Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания



Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания

Владельцы патента RU 2766085:

ЭСПЕРИОН ТЕРАПЕУТИКС, ИНК. (US)

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к кардиологии, и предназначена для лечения семейной гиперхолестеринемии у нуждающегося в том субъекта, включающего введение указанному субъекту комбинации с фиксированными дозами ЕТС-1002 и эзетимиба, причем комбинация с фиксированными дозами содержит 180 мг ETC-1002 и 10 мг эзетимиба. Также группа изобретений относится к применению комбинации с фиксированными дозами, содержащими 180 мг ETC-1002 и 10 мг эзетимиба для лечения семейной гиперхолестеринемии. Техническим результатом группы изобретений является совместная активность комбинации двух терапевтических средств, которая приводит к более низким уровням LDL-C и благоприятным результатам клинического лечения. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 ил., 6 пр.

 

Уровень техники

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящая заявка относится к способам и композициям, пригодным для лечения сердечно-сосудистых состояний или уменьшения риска развития сердечно-сосудистых состояний. Статины являются краеугольным камнем предупреждения и лечения сердечно-сосудистого заболевания, но у 5-29% пациентов могут вызывать ассоциированные со статинами мышечные симптомы. Мышечные симптомы, в том числе боль, ригидность, судороги или слабость, обычно без повышения креатинкиназы (CK) сыворотки, являются основным проявлением непереносимости статинов. Настоящая заявка относится к способам и композициям, содержащим фиксированные дозы ETC-1002 и эзетимиба, для лечения или уменьшения риска развития сердечнососудистого заболевания.

Холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-C) является хорошо известным фактором риска развития сердечно-сосудистого заболевания. Тем не менее, у многих пациентов, например, пациентов с гиперхолестеринемией, не получается снизить уровень LDL-C до необходимых уровней с помощью традиционных способов терапии. Существующий остаточный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, особенно наблюдаемый у пациентов с высоким уровнем холестерина, даже несмотря на достижения в разработке новых снижающих уровень холестерина лекарственных средств, побуждает к поиску новых нетрадиционных фармацевтических средств. Были разработаны новые фармацевтические средства, которые эффективны для уменьшения уровней холестерина в организме человека. К сожалению, эