению клинические исследования относятся к исследованиям, проводимым в полном соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации клинических исследований (ICH) и всех применяемых локальных клинических практик (Good Clinical Practices (GCP)) и инструкций.

[084] В смысле данного изобретения термин "здоровый человек" относится к мужчине или женщине, имеющим вес в пределах от 55 g до 100 кг, индекс массы тела (BMI) в пределах от 18 до 29 и нормальные физиологические параметры, такие как кровяное давление и т.п. Для целей данного изобретения здоровые люди выбираются согласно критериям включения и исключения, которые основаны на рекомендациях ICH и применяются в соответствии с ними.

[085] В смысле данного изобретения термин "популяция пациентов" относится к группе из по меньшей мере десяти здоровых субъектов.

[086] В смысле данного изобретения термин "геометрическое средство" относится к средней величине логарифмически трансформированных обратно преобразованных до исходного состояния данных.

[087] В смысле данного изобретения термин "среднее арифметическое" относится к сумме всех величин результатов наблюдения, деленной на общее количество наблюдений.

[088] В смысле данного изобретения параметр "AUC" соответствует величине площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени. Величина AUC пропорциональна количеству активного агента, абсорбированного в системный кровоток в целом и, следовательно, является мерой биодоступности.

[089] В смысле данного изобретения параметр "AUC_t1-t2" выражается в (нг/мл)час и относится к площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от часа t1 до t2 и рассчитывается с помощью линейного метода трапеций.

[090] В смысле данного изобретения параметр "C_max" выражается в (нг/мл) и относится к максимальной концентрации активного агента в плазме крови.

[091] В смысле данного изобретения параметр "C_t" выражается в (нг/мл) и относится к концентрации активного агента в плазме крови в момент времени t.

[092] В смысле данного изобретения параметр "t_max" выражается в часах, относится к моменту времени, когда достигается величина C_max. Другими словами, t_max является моментом времени достижения максимальной концентрации в плазме.

[093] В смысле данного изобретения параметр "t_lag" выражается в часах и относится к отсрочке между временем введения (в случае TTS временем, когда TTS впервые наносится на кожу, то есть t=0) и временем достижения измеримой величины концентрации в плазме крови. Параметр t_lag может быть приблизительно рассчитан как средняя арифметическая величина первого момента времени, когда достигается измеримая (то есть ненулевая) концентрация активного агента в плазме крови или он может быть представлен как медианная величина.

[094] В смысле данного изобретения параметр термин "средняя концентрация в плазме" выражается в (нг/мл) и означает среднее значение отдельных концентраций активного агента, например, азенапина, в плазме в каждый момент времени.

[095] В смысле данного изобретения термин "композиция покрытия" относится к композиции, содержащей все компоненты матриксного слоя, включающего азенапин, в растворителе, которая может служить для получения покрытия на подложке, или на высвобождающейся подложке с образованием после сушки матриксного слоя, содержащего активный агент.

[096] В смысле данного изобретения термин "растворение" относиться к процессу получения раствора, который является прозрачным и не содержит никаких частиц, видимых невооруженным глазом.

[097] В смысле данного изобретения термин "растворитель" относится к любому жидкому веществу, который предпочтительно является летучей органической жидкостью, такой как метанол, этанол, изопропанол, ацетон, этилацетат, метиленхлорид, гексан, гептан, толуол и их смеси.

[098] В смысле данного изобретения и, если не указано иное, термин "около" относится к определенному количеству, которое составляет указанную величину ±10% от указанного количества. Согласно некоторым вариантам термин "около" относится к количеству, которое составляет указанную величину ±5% от указанного количества. Согласно некоторым вариантам термин "приблизительно" относится к количеству, которое составляет указанную величину ±2% от указанного количества.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

[099] На Фигуре 1а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 1a, 1b, 1с и 1d в часы 0-72.

[0100] На Фигуре 1b показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 1a, 1b, 1с и 1d в часы 0-168.

[0101] На Фигуре 1с показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 1a, 1b, 1с и 1d, через 72 ч.

[0102] На Фигуре 2а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 2а, 2b, 2с и 2d в часы 0-72.

[0103] На Фигуре 2b показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 2а, 2b, 2с и 2d в часы 0-168.

[0104] На Фигуре 2с показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 2а, 2b, 2с и 2d через 72 ч.

[0105] На Фигуре 2d показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 2е-2j в часы 0-72.

[0106] На Фигуре 2е показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 2е-2j через 72 ч.

[0107] На Фигуре 3а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 3а, 3b, 3с, 3d и 3е.

[0108] На Фигуре 3b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 3а, 3b, 3с, 3d и 3е через 56 ч.

[0109] На Фигуре 4а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 4а и 4b, в часы 0-72.

[0110] На Фигуре 4b показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 4а и 4b, в часы 0-168.

[0111] На Фигуре 4с показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 4а и 4b, через 72 ч и 168 ч.

[0112] На Фигуре 5а показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 5а, 5b и 5с, в часы 0-72.

[0113] На Фигуре 5b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 5а, 5b и 5с, через 72 ч.

[0114] На Фигуре 6а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 6а, 6b и 6с, в часы 0-72.

[0115] На Фигуре 6b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 6а, 6b и 6с, через 72 ч.

[0116] На Фигуре 7а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 7а, 7b и 7с, в часы 0-72.

[0117] На Фигуре 7b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 7а, 7b и 7с, через 72 ч.

[0118] На Фигуре 8а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 8а, 8b и 8с, в часы 0-72.

[0119] На Фигуре 8b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 8а, 8b и 8с, через 72 ч.

[0120] На Фигуре 9а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 9а, 9b и 9с, в часы 0-72.

[0121] На Фигуре 9b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 9а, 9b и 9с, через 72 ч.

[0122] На Фигуре 10а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примеру 10 в часы 0-72.

[0123] На Фигуре 10b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примеру 10 через 72 ч.

[0124] На Фигуре 11 показана концентрация азенапина в плазме крови для TTS, полученной по Примерам 11а, 11b, 11с и 11d.

[0125] На Фигуре 12а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 12а и 12b в часы 0-72.

[0126] На Фигуре 12b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 12а и 12b через 72 ч.

[0127] На Фигуре 13а показаны величины концентрации азенапина в плазме крови (арифметические средние величины со стандартным отклонением в виде планок погрешностей), полученные при проведении in vivo клинических исследований TTS, полученной по Примерам 13а и 13b в часы 0-168.

[0128] На Фигуре 13b показаны величины концентрации азенапина в плазме крови (арифметические средние величины со стандартным отклонением в виде планок погрешностей), полученные при проведении in vivo клинических исследований TTS, полученной по Примерам 13а и 13b в часы 0-84.

[0129] На Фигуре 13с показаны величины концентрации азенапина-глюкуронида в плазме крови (геометрические средние величины, умноженные/деленные на геометрические величины стандартного отклонения в виде планок погрешностей), полученные при проведении in vivo клинических исследований TTS, полученной по Примерам 13а и 13b в часы 0-168.

[0130] На Фигуре 13d показаны величины концентрации азенапина-глюкуронида в плазме крови (геометрические средние величины, умноженные/деленные на геометрические величины стандартного отклонения в виде планок погрешностей), полученные при проведении in vivo клинических исследований TTS, полученной по Примерам 13а и 13b в часы 0-96.

[0131] На Фигуре 13е показаны величины концентрации N-десметилазенапина в плазме крови (геометрические средние величины, умноженные/деленные на геометрические величины стандартного отклонения в виде планок погрешностей), полученные при проведении in vivo клинических исследований TTS, полученной по Примерам 13а и 13b в часы 0-108.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

СТРУКТУРА TTS

[0132] Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин.

[0133] В частности, самоклеящаяся слоистая структура может содержать терапевтически эффективные количества азенапина.

[0134] Предпочтительно, когда самоклеящаяся слоистая структура согласно данному изобретению включает А) подложку и В) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей 1. азенапин и 2. полимер.

[0135] Так, согласно некоторым вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:

A) подложку;

B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

1. азенапин и

2. полимер, выбранный из акриловых полимеров;

причем трансдермальная терапевтическая систем имеет площадь поверхности высвобождения от 5 до 100 см².

[0136] Согласно некоторому другому варианту изобретения трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:

A) подложку;

B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

1. азенапин в виде свободного основания; и

2. полимер;

причем поверхностная плотность матриксного слоя составляет по меньшей мере 90 г/м², и

матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит изопропилпальмитата.

[0137] Подложка в частности является по существу непроницаемой для азенапина.

[0138] The TTS согласно данному изобретению может быть TTS матриксного типа или TTS резервуарного типа, предпочтительной является TTS матриксного типа.

[0139] В такой TTS матриксного типа азенапин, и предпочтительно терапевтически эффективное количество азенапина, включено в матриксный слой, содержащий азенапин. Самоклеящаяся слоистая структура в такой TTS матриксного типа может включать один или более дополнительных слоев, таких как слой, контактирующий с кожей. В таком дополнительном слое активный агент может быть включен или может быть не включен. Как подчеркнуто выше, слой, контактирующий с кожей, даже если он выполнен как слой, не содержащий активного агента, после установления равновесия может включать азенапин и тогда может рассматриваться как (дополнительный) матриксный слой. Дополнительный слой и матриксный слой, содержащий азенапин, могут содержать один и тот же полимер или разные полимеры. Любой из матриксного слоя, содержащего азенапин, и дополнительного(-ых) слоя (слоев) может непосредственно контактировать друг с другом или отделяться друг от друга мембраной, такой как мембрана, регулирующая скорость. Если слой, содержащий азенапин, получен ламинированием двух матриксных слоев, содержащих азенапин, которые по существу выполнены из одной и той же композиции, полученный двойной слой следует рассматривать как один матриксный слой.

[0140] В TTS резервуарного типа согласно настоящему изобретению азенапин введен в резервуар с жидкой или полужидкой консистенцией. Самоклеящаяся слоистая структура в такой TTS резервуарного типа может включать один или более дополнительных слоев, таких как слой, контактирующий с кожей. В таком дополнительном слое может содержаться или может не содержаться активный агент. Как подчеркнуто выше, слой, контактирующий с кожей, даже если он выполнен как слой, не содержащий активного агента, после установления равновесия может включать азенапин и тогда может рассматриваться как матриксный слой. TTS резервуарного типа включает также мембрану, регулирующую скорость, разделяющую резервуар и слой, контактирующий с кожей.

[0141] Таким образом, согласно некоторым вариантам самоклеящаяся слоистая структура включает дополнительный резервуарный слой, который расположен между подложкой и матриксным слоем, и также мембрану, регулирующую скорость, которая расположена между дополнительным резервуарным слоем и матриксным слоем.

[0142] Согласно конкретным вариантам самоклеящаяся слоистая структура согласно изобретению включает дополнительный слой, контактирующий с кожей. Дополнительный слой, контактирующий с кожей, является самоклеящимся и обеспечивает адгезию между самоклеящейся слоистой структурой и кожей пациента во время нанесения.

[0143] Согласно таким вариантам самоклеящаяся слоистая структура может или не может включать мембрану, которая расположена между матриксным слоем и дополнительным слоем, контактирующим с кожей, причем мембрана предпочтительно представляет собой мембрану, регулирующую скорость.

[0144] Согласно другому варианту самоклеящаяся слоистая структура согласно изобретению не включает дополнительного слоя, контактирующего с кожей. Тогда достаточная адгезия между самоклеящейся слоистой структурой и кожей пациента во время нанесения обеспечивается другими средствами, например, матриксным слоем, содержащим азенапин, и/или адгезивным слоем.

[0145] Таким образом, согласно некоторым вариантам изобретения TTS может также включать адгезивный покровный слой или не включает адгезивного покровного слоя, и предпочтительно, не включает адгезивного покровного слоя. Этот адгезивный покровный слой в частности больше, чем самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин, и прикреплена к ней для улучшения адгезивных свойств всей трансдермальной терапевтической системы. Указанный адгезивный покровный слой включает также подложку. Поверхность указанного адгезивного покрывного слоя увеличивает общий размер TTS, но не увеличивает величину поверхности высвобождения. Адгезивный покровной слой включает самоклеящийся полимер или самоклеящуюся смесь полимеров, выбранных из группы акриловых полимеров, полиизобутиленов, сополимеров стирол-изопрен-стирол, полисилоксанов и их смесей, которые могут быть идентичными или отличаться от любого полимера или полимерной смеси, включенных в самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую активный агент.

[0146] Самоклеящаяся слоистая структура согласно изобретению, обычно расположена на отделяемом защитном слое (высвобождающейся подложке), от которого она отделяется непосредственно перед нанесением на поверхность кожи пациента. Таким образом, TTS может также включать высвобождающуюся подложку. TTS, защищенная таким образом, обычно хранится в герметичной упаковке. Упаковка может быть недоступной для детей и/или удобной для пожилых людей.

МАТРИКСНЫЙ СЛОЙ И КОМПОЗИЦИЯ МАТРИКСНОГО СЛОЯ

[0147] Как подробно описано выше, TTS согласно некоторым вариантам настоящего изобретения включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя.

[0148] Согласно этим вариантам композиция матриксного слоя содержит:

1. азенапин; и

2. полимер.

[0149] Согласно конкретным вариантам изобретения композиция матриксного слоя содержит азенапин и полимер, выбранный из акриловых полимеров, при этом трансдермальная терапевтическая система имеет площадь поверхности высвобождения от 5 до 100 см².

[0150] Согласно некоторым вариантам изобретения площадь поверхности высвобождения находится в пределах от 5 до 100 см², предпочтительно от 10 до 80 см², и более предпочтительно от 10 до 25 см² или от 10 до 20 см², от 25 до 55 см² или от 25 до 35 см² или от 55 до 65 см², то есть, трансдермальная терапевтическая система имеет площадь поверхности высвобождения от 5 до 100 см², предпочтительно от 10 до 80 см², и более предпочтительно от 10 до 25 см² или от 10 до 20 см², от 25 до 55 см² или от 25 до 35 см² или от 55 до 65 см².

[0151] Согласно другому конкретному варианту изобретения композиция матриксного слоя содержит азенапин в виде свободного основания и полимер, при этом поверхностная плотность матриксного слоя составляет по меньше мере 90 г/м² и матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит изопропилпальмитата.

[0152] Согласно некоторым вариантам изобретения поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 90 до 230 г/м², предпочтительно от 110 до 210 г/м², и наиболее предпочтительно от 120 до 170 г/м².

[0153] Не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что предпочтительные признаки TTS согласно данному изобретению, такие как хорошая in vitro проницаемость в кожу, наряду с прочим, достигаются за счет количества азенапина, содержащегося в TTS, которое можно регулировать двумя путями: путем изменения концентрации азенапина и/или поверхностной плотности слоев, содержащих азенапин, таких как матриксный слой.

[0154] Таким образом, согласно некоторым вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0.70 мг/см², предпочтительно по меньшей мере 0.80 мг/см², более предпочтительно по меньшей мере 0.82 мг/см² и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0.83 мг/см² азенапина на единицу площади поверхности высвобождения. Согласно некоторым другим вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0.90 мг/см², по меньшей мере 1.00 мг/см², по меньшей мере 1.2 мг/см², по меньшей мере 1.5 мг/см² или по меньшей мере 2.0 мг/см азенапина на единицу площади поверхности высвобождения.

[0155] В частности, трансдермальная терапевтическая система содержит от 0.70 мг/см² до 4.0 мг/см², предпочтительно от 0.80 мг/см² до 3.0 мг/см², более предпочтительно от 0.82 мг/см² до 2.0 мг/см² и наиболее предпочтительно от 0.83 мг/см² до 1.7 мг/см² азенапина.

[0156] Согласно некоторым вариантам изобретения композиция матриксного слоя представляет собой адгезивную композицию, чувствительную к давлению. Композиция матриксного слоя может содержать второй полимер или может содержать два или более других полимеров.

[0157] Согласно некоторым вариантам изобретения общее содержание полимера в композиции матриксного слоя находится в пределах от 75 до 97%, предпочтительно от 80 до 96% и более предпочтительно от 85 до 95% в расчете на композицию матриксного слоя. В любом случае матриксный слой включает достаточные количества полимера для того, чтобы обеспечить достаточную когезию.

[0158] Согласно некоторым вариантам количество азенапина, содержащегося в TTS, в частности в матриксном слое TTS, находится в пределах от 5 до 100 мг, предпочтительно от 10 до 80 мг, и наиболее предпочтительно от 15 до 60 мг.

[0159] Согласно некоторым вариантам трансдермальная терапевтическая система имеет площадь поверхности высвобождения от 5 до 100 см², и количество азенапина, содержащегося в TTS находится в пределах от 5 до 100 мг.

[0160] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит изопропилпальмитата в количестве 10% от композиции матриксного слоя, предпочтительно не содержит изопропилпальмитата в количестве 5-15% в расчете на композицию матриксного слоя и наиболее предпочтительно не содержит изопропилпальмитата.

[0161] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит изопропилмиристата в количестве 5% в расчете на композицию матриксного слоя, предпочтительно не содержит изопропилмиристата в количестве 1-10% в расчете на композицию матриксного слоя и наиболее предпочтительно не содержит изопропилмиристата.

[0162] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит этилцеллюлозы в количестве 10-20% от композиции матриксного слоя и предпочтительно не содержит этилцеллюлозы.

[0163] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит соляной кислоты.

[0164] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит ацетата натрия или диацетата натрия. Согласно другому варианту матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит щелочной соли дикарбоновой кислоты. Согласно еще одному варианту матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит щелочной соли малеиновой кислоты.

[0165] Согласно некоторым вариантам изобретения композиция матриксного слоя не содержит никакого полисилоксана и полиизобутилена в количестве более 50% в расчете на композицию матриксного слоя.

[0166] Согласно некоторым вариантам матриксный слой, содержащий азенапин, получен путем сушки нанесенной композиции для покрытия, причем соляная кислота не включена в композицию для покрытия.

[0167] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит толуола.

[0168] Согласно некоторым вариантам матриксный слой, содержащий азенапин, получен путем сушки нанесенной композиции для покрытия, не содержащей толуола.

АЗЕНАПИН

[0169] В соответствии с изобретением самоклеящаяся слоистая структура включает азенапин, в частности, в терапевтически эффективном количестве.

[0170] Согласно некоторым вариантам самоклеящаяся слоистая структура включает матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей азенапин.

[0171] Хотя в соответствии с настоящим изобретением активный агент может находиться в TTS в протонированном виде или в виде свободного основания, форма свободного основания является предпочтительной.

[0172] Таким образом, согласно некоторым вариантам азенапин в композицию матриксного слоя включен в виде свободного основания.

[0173] Согласно некоторым вариантам композицию матриксного слоя получают путем введения азенапина в виде свободного основания.

[0174] В частности, по меньшей мере 90 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 95 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 98 мол. % и наиболее по меньшей мере 99 мол. % азенапина в матриксном слое находится в виде свободного основания.

[0175] Азенапин в матриксном слое может быть полностью растворен, или композиция матриксного слоя может содержать частицы азенапина, предпочтительно состоящие из свободного основания азенапина.

[0176] Как подчеркнуто выше, полагают, что количество азенапина в TTS является важным для эффективного высвобождения активного агента и может, например, регулироваться с помощью концентрации азенапина. Так, согласно некоторым вариантам количество азенапина в композиции матриксного слоя находится в пределах от 2 до 20%, предпочтительно от 3 до 15% и более предпочтительно от 4 до 12% в расчете на композицию матриксного слоя.

[0177] Согласно некоторым вариантам степень чистоты азенапина равна по меньше мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% по данным метода количественной HPLC. Количественную HPLC можно осуществлять в виде обращенно-фазовой HPLC с УФ детекцией. В частности, если HPLC осуществляется в изократическом режиме, могут быть использованы следующие условия:

Колонка: октадецильная фаза согласно Ph. Eur. 2.2.29 (USP фаза L1);

Kromasil C18 125 мм × 4.0 мм; частицы размером 5 мкм или эквивалентные;

Подвижная фаза: KH₂PO₄/метанол/ТЕА (45:55:0.1; об:об:об); рН 2.5±0.05 (TEA = триэтиламин);

Градиент: изократический;

Поток: 1.0 мл;

Объем вводимой пробы: 30 мкл;

Температура в колонке: 40°С;

Длина волны: 225 нм, 270 нм и 3-D-поле; оценку проводят при 270 нм;

Время хроматографирования: 10 мин.

Если HPLC проводится с градиентом, могут быть использованы следующие условия:

Колонка: октадецильная фаза согласно Ph. Eur. 2.2.29 (USP фаза L1);

Kinetex С18 EVO 100 мм × 4.6 мм; размер частиц 2.1 мкм или эквивалентный;

Подвижная фаза: А: буфер 0.02 моль KH₂PO₄/метанол/ТЕА (70:30:0.1; об:об:об), рН до 2.5; В: буфер 0.02 моль KH₂PO₄/метанол/ТЕА (30:70:0.1; об:об:об); рН до 2.5; (TEA = триэтиламин);

Поток: 1.0 мл

Объем вводимой пробы: 30 мкл;

Температура в колонке: 40°С;

Длина волны: 225 нм, 270 нм и 3-D-поле; оценку проводили при 225 нм;

Время хроматографирования: 32 мин

ПОЛИМЕР

[0178] Как подчеркнуто выше, TTS согласно конкретному варианту данного изобретения включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую матриксный слой, включающий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, при этом композиция матриксного слоя содержит полимер.

[0179] Этот полимер обеспечивает достаточную когезию матриксного слоя. Согласно некоторым вариантам полимер может также обеспечивать достаточную адгезию. В этих вариантах полимер выбран из адгезивных полимеров, чувствительных к давлению.

[0180] Согласно предпочтительному варианту полимер выбран из адгезивных полимеров, чувствительных к давлению.

[0181] Полимеры, которые подходят в качестве полимера согласно изобретению, являются полисилоксанами, полиизобутиленами, блок-сополимерами стирол-изопрен-стирол и акриловыми полимерами.

[0182] Соответствующие коммерческие продукты доступны, например, под торговыми названиями Bio-PSAs (полисилоксаны), Oppanol В10/В100 (полиизобутилен, 85:15), JSR-SIS (сополимер стирол-изопрен-стирол) или Duro-Tak™ (акриловые полимеры, подробности см. ниже).

[0183] Подходящие полиизобутилены согласно изобретению доступны под торговым названием Oppanol®. Могут быть использованы комбинации высокомолекулярных полиизобутиленов (В100/В80) и низкомолекулярных полиизобутиленов (В10, В11, В12, В13). Подходящие соотношения низкомолекулярного полиизобутилена и высокомолекулярного полиизобутилена находятся в пределах от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 95:5 до 40:60, более предпочтительно от 90:10 до 80:20. Обычно полиизобутилен с низкой молекулярной массой имеет средневязкостную молекулярную массу от 10,000 до 70,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 10,000 до 70,000 г/моль, и полиизобутилен с высокой молекулярной массой имеет средневязкостную молекулярную массу от 1,000,000 до 1,200,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 1,400,000 до 1,600,000 г/моль. Предпочтительным примером комбинации полиизобутиленов является В10/В100 в отношении от 85/15 или 90/10. Oppanol® В100 имеет средневязкостную молекулярную массу M_v равную 1,110,000, и средневесовую молекулярную массу M_w равную 1,550,000. Oppanol® В10 имеет средневязкостную молекулярную массу M_v равную 40,000 и средневесовую молекулярную массу M_w равную 36,000. Согласно некоторым вариантам к полиизобутиленам может быть добавлен полибутен.

[0184] Предпочтительно, когда полимер выбран из акриловых полимеров, при этом акриловые полимеры содержат или не содержат функциональных групп.

[0185] Соответствующие коммерческие продукты доступны, например, под торговыми названиями Duro-Tak™ 387-2287 (акриловый сополимер, содержащий гидроксильные группы), Duro-Tak™ 387-2516 (акриловый сополимер, содержащий гидроксильные группы), Duro-Tak™ 387-2051 (акриловый сополимер, содержащий карбоксильные группы), Duro-Tak™ 387-2353 (акриловый сополимер, содержащий карбоксильные группы), Duro-Tak™ 387-4098 (акриловый сополимер, не содержащий функциональных групп) и Duro-Tak™ 387-9301 (акриловый сополимер, не содержащий функциональных групп).

[0186] Согласно некоторым вариантам полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих функциональные группы, при этом функциональные группы выбраны из гидроксильных групп, карбоксильных групп, нейтрализованных карбоксильных групп и их смесей. Предпочтительно, если функциональные группы ограничены гидроксильными группами.

[0187] Согласно некоторым вариантам полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат карбоксильных групп или нейтрализованных карбоксильных групп или обеих групп, и предпочтительно, когда полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат кислотных групп.

[0188] Согласно другим предпочтительным вариантам полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих гидроксильные группы и не содержащих карбоксильных групп, и более предпочтительно, когда полимер является сополимером на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата.

[0189] Такой полимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата коммерчески доступен под торговыми названиями Duro-Tak™ 387-2287 (поставляется в виде раствора в этилацетате без сшивающего агента) и Duro-Tak™ 387-2516 (поставляется в виде раствора в этилацетате, этаноле, н-гептане и метаноле с титансодержащим сшивающим агентом). Таким образом, в зависимости от вида используемого коммерчески доступного акрилового полимера и в зависимости от того, добавлен ли сшивающий агент в композицию для покрытия, полимер в готовом матриксном слое является сшитым (и предпочтительно сшитым с помощью титансодержащего сшивающего агента) или не сшитым с помощью сшивающего агента.

[0190] Согласно некоторым другим вариантам полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих гидроксильных групп и карбоксильных групп, и предпочтительно, полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих функциональных групп.

[0191] Согласно другим предпочтительным вариантам полимер представляет собой сополимер на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида, который коммерчески доступен под торговым названием Duro-Tak™ 387-9301 (поставляется в виде раствора в этилацетате).

[0192] Согласно другим предпочтительным вариантам полимер представляет собой сополимер на основе 2-этилгексилакрилата и винилацетата, который коммерчески доступен под торговым названием Duro-Tak™ 387-4098 (поставляется в виде раствора в этилацетате).

[0193] Согласно некоторым предпочтительным вариантам количество полимера находится в пределах от 60 до 97%, предпочтительно от 65 до 80% или от 70 до 96% и более предпочтительно от 75 до 88% или от 91 до 96%, и наиболее предпочтительно от 77 до 82% или от 81 до 85% в расчете на композицию матриксного слоя. Эти количества особенно предпочтительны в случае, когда композиция матриксного слоя не содержит никакого(-их) дополнительного(-ых) полимера(-ов).

[0194] Однако композиция матриксного слоя может также содержать второй или также дополнительный(-ые) полимер(-ы), и, в частности, может содержать один из упомянутых выше полимеров в качестве второго полимера или дополнительного(-ых) полимера(-ов).

[0195] Для увеличения когезии и/или адгезии могут быть также добавлены дополнительные полимеры и добавки.

[0196] Некоторые полимеры в частности снижают холодное течение и таким образом особенно подходят в качестве дополнительного полимера. Полимерная матрица может проявлять холодное течение, так как такие полимерные композиции часто проявляют, несмотря на очень высокую вязкость, способность к очень медленному течению. Так, во время хранения матрица может в некоторой степени вытекать за края подложки. Это является проблемой, касающейся стабильности при хранении, и может быть предотвращено путем добавления некоторых полимеров. Акрилатный полимер основного характера (например, Eudragit Е100, который является сополимером на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата) может быть, например, использован для уменьшения холодного течения. Таким образом, согласно некоторым вариантам композиция матриксного слоя дополнительно содержит полимер основного характера, в частности, акрилат с аминными функциональными группами, как, например, Eudragit Е100.

[0197] Согласно некоторым вариантам общее содержание полимера в композиции матриксного слоя находится в пределах от 60 до 97%, предпочтительно от 70 до 96%, и более предпочтительно от 75 до 95% или от 75 до 90% в расчете на композицию матриксного слоя. Согласно некоторым вариантам общее содержание полимера в композиции матриксного слоя находится в пределах от 75 до 97%, предпочтительно от 80 до 96%, более предпочтительно от 85 до 95% и наиболее предпочтительно от 87 до 92% или от 91 до 95% в расчете на композицию матриксного слоя.

ДРУГИЕ ДОБАВКИ

[0198] Как подчеркнуто выше, TTS согласно конкретному варианту настоящего изобретения включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую матриксный слой, содержащий азенапин и состоящий из композиции матриксного слоя. Согласно таким вариантам композиция матриксного слоя в TTS по изобретению может также содержать эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, веществ, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, то есть веществ, которые влияют на проницаемость рогового слоя эпидермиса в смысле повышения проницаемости активного агента, регуляторов рН и консервантов. Особенно предпочтительными добавками являются вещества, придающие клейкость, и стабилизаторы. Такие добавки могут содержаться в слое, включающем азенапин, в количестве от 0.001% до 15% в расчете на композицию матриксного слоя. Согласно некоторым вариантам общее количество всех добавок составляет от 0.001% до 25% в расчете на композицию матриксного слоя. Далее, когда приводятся пределы содержания конкретной добавки, такие пределы относятся к количеству отдельной добавки.

[0199] Следует заметить, что в фармацевтических составах компоненты состава распределяются по категориям в соответствии с их физико-химическими и физиологическими свойствами и в соответствии с их функцией. Это в частности означает, что вещество или соединение, попадающее в одну категорию, не исключается из другой категории компонентов состава. Например, некоторый полимер может быть ингибитором кристаллизации и также добавкой, увеличивающей клейкость. Некоторые вещества, могут быть, например, типичными мягчителями, но в то же самое время действуют как усилители проницаемости. Специалист в данной области способен определить на основе своих общих знаний, к какой категории или категориям компонентов состава принадлежит некоторое вещество или соединение. Далее приводятся подробности, касающиеся эксципиентов и добавок, которые, однако, не следует понимать, как исключительные. Другие вещества, не перечисленные четко в данной заявке, также можно использовать в соответствии с данным изобретением, и вещества и/или соединения, четко указанные в одной категории компонентов состава, не исключаются от использования в качестве другого компонента состава в смысле данного изобретения.

[0200] Сшивающий агент может быть выбран из группы, состоящей из алюминийсодержащих и титансодержащих сшивающих агентов, таких как ацетилацетонат алюминия, ацетилацетонат титана или полибутилтитанат, и предпочтительно он представляет собой титаносодержащий сшивающий агент. Количество сшивающего агента может находиться в пределах от 0.005 до 1%, и предпочтительно от 0.01 до 0.1% в расчете на композицию матриксного слоя. Композиция матриксного слоя может также содержать полимер, который является самосшивающимся, то есть содержит сшивающую функциональную группу, такую как глицидильная группа, которая реагирует при нагревании. Согласно другому конкретному варианту композиция матриксного слоя содержит сшивающий агент, описанный выше, и самосшивающийся полимер.

[0201] Согласно одному варианту композиция матриксного слоя содержит также солюбилизатор. Солюбилизатор предпочтительно улучшает растворимость азенапина в слое, содержащем азенапин. Предпочтительные солюбилизаторы включают, например, глицериновые, полиглицериновые, пропиленгликолевые и полиоксиэтиленовые сложные эфиры среднецепочечных и длинноцепочечных жирных кислот, такие как глицерилмонолинолеат, среднецепочечные глицериды и среднецепочечные триглицериды, неионные солюбилизаторы, полученные по реакции касторового масла с этиленоксидом, и любые их смеси, которые могут также включать жирные кислоты или жирные спирты; целлюлозу и метилцеллюлозу и их производные, такие как гидроксипропилцеллюлоза и гипромеллозы ацетата сукцинат; различные циклодекстрины и их производные; неионные трехблочные сополимеры, содержащие центральную гидрофобную цепь полипропиленоксида, фланкированную двумя гидрофильными цепями полиэтиленоксида, известные как полоксамеры; полиэтиленгликоль, поливинилацетат и привитой сополимер на основе поливинилкапролактама, имеющий сокращение PVAc-PVCap-PEG и известный как Soluplus^®; производные очищенного природного касторового масла и полиэтиленгликоля 400, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (например, полисорбат 80) или пропиленгликолей; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; а также любой из упоминаемых ниже растворимых поливинилпирролидонов, и также нерастворимые/сшитые поливинилпирролидоны, известные также как кросповидоны, такие как Kollidon® CL, Kollidon® CL-M и Kollidon® CL-SF, и сополимеры поливинилпирролидон-поливинилацетат, известные также как коповидоны, например, Kollidon® VA64.

[0202] Однако усилители проницаемости, указанные ниже, также могут действовать как солюбилизаторы. Кроме того, ингибиторы кристаллизации также могут действовать как солюбилизаторы.

[0203] Для осуществления желательным образом влияния на некоторые физические параметры, такие как когезия и сила сцепления, в сочетании с полимером могут быть использованы наполнители, такие как силикагели, диоксид титана и оксид цинка.

[0204] В случае, когда требуется, чтобы матриксный слой имел самоклеящиеся свойства и был(-и) выбран/выбраны один или более полимеров, которые не обеспечивают достаточные самоклеящиеся свойства, добавляется вещество, повышающее клейкость. Вещество, повышающее клейкость, может быть выбрано из поливинилпирролидона (который благодаря его способности абсорбировать воду способен поддерживать адгезивные свойства матриксного слоя и, таким образом, может рассматриваться как вещество, повышающее клейкость в широком смысле), триглицериды, полиэтиленгликоли, дипропиленгликоль, канифоль, эфиры канифоли, терпены и их производные, адгезивы на основе этилена и винилацетата, диметилполисилоксаны и полибутены, предпочтительно поливинилпирролидон и более предпочтительно растворимый поливинилпирролидон. Согласно некоторым вариантам композиция матриксного слоя содержит вещество, повышающее клейкость, в количестве от 5 до 15% в расчете на композицию матриксного слоя.

[0205] Термин "растворимый поливинилпирролидон" относится к поливинилпирролидону, известному также как повидон, который растворяется с растворимостью более 10% по меньшей мере в этаноле, предпочтительно также в воде, диэтиленгликоле, метаноле, н-пропаноле, 2-пропаноле, n-бутаноле, хлороформе, метиленхлориде, 2-пирролидоне, макроголе 400, 1,2-пропиленгликоле, 1,4-бутандиоле, глицерине, триэтаноламине, пропионовой кислоте и уксусной кислоте. Примеры поливинилпирролидонов, которые коммерчески доступны, включают Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 и Kollidon® 90 F, производимые BASF, или повидон K90F. Различные марки Kollidon® характеризуются величиной K, отражающей среднюю молекулярную массу сортов поливинилпирролидона. Kollidon® 12 PF характеризуется величиной K в пределах от 10.2 до 13.8, соответствующей номинальной величине K, равной 12. Kollidon® 17 PF характеризуется величиной K в пределах от 15.3 до 18.4, соответствующей номинальной величине K, равной 17. Kollidon® 25 характеризуется величиной K в пределах от 22.5 до 27.0, соответствующей номинальной величине K, равной 25. Kollidon® 30 характеризуется величиной K в пределах от 27.0 до 32.4, соответствующей номинальной величине K,равной 30. Kollidon® 90 F характеризуется величиной K в пределах от 81.0 до 97.2, соответствующей номинальной величине K, равной 90. Предпочтительными сортами Kollidon® являются Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 и Kollidon® 90 F.

[0206] В смысле данного изобретения термин "величина K" относится к величине, рассчитанной по относительной вязкости поливинилпирролидона в воде в соответствии с Европейской фармакопеей (European Pharmacopoeia (Ph.Eur.)) и фармакопейными статьями USP по "Povidone" (по "Повидону").

[0207] Согласно одному из вариантов композиция матриксного слоя содержит также стабилизатор, выбранный из метабисульфита натрия, аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, бутилированного гидрокситолуола, токоферола и его сложноэфирных производных, таких как токоферилацетат и токофериллинолеат, предпочтительно из токоферола и его эфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, и более предпочтительно выбранный из аскорбиловых эфиров жирных кислот и токоферола, и наиболее предпочтительно он является аскорбилпальмитатом или α-токоферолом. Особенно предпочтительной также является комбинация токоферола и аскорбилпальмитата. Когда композиция матриксного слоя содержит стабилизатор, количество стабилизатора составляет от 0.001 до 2% в расчете на композицию матриксного слоя.

[0208] Согласно одному варианту композиция матриксного слоя содержит также мягчитель/пластификатор. Примеры мягчителей/пластификаторов включают линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные спирты, содержащие от 6 до 20 атомов углерода, триглицериды и полиэтиленгликоли.

[0209] Согласно одному варианту композиция матриксного слоя содержит также вещество для ухода за кожей. Такие вещества могут использоваться для того, чтобы избежать или уменьшить раздражение кожи, обнаруживаемое по шкале дермального ответа. Подходящие вещества для ухода за кожей включают стеролы, такие как холестерин, декспантенол, альфа-бисаболол и антигистаминные средства. Вещества для ухода за кожей предпочтительно используют в количестве от 1 до 10% по весу в расчете на композицию матриксного слоя.

[0210] Согласно некоторым вариантам композиция матриксного слоя содержит усилитель проницаемости, выбранный из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины и смеси моноэфиров пропиленгликоля и диэфиров жирных кислот. Такая смесь моноэфиров пропиленгликоля и диэфиров жирных кислот доступна, например, под торговым названием Capryol, который представляет собой монокаприлат пропиленгликоля (типа II), смесь моноэфиров пропиленгликоля и диэфиров жирных кислот с содержанием >90% моноэфиров и <10% диэфиров, причем жирные кислоты в основном состоят из каприловой кислоты.

[0211] Согласно некоторым другим вариантам композиция матриксного слоя не содержит усилителя проницаемости, выбранного из олеиновых кислот, триглицеридов, олеиновых спиртов и их смесей, и в частности композиция матриксного слоя совсем не содержит усилителя проницаемости. Согласно другому варианту композиция матриксного слоя не содержит ацетата натрия или диацетата натрия. Согласно еще одному варианту слой, содержащий азенапин, не содержит щелочной соли дикарбоновой кислоты. Согласно еще одному варианту композиция матриксного слоя не содержит щелочной соли малеиновой кислоты.

[0212] Композиция матриксного слоя согласно изобретению может содержать регулятор рН. Регулятор рН предпочтительно выбран из производных аминов, неорганических щелочных производных, полимеров с основной и кислой функциональностями, соответственно.

ХАРАКТЕРИСТИКИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ

[0213] TTS в соответствии с данным изобретением предназначены для трансдермальной доставки азенапина в системный кровоток в течение заданного продолжительного периода времени.

[0214] В соответствии с одним аспектом TTS согласно изобретению обеспечивает среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, и более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 24 часов нанесения, предпочтительно в течение по меньшей мере 48 часов нанесения, более предпочтительно в течение по меньшей мере 72 часов нанесения и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 84 часов нанесения.

[0215] Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению обеспечивает кумулятивную величину скорости проникновения азенапина в кожу в час 48 или в час 72 по данным измерения в диффузионной ячейке Франца с применением лоскута человеческой кожи, срезанного дерматомом, равную от 1 мкг/(см²⋅ч) до 20 мкг/(см²⋅ч), предпочтительно от 2 мкг/(см²⋅ч) до 15 мкг/(см²⋅ч) и более предпочтительно от 4 мкг/(см²⋅ч) до 12 мкг/(см²⋅ч).

[0216] Согласно одному варианту TTS согласно данному изобретению, описанная выше, обеспечивает скорость проникновения азенапина в кожу по данным измерения в диффузионной ячейке Франца для человеческой кожи, срезанной дерматомом:

от 0 мкг/(см²*ч) до 10 мкг/(см²*ч) в первые 8 часов,

от 2 мкг/(см²*ч) до 20 мкг/(см²*ч) от часа 8 до часа 24,

от 3 мкг/(см²*ч) до 20 мкг/(см²*ч) от часа 24 до часа 32,

от 3 мкг/(см²*ч) до 20 мкг/(см²*ч) от часа 32 до часа 48,

от 2 мкг/(см²*ч) до 15 мкг/(см²*ч) от часа 48 до часа 72.

[0217] Согласно некоторым вариантам TTS согласно данному изобретению обеспечивает кумулятивную величину скорости проникновения азенапина в кожу по данным измерения в диффузионной ячейке Франца для человеческой кожи, срезанной дерматомом, равную от 0.05 мг/см² до 1.0 мг/см², предпочтительно от 0.1 мг/см² до 0.7 мг/см² в течение периода времени равного 48 часам.

[0218] Согласно некоторым вариантам TTS согласно данному изобретению обеспечивает кумулятивную величину скорости проникновения азенапина в кожу по данным измерения в диффузионной ячейке Франца для человеческой кожи, срезанной дерматомом, равную от 0.1 мг/см² до 2.0 мг/см², предпочтительно от 0.2 мг/см² до 1.0 мг/см² в течение периода времени 72 часа.

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ/МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

[0219] Согласно конкретному аспекту данного изобретения TTS по изобретению предназначена для применения в способе лечения и, в частности, в способе лечения больного человека.

[0220] Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения в способе лечения психоза и более предпочтительно для применения в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, стрессорного посттравматического расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, в частности для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства у больного человека, и в особенности для применения в способе лечения биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства у больного человека.

[0221] Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения в способе лечения биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослого или педиатрического пациента в возрасте от 10 до 17 лет. Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения при дополнительном лечении при применении лития или вальпроата в способе лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности, взрослого больного человека. Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения в качестве поддерживающей монотерапии в способе лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности, взрослого больного человека.

[0222] TTS по изобретению предпочтительно предназначена для применения в способе лечения шизофрении или биполярного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает трансдермальную доставку терапевтически эффективного количества аазенапина субъекту, при этом азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина и трансдермальная терапевтическая система находится в контакте с по меньшей мере одной поверхностью тела субъекта в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней или в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней, или в течение приблизительно 48 часов или приблизительно 2 дней, или приблизительно 72 часов или приблизительно 3 дней, или приблизительно 84 часов или приблизительно 3.5 дней.

[0223] В смысле данного изобретения поверхность тела может быть расположена в любой части тела, и согласно некоторым вариантам выбирается из наружной поверхности плечевой части рук, верхней части грудной клетки, верхней части спины или боковой части груди.

[0224] TTS может также служить для применения в способе лечения с интервалом дозирования по меньшей мере 24 часа или 1 день, по меньшей мере 48 часов или 2 дня, или по меньшей мере 72 часов или 3 дня, и/или с интервалом дозирования до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, или до 96 часов или 4 дней. В частности, интервал дозирования может составлять 24 часа или 1 день, 48 часов или 2 дня, или 84 часа или 3.5 дня.

[0225] Соответственно, изобретение также относится к TTS для применения в способе лечения и, в частности для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, и в особенности биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства, при круглосуточном лечении с однократной заменой TTS в день (интервал дозирования 24 часа или 1 день), с заменой TTS два раза в неделю (интервал дозирования 84 часа или 3.5 дня) или один раз в неделю (интервал дозирования 168 часов или 7 дней).

[0226] TTS согласно изобретению предназначены также для применения в способе лечения пациента, причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

[0227] Сравнение с эквивалентной дозой сублингвального азенапина следует понимать как сравнение частоты возникновения и интенсивности проявления побочных эффектов при клиническом исследовании, когда используют дозу трансдермально вводимого и сублингвально вводимого азенапина, которая по существу приводит к одинаковому содержанию азенапина в плазме крови.

[0228] Согласно другому варианту TTS согласно изобретению может быть также использована в способе лечения у пациента по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

[0229] В таком способе лечения пациента или в таком способе уменьшения развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, а также во всех трансдермальных терапевтических системах для применения в способе лечения, в трансдермальных терапевтических системах для применения в способе уменьшения развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, в способах лечения или в способах уменьшения развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, а также в случае азенапина для применения в способе лечения больного человека, как будет описано ниже, обычно применяется следующее:

[0230] (i) по меньшей мере одним побочным эффектом, связанным с азенапином, является, в частности, утомляемость, сонливость, головокружение, оральная гипестезия или любая их комбинация.

[0231] (ii) Поскольку развитие этих побочных эффектов уменьшается, согласно одному варианту заявленные способы и трансдермальные терапевтические системы для применения в этих способах в особенности подходят для больного человека, уже страдающего от такого состояния, то есть, страдающего от утомляемости, сонливости, головокружения или любой их комбинации.

[0232] (iii) Кроме того, частота возникновения по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина уменьшается по меньшей мере на приблизительно 30%, по меньшей мере на приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 70% или по меньшей мере приблизительно 80%, и/или частота возникновения по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина может быть уменьшена. Частоту возникновения побочного эффекта можно определить, например, путем классификации побочных эффектов по шкале, показывающей "слабую", "умеренную" или "сильно выраженную" частоту и уменьшение этой частоты может быть определено количественно путем сравнения медианных величин частоты.

[0233] (iv) Согласно таким вариантам по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, может быть утомляемостью и частота возникновения утомляемости относительно эквивалентной дозы вводимого сублингвально азенапина может быть уменьшена по меньшей мере на приблизительно 30% или по меньшей мере на приблизительно 40% и/или частота возникновения утомляемости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина может быть уменьшена.

[0234] (v) Альтернативно, по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, может быть головокружением и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы вводимого сублингвально азенапина может быть уменьшена по меньшей мере на приблизительно 30% или по меньшей мере на приблизительно 40%, по меньшей мере на приблизительно 70% или по меньшей мере на приблизительно 80%.

[0235] Что касается вида побочных эффектов, то следует отметить, что утомляемость и сонливость, хотя и являются клинически разными состояниями, имеют общие и/или похожие симптомы и, следовательно, может быть трудно их различить, особенно, если речь не идет о продолжительном периоде времени.

[0236] Согласно другому конкретному аспекту настоящее изобретение относится также к способу лечения, в особенности, к способу лечения больного человека.

[0237] Изобретение относится, в частности, к способу лечения психоза, и в особенности к способу лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, и предпочтительно к способу лечения шизофрении и/или биполярного расстройства у больного человека и, в частности, биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства, включающему нанесение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на кожу больного человека.

[0238] Согласно некоторым вариантам изобретение также относится к способу лечения острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослого или педиатрического пациента в возрасте 10 до 17 лет. Согласно некоторым вариантам изобретение также относится к способу лечения биполярного расстройства у больного человека, в особенности у взрослого в качестве дополнительной терапии при применении лития или вальпроата. Согласно некоторым вариантам изобретение также относится к лечению в качестве поддерживающей монотерапии в способе лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности взрослого больного человека.

[0239] Изобретение предпочтительно относится также к способу лечения шизофрении или биполярного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает трансдермальное введение терапевтически эффективного количества азенапина субъекту, причем азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина и трансдермальная терапевтическая система находится в контакте с по меньшей мере одной поверхностью тела (определенной выше) субъекта в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней или по меньшей мере 72 часов или 3 дней, или в течение приблизительно 48 часов или приблизительно 2 дней, или около 72 часов или около 3 дней, или около 84 часов или около 3.5 дней.

[0240] Изобретение также относится к способу лечения путем нанесения на кожу больного человека трансдермальной терапевтической системы по изобретению в течение по меньшей мере 24 часов или 1 дня, по меньшей мере 48 часов или 2 дней, или по меньшей мере 72 часов или 3 дней, и/или до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, или по меньшей мере до 96 часов или 4 дней. Трансдермальная терапевтическая система согласно изобретению может быть использована на коже больного человека в течение 24 часов или 1 дня, 48 часов или 2 дней, или 84 часов или 3.5 дней.

[0241] Соответственно, изобретение также относится к способу лечения, осуществляемому круглосуточно с однократной заменой TTS в день (интервал дозирования 24 часа или 1 день), с заменой TTS два раза в неделю (интервал дозирования 84 часа или 3.5 дня) или с заменой TTS один раз в неделю (интервал дозирования 168 часов или 7 дней).

[0242] В таком способе, как подчеркнуто выше, трансдермальная терапевтическая система может обеспечивать уменьшение проявления по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимой сублингвально.

[0243] Согласно другому варианту настоящее изобретение также относится к способу уменьшения развития у пациента по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимой сублингвально, причем способ включает применение трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению.

[0244] Изобретение относится также к способу уменьшения развития по меньшей мере одного побочного эффекта у пациента, подвергающегося лечению азенапином, вводимым сублингвально, причем этот способ включает:

а) прекращение сублингвального введения азенапина; и

b) нанесение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на кожу пациента, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально.

[0245] В таком способе трансдермальная терапевтическая система может доставлять количество азенапина, эквивалентное количеству азенапина, первоначально введенному путем сублингвальной терапии.

[0246] Неожиданно изобретатели показали, что сравнительно постоянная концентрация азенапина в плазме крови может поддерживаться в течение продолжительного периода времени путем трансдермальной доставки азенапина.

[0247] Таким образом, в соответствии с одним конкретным аспектом данное изобретение относится к азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования, составляющего по меньшей мере 48 часов или 2 дня или в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня.

[0248] В таких вариантах интервал дозирования может равняться до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, до 96 часов или 4 дней, и, в частности, может равняться 48 часам или 2 дням, или 72 часам или 3 дням, или 84 часам или 3.5 дням.

[0249] Кроме того, азенапин предпочтительно предназначен для применения в способе лечения психоза и, в частности, для применения в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, или для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, более предпочтительно биполярного расстройства и, в частности, острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства. Азенапин также предназначен для применения в способе лечения биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослого или педиатрического пациента в возрасте от 10 до 17 лет, для применения в качестве дополнительной терапии при лечении литием или вальпроатом или для применения в качестве поддерживающей монотерапии в способе лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности, взрослого больного человека.

[0250] Азенапин предпочтительно предназначен также для применения в способе лечения шизофрении или биполярного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает трансдермальное введение терапевтического количества азенапина субъекту, и азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, и трансдермальная терапевтическая система находится в контакте с по меньшей мере одной поверхностью тела (определенной выше) субъекта в течение по меньшей мерке 48 часов или 2 дней или в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней, или в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней, или около 72 часов или около 3 дней, или около 84 часов или около 3.5 дней.

[0251] Сравнительно постоянная концентрация азенапина в плазме крови может быть описана несколькими фармакокинетическими параметрами, полученными при in vivo клиническом исследовании с участием людей.

[0252] Таким образом, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермального введения азенапина, как описано выше, который включает:

обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения, или

обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней введения, или

обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней введения.

[0253] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к

азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермального

введения азенапина, как описано выше, который включает:

обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл)⋅ч или от более, чем от 300 до 450 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл)⋅ч, или

обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC_0-72 от 30 до 400 (нг/мл)⋅ч или от более, чем от 400 до 600 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл)⋅ч, или

обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC_0-84 от 35 до 450 (нг/мл)⋅ч или от более чем от 450 до 700 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл)⋅ч.

[0254] Кроме того, согласно некоторым вариантам данное изобретение относится к азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермальной доставки азенапина, как описано выше, который включает:

обеспечение путем трансдермальной доставки отношения C_max к С₄₈ менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или

обеспечение путем трансдермальной доставки отношения C_max к С₇₂ менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или

обеспечение путем трансдермальной доставки отношения C_max к C₈₄ менее 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.

[0255] Кроме того, согласно некоторым вариантам данное изобретение относится к азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермальной доставки азенапина, как описано выше, который включает:

обеспечение путем трансдермальной доставки величины C_max от 0.5 до 10 нг/мл и предпочтительно от 1 до 8 нг/мл.

[0256] Согласно другим вариантам данное изобретение относится также к азенапину для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, где уменьшается развитие по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально.

[0257] В соответствии с другим конкретным аспектом настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека с интервалом дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня или с интервалом дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня.

[0258] Согласно таким вариантам интервал дозирования может составлять до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, или до 96 часов или 4 дней, и, в частности, он может равняться 48 часам или 2 дням, или 72 часам или 3 дням, или 84 часам или 3.5 дням.

[0259] Такая трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, предпочтительно включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина.

[0260] Далее, трансдермальная терапевтическая система предпочтительно предназначена для применения в способе лечения психоза, и в особенности для применения в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, или для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, более предпочтительно биполярного расстройства и в особенности биполярного расстройства с острыми маниакальным эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства. Трансдермальная терапевтическая система предпочтительно предназначена также для применения в способе лечения острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослого или педиатрического пациента в возрасте от 10 до 17 лет, для применения в качестве дополнительной терапии при лечении литием или вальпроатом или для применения в качестве поддерживающей монотерапии в способе лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности у взрослого больного человека.

[0261] Трансдермальная терапевтическая система предпочтительно предназначена также для применения в способе лечения шизофрении или биполярного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, причем этот способ включает трансдермальное введение терапевтического количества азенапина субъекту, и азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, и при этом трансдермальная терапевтическая система находится в контакте с по меньшей мере одной поверхностью тела (как определено выше) субъекта в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней или в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней, или около 48 часов или около 2 дней, или около 72 часов или около 3 дней, или около 84 часов или около 3.5 дней.

[0262] Таким образом, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, включающей:

обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения, или

обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней введения, или

обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней введения.

[0263] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, включающей:

обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл)⋅ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл)⋅ч, или

обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC_0-72 30 до 400 (нг/мл)⋅ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл)⋅ч, или

обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC_0-84 от 35 до 450 (нг/мл)⋅ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл)⋅ч.

[0264] Кроме того, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, включающей:

обеспечение путем трансдермальной доставки отношения C_max к С₄₈ менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или

обеспечение путем трансдермальной доставки отношения C_max к С₇₂ менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или

обеспечение путем трансдермальной доставки отношения C_max к C₈₄ менее 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.

[0265] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, включающей:

обеспечение путем трансдермальной доставки величины C_max от 0.5 до 10 нг/мл и предпочтительно от 1 до 8 нг/мл.

[0266] Во всех таких вариантах, как описано ранее, TTS может быть предназначена для применения в способе лечения больного человека, причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально.

[0267] В соответствии еще с одним конкретным аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения больного человека путем трансдермальной доставки азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня или в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня.

[0268] В таких вариантах интервал дозирования может составлять до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, или до 96 часов или 4 дней, и, в частности, может быть равен 48 часам или 2 дням, или 72 часам или 3 дням, или 84 часам или 3.5 дням.

[0269] Такой способ лечения больного человека путем трансдермальной доставки азенапина, как описано выше, предпочтительно включает нанесение трансдермальной терапевтической системы для трансдермальной доставки азенапина на кожу пациента в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней, в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней, в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней, в течение 72 часов или 3 дней, или в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней.

[0270] Такая трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина предпочтительно включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина.

[0271] Далее, способ, описанный выше, предпочтительно представляет собой способ лечения психоза, и, в частности, способ лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, или способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, более предпочтительно биполярного расстройства и, в частности, биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства. Согласно некоторым вариантам такой способ предпочтительно представляет собой способ лечения биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослого или педиатрического пациента в возрасте от 10 до 17 лет, или способ лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности, взрослого, в качестве дополнительной терапии при лечении литием или вальпроатом или в качестве поддерживающей монотерапии.

[0272] Согласно некоторым вариантам способ также предпочтительно представляет собой способ лечения шизофрении или биполярного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает трансдермальное введение субъекту терапевтически эффективного количества азенапина, и азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, и трансдермальная терапевтическая система находится в контакте с по меньшей мере одной поверхностью тела (определенной выше) субъекта в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней или в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней, или в течение приблизительно 48 часов или приблизительно 2 дней, или около 72 часов или около 3 дней, или около 84 часов или около 3.5 дней.

[0273] Сравнительно постоянная концентрация азенапина в плазме крови может быть описана несколькими фармакокинетическими параметрами, полученными при in vivo клиническом исследовании с участием людей.

[0274] Таким образом, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к способу лечения больного человека, как описано выше, включающему:

обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения, или

обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней введения, или

обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней введения.

[0275] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к способу лечения больного человека, как описано выше, включающему:

обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл)⋅ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл)⋅ч, или

обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC_0-72 от 30 до 400 (нг/мл)⋅ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл)⋅ч, или

обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC_0-84 от 35 до 450 (нг/мл)⋅ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл)⋅ч.

[0276] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к способу лечения больного человека, как описано выше, включающему:

обеспечение путем трансдермальной доставки отношения C_max к С₄₈ менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или

обеспечение путем трансдермальной доставки отношения C_max к С₇₂ менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или

обеспечение путем трансдермальной доставки отношения C_max к С₈₄ менее, 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.

[0277] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к способу лечения больного человека, как описано выше, включающему:

обеспечение путем трансдермальной доставки величины C_max от 0.5 до 10 нг/мл и предпочтительно от 1 до 8 нг/мл.

[0278] В таких способах, как описанные выше, трансдермальная терапевтическая система может обеспечить уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимой сублингвально.

[0279] Согласно еще одному аспекту данное изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека, где

трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимой сублингвально и где

больной человек страдает от утомляемости, сонливости, головокружения или любой их комбинации и/или по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, представляет собой утомляемость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

[0280] Согласно другому аспекту данное изобретение направлено на способ лечения больного человека путем трансдермального введения азенапина, где происходит уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально, и где

больной человек страдает от утомляемости, сонливости, головокружения или любой их комбинации, и/или по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, представляет собой утомляемость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

[0281] Согласно другому аспекту настоящее изобретение направлено на способ уменьшения развития у больного человека по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально, причем способ включает трансдермальное введение азенапина, где

больной человек страдает от утомляемости, сонливости, головокружения или любой их комбинации, и/или по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, представляет собой утомляемость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

[0282] Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение направлено на способ уменьшения развития у пациента, и в особенности у больного человека, подвергающегося лечению путем сублингвального лечения азенапином, по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально, причем этот способ включает:

a) прекращение лечения азенапином, вводимым сублингвально; и

b) трансдермальное введение азенапина,

и пациент страдает от утомляемости, сонливости, головокружения или любой их комбинации, и/или по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, представляет собой утомляемость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

[0283] Изобретение относится также к способу получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе и соответствующей структуры матриксного слоя и соответствующей TTS.

[0284] В соответствии с изобретением способ получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе включает стадии:

1) соединения по меньшей мере компонентов азенапина и полимера в растворителе с получением композиции для покрытия;

2) нанесения композиции для покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на любую промежуточную подложку; и

3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием матриксного слоя.

[0285] В этом способе получения, предпочтительно на стадии 1), азенапин растворен для получения композиции для покрытия.

[0286] В описанном выше способе растворитель предпочтительно выбран из спиртовых растворителей, в частности, метанола, этанола, изопропанола и их смесей, и из неспиртовых растворителей, в частности, этилацетата, гексана, н-гептана, петролейного эфира, толуола и их смесей, и более предпочтительно выбран из этанола и этилацетата.

[0287] Согласно некоторым вариантам полимер в описанном выше способе является акриловым полимером и предпочтительно сополимером на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата, который поставляется в виде раствора и предпочтительно в виде раствора в этилацетате, н-гептане, метаноле или этаноле, с концентрацией твердых веществ от 30 до 60% по весу.

[0288] На стадии 3) сушку предпочтительно проводят при температуре от 50 до 90°С, более предпочтительно от 60 до 80°С.

ПРИМЕРЫ

[0289] Настоящее изобретение будет теперь описано более подробно со ссылкой на приводимые примеры. Однако следует иметь в виду, что следующее описание является только иллюстративным и его никоим образом не следует считать ограничением изобретения. Численные величины, приводимые в примерах, касающиеся количества ингредиентов в композиции или поверхностной плотности могут незначительно меняться из-за изменчивости производственного процесса.

ПРИМЕРЫ 1A-D

Композиция для покрытия

[0290] Составы композиций для покрытия, содержащие азенапин, по Примерам 1а-d приведены в Таблице 1.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также указано в Таблице 1.1.

[0291]

Получение композиции для покрытия

[0292] В Примерах 1а-1с в химический стакан загружали основание азенапина вместе с растворителем (этилацетатом) и добавляли изопропилмиристат (Пример 1b) или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Пример 1с), если они применялись. Добавляли акриловый адгезив, чувствительный к давлению, Duro-Tak™ 387-2287, и затем смесь перемешивали со скоростью до 500 об/мин до получения гомогенной смеси (время перемешивания в Примерах 60 мин или больше, если не указано иное).

[0293] В Примере 1d, в стакан загружали около 1.41 г основания азенапина и добавляли растворитель (этилацетат). Добавляли акриловый адгезив, чувствительный к давлению, и смесь перемешивали со скоростью около 500 об/мин в течение приблизительно 30 мин. Затем двумя порциями добавляли около 0.56 г основания азенапина, в то время как перемешивание продолжали со скоростью около 500 об/мин в течение приблизительно 30 мин.

Нанесение композиции для покрытия, Пример 1а

[0294] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 60°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 100.1 г/м². Первую часть высушенной пленки ламинировали, используя полиэтилентерефталатную подложку (толщиной 23 мкм) для получения первой самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин. Вторая немодифицированная часть высушенной пленки служит как вторая самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин, включающая высвобождающуюся подложку, но не саму подложку.

[0295] Полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) первой слоистой структуры удаляли и первую слоистую структуру адгезивной стороной ламинировали со второй слоистой структурой. Это приводит к получению самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин, с поверхностной плотностью матриксного слоя 200.1 г/м² с подложкой и высвобождающейся подложкой.

Нанесение композиции для покрытия, Примеры 1b-d

[0296] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили в течение приблизительно 15 мин при комнатной температуре и в течение 25 мин при 60°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 141.5 г/м² (Пример 1b), 136.9 г/м² (Пример 1с) и 149.0 г/м² (Пример 1d), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.

Получение TTS (касается всех примеров)

[0297] Затем отдельные системы (TTS) штамповали из самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин. Согласно конкретным вариантам TTS, описанная выше, может быть получена с еще одним самоклеящимся слоем с большей площадью поверхности, предпочтительно с закругленными углами, включающим адгезивный матриксный слой, чувствительный к давлению, который не содержит активного агента. Эта система имеет преимущество, когда TTS, на основе только ее физических свойстве, не прикрепляется в достаточной степени к коже и/или когда матриксный слой, содержащий азенапин, имеет четко выраженные углы (квадратные или прямоугольные) для того, чтобы избежать потерь, Затем TTS штампуют, помещают в пакеты из первичного упаковочного материала и герметизируют.

Измерение скорости чрескожного проникновения

[0298] Проникшее количество и соответствующие скорости проникновения через кожу из TTS, изготовленных по Примерам 1a-d, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига (самки). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Из TTS штамповали образцы площадью 1.156 см². Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор, содержащий 60% фосфатного буфера с рН 5.5, 30% дипропиленгликоля и 10% ацетонитрила) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 1.2 и на Фигурах 1а и 1b.

[0299]

Использование азенапина

[0300] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 1.3 и на Фигуре 1с.

[0301]

ПРИМЕРЫ 2A-D

Композиция для покрытия

[0302] Составы композиций для покрытия, содержащие азенапин, по Примерам 2а-d приведены в Таблице 2.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также указано в Таблице 2.1.

[0303]

Таблица 2.1

Получение композиций для покрытия

[0304] В Примерах 2а, с и d композиции для покрытия получали, как описано в Примере 1с, за исключением того, что моноэтиловый эфир диэтиленгликоля добавляли перед добавлением растворителя этилацетата.

[0305] В Примере 2b в химический стакан сначала загружали растворитель (петролейный эфир) и добавляли полиизобутиленовый адгезив. При перемешивании со скоростью около 200 об/мин добавляли поливинилпирролидон (Kollidon® 90 F). Основание азенапина добавляли при перемешивании со скоростью до 1500 об/мин до получения гомогенной смеси.

Нанесение композиции для покрытия, Примеры 2а-2с

[0306] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 60°С (Примеры 2а и 2с) или при 90°С (Пример 2b). Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 91.3 г/м² (Пример 2а), 85.7 г/м² (Пример 2b) и 90.15 г/м² (Пример 2с), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.

Получение самоклеящейся слоистой структуры, Пример 2d

[0307] В Примере 2d получали двухслойную самоклеящуюся структуру, как описано в Примере 1а, исходя из двух слоев, полученных в Примере 2с. Это привело к получению самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин, с поверхностной плотностью матриксного слоя 159.6 г/м² с подложкой и высвобождающейся подложкой.

Изготовление TTS

[0308] См. Пример 1.

Измерение скорости чрескожного проникновения

[0309] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 2a-d определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига (самки). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Образцы с площадью 1.145 см² штамповали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через кожу. Результаты показаны в Таблице 2.2 и на Фигурах 2а и 2b.

[0310]

Использование азенапина

[0311] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч, и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 2.3 и на Фигуре 2с.

[0312]

ПРИМЕРЫ 2E-J

Композиции для покрытия

[0313] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 2e-j приведены в Таблице 2.4 ниже. Составы указаны в весовых процентах, что также показано в Таблице 2.4.

[0314]

Получение композиции для покрытия

[0315] В Примере 2b в химический стакан загружали сначала поливинилпирролидон (Kollidon® 90 F) и при перемешивании со скоростью около 100-200 об/мин добавляли этанол. Затем при перемешивании со скоростью около 400 об/мин добавляли полиизобутиленовый адгезив. Далее, при перемешивании со скоростью около 400 об/мин добавляли основание азенапина и наконец добавляли н-гептан при перемешивании со скоростью около 400-500 об/мин до получения гомогенной смеси.

Нанесение композиции для покрытия, Примеры 2а-2с

[0316] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 75 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили в течение приблизительно 10 мин при комнатной температуре и в течение 20-25 мин при 80°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 52.8 г/м² (Пример 2е), 129.6 г/м² (Пример 2f), 188.4 г/м² (Пример 2g), 51.6 г/м² (Пример 2h), 128.2 г/м² (Пример 2i) и 185.9 г/м² (Пример 2j), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.

Изготовление TTS

[0317] См. Пример 1.

Измерение скорости чрескожного проникновения

[0318] Проникшее количество и соответствующие скорости проникновения через кожу из TTS, изготовленных по Примерам 2e-2j определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут кожи (из брюшного отдела женщины, дата рождения 1969 г. ) Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Образцы с площадью 1.151 см² штамповали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблицах 2.5 и 2.6 и на Фигуре 2d.

[0319]

Использование азенапина

[0321] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч, и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 2.7 и на Фигуре 2е.

[0322]

ПРИМЕРЫ 3А-Е

Композиция для покрытия

[0323] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 3а-е приведены в Таблице 3.1 ниже. Составы указаны в весовых процентах, что также показано в Таблице 3.1.

[0324]

Получение композиции для покрытия

[0325] Композицию для покрытия в Примере 3а получали, как описано в Примере 1с.

[0326] В Примерах 3b, 3d и 3е в химический стакан загружали эксципиенты полиэтиленгликоль 400, диизопропиладипинат или монокаприлат пропиленгиколя типа II, в зависимости от того, что применялось, и растворитель (этилацетат). Добавляли акриловый адгезив, чувствительный к давлению, Duro-Tak™ 387-2287, и перемешивали смесь со скоростью до 500 об/мин до получения гомогенной смеси. Добавляли основание азенапина и смесь опять перемешивали со скоростью до 500 об/мин до получения гомогенной смеси.

[0327] В Примере 3с, в химический стакан загружали акриловый адгезив, чувствительный к давлению, Duro-Tak™ 387-2287. Добавляли растворитель (этилацетат) и перемешивали смесь со скоростью до 500 об/мин. Добавляли поливинилпирролидон и перемешивали смесь со скоростью около 500 об/мин до получения гомогенной смеси. Под конец добавляли основание азенапина и снова перемешивали смесь со скоростью до 500 об/мин до получения гомогенной смеси.

Нанесение композиции для покрытия

[0328] Способ нанесения покрытия см. в Примерах 1b-d. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 137.3 г/м² (Пример 3а), 144.1 г/м² (Пример 3b), 146.05 г/м² (Пример 3с), 152.1 г/м² (Пример 3d) и 147.6 г/м² (Пример 3е), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.

Получение TTS

[0329] См. Пример 1.

Измерение скорости чрескожного проникновения

[0330] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 3а-е, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига. Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Образцы площадью 1.156 см² штамповали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 3.2 и на Фигуре 3а.

[0331]

Таблица 3.2

Использование азенапина

[0332] Использование азенапина через 56 ч рассчитывали по кумулятивной величине проникшего количества через 72 ч и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 3.3 и на Фигуре 3b.

[0333]

ПРИМЕРЫ 4А, 4В

Композиция для покрытия

[0334] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 4а и 4b приведены в Таблице 4.1 ниже. Составы указаны в весовых процентах, что также показано в Таблице 4.1.

[0335]

Получение композиции для покрытия

[0336] В Примере 4а в химический стакан загружали акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению, и азенапин. Добавляли растворитель этилацетат и затем перемешивали смесь со скоростью около 500 об/мин до получения гомогенной смеси.

[0337] В Примере 4b в химический стакан загружали азенапин и растворитель этилацетат. Добавляли акриловый адгезив, Duro-Tak™ 387-2287, чувствительный к давлению, и затем перемешивали смесь со скоростью около 500 об/мин до получения гомогенной смеси. Добавляли бутилированный метакрилатный сополимер основного характера Eudragit El00 при перемешивании со скоростью до 1000 об/мин.

Нанесение композиции для покрытия

[0338] Способ нанесения см. в Примерах 1b-d. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 146.7 г/м² (Пример 4а) и 126.85 г/м² (Пример 4b), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.

Получение TTS

[0339] См. Пример 1.

Измерение скорости чрескожного проникновения

[0340] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 3а-е, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига (самки). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Образцы площадью 1.156 см² штамповали из TTS. Количество азенапина, проникшее в рецепторную среду в ячейке Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 4.2 и на Фигурах 4а и 4b.

[0341]

Использование азенапина

[0342] Коэффициент использования азенапина через 72 ч и 168 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч, и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 4.3 и на Фигуре 4с.

[0343]

ПРИМЕРЫ 5А-С

Композиция для покрытия

[0344] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 5а-с приведены в Таблице 5.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также показано в Таблице 5.1.

[0345]

Получение композиции для покрытия

[0346] В Примере 5а в химический стакан загружали азенапин и акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-9301, чувствительный к давлению. Двумя порциями добавляли растворитель этилацетат и затем перемешивали смесь со скоростью около 200 об/мин до получения гомогенной смеси.

[0347] В Примере 5b в химический стакан загружали акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2287, чувствительный к давлению, акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-4098, чувствительный к давлению, азенапин и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Двумя порциями добавляли растворитель этилацетат и затем перемешивали смесь со скоростью около 200 об/мин до получения гомогенной смеси.

[0348] В Примере 5с в химический стакан загружали полиизобутиленовый адгезив Oppanol В10/В100 и акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2287, чувствительный к давлению. Добавляли первую порцию (1.50 г) растворителя этилацетата и затем перемешивали смесь со скоростью около 100 об/мин до получения гомогенной смеси. Добавляли моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и затем перемешивали смесь со скоростью около 200 об/мин до получения гомогенной смеси. Добавляли основание азенапина и снова перемешивали смесь со скоростью около 1000 об/мин и при перемешивании добавляли вторую порцию растворителя этилацетата (0.67 г).

Нанесение композиции для покрытия

[0349] Полученные композиции для покрытия, содержащие азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может действовать как высвобождающаяся подложка) и сушили в течение приблизительно 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 60°С (Примеры 5а и 5b) или при 90°С (Пример 5с). Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 99.6 г/м² (Пример 5а), 102.55 г/м² (Пример 5b) и 98.4 г/м² (Пример 5с), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.

Получение TTS

[0350] См. Пример 1.

Измерение скорости чрескожного проникновения

[0351] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 3а-е, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига. Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Образцы площадью 1.145 см² штамповали из TTS. Количество азенапина, проникшее в рецепторную среду в ячейке Франца (раствор, содержащий 60% фосфатного буфера с рН 5.5, 30% дипропиленгликоля и 10% ацетонитрила) измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 5.2 и на Фигуре 5а.

[0352]

Использование азенапина

[0353] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине проникшего через 72 ч количества и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 5.3 и на Фигуре 5b.

[0354]

ПРИМЕРЫ 6А-С

Композиция для покрытия

[0355] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 6а-с приведены в Таблице 6.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также показано в Таблице 6.1.

[0356]

Получение композиций для покрытия

[0357] В химический стакан загружали азенапин вместе с акриловым адгезивом Duro-Tak™ 387-2287, чувствительным к давлению, и с полисилоксановым адгезивом Bio-PSA Q7-4301. Добавляли растворитель (петролейный эфир в Примере 6а и этилацетат в Примерах 6b и 6с) и затем перемешивали смесь со скоростью до 1500 об/мин до получения гомогенной смеси.

Нанесение композиций для покрытия

[0358] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин наносили на пленку из сложного полиэфира (с покрытием из фторполимера, толщиной 75 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 90°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 93.7 г/м² (Пример 6а), 130.2 г/м² (Пример 6b), и 105.3 г/м² (Пример 6с), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.

Получение TTS

[0359] См. Пример 1.

Измерение скорости чрескожного проникновения

[0360] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 6а-с, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига (самки). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Из TTS вырезали образцы площадью 1.145 см². Измеряли количество азенапина, проникшего в рецепторную среду в ячейке Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 6.2 и на Фигуре 6а.

[0361]

Использование азенапина

[0362] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по

кумулятивной величине проникшего через 72 ч количества и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 6.3 и на Фигуре 6b.

[0363]

ПРИМЕРЫ 7А-С

Композиция для покрытия

[0364] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 7а-с приведены в Таблице 7.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также указано в Таблице 7.1.

[0365]

Получение композиций для покрытия

[0366] В Примере 7а в химический стакан загружали основание азенапина, акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению и перемешивали смесь со скоростью около 250 об/мин до образования гомогенной смеси. Добавляли растворитель этилацетат и смесь снова перемешивали со скоростью до 400 об/мин.

[0367] В Примере 7b в химический стакан загружали основание азенапина вместе с растворителем (этилацетатом) и добавляли изопропилмиристат. Добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2287, чувствительный к давлению, и затем перемешивали смесь со скоростью около 400 об/мин до получения гомогенной смеси.

[0368] Для получения первого и второго слоев в Примере 7с в химический стакан загружали основание азенапина вместе с растворителем (этилацетатом) и добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2287, чувствительный к давлению, или полисилоксановый адгезив, соответственно, и смесь затем перемешивали со скоростью около 400 об/мин до получения гомогенной смеси.

Нанесение композиций для покрытия по Примерам 7а и 7b

[0369] Полученные композиции для покрытий, содержащие азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 60°С (Пример 7b) или при 90°С (Пример 7а). Толщина покрытий обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 94.15 г/м² (Пример 7а) и 99.85 г/м² (Пример 7b), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной пленкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.

Нанесение композиции для покрытия по Примеру 7с

[0370] В Примере 7с полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, для слоя 1, или с покрытием из фторполимера, толщиной 75 мкм, для слоя 2, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 60°С (слой 1) или при 90°С (слой 2). Затем, как описано в Примере 1а, получали двухслойную самоклеящуюся слоистую структуру со слоем 1, предназначенным для контактирования с кожей (то есть, высушенную пленку слоя 2 ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) а слой 1 использовали как немодифицированный).

Получение TTS

[0371] См. Пример 1.

Измерение скорости чрескожного проникновения

[0372] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 7а-с, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига (самки). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Из TTS штамповали образцы площадью 1.156 см². Количество азенапина, проникшее в рецепторную среду в ячейке Франца (раствор, содержащий 60% фосфатного буфера с рН 5.5, 30% дипропиленгликоля и 10% ацетонитрила) измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 7.2 и на Фигуре 7а.

[0373]

Использование азенапина

[0374] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали на основе кумулятивной величины количества, проникшего через 72 ч, и исходного содержания азенапина. Результаты приведены в Таблице 7.3 и на Фигуре 7b.

[0375]

ПРИМЕРЫ 8А-С

Композиции для покрытий

[0376] Составы композиций для покрытий, содержащих азенапин, по Примерам 8а-с приведены в Таблице 8.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также показано в Таблице 8.1.

[0377]

Получение композиций для покрытия

[0378] В Примерах 8а и 8b в химический стакан загружали основание азенапина и растворитель этилацетат. Добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению, и затем перемешивали смесь со скоростью до 500 об/мин (Пример 8а) или около 300 об/мин (Пример 8b) до образования гомогенной смеси.

[0379] В Примере 8 с в химический стакан загружали основание азенапина. Добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению, и затем смесь перемешивали со скоростью около 300 об/мин до образования гомогенной смеси. Последовательно добавляли поливинилпирролидон и растворитель этанол при перемешивании со скоростью около 300 об/мин и около 500 об/мин, соответственно.

Нанесение композиций для покрытия в Примерах 8а и 8с

[0380] Полученные композиции для покрытий, содержащие азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 15 мин при комнатной температуре и 25 мин при 75°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 134.8 г/м² (Пример 8а) и 134.9 г/м² (Пример 8с), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной пленкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.

Нанесение композиции для покрытия по Примеру 8b

[0381] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 15 мин при комнатной температуре и 25 мин при 75°С и дополнительно 25 мин при 75°С. Затем получали двухслойную самоклеящуюся структуру, как описано в Примере 1а. Это привело к получению самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин, с поверхностной плотностью матриксного слоя 168.5 г/м² с подложкой и высвобождающейся подложкой.

Получение TTS

[0382] См. Пример 1.

Измерение скорости чрескожного проникновения

[0383] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 8а-с, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (из брюшного отдела женщины, родившейся в 1954 г). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Из TTS штамповали образцы площадью 1.148 см². Измеряли количество азенапина, проникшего в рецепторную среду в ячейке Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 8.2 и на Фигурах 8а и 8b.

[0384]

Использование азенапина

[0385] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч, и исходному содержанию азенапина. Результаты приведены в Таблице 8.3 и на Фигуре 8с.

[0386]

ПРИМЕРЫ 9А, 9В

Композиции для покрытий

[0387] Составы композиций для покрытий по Примерам 9а и 9b приведены в Таблице 9.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также указано в Таблице 9.1.

[0388]

Получение композиций для покрытий

[0389] В химический стакан загружали основание азенапина и аскорбилпальмитат (Пример 9b), если он применялся, и добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению. Затем смесь перемешивали со скоростью около 250 об/мин (Пример 9а) и до 1000 об/мин (Пример 9b) до получения гомогенной смеси.

Нанесение композиций для покрытий

[0390] В Примере 9а полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может действовать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 15 мин при 70°С. В Примере 9b композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 75 мкм, которая может действовать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 15 мин при комнатной температуре и 25 мин при 70°С. Толщина покрытий обеспечила поверхностную плотность матриксных слоев 85.8 г/м² (Пример 9а) и 149.0 г/м² (Пример 9b), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной пленкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.

Получение TTS

[0391] См. Пример 1.

Измерение скорости чрескожного проникновения

[0392] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 9а и 9b, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (из брюшного отдела женщины, родившейся в 1981 г). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Из TTS штамповали образцы площадью 1.149 см². Измеряли количество азенапина, проникшего в рецепторную среду в ячейке Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 9.2 и на Фигуре 9а.

[0393]

Использование азенапина

[0394] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч, и исходному содержанию азенапина. Результаты приведены в Таблице 9.3 и на Фигуре 9b.

[0395]

ПРИМЕР 10

Композиция для покрытия

[0396] Состав композиции для покрытия, содержащей азенапин, приведен в Таблице 10.1 ниже. Состав приведен в весовых процентах, что также показано в Таблице 10.1.

[0397]

Получение композиции для покрытия

[0398] В химический стакан загружали основание азенапина и α-токоферол и добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению. Затем смесь перемешивали со скоростью до 500 об/мин до получения гомогенной смеси.

Нанесение композиции для покрытия

[0399] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 75 мкм, которая может действовать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 15 мин при комнатной температуре и 25 мин при 70°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 148.35 г/м². Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной пленкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.

Получение TTS

[0400] См. Пример 1.

Определение скорости чрескожного проникновения

[0401] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения TTS, полученной согласно Примеру 10, определяли в экспериментах in vitro в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (принятой 13 апреля 2004 г.) в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (например, с брюшного отдела мужчины, родившегося в 1955 г). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы площадью 1.154 см² вырезали из TTS. Количество азенапина, проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента), измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через кожу. Результаты показаны в Таблице 10.2 и на Фигуре 10а.

[0402]

Использование азенапина

[0403] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали исходя из суммарного количества, проникшего за 72 ч, и начального содержания азенапина. Результат представлен в Таблице 10.3 и на Фигуре 10b.

[0404]

ПРИМЕР 11

Композиция для покрытия

[0405] Составы содержащих азенапин композиций для покрытия по Примерам 11а-d представлены ниже, в Таблице 11.1. Составы приведены в весовых процентах, как также указано в Таблице 11.1.

[0406]

Получение композиции для покрытия

В Примерах 11а-11с в химический стакан загружали основание азенапина и растворитель (этилацетат) и при необходимости добавляли моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Пример 11с). Добавляли акриловый адгезив, чувствительный к давлению, Duro-Tak™ 387-2516 (Пример Па) или Duro-Tak™ 387-2287 (Примеры 11b и 11с), и затем смесь перемешивали со скоростью около 500 об/мин (Примеры 11а и 11b) или около 700 об/мин (Пример 11с) до получения гомогенной смеси.

[0407] В Примере 11d в химический стакан загружали основание азенапина и растворитель (этилацетат). Добавляли акриловый адгезив, чувствительный к давлению, Duro-Tak™ 387-2516, и затем смесь перемешивали со скоростью около 500 об/мин до получения гомогенной смеси. Затем при перемешивании со скоростью около 500 об/мин добавляли сополимер бутилированного метакрилата основного характера Eudragit El00.

Нанесение композиции для покрытия

[0408] Полученную в результате композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая функционирует как высвобождающаяся подложка) и сушили около 15 мин при комнатной температуре и 25 мин при 60°С (Примеры 11b-11d) или при 90°С (Пример 11а). Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 146.0 г/м² (Пример 11а), 135.7 г/м² (Пример 11b), 137.3 г/м² (Пример 11с) и 140.3 г/м² (Пример 11d), соответственно. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм), получали самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин.

Получение TTS

[0409] Пример 1.

In vivo исследование на Геттингенских минипигах

[0410] In vivo высвобождение TTS, полученной согласно Примерам 11а-11d, и соответствующие скорости ее проникновения через кожу определяли в опытах in vivo, используя Геттингенских минипигов (самки, возраст около 6 месяцев, рандомизированные методом простой случайной выборки). Образцы площадью 10 см² вырезали из TTS и одну самку Геттингенского минипига использовали для одного состава TTS. Три TTS, содержащих лекарство, и одну TTS, содержащую плацебо (каждая площадью 10 см²), использовали для минипига. Общее время ношения всех 4 пластырей одним минипигом (3 активных и 1 плацебо) составляло 84 ч.

[0411] Во время исследования минипигов держали при 22±3°С, при относительной влажности 40±15%, при световом дне с 6 ч утра до 6 ч вечера, давая им низкокалорийную пищу, sniff, дважды в день, приблизительно, по 140-200 г на животное, и воду ad libitum (по усмотрению).

[0412] После наложения описанной выше однодозовой TTS (3*настоящий лекарственный препарат и 1 плацебо, каждая 10 см²), отбирали образцы крови 3 мл в моменты 0 ч, 4 ч, 8 ч, 12 ч, 24 ч, 32 ч, 48 ч, 56 ч, 72 ч, 84 ч и 96 ч, и образцы крови центрифугировали в течение 10 минут при 2000 об/мин для получения плазмы крови. Концентрацию азенапина в плазме крови определяли методом LC с MS/MS детекцией. Значения AUC рассчитывали по концентрации в плазме крови. После удаления TTS состояние кожи определяли невооруженным глазом и получали показатель по шкале Дрейза по схеме, представленной ниже. Гистопатологическое исследование эпидермиса и дермиса не выявило никакого морфологического или патологического изменения, указывающего на раздражение более глубоких слоев кожи. Гистологические результаты также не показали никакого повреждения или удаления рогового слоя кожи. Остаточное количество азенапина в удаленной TTS определяли методом количественной HPLC (см. выше) и доставленное трансдермально количество азенапина рассчитывали как разницу от первоначального количества азенапина, включенного в TTS. Результаты показаны в Таблицах 11.2, 11.3 и на Фигуре 11.

[0413]

*: Шкала оценки потенциальной способности вызывать раздражение кожи по Дрейзу:

0 = Отсутствие эритемы, отсутствие отека, 1 = Очень слабая эритема, очень слабый отек, 2 = Хорошо выраженная эритема, слабый отек, 3 = Эритема от умеренной до тяжелой, умеренный отек, 4 = Тяжелая эритема, сильный отек.

[0414]

ПРИМЕРЫ 12А, 12В

Композиции для покрытия

[0415] Составы содержащих азенапин композиций для покрытия по Примерам 12а и 12b представлены ниже, в Таблице 12.1. Составы даны в весовых процентах, как также указано в Таблице 12.1.

[0416]

Получение композиции для покрытия

[0417] В Примерах 12а и 12b в сосуд из нержавеющей стали загружали α-токоферол, азенапин и этанол. Добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, а затем смесь перемешивали до получения прозрачного раствора (около 20 мин). Медленно при перемешивании добавляли поливинилпирролидон и растворяли при перемешивании до получения прозрачного раствора.

Нанесение композиции для покрытия по Примерам 12а и 12b

[0418] Полученную в результате содержащую азенапин композицию для покрытия наносили на полиэтилентерефталатную пленку (одна сторона силиконизирована, 75 мкм толщиной, которая может функционировать как высвобождающая подложка) и сушили около 15 мин при 80°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 148.6 г/м² (Пример 12а) и 149.6 г/м² (Пример 12b), соответственно. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм), получали самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин.

Получение TTS

[0419] См. Пример 1.

Определение скорости чрескожного проникновения

[0420] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения TTS, полученного согласно Примерам 12а и 12b, определяли в экспериментах in vitro в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (принятой 13 апреля 2004 г) в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (с брюшного отдела мужчины, родившегося в 1986 г). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы площадью 1.154 см² вырезали из TTS. Количество азенапина, проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента), измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через кожу. Результаты показаны в Таблице 12.2 и на Фигуре 12а.

[0421]

*: Стандартное отклонение в данном Примере, как и во всех других Примерах, рассчитывали с использованием n-метода.

**: n = 2.

Использование азенапина

[0422] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали, исходя из суммарного количества, проникшего за 72 ч, и начального содержания азенапина. Результат представлен в Таблице 12.3 и на Фигуре 12b.

[0423]

ПРИМЕРЫ 13А, 13В

Композиция для нанесения

[0424] Составы содержащих азенапин композиций для покрытия по Примерам 13а и 13b представлены ниже, в Таблице 13.1. Составы даны в весовых процентах, как также указано в Таблице 13.1.

[0425]

Получение композиции для покрытия

[0426] В Примерах 13а и 13b в сосуд из нержавеющей стали загружали α-токоферол. Добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, а затем смесь перемешивали до получения прозрачного раствора. Медленно при перемешивании добавляли поливинилпирролидон и растворяли при перемешивании до получения прозрачного раствора. Азенапин суспендировали и переносили в сосуд из нержавеющей стали. После добавления азенапина смесь перемешивали до получения прозрачного, слегка окрашенного в желтый цвет раствора.

Нанесение композиции для покрытия по Примерам 13а и 13b

[0427] Полученную содержащую азенапин композицию для покрытия наносили на полиэтилентерефталатную пленку (одна сторона силиконизирована, 75 мкм толщиной, которая может функционировать как высвобождающая подложка) и сушили около 15 мин при 80°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 140 г/м² в соответствии с критериями назначения (далее в данной заявке, где дается ссылка на заявленное на этикетке значение, предполагается, что действительное значение находится в пределах переносимости ±7.5% от заявленного значения). Остаточные количества растворителей отвечали инструкции ICH (Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации препаратов для медицинского применения), Раздел Q3C (R3), а именно, метанол ≤3,000 частей на миллион, этанол ≤5,000 частей на миллион, этилацетат ≤5,000 частей на миллион и н-гептан ≤5,000 частей на миллион.

Получение TTS

[0428] Затем штамповали индивидуальные системы (TTS) 10 см² (Пример 13а), а также 15 см² (Пример 13b) из содержащей азенапин самоклеящейся слоистой структуры.

ПРИМЕР 14

In vivo клиническое исследование

[0429] In vivo клиническое исследование проводили с целью изучить относительную биодоступность азенапина после трансдермального применения TTS по изобретению (Примеры 13а и 13b) по сравнению с сублингвальным введением. Исследование проводили в соответствии с этическими принципами, которые берут свое начало в Хельсинской декларации Всемирной Медицинской Ассоциации.

Дизайн исследования

[0430] Исследование проводили как открытое одноцентровое клиническое исследование Фазы I с 3 группами, 3 периодами лечения, с фиксированной последовательностью лечения, на 16 здоровых мужчинах и женщинах, сравнивающее относительную биодоступность азенапина в плазме после однодозового трансдермального применения TTS, полученной в Примерах 13а и 13b, с представленными в настоящее время сублингвальными таблетками (Сайкрест, Sycrest^®, 5 мг).

[0431] Для каждого субъекта исследование состояло из:

• Периода амбулаторного скрининга, в течение которого получали информированное согласие и оценивали пригодность субъектов. В зависимости от результата скрининга субъектов включали в испытание.

• Периода лечения и наблюдения, состоящего из 3 последовательных периодов лечения (каждый продолжительностью несколько дней).

• Визита последующего амбулаторного наблюдения по окончании последнего периода лечения.

[0432] Что касается 3 последовательных периодов лечения, то субъекты получали сублингвальные таблетки по 5 мг азенапина b.i.d. (= дважды в день) (Сравнительные таблетки) в первый день периода 1, одну дозу TTS, полученной в Примере 13а (3 TTS по 10 см² каждая), в период 2 и одну дозу TTS, полученной в Примере 13b (1 TTS по 15 см²), в период 3.

Отбор популяции для исследования

[0433] В фазу лечения были включены только субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и не удовлетворяющие ни одному критерию исключения. Критерии оценивали при скрининге, а вторичную проверку осуществляли в День -1 Периода 1.

Критерии включения

[0434] Субъекты должны были удовлетворять всем следующим критериям для того, чтобы быть допущенными к участию в периоде лечения.

1. Субъекты, способные понять и следовать инструкциям в ходе исследования.

2. Подписанное информированное согласие.

3. Белые.

4. Возраст ≥18 и ≤55 лет.

5. Некурящие.

6. Имеющие общее хорошее состояние физического здоровья согласно истории болезни и хирургической истории, медицинскому осмотру, по показаниям 12-канальной электрокардиограммы (ECG, ЭКГ), жизненно-важных функций и клинических лабораторных исследований.

7. Вес в нормальном диапазоне значений согласно принятым значениям для индекса массы тела (BMI) в пределах от 18.0 до 29.4 кг/м².

8. Нормальное артериальное давление (Систолическое артериальное давление (SBP) ≥ 90 ≤ 139 мм Hg; Диастолическое артериальное давление ≥55 ≤89 мм Hg), измеренное после 5 мин отдыха в положении лежа на спине.

9. Частота сердечных сокращений (пульс) ≥50 и ≤99 ударов/мин, измеренная после 5 мин отдыха в положении лежа на спине.

10. Электрокардиограмма ECG (ЭКГ) без клинически значимых нарушений.

11. Отсутствие лихорадочных или инфекционных заболеваний в течение по меньшей мере 7 дней перед первым введением (препарата).

Критерии исключения

[0435] Для того, чтобы гарантировать, что субъекты здоровы и имеют сравнимый статус, применялись следующие критерии исключения.

Ограничения по образу жизни

1. Демонстрация избыточного употребления ксантина (более 5 чашек кофе или его эквивалента в день).

2. Употребление алкоголя в более чем умеренных количествах (>35 г этанола в день регулярно или >245 г в неделю регулярно).

3. Любая алкогольная или лекарственная зависимость в анамнезе.

4. Вегетарианец.

5. Положительный анализ на наркотические вещества.

6. Положительная проба на алкоголь в выдыхаемом воздухе.

7. Употребление содержащих ксантин пищи или напитков, а также грейпфрутового сока или горьких апельсинов в течение 48 часов до первого введения дозы лекарства.

8. Употребление слегка поджаренной капусты брокколи или брюссельской капусты в течение 72 ч до первого введения дозы лекарства.

Ранее назначенное лечение

9. Употребление любого лекарства (самоназначенного препарата или рецептурного препарата), за исключением гормональной контрацепции, в течение 4 недель до первого введения дозы лекарства (или по меньшей мере в течение 10-кратного соответствующего периода полувыведения, смотря по тому, что продолжительнее).

История болезни и хирургическая история

10. Проявление любого активного соматического заболевания, острого или хронического.

11. Любого рода лекарственная сверхчувствительность, астма, крапивница или другой тяжелый аллергический диатез в анамнезе, а также текущий аллергический ринит.

12. Любая сверхчувствительность к любому компоненту исследуемых лекарственных форм в анамнезе.

13. Любая болезнь из гастрита или язвенной болезни в анамнезе.

14. В анамнезе любая болезнь из хронической или рецидивирующей метаболической, почечной, печеночной, легочной, желудочно-кишечной, неврологической (в особенности эпилептических приступов в анамнезе), эндокринной (в особенности сахарного диабета), иммунной, психической или сердечно-сосудистой болезни, миопатии, болезни кожи и тенденция к кровотечениям.

15. Синдром Гилберта.

16. Любые гастроинтестинальные жалобы в течение 7 дней до введения первой дозы лекарства.

17. Любого рода рубцы, родинки, татуировки, раздражение кожи или чрезмерное оволосение в месте наложения TTS.

18. Какое-либо суицидальное мышление типа со 2 до 5 по шкале C-SSRS (Шкале оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета) за последние 12 месяцев (т.е. активные суицидальные мысли, активные суицидальные мысли со способом, активные суицидальные мысли с намерением, но без конкретного плана, или активные суицидальные мысли с планом и намерением).

Лабораторные исследования

19. Данные лабораторных анализов вне диапазона нормальных значений, имеющие клиническую значимость (например, свидетельствующие о неизвестной болезни и требующие дополнительной клинической оценки, определяемой исследователем), в особенности касающиеся аспартат-аминотрансферазы (AST), аланин-аминотрансферазы (ALT), гамма глутамилтранспептидазы (GGT).

20. Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIV, ВИЧ)/р24 антиген.

21. Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg).

22. Положительный тест на антитела к вирусу гепатита С (Анти-HCV).

Другое

23. Сдача крови в течение 30 дней до подписания информированного согласия на данное исследование.

24. Участие в фазе лечения клинического исследования 30 дней или блокировано периодом наблюдения предыдущего клинического исследования перед подписанием информированного согласия на данное исследование.

25. Женщины репродуктивного возраста, не использующие высокоэффективный способ предупреждения беременности. Высокоэффективные способы предупреждения беременности определяются как способы, которые дают в результате низкий процент неудач, т.е. менее 1% в год, если применяется постоянно и корректно (например, сочетание внутриматочного устройства и презерватива). Считается, что субъекты-женщины являются женщинами репродуктивного возраста, если не были стерилизованы хирургическим путем с помощью гистерэктомии или билатерального лигирования маточных труб, или находится в постменопаузе по меньшей мере в течение 2 лет.

26. Беременные женщины или женщины, кормящие грудью.

Лекарственные средства во время исследования

[0436] Лекарственные средства, вводимые во время исследования, кратко представлены далее, в Таблице 14.1, и их характеристики подробно изложены ниже.

[0437]

[0438] Сравнительная лекарственная форма, вводимая в течение Периода 1, содержит активный ингредиент азенапина малеат и продается на рынке под торговым названием Sycrest® (Сайкрест), 5 мг сублингвальные таблетки, компанией N.V. Organon, Oss, Netherlands. Фармацевтический номер (PZN) 07728207.

Введение сублингвальных таблеток (сравнительные)

[0439] Сублингвальные таблетки давали только утром и вечером первого дня с 12 часовым интервалом между двумя приемами согласно административным инструкциям в Краткой характеристике лекарственных препаратов. Субъектам предписывали помещать таблетки под язык по меньшей мере на 10 мин, чтобы обеспечить растворение сублингвальной таблетки, а не жевать или не проглатывать сублингвальные таблетки.

Нанесение TTS

[0440] TTS наносили на интактную кожу на верхнюю часть грудной клетки или верхнюю часть спины. При необходимости перед нанесением волосы в области нанесения обрезаны ножницами (без бритья). Субъектов инструктировали убедиться перед нанесением TTS, что на коже не содержатся моющие средства, масла и жир. TTS накладывали на нужное место и прижимали по меньшей мере в течение 30 сек пальцами или ладонью, чтобы фиксировать TTS на поверхности кожи. В случае необходимости и для того, чтобы избежать последующего отслоения, TTS дополнительно фиксировали с помощью адгезивного покровного слоя, не содержащего активного агента. Необязательный адгезивный покровный слой помещали сверху TTS таким образом, чтобы каждая сторона была в равной мере покрыта адгезивным покровным слоем. После этого для фиксации TTS ее снова прижимали в течение 30 секунд пальцами или ладонью. TTS удаляли через 3.5 дня (84 ч, Период 2 и Период 3). После удаления использованные TTS (включая адгезивный покровный слой, если он применялся) переносили руками и хранили в атмосфере азота в холодильнике до их последующего анализа.

Интервалы приема доз для каждого субъекта

[0441] В первый день Периода 1 никакого завтрака не подавали; субъекты не ели в течение ночи перед утренним приемом; стандартный ланч давали через 4 ч, а обед примерно через 10 ч после утреннего приема. Прием жидкостей не разрешали на время от 1 ч до и до 1 ч после утреннего и вечернего приема. Поскольку пища не взаимодействует с TTS, субъекты получали стандартные еду и напитки в домашние дни в обычное время в Период 2 и 3. В домашние дни субъектам разрешались только еда и напитки, предоставляемые отделом исследований.

Ограничения и противопоказания

[0442] Во время исследования субъектов инструктировали воздержаться от любой деятельности, которая может повысить температуру тела, т.е. от физической нагрузки, сауны, окружающих условий с высокой температурой. Во время ношения TTS субъектам не разрешалось осуществлять какую-либо деятельность, которая может повлиять на адгезию TTS, такую, как, например, любая деятельность, которая могла бы повысить потоотделение. Другие ограничения в приеме еды и напитков согласуются с критериями исключения.

Забор образцов и определение концентраций в плазме крови

[0443] Образцы крови для определения концентрации азенапина и его метаболитов в плазме крови отбирали в конкретные контрольные моменты времени после введения.

[0444] Валидированный внутренне стандартизированный метод жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии применяли для определения концентрации азенапина, N-десметилазенапина и азенапина глюкуронида в плазме крови, этот метод осуществляли в лаборатории, сертифицированной согласно GLP (надлежащей лабораторной практике). Концентрации азенапина глюкуронида в плазме определяли только для 8 субъектов, что не оказало никакого влияния на достоверность результатов или на интерпретацию результатов исследования. Нижние пределы количественного обнаружения (LLOQs) составляли 0.1 нг/мл для азенапина и N-десметилазенапина в плазме и 0.25 нг/мл для азенапина глюкуронида.

Побочные эффекты (АЕ)

[0445] Побочные эффекты устанавливались исследователями с помощью ненаводящих вопросов, указанных как добровольно сообщенные субъектами медицинскому персоналу или наблюдаемые в процессе каких-либо измерений во все дни исследования после применения лекарственной формы и оцениваемых врачом исследователем.

[0446] Кроме этого, проводили мониторинг риска суициальных случаев. Все положительные сообщения в процессе исследования документально фиксировали как побочные эффекты. Суицидальные мысли типа 1-3 документально фиксировали, как несерьезный АЕ. Суицидальные мысли типа 4 и 5 и все суицидальное поведение во время исследования документально фиксировали, как серьезный побочный эффект (SAE), и регистрировали.

[0447] АЕ относили к лечению и к моменту времени, после которого он произошел, т.е. любой АЕ, случившийся до первого дозирования, считали исходным недугом/АЕ до начала лечения и не включали в представленный ниже анализ.

Результаты и анализ

[0448] Все 16 субъектов завершили период 1 (Сравнительные таблетки) исследования. После периода 1 (Сравнительные таблетки) и перед началом периода 2 (Пример 13а) 1 субъект был исключен из клинического исследования. Другой субъект был исключен в течение периода 3 (Пример 13b), но его можно было оценивать в анализе побочных эффектов. Лабораторные показатели безопасности, показатели жизненно важных функций и показатели ECG не показали значимых с медицинской точки зрения изменений. Результаты исследования представлены в Таблицах с 14.2 до 14.9 и на Фигурах с 13а до 13е.

Средняя арифметическая концентрация азенапина в плазме крови

[0449] Средние арифметические значения концентрации азенапина в плазме крови на основании результатов всех 16 субъектов для периода 1 и на основании результатов 15 и 14 субъектов, которые завершили периоды 2 и 3, соответственно, равно как и значения стандартного отклонения, представлены в Таблице 14.2, а также на Фигурах 13а и 13b. Значения AUC рассчитывали исходя из концентрации в плазме крови. Значение t_lag рассчитывали приблизительно как среднюю арифметическую величину в первый момент времени, когда была получена измеримая (т.е. ненулевая) концентрация азенапина в плазме крови, и результаты также показаны в Таблице 14.2.

[0450]

Фармакокинетический анализ азенапина и метаболитов

[0451] На основании данных зависимости от времени концентрации азенапина и метаболитов в плазме крови рассчитывали фармакокинетические параметры в плазме с применением некомпартментных методов, и результаты представлены в Таблицах с 14.3 до 14.5, где C_av обозначает среднюю концентрацию, наблюдаемую в период релевантного интервала дозирования (12 ч для Периода 1 / Сравнительные таблетки и 84 ч для Периодов 2 и 3 / Примеры 13а и 13b), и где t_lag обозначает время первой поддающейся количественному определению концентрации после введения/наложения. Для C_av и t_lag Сравнительного состава рассматривали только первый интервал дозирования (0-12 ч). Также профиль концентрации метаболитов азенапина-глюкуронида и N-десметил-азенапина в плазме крови был представлен в виде среднегеометрических значений и показывает среднее геометрическое, умноженное на и деленное на геометрическое стандартное отклонение в виде "усов" на Фиг. 13с, 13d и 13е.

[0452] Биометрический анализ проводили с использованием программы SAS, Версия 9.3 SAS System для Windows. Расчеты фармакокинетических параметров проводили с помощью программного пакета Phoenix WinNonlin Version 6.4. Расчеты фармакокинетических параметров делали на основе результатов, полученных для всех субъектов, которые завершили по меньшей мере 2 периода лечения, т.е. тех, для которых имеются подходящие для оценки данные для Сравнительных таблеток и по меньшей мере один из Примеров 13а или 13b для азенапина и N-десметилазенапина. Таким образом, число субъектов было n=15 для Периодов 1 и 2 (сравнительные таблетки и Пример 13а) и n=14 для Периода 3 (Пример 13b). Для азенапина глюкуронида число субъектов было n=8 для всех Периодов. Значения ниже LLOQ были исключены из любых расчетов описательных статистических данных. Описательные статистические данные для концентраций рассчитывали, если по результатам измерений по меньшей мере 1/2 индивидуальных экспериментальных данных были равны или превышали LLOQ.

[0453] Расчет фармакокинетических характеристик проводили, исходя из фактического времени отбора образцов крови [ч] (относительно соответствующего времени введения допустимые отклонения от запланированного времени отбора образцов крови были в пределах 3,5%), округленного до 2 десятичных знаков, и отрицательное время до введения препарата принимали равным нулю.

[0454] Во временных точках (в контрольные моменты времени) в период временного лага между временем ноль и первой поддающейся количественному определению концентрацией ниже LLOQ считали как ноль. Концентрации ниже LLOQ между 2 поддающимися количественному определению концентрациями считали за половину LLOQ. Следовые концентрации ниже LLOQ не использовали в расчетах.

[0455] Описательные статистические данные фармакокинетических параметров рассчитывали для каждого из Периодов 1, 2 и 3. Для t_max таблицы частотности вычерчивали по методике на основе номинального времени t_max.

[0456] Для каждого из сравнителных примеров и Примеров 13а и 13b фармакокинетические параметры азенапина и метаболитов сравнивали с использованием разведочного дисперсионного анализа (ANOVA). Средние арифметические и средние геометрические, используемые для расчета точечных оценок, таких как различия или соотношения между средствами для лечения, получали с помощью ANOVA как средние значения, полученные методом наименьших квадратов (LSMEANS), или в результате экспоненциального преобразования LSMEANS, соответственно. Включение 90% доверительного интервала дает значение α=0.05 для ошибки I рода. Никакой корректировки α не проводили.

[0457] На основании фундаментальных фармакокинетических соотношений была применена мультипликативная модель для всех параметров, связанных с концентрацией. Это означает, что эти характеристики имели скорее логнормальное, нежели нормальное распределение. В силу вышесказанного анализ ANOVA проводили после логарифмического преобразования. Типичные результаты представлены в Таблицах 14.6 и 7.

[0458] Профиль концентрации азенапина в плазме крови показывает, что терапевтические концентрации могут сохраняться в течение всего периода ношения TTS без больших колебаний. По сравнению с сублингвальным введением максимальные концентрации были ниже и достигались позже после трансдермального введения. Образование основных метаболитов, N-десметилазенапина и азенапина глюкуронида, существенно понижено по сравнению с сублингвальным введением.

[0459]

[0460]

[0461]

[0462]

[0463]

Побочные эффекты (АЕ)

[0464] В Таблицах 14.8 и 14.9 показано число побочных эффектов, описанных в различных категориях.

[0465] Хотя продолжительность лечения для сублингвальной таблетки (Сравнительная) составляла только 12 ч (т.е. 2 введения) по сравнению с 3.5 днями аппликации TTS (Примеры 13а и 13b), обычные системные побочные эффекты лечения азенапином, такие как патологическая усталость и головокружение, наблюдали реже после аппликации TTS и, в случае патологической усталости, только со слабой степенью выраженности. По сравнению с сублингвальным лечением (Сравнительная) частота и степень выраженности патологической усталости была значительно ниже после трансдермального введения и головокружение происходило реже.

[0466] Симптомы, вызывающие ощущение дискомфорта во рту, такие как гипестезия и сухость во рту, наблюдаемые после введения Сравнительного лекарственного средства, не наблюдали при аппликации TTS (Примеры 13а и 13b).

[0467] Местная переносимость в области аппликации была хорошей, в отдельных случаях наблюдались только слабые реакции (пять АЕ), которые проходили без вмешательства.

[0468] Сообщалось о дисменорее в течение Периода 3, которая была средней степени выраженности, не имела отношения к наложенной TTS по Примеру 13b.

[0469] Не сообщалось ни об одном SAE и ни один из субъектов не имел суицидальных мыслей.

[0470] В целом трансдермальное введение азенапина было безопасным и хорошо переносилось. АЕ, наблюдавшиеся после наложения обеих TTS (Периоды 2 и 3), были, как правило, слабыми и временными, разрешались без вмешательства, и частота АЕ была ниже по сравнению с Периодом 1 введения Сравнительных таблеток 1.

[0471]

[0472]

Изобретение относится в частности к следующим дополнительным признакам:

1. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:

A) подложку;

B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

1. азенапин; и

2. полимер, выбранный из акриловых полимеров;

где трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см².

2. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1,

которая содержит по меньшей мере 0.70 мг/см², предпочтительно по меньшей мере 0.80 мг/см², более предпочтительно по меньшей мере 0.82 мг/см² и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0.83 мг/см² азенапина.

3. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1 или 2,

которая содержит от 0.70 мг/см² до 4.0 мг/см², предпочтительно от 0.80 мг/см² до 3.0 мг/см², более предпочтительно от 0.82 мг/см² до 2.0 мг/см² и, наиболее предпочтительно от 0.83 мг/см² до 1.7 мг/см² азенапина.

4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-3,

в которой поверхностная плотность матриксного слоя находится в интервале от 90 до 230 г/м², предпочтительно от 110 до 210 г/м², и наиболее предпочтительно от 120 до 170 г/м².

5. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,

которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.

6. Трансдермальная терапевтическая система по п. 5,

которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов, предпочтительно в течение 84 часов введения.

7. Трансдермальная терапевтическая система по п. 5 или 6,

которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день, предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения, или

которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день, предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов введения, или

которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день, предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мер 84 часов введения.

8. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,

где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч.

9. Трансдермальная терапевтическая система по п. 8,

которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-48 от 30 до 200 (нг/мл) ч.

10. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,

где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч.

11. Трансдермальная терапевтическая система по п. 10,

которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-72 от 50 до 300 (нг/мл) ч.

12. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,

где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч.

13. Трансдермальная терапевтическая система по п. 12,

где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-84 от 60 до 350 (нг/мл) ч.

14. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,

где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к С₄₈ менее 2.0.

15. Трансдермальная терапевтическая система по п. 14,

которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к С₄₈ менее 1.5 и предпочтительно менее 1.3.

16. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,

где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к С₇₂ менее 3.0.

17. Трансдермальная терапевтическая система по п. 16,

которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к С₇₂ менее 2.5, и предпочтительно менее 2.0.

18. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,

где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к C₈₄ менее 3.5.

19. Трансдермальная терапевтическая система по п. 18,

которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение C_max to C₈₄ менее 3.0, предпочтительно менее 2.5, и более предпочтительно менее 2.0.

20. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 5-19,

содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура содержит:

A) подложку;

B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

1. азенапин; и

2. полимер.

21. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и по п. 20,

где содержащий азенапин матриксный слой не содержит изопропилпальмитата в количестве 10% от композиции матриксного слоя, предпочтительно не содержит изопропилпальмитата в количестве 5-15% от композиции матриксного слоя и наиболее предпочтительно не содержит изопропилпальмитата.

22. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермальной доставки азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура содержит:

A) подложку;

B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

1. азенапин в виде свободного основания; и

2. полимер;

где поверхностная плотность матриксного слоя составляет по меньшей мере 90 г/м², и

где содержащий азенапин матриксный слой не содержит изопропилпальмитата.

23. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 5-22,

которая содержит по меньшей мере 0.70 мг/см², предпочтительно по меньшей мере 0.80 мг/см², более предпочтительно по меньшей мере 0.82 мг/см² и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0.83 мг/см² азенапина.

24. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 5-23,

которая содержит от 0.70 мг/см² до 4.0 мг/см², предпочтительно от 0.80 мг/см² до 3.0 мг/см², более предпочтительно от 0.82 мг/см² до 2.0 мг/см² и наиболее предпочтительно от 0.83 мг/см² до 1.7 мг/см² азенапина.

25. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 5-24,

где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 90 до 230 г/м², предпочтительно от 110 до 210 г/м², и наиболее предпочтительно от 120 до 170 г/м².

26. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-25,

где композиция матриксного слоя не содержит полисилоксанов и полиизобутиленов в количестве более 50% от композиции матриксного слоя.

27. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 20-26,

где полимер выбран из полисилоксанов, полиизобутиленов, блок-сополимеров стирол-изопрен-стирол и акриловых полимеров.

28. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 20-26,

где полимер выбран из акриловых полимеров.

29. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 5-28,

которая имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см².

30. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-29,

где азенапинсодержащий матриксный слой не содержит изопропилмиристата в количестве 5% от композиции матриксного слоя, предпочтительно не содержит изопропилмиристата в количестве 1-10% от композиции матриксного слоя и, наиболее предпочтительно не содержит изопропилмиристата.

31. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-30,

где азенапинсодержащий матриксный слой не содержит этилцеллюлозы в количестве 10-20% от композиции матриксного слоя и предпочтительно не содержит этилцеллюлозы.

32. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-31,

где содержащий азенапин матриксный слой не содержит хлористого водорода.

33. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-32,

где содержащий азенапин матриксный слой не содержит толуола.

34. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-33,

где содержащий азенапин матриксный слой получен сушкой нанесенной композиции для покрытия, при этом хлористоводородная кислота не включена в композицию для покрытия.

35. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-34,

где содержащий азенапин матриксный слой получен сушкой нанесенной композиции для покрытия, не содержащей толуола.

36. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-35,

где азенапин в композиции матриксного слоя включен в виде свободного основания.

37. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-36,

где композиция матриксного слоя получена посредством включения азенапина в виде свободного основания.

38. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-37,

где по меньшей мере 90 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 95 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 98 мол. %, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мол. % азенапина в матриксном слое присутствует в виде свободного основания.

39. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-38,

где азенапин в матриксном слое полностью растворен.

40. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-39,

где композиция матриксного слоя содержит частицы азенапина, предпочтительно состоящие из свободного основания азенапина.

41. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-40,

где количество азенапина в композиции матриксного слоя находится в диапазоне от 2 до 20%, предпочтительно от 3 до 15% и наиболее предпочтительно от 4 до 12% от композиции матриксного слоя.

42. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-41,

где азенапин имеет степень чистоты по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98%, и более предпочтительно по меньшей мере 99% по определению количественной HPLC.

43. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-42,

где композиция матриксного слоя представляет собой чувствительную к давлению адгезивную композицию.

44. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-43,

где полимер выбран из чувствительных к давлению адгезивных полимеров.

45. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-44,

где полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих функциональные группы.

46. Трансдермальная терапевтическая система по п. 45,

где функциональные группы выбраны из гидроксильных групп, карбоксильных групп, нейтрализованных карбоксильных групп и их смесей.

47. Трансдермальная терапевтическая система по п. 46,

где функциональные группы ограничены гидроксильными группами.

48. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-47,

где полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат карбоксильных групп, нейтрализованных карбоксильных групп или ни тех, ни других.

49. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-48,

где полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат кислотных групп.

50. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-49,

где полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих гидроксильные группы и не содержащих карбоксильных групп.

51. Трансдермальная терапевтическая система по п. 50,

где полимер представляет собой сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата.

52. Трансдермальная терапевтическая система по п. 51,

где полимер представляет собой полимер, сшитый с помощью сшивающего агента и предпочтительно сшитый с помощью титансодержащего сшивающего агента.

53. Трансдермальная терапевтическая система по п. 51,

где полимер не сшит с помощью сшивающего агента.

54. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-44,

где полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих ни гидроксильных групп, ни карбоксильных групп.

55. Трансдермальная терапевтическая система по п. 54,

где полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих никаких функциональных групп.

56. Трансдермальная терапевтическая система по п. 55,

где полимер представляет собой сополимер на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида или сополимер на основе 2-этилгексилакрилата и винилацетата.

57. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-56,

где полимер находится в количестве в диапазоне от 60 до 97%, предпочтительно от 70 до 96%, и более предпочтительно от 75 до 88% или от 91 до 96% от композиции матриксного слоя.

58. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-57,

где общее содержание полимера в композиции матриксного слоя составляет в диапазоне от 75 до 97%, предпочтительно от 80 до 96%, и более предпочтительно от 85 до 95% от композиции матриксного слоя.

59. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-58,

которая имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см², предпочтительно от 10 до 80 см², и более предпочтительно от 10 до 20 см², от 25 до 35 см² и от 55 до 65 см².

60. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-59,

где количество азенапина, содержащегося в трансдермальной терапевтической системе, находится в диапазоне от 5 до 100 мг, предпочтительно от 10 до 80 мг, и наиболее предпочтительно от 15 до 60 мг.

61. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-60,

которая имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см², и количество азенапина, содержащегося в трансдермальной терапевтической системе, находится в диапазоне от 5 до 100 мг.

62. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п п. 1-4 и 20-61,

где композиция матриксного слоя содержит также эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, агентов, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, регуляторов рН и консервантов.

63. Трансдермальная терапевтическая система по п. 62,

где агенты, придающие клейкость, выбраны из поливинилпирролидона, триглицеридов, дипропиленгликоля, смол, сложноэфирных смол, терпенов и их производных, адгезивов на основе сополимеров этилена с винилацетатом, диметилполисилоксанов и полибутенов, предпочтительно из поливинилпирролидона и наиболее предпочтительно из растворимого поливинилпирролидона.

64. Трансдермальная терапевтическая система по п. 62,

где стабилизатор выбран из метабисульфита натрия, аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, бутилированного гидрокситолуола, токоферола и его сложноэфирных производных, таких как токоферилацетат и токофериллинолеат, а также комбинации токоферола и аскорбилпальмитата, предпочтительно из токоферола и его сложноэфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, и более предпочтительно выбраны из аскорбиловых сложных эфиров жирных кислот и токоферола, и наиболее предпочтительно выбраны из аскорбилпальмитата или α-токоферола или их комбинации.

65. Трансдермальная терапевтическая система по п. 62,

где усилитель проницаемости выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины и смеси моноэфиров и диэфиров пропиленгликоля и жирных кислот.

66. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-65,

где композиция матриксного слоя не содержит усилителя проницаемости, выбранного из олеиновых кислот, триглицеридов, олеиновых спиртов и их смесей.

67. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-66,

где композиция матриксного слоя не содержит усилителя проницаемости.

68. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-67,

где композиция матриксного слоя содержит также сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата.

69. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-68,

которая обеспечивает среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день и более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 24 часов введения, предпочтительно в течение по меньшей мере 48 часов введения, более предпочтительно в течение по меньшей мере 72 часов введения.

70. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-69,

обеспечивающая кумулятивную скорость чрескожного проникновения азенапина, при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека, на момент 48 часов или на момент 72 часа от 1 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч), предпочтительно от 2 мкг/(см² ч) до 15 мкг/(см² ч), и более предпочтительно от 4 мкг/(см² ч) до 12 мкг/(см² ч).

71. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-70,

обеспечивающая скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека

от 0 мкг/(см² ч) до 10 мкг/(см² ч) в первые 8 часов,

от 2 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 8 до часа 24,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 24 до часа 32,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 32 до часа 48,

от 2 мкг/(см² ч) до 15 мкг/(см² ч) от часа 48 до часа 72.

72. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-71,

обеспечивающая кумулятивное проникшее количество азенапина про определению в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека от 0.05 мг/см² до 1.0 мг/см², предпочтительно от 0.1 мг/см² до 0.7 мг/см² за период времени 48 часов.

73. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-72,

обеспечивающая кумулятивное проникшее количество азенапина про определению в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека от 0.1 мг/см² до 2.0 мг/см², предпочтительно от 0.2 мг/см² до 1.0 мг/см² за период времени 72 часа.

74. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-73,

содержащая также высвобождающую подложку.

75. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-74,

также содержащая адгезивный верхний слой или не содержащая адгезивного верхнего слоя, и предпочтительно не содержащая адгезивного верхнего слоя.

76. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-75,

где подложка является по существу непроницаемой для азенапина.

77. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-76,

где самоклеящаяся слоистая структура не содержит дополнительного слоя, контактирующего с кожей.

78. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-76,

где самоклеящаяся слоистая структура содержит дополнительный слой, контактирующий с кожей.

79. Трансдермальная терапевтическая система по п. 78,

где самоклеящаяся слоистая структура содержит мембрану, которая расположена между матриксным слоем и дополнительным слоем, контактирующим с кожей, причем мембрана предпочтительно представляет собой мембрану, регулирующую скорость высвобождения.

80. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-79,

где самоклеящаяся слоистая структура содержит дополнительный резервуарный слой, который расположен между подложкой и матриксным слоем, а также мембрану, регулирующую скорость высвобождения, которая расположена между дополнительным резервуарным слоем и матриксным слоем.

81. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-80,

которая является TTS матриксного типа.

82. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-81

для применения в способе лечения, предпочтительно для применения в способе лечения психоза и более предпочтительно для применения в способе лечения одного или более патологических состояний, выбранных их шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения, маниакально-депрессивного расстройства.

83. Трансдермальная терапевтическая система по п. 82

для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства.

84. Трансдермальная терапевтическая система по п. 82

для применения в способе лечения биполярного расстройства, в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.

85. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 82-84

для применения в способе лечения с интервалом дозирования по меньшей мере 24 часа или 1 день, по меньшей мере 48 часов или 2 дня или по меньшей мере 72 часа или 3 Дня.

86. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 82-85

для применения в способе лечения с интервалом дозирования до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дня.

87. Трансдермальная терапевтическая система по п. 85

для применения в способе лечения с интервалом дозирования 24 часа или 1 день.

88. Трансдермальная терапевтическая система по п. 85

для применения в способе лечения с интервалом дозирования 48 часов или 2 дня.

89. Трансдермальная терапевтическая система по п. 85

для применения в способе лечения с интервалом дозирования 84 часа или 3.5 дня.

90. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 82-89

для применения в способе лечения пациента,

где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

91. Трансдермальная терапевтическая система по п. 90 для применения в способе лечения пациента, где

пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или их любую комбинацию, или

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина снижается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

92. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-81

для применения в способе уменьшения развития у пациента по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

93. Трансдермальная терапевтическая система по п. 92 для применения в способе уменьшения развития у пациента по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, где

пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или их любую комбинацию, или

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина снижается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

94. Способ лечения, и в частности способ лечения психоза, и более предпочтительно способ лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения и маниакально депрессивного расстройства,

включающий нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на кожу пациента.

95. Способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства.

включающий нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на кожу пациента.

96. Способ лечения биполярного расстройства и в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства,

включающий нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на кожу пациента.

97. Способ лечения по любому из п.п. 94-96,

включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 по меньшей мере на 24 часа или на 1 день, по меньшей мере на 48 часов или на 2 дня или по меньшей мере на 72 часа или на 3 дня.

98. Способ лечения по любому из п.п. 94-96,

включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на срок до 168 часов или 7 дней, на срок до 120 часов или 5 дней или на срок до 96 часов или 4 дней.

99. Способ лечения по любому из п.п. 94-96,

включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на 24 часа или на 1 день.

100. Способ лечения по любому из п.п. 94-96,

включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на 48 часов или на 2 дня.

101. Способ лечения по любому из п.п. 94-96,

включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на 84 часа или 3.5 дня.

102. Способ лечения по любому из п.п. 94-101,

в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

103. Способ лечения по п. 102,

в котором пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией.

104. Способ лечения по любому из п.п. 102 или 103,

в котором по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, сонливость, головокружение, оральная гипестезия или любая их комбинация.

105. Способ лечения по любому из п.п. 102-104

в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина снижается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы понижена.

106. Способ лечения по п. 105, в котором

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

107. Способ уменьшения развития у пациента по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, который включает применение трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81.

108. Способ по п. 107,

в котором пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией.

109. Способ по п. 107 или 108,

в котором по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

110. Способ по любому из п.п. 107-109,

в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена.

111. Способ по п. 110, в котором

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

112. Способ уменьшения развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта у пациента, проходящего лечение сублингвальным препаратом азенапина, включающий:

a) прекращение лечения сублингвальным препаратом азенапина; и

b) нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на кожу пациента, причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

113. Способ по п. 112, в котором трансдермальная терапевтическая система доставляет некоторое количество азенапина, эквивалентное количеству азенапина, первоначально предоставляемому сублингвальным препаратом азенапина.

114. Азенапин для применения в способе лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.

115. Азенапин для применения в способе лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня.

116. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по п. 114 или 115, причем интервал дозирования составляет до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней.

117. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по п. 114 или 115,

причем интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часа или 3.5 дня.

118. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 114-117,

для применения в способе лечения психоза, и в частности для применения в способе лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения и маниакально-депрессивного расстройства, или

для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, предпочтительно биполярного расстройства и в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.

119. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 114-118,

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней введения, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней введения.

120. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 114-119,

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч и от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл) ч, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл) ч, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл) ч.

121. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 114-120,

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к С₄₈ менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к С₇₂ менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к C₈₄ менее 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.

122. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 114-121,

причем развитие по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина уменьшено.

123. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по п. 122, причем

больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

124. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина

для применения в способе лечения больного человека в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.

125. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина

для применения в способе лечения больного человека с интервалом дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня.

126. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по п. 124 или 125,

причем интервал дозирования составляет до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней.

127. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по п. 124 или 125

причем интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часа или 3.5 дня.

128. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 124-127,

содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина.

129. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по любому из п. 124-128

для применения в способе лечения психоза и в частности для применения в способе лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения и маниакально депрессивного расстройства, или

для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, предпочтительно биполярного расстройства и в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.

130. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 124-129,

обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день за время введения по меньшей мере 48 часов, или

обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день за время введения по меньшей мере 72 часа, или

обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день за время введения по меньшей мере 84 часа.

131. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 124-130,

обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч, или от более чем от 300 до 450 (нг/мл) ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл) ч, или

обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч, или от более чем от 400 to 600 (нг/мл) ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл) ч, или

обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч или от более чем от 450 до 700 (нг/мл) ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл) ч.

132. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 124-131,

обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к С₄₈ менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или

обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к С₇₂ менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или

обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к C₈₄ менее 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.

133. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 124-132

для применения в способе лечения больного человека,

которая обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

134. Трансдермальная терапевтическая система по п. 133 для применения в способе лечения пациента, где

пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или

по меньшей мере один из связанных с азенапином побочных эффектов представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

135. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.

136. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часов или 3 дня.

137. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина по п. 135 или 136,

в котором интервал дозирования составляет до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней.

138. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина по п. 135 или 136,

в котором интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часов или 3.5 дня.

139. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина по любому из п.п. 135-138,

включающий нанесение трансдермальной терапевтической системы для трансдермального введения азенапина по меньшей мере на 48 часов или 2 дня, по меньшей мере на 72 часа или на 3 дня, на 48 часов или на 2 дня, на 72 часа или на 3 дня, или на 84 часа или на 3.5 дня на кожу пациента.

140. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина по любому из п.п. 135-139,

в котором трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина содержит самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина.

141. Способ лечения психоза, и в частности способ лечения одного или более патологических состояний, выбранных их шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения и маниакально депрессивного расстройства, или способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства по любому из п.п. 135-140.

142. Способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, предпочтительно биполярного расстройства и в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства по любому из п.п. 135-141.

143. Способ лечения больного человека по любому из п.п. 135-142,

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов введения, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения.

144. Способ лечения больного человека по любому из п.п. 135-143,

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл) ч, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг / мл) ч, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC_0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл) ч.

145. Способ лечения больного человека по любому из п.п. 135-144,

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к С₄₈ менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к С₇₂ менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или

обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение C_max к C₈₄ менее 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.

146. Способ лечения больного человека по любому из п.п. 135-145,

в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

147. Способ лечения больного человека по п. 146,

в котором больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией.

148. Способ лечения больного человека по п. 146 или 147,

в котором по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

149. Способ лечения больного человека по любому из п.п. 146-148,

в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена.

150. Способ лечения больного человека по п. 149, в котором

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

151. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермальной доставки азенапина

для применения в способе лечения больного человека, в котором

трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, и в котором

больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

152. Трансдермальная терапевтическая система по п. 151 для применения в способе лечения больного человека, в котором

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

153. Способ лечения больного человека с помощью трансдермального введения азенапина,

в котором развитие по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина уменьшено, и в котором

больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

154. Способ лечения больного человека по п. 153, в котором

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

155. Способ уменьшения развития, у больного человека, по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, включающий трансдермальное введение азенапина, причем

больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

156. Способ лечения больного человека по п. 155, в котором

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

157. Способ уменьшения развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта у пациента, проходящего лечение сублингвальным препаратом азенапина, включающий:

a) прекращение лечения сублингвальным препаратом азенапина; и

b) трансдермальное введение азенапина,

где пациент страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

158. Способ по п. 157, в котором трансдермальная терапевтическая система доставляет некоторое количество азенапина, эквивалентное количеству азенапина, первоначально предоставляемому сублингвальным препаратом азенапина.

159. Способ получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе по любому из п.п. 1-4 и 20-89 и 124-134, включающий стадии:

1) смешения по меньшей мере компонентов азенапина и полимера в растворителе с получением композиции для покрытия;

2) нанесения композиции для покрытия на подложку, или на высвобождающую подложку, или на любую промежуточную подложку; и

3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием матриксного слоя.

160. Способ получения матриксного слоя по п. 159,

в котором на стадии 1 азенапин растворяют с получением композиции для покрытия.

161. Способ по п. 159 или 160,

в котором предпочтительно растворитель выбран из спиртовых растворителей, в частности, метанола, этанола, изопропанола и их смесей, и из неспиртовых растворителей, в частности, этилацетата, гексана, н-гептана, петролейного эфира, толуола и их смесей, и более предпочтительно выбран из этанола и этилацетата.

162. Способ по любому из п.п. 159-161, в котором полимер представляет собой акриловый полимер, и предпочтительно сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата, который предусматривается в виде раствора, и предпочтительно в виде раствора в этилацетате, н-гептане, метаноле, этаноле или в их смеси, с содержанием твердых веществ от 30 до 60% весовых.

163. Способ по любому из п.п. 159-162, в котором сушку осуществляют при температуре от 50 до 90°C, более предпочтительно от 60 до 80°C.

164. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащего самоклеящуюся слоистую структуру, включающая:

A) подложку;

B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

1. азенапин, включенный в виде свободного основания;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата; и

3. стабилизатор.

165. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:

A) подложку;

B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

1. азенапин, включенный в виде свободного основания в количестве от 3% до 9% от композиции матриксного слоя;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексил акрилата, 2-гидроксиэтил акрилата и глицидилметакрилата в количестве от 90 до 96.5% от композиции матриксного слоя; и

3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% от композиции матриксного слоя;

где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 120 до 170 г/м².

166. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, включающая:

A) подложку;

B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

1. азенапин, включенный в виде свободного основания;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата;

3. стабилизатор; и

4. поливинилпирролидон.

167. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:

A) подложку;

B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

1. азенапин, включенный в виде свободного основания в количестве от 3% до 9% от композиции матриксного слоя;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 80 до 90% от композиции матриксного слоя; и

3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% от композиции матриксного слоя; и

4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% от композиции матриксного слоя.

где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 120 до 170 г/м².

168. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермальной доставки азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:

A) подложку;

B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

1. азенапин, включенный в виде свободного основания в количестве от 7% до 13% от композиции матриксного слоя;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексил акрилата, 2-гидроксиэтил акрилата и глицидилметакрилата в количестве от 75 до 85% от композиции матриксного слоя;

3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% от композиции матриксного слоя; и

4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% от композиции матриксного слоя.

где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 120 до 170 г/м².

169. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения содержащей азенапин самоклеящейся слоистой структуры, включающей:

A) подложку;

B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

1. азенапин, включенный в виде свободного основания в количестве от более чем 13% до 20% от композиции матриксного слоя;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 65 до 82% от композиции матриксного слоя;

3. стабилизатор в количестве от 0.001% до 2% от композиции матриксного слоя; и

4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% от композиции матриксного слоя.

где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 120 до 230 г/м².

170. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:

A) подложку;

B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

1. азенапин, включенный в виде свободного основания в количестве от 7% до 20% от композиции матриксного слоя;

2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 75 до 85% от композиции матриксного слоя;

3. стабилизатор в количестве от 0.001% до 2% от композиции матриксного слоя; и

4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% от композиции матриксного слоя.

где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от более чем 170 до 230 г/м².

Изобретение в частности относится к следующим дополнительным вариантам:

1. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:

a) подложку;

b) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

i) азенапин; и

ii) по меньшей мере один акриловый полимер;

причем трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см².

2. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,

причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.

3. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 2,

которая обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов и/или в течение 84 часов введения, и/или

которая обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.

4. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,

где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки один или более фармакокинетических параметров, выбранных из группы, состоящей из

AUC_0-48 азенапина от 20 до 300 (нг/мл) ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч,

AUC_0-72 азенапина от 30 до 400 (нг/мл) ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч,

AUC_0-84 азенапина от 35 до 450 (нг/мл) ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч,

отношения C_max к С₄₈ азенапина менее 2.0,

отношения C_max к С₇₂ азенапина менее 3.0,

отношения C_max к С₈₄ азенапина менее 3.5, и

величины C_max азенапина от 0.5 до 10 нг/мл.

5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 2-4,

содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:

a) подложку;

b) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:

i) азенапин; и

ii) полимер.

6. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального доставки азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:

a) подложку;

b) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

i) свободное основание азенапина; и

ii) полимер;

где содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность по меньшей мере 90 г/м², и

где содержащий азенапин матриксный слой не содержит изопропилпальмитата.

7. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-6,

где трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0.70 мг/см², по меньшей мере 0.80 мг/см², по меньшей мере 0.82 мг/см² или по меньшей мере 0.83 мг/см² азенапина, и/или

где трансдермальная терапевтическая система содержит от 0.70 мг/см² до 4.0 мг/см², от 0.80 мг/см² до 3.0 мг/см², от 0.82 мг/см² до 2.0 мг/см² или от 0.83 мг/см² до 1.7 мг/см² азенапина, и/или

где содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность в диапазоне от 90 до 230 г/м², от 110 до 210 г/м² или от 120 до 170 г/м².

8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1 и 5-7,

в которой композиция содержащего азенапин матриксного слоя не содержит ни полисилоксанов, ни полиизобутиленов в количестве более 50% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя.

9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1 и 5-8,

в которой содержащий азенапин матриксный слой не содержит

изопропилмиристата в количестве 5% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя, не содержит изопропилмиристата в количестве 1-10% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя или не содержит изопропилмиристата, и/или

в которой содержащий азенапин матриксный слой не содержит этилцеллюлозы в количестве 10-20% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя или не содержит этилцеллюлозы, или

в которой содержащий азенапин матриксный слой не содержит хлористого водорода.

10. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1 и 5-9,

в которой азенапин в композиции содержащего азенапин матриксного слоя включен в виде свободного основании, или

в которой композиция содержащего азенапин матриксного слоя получена посредством включения свободного основания азенапина, и/или

в которой по меньшей мере 90 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 95 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 98 мол. % и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мол. % азенапина в содержащем азенапин матриксном слое присутствует в виде свободного основания, и/или

в которой количество азенапина в композиции содержащего азенапин матриксного слоя находится в диапазоне от 2 до 20%, от 3 до 15% или от 4 до 12% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя.

11. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-3,

в которой акриловый полимер выбран из сополимера на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата, сополимера на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида или сополимера на основе 2-этилгексил акрилата и винилацетата.

12. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 5-10,

в которой полимер выбран из акриловых полимеров или из сополимера на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата, сополимера на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида или сополимера на основе 2-этилгексилакрилата и винилацетата.

13. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1 и 5-12,

в которой количество полимера находится в диапазоне от 60 до 97%, от 70 до 96%, от 75 до 88% или от 91 до 96% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя, или

в которой общее содержание полимера в композиции содержащего азенапин матриксного слоя находится в диапазоне от 75 до 97%, от 80 до 96% или от 85 до 95% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя.

14. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1 и 5-13,

в которой композиция содержащего азенапин матриксного слоя содержит также эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, агентов, повышающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, регуляторов рН и консервантов.

15. Трансдермальная терапевтическая система по п. 14,

в которой агент, повышающий клейкость, выбран из поливинилпирролидона, триглицеридов, дипропиленгликоля, смол, сложноэфирных смол, терпенов и их производных, адгезивов на основе сополимеров этилена с винилацетатом, диметилполисилоксанов и полибутенов, предпочтительно из поливинилпирролидона и наиболее предпочтительно из растворимого поливинилпирролидона.

в которой стабилизатор выбран из метабисульфита натрия, аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, бутилированного гидрокситолуола, токоферола и его сложноэфирных производных, таких как токоферил ацетат и токоферил линолеат, а также комбинации токоферола и аскорбилпальмитата, предпочтительно из токоферола и его сложноэфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, и более предпочтительно выбраны из аскорбиловых сложных эфиров жирных кислот и токоферола, и наиболее предпочтительно выбраны из аскорбилпальмитата или α-токоферола или их комбинации.

в которой усилитель проницаемости выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипината, диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины и смеси моноэфиров и диэфиров пропиленгликоля и жирных кислот.

16. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-15,

обеспечивающая скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека

от 0 мкг/(см² ч) до 10 мкг/(см² ч) в первые 8 часов,

от 2 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 8 до часа 24,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 24 до часа 32,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 32 до часа 48,

от 2 мкг/(см² ч) до 15 мкг/(см² ч) от часа 48 до часа 72,

или обеспечивающая кумулятивное проникшее количество азенапина про определению в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека от 0.05 мг/см² до 1.0 мг/см², или от 0.1 мг/см² до 0.7 мг/см² за период времени 48 часов, или

обеспечивающая кумулятивное проникшее количество азенапина про определению в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека от 0.1 мг/см² до 2.0 мг/см², или от 0.2 мг/см² до 1.0 мг/см² за период времени 72 часа.

17. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-16

для применения в способе лечения, для применения в способе лечения психоза, для применения в способе лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, ажитации и маниакально депрессивного расстройства, для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства или для применения в способе лечения биполярного расстройства, в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.

18. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 17

для применения в способе лечения пациента,

причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

19. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 18 для применения в способе лечения пациента, где

пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40 по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

20. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 17

для применения в способе уменьшения, у пациента, развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

21. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 20 для применения в способе уменьшения, у пациента, развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, где

пациент является больным человеком, страдающим патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или

по меньшей мере связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина снижается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

22. Способ лечения, способ лечения психоза, способ лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения и маниакально-депрессивного расстройства, способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, или способ лечения биполярного расстройства, в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства,

включающий нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из вариантов 1-16 на кожу пациента.

23. Способ лечения по варианту 22,

в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

24. Способ лечения по варианту 23,

в котором пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или их любой комбинацией.

25. Способ лечения по варианту 23,

в котором по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, сонливость, головокружение, оральная гипестезия или любая их комбинация.

26. Способ лечения по варианту 23,

в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена.

27. Способ лечения по варианту 26, в котором

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

28. Способ уменьшения развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта у пациента относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, включающий применение трансдермальной терапевтической системы по любому из вариантов 1-16.

29. Способ по варианту 28,

в котором пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией.

30. Способ по варианту 28 или 29,

в котором по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

31. Способ по любому из вариантов 28-30,

в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена.

32. Способ по варианту 31, в котором

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

33. Способ уменьшения развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта у пациента, получавшего сублингвальный препарат азенапина, включающий:

a) прекращение лечения сублингвальным препаратом азенапина; и

b) нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из вариантов 1-16 на кожу пациента, причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

34. Способ по варианту 33, в котором трансдермальная терапевтическая система доставляет количество азенапина, эквивалентное количеству азенапина, первоначально предоставляемому сублингвальным препаратом азенапина.

35. Азенапин для применения в способе лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.

36. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по варианту 35, в котором интервал дозирования составляет по меньшей мере 72 часа или 3 дня, до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней, или

в котором интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часа или 3.5 дня, и/или

обеспечивающем посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения, или

обеспечивающем посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней введения, или

обеспечивающем посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней введения, или

обеспечивающем посредством трансдермальной доставки величину AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч, от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч или от 30 до 200 (нг/мл) ч, или

обеспечивающем посредством трансдермальной доставки величину AUC_0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч, от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч или от 50 до 300 (нг/мл) ч, или

обеспечивающем посредством трансдермальной доставки величину AUC_0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч, от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч или от 60 до 350 (нг/мл) ч, или

обеспечивающем посредством трансдермальной доставки отношение C_max к С₄₈ менее 2.0, менее 1.5 или менее 1.3, или

обеспечивающем посредством трансдермальной доставки отношение C_max к С₇₂ менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или

обеспечивающем посредством трансдермальной доставки отношение C_max к С₈₄ менее 3.5, менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или

обеспечивающем посредством трансдермальной доставки величину C_max от 0.5 до 10 нг/мл или от 1 до 8 нг/мл.

37. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по варианту 35 или 36,

где развитие по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта уменьшено относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

38. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по варианту 37, где

больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40 и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40 по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

39. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина

для применения в способе лечения больного человека в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.

40. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по варианту 39

в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня, до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней, или

где интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часа или 3.5 дня, и/или

обеспечивающая посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения, или

обеспечивающая посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов введения, или

обеспечивающая посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения, или

обеспечивающая посредством трансдермальной доставки величину AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч, от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч или от 30 до 200 (нг/мл) ч, или

обеспечивающая посредством трансдермальной доставки величину AUC_0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч, от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч или от 50 до 300 (нг/мл) ч, или

обеспечивающая посредством трансдермальной доставки величину AUC_0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч, от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч или от 60 до 350 (нг/мл) ч, или

обеспечивающая посредством трансдермальной доставки отношение C_max к С₄₈ менее 2.0, менее 1.5 или менее 1.3, или

обеспечивающая посредством трансдермальной доставки отношение C_max к С₇₂ менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или

обеспечивающая посредством трансдермальной доставки отношение C_max к C₈₄ менее 3.5, менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или

обеспечивающая посредством трансдермальной доставки величину C_max от 0.5 до 10 нг/мл или от 1 до 8 нг/мл.

41. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 39

или 40 для применения в способе лечения пациента,

где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

42. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 41 для применения в способе лечения пациента, где

пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или

по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

43. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.

44. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина по варианту 43 в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часов или 3 дня, до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней, или

в котором интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часа или 3.5 дня, и/или

обеспечивающий посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения, или

обеспечивающий посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов введения, или

обеспечивающий посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения, или

обеспечивающий посредством трансдермальной доставки величину AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч, от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч или от 30 до 200 (нг/мл) ч, или

обеспечивающий посредством трансдермальной доставки величину AUC_0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч, от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч или от 50 до 300 (нг/мл) ч, или

обеспечивающий посредством трансдермальной доставки величину AUC_0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч, от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч или от 60 до 350 (нг/мл) ч, или

обеспечивающий посредством трансдермальной доставки отношение C_max к С₄₈ менее 2.0, менее 1.5 или менее 1.3, или

обеспечивающий посредством трансдермальной доставки отношение C_max к С₇₂ менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или

обеспечивающий посредством трансдермальной доставки отношение C_max к C₈₄ менее 3.5, менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или

обеспечивающий посредством трансдермальной доставки величину C_max от 0.5 до 10 нг/мл или от 1 до 8 нг/мл.

45. Способ лечения больного человека по варианту 43 или 44,

в котором трансдермальное введение азенапина обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.

46. Способ лечения больного человека по варианту 45,

в котором больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или их комбинацией.

47. Способ лечения больного человека по варианту 45 или 46,

в котором по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

48. Способ лечения больного человека по любому из вариантов 45-47,

в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена.

49. Способ лечения больного человека по варианту 48, в котором

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

50. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина

для применения в способе лечения больного человека, в котором

трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, и в котором

больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

51. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 50 для применения в способе лечения больного человека, где

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

52. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина,

в котором развитие по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта уменьшено относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, и в котором

больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

53. Способ лечения больного человека по варианту 52, в котором

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.

54. Способ уменьшения развития, у больного человека, по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, включающий трансдермальное введение азенапина, где

больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

55. Способ лечения больного человека по варианту 54, в котором

частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или

по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70 или по меньшей мере приблизительно на 80%.

56. Способ уменьшения развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта у пациента, проходящего лечение сублингвальным препаратом азенапина, включающий:

a) прекращение лечения сублингвальным препаратом азенапина; и

b) трансдермальное введение азенапина,

причем пациент страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.

57. Способ получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе по любому из вариантов 1 и 5-16, включающий стадии:

1) смешения по меньшей мере компонентов азенапина и полимера в растворителе с получением композиции для покрытия;

2) нанесения композиции для покрытия на подложку или на высвобождающую подложку, или на любую промежуточную подложку; и

3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием матриксного слоя.

58. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1, 5-17 и 22, в которой композиция матриксного слоя содержит:

i) от 3 до 9% вес. свободного основания азенапина;

ii) от 80 до 90% вес. сополимера на основе винилацетата, 2-этилгексил акрилата,

2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата;

iii) от 0.1 до 2% вес. токоферола; и

iv) от 5 до 15% вес. поливинилпирролидона.

59. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1, 5-17, 22 и 58, в которой композиция матриксного слоя содержит:

i) около 6% вес. свободного основания азенапина;

ii) около 83.5% вес. акрилового полимера;

iii) около 0.5% вес. токоферола; и

iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.

60. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1, 5-17 и 22, в которой композиция матриксного слоя содержит:

i) от 7 до 13% вес. свободного основания азенапина;

ii) от 75 до 85% вес. сополимера на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата;

iii) от 0.1 до 2% вес. токоферола; и

iv) от 5 до 15% вес. поливинилпирролидона.

61. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1, 5-17, 22 и 60, в которой композиция матриксного слоя содержит:

i) около 10% вес. свободного основания азенапина;

ii) от 77 до 82% вес. акрилового полимера;

iii) около 0.5% вес. токоферола; и

iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.

62. Способ лечения шизофрении у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту трансдермальной терапевтической системы, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:

a) подложку;

b) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

i) терапевтически эффективное количество азенапина; и

ii) акриловый полимер.

63. Способ по варианту 62, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.

64. Способ по любому из вариантов 62 или 63, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения.

65. Способ по любому из вариантов 62-64, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.

66. Способ по любому из вариантов 62-65, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.

67. Способ по любому из вариантов 62-66, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки один или более фармакокинетических параметром, выбранных из группы, состоящей из

AUC_0-48 азенапина от 20 до 300 (нг/мл) ч, или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч,

AUC_0-72 азенапина от 30 до 400 (нг/мл) ч от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч,

AUC_0-84 азенапина от 35 до 450 (нг/мл) ч от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч,

отношения C_max к С₄₈ азенапина менее 2.0,

отношения C_max к С₇₂ азенапина менее 3.0,

отношения C_max к C₈₄ азенапина менее 3.5, и

величины C_max от 0.5 до 10 нг/мл.

68. Способ по любому из вариантов 62-67, в котором содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность, равную по меньшей мере 90 г/м².

69. Способ по любому из вариантов 62-68, в котором трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0.70 мг/см² азенапина.

70. Способ по любому из вариантов 62-69, в котором содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность в диапазоне от 90 до 230 г/м².

71. Способ по любому из вариантов 62-70, в котором азенапин в композиции содержащего азенапин матриксного слоя представляет собой свободное основание азенапина.

72. Способ по любому из вариантов 62-71, в котором по меньшей мере 90 мольн. % азенапина в содержащем азенапин матриксном слое представляет собой свободное основание азенапина.

73. Способ по любому из вариантов 62-72, в котором композиция матриксного слоя содержит также эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, агентов, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, рН регуляторов и консервантов,

где

агент, придающий клейкость, выбран из поливинилпирролидона, триглицеридов, дипропиленгликоля, смол, сложноэфирных смол, терпенов и их производных, адгезивов на основе сополимеров этилена с винилацетатом, диметилполисилоксанов и полибутенов;

стабилизатор выбран из токоферола и его сложноэфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных; и

усилитель проницаемости выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины и смеси моноэфиров пропиленгликоля и диэфиров жирных кислот.

74. Способ по любому из вариантов 62-73, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека

от 0 мкг/(см² ч) до 10 мкг/(см² ч) в первые 8 часов,

от 2 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 8 до часа 24,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 24 до часа 32,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 32 до часа 48, или

от 2 мкг/(см² ч) до 15 мкг/(см² ч) от часа 48 до часа 72.

75. Способ по любому из вариантов 62-74, в котором трансдермальную терапевтическую систему вводят с интервалом дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.

76. Способ по любому из вариантов 62-75, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения.

77. Способ по любому из вариантов 62-76, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки величину AUC_0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч.

78. Способ по любому из вариантов 62-77, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки отношение C_max к С₄₈ менее 2.0.

79. Способ по любому из вариантов 62-78, в котором композиция матриксного слоя содержит:

i) от 4 до 12% вес. свободного основания азенапина;

ii) от 75 до 88% вес. акрилового полимера;

iii) от 0.01 до 1.0% вес. токоферола; и

iv) от 7 до 13% вес. поливинилпирролидона.

80. Способ по любому из вариантов 62-79, в котором композиция матриксного слоя содержит:

i) около 6% вес. свободного основания азенапина;

ii) от 81 до 85% вес. акрилового полимера;

iii) около 0.5% вес. токоферола; и

iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.

81. Способ по любому из вариантов 62-80, в котором композиция матриксного слоя содержит:

i) около 10% вес. азенапина;

ii) от 77 до 82% вес. акрилового полимера;

iii) около 0.5% вес. токоферола; и

iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.

82. Способ лечения биполярного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту трансдермальной терапевтической системы, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, которая содержит:

a) подложку; и

b) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

i) терапевтически эффективное количество азенапина; и

ii) акриловый полимер.

83. Способ по варианту 82, в котором биполярное расстройство представляет собой острые маниакальные эпизоды биполярного расстройства.

84. Способ по варианту 82, в котором биполярное расстройство представляет собой смешанные эпизоды биполярного расстройства.

85. Способ по любому из вариантов 82-84, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.

86. Способ по любому из вариантов 82-85, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения.

87. Способ по любому из вариантов 82-86, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.

88. Способ по любому из вариантов 82-87, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.

89. Способ по любому из вариантов 82-88, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки один или более фармакокинетических параметров, выбранных из группы, состоящей из

AUC_0-48 азенапина от 20 до 300 (нг/мл) ч, или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч,

AUC_0-72 азенапина от 30 до 400 (нг/мл) ч, или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч,

AUC_0-84 азенапина от 35 до 450 (нг/мл) ч, или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч,

отношения C_max к С₄₈ азенапина менее 2.0,

отношения C_max к С₇₂ азенапина менее 3.0,

отношения C_max к C₈₄ азенапина менее 3.5, и

величины C_max азенапина от 0.5 до 10 нг/мл.

90. Способ по любому из вариантов 82-89, в котором содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность, равную по меньшей мере 90 г/м².

91. Способ по любому из вариантов 82-90, в котором трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0.70 мг/см² азенапина.

92. Способ по любому из вариантов 82-91, в котором содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность в диапазоне от 90 до 230 г/м².

93. Способ по любому из вариантов 82-92, в котором азенапин в композиции содержащего азенапин матриксного слоя представляет собой свободное основание азенапина.

94. Способ по любому из вариантов 82-93, в котором по меньшей мере 90 мольн. % азенапина в содержащем азенапин матриксном слое является свободным основанием азенапина.

95. Способ по любому из вариантов 82-94, в котором композиция матриксного слоя содержит также эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, агентов, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, рН регуляторов и консервантов,

где

агент, придающий клейкость, выбран из поливинилпирролидона, триглицеридов, дипропиленгликоля, смол, сложноэфирных смол, терпенов и их производных, адгезивов на основе сополимеров этилена с винилацетатом, диметилполисилоксанов и полибутенов;

стабилизатор выбран из токоферола и его сложноэфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных; и

усилитель проницаемости выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины и смеси моноэфиров пропиленгликоля и диэфиров жирных кислот.

96. Способ по любому из вариантов 82-95, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека

от 0 мкг/(см² ч) до 10 мкг/(см² ч) в первые 8 часов,

от 2 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 8 до часа 24,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 24 до часа 32,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 32 до часа 48, или

от 2 мкг/(см² ч) до 15 мкг/(см² ч) от часа 48 до часа 72.

97. Способ по любому из вариантов 82-96, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.

98. Способ по любому из вариантов 82-97, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения.

99. Способ по любому из вариантов 82-98, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день в течение 48 часов введения.

100. Способ по любому из вариантов 82-99, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.

101. Способ по любому из вариантов 82-100, в котором композиция матриксного слоя содержит:

i) от 4 до 12% вес. свободного основания азенапина;

ii) от 75 до 88% вес. акрилового полимера;

iii) от 0.01 до 1.0% вес. токоферола; и

iv) от 7 до 13% вес. поливинилпирролидона.

102. Способ по любому из вариантов 82-101, в котором композиция матриксного слоя содержит

i) около 6% вес. свободного основания азенапина;

ii) от 81 до 85% вес. акрилового полимера;

iii) около 0.5% вес. токоферола; и

iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.

103. Способ по любому из вариантов 82-102, в котором композиция матриксного слоя содержит

i) около 10% вес. свободного основания азенапина;

ii) от 77 до 82% вес. акрилового полимера;

iii) около 0.5% вес. токоферола; и

iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.

104. Способ лечения шизофрении или биполярного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, который включает трансдермальное введение терапевтически эффективного количества азенапина субъекту, причем азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина и трансдермальная терапевтическая система находится в контакте по меньшей мере с одной поверхностью тела субъекта в течение приблизительно 84 часов.

105. Способ по варианту 104, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки один или более фармакокинетических параметров, выбранных из группы, состоящей из

AUC_0-48 азенапина от 20 до 300 (нг/мл) ч, или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч,

AUC_0-72 азенапина от 30 до 400 (нг/мл) ч, или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч,

AUC_0-84 азенапина от 35 до 450 (нг/мл) ч, или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч,

отношения C_max к С₄₈ азенапина менее 2.0,

отношения C_max к С₇₂ азенапина менее 3.0,

отношения C_max к C₈₄ азенапина менее 3.5, и

величины C_max азенапина от 0.5 до 10 нг/мл.

106. Способ по любому из вариантов 104 или 105, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает среднюю скорость высвобождения с помощью трансдермальной доставки от 0.5 до 20 мг/день.

107. Способ по любому из вариантов 104-106, в котором трансдермальная терапевтическая система содержит самоклеящуюся слоистую структуру, которая включает:

а) подложку; и

b) содержащую азенапин композицию матриксного слоя, включающую:

i) терапевтически эффективное количество азенапина; и

ii) акриловый полимер.

108. Способ по варианту 107, в котором азенапин в содержащем азенапин матриксном слое является свободным основанием азенапина.

109. Способ по варианту 107 или 108, в котором 90 мольн. % азенапина в содержащем азенапин матриксном слое является свободным основанием азенапина.

110. Способ по любому из вариантов 107-109, в котором композиция матриксного слоя содержит также эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, веществ, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, регуляторов рН и консервантов.

111. Способ по любому из вариантов 107-110, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека

от 0 мкг/(см² ч) до 10 мкг/(см² ч) в первые 8 часов,

от 2 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 8 до часа 24,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 24 до часа 32,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 32 до часа 48, или

от 2 мкг/(см² ч) до 15 мкг/(см² ч) от часа 48 до часа 72.

112. Способ по любому из вариантов 107-111, в котором композиция матриксного слоя содержит:

i) от 4 до 12% вес. свободного основания азенапина;

ii) от 75 до 88% вес. акрилового полимера;

iii) от 0.01 до 1.0% вес. токоферола; и

iv) от 7 до 13% вес. поливинилпирролидона.

113. Способ по любому из вариантов 107-112, в котором композиция матриксного слоя содержит

i) около 6% вес. свободного основания азенапина;

ii) от 81 до 85% вес. акрилового полимера;

iii) около 0.5% вес. токоферола; и

iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.

114. Способ по любому из вариантов 107-113, в котором композиция матриксного слоя содержит:

i) около 10% вес. свободного основания азенапина;

ii) от 77 до 82% вес. акрилового полимера;

iii) около 0.5% вес. токоферола; и

iv) около 10% вес. поливинилпирролидона

1. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, где указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:

A) подложку;

B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:

1. азенапин; и

2. полимер, выбранный из акриловых полимеров, содержащих гидроксильные группы и не содержащих групп карбоновых кислот, акриловых полимеров, не содержащих функциональные группы, и любых их смесей;

причём трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 80 см² и содержит от 0.70 мг/ см² до 4.0 мг/см² азенапина.

2. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1,

где трансдермальная терапевтическая система содержит от 0.80 мг/см² до 4.0 мг/см² азенапина.

3. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1 или 2, где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 90 до 230 г/м².

4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-3, в которой композиция матриксного слоя не содержит никаких силоксанов и полиизобутиленов в количестве более 50 мас.% от композиции матриксного слоя.

5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-4, в которой содержащий азенапин матриксный слой не содержит изопропилмиристата в количестве 1-10 мас.% от композиции матриксного слоя.

6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-5, в которой азенапин в композиции матриксного слоя содержится в виде свободного основания.

7. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-6, в которой по меньшей мере 90 мол.% азенапина в матриксном слое содержится в виде свободного основания.

8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-7, в которой количество азенапина в композиции матриксного слоя находится в диапазоне от 2 до 20 мас.% от композиции матриксного слоя.

9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-8, в которой полимер представляет собой сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата, сополимер на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида, или сополимер на основе 2-этилгексилакрилата и винилацетата.

10. Трансдермальная терапевтическая система по п. 9, где полимер представляет собой сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата.

11. Трансдермальная терапевтическая система по п. 10, где полимер сшит сшивающим агентом.

12. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-11, в которой количество полимера находится в диапазоне от 60 до 97 мас.% от композиции матриксного слоя.

13. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-12, в которой общее содержание полимера в композиции матриксного слоя находится в диапазоне от 75 до 97 мас.% от композиции матриксного слоя.

14. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-13, в которой композиция матриксного слоя также содержит эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, веществ, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, регуляторов pH и консервантов.

15. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-14, обеспечивающая скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека

от 0 мкг/(см² ч) до 10 мкг/(см² ч) в первые 8 часов,

от 2 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 8 до часа 24,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 24 до часа 32,

от 3 мкг/(см² ч) до 20 мкг/(см² ч) от часа 32 до часа 48,

от 2 мкг/(см² ч) до 15 мкг/(см² ч) от часа 48 до часа 72.

16. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-15, обеспечивающая кумулятивное проникшее количество азенапина по определению в диффузионной ячейке Франца с использованием расщеплённого дерматомом лоскута кожи человека, составляющее от 0.05 мг/ см² до 1.0 мг/ см² за период времени 48 часов.

17. Применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-16 для лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, и более предпочтительно для лечения биполярного расстройства, в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.

18. Способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-16.

19. Способ получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе по любому из пп. 1-16, включающий стадии:

1) смешения по меньшей мере компонентов азенапина и полимера в растворителе с получением композиции для покрытия;

2) нанесения композиции для покрытия на подложку или на высвобождающую подложку, или на любую промежуточную подложку; и

3) сушки нанесённой композиции для покрытия с образованием матриксного слоя.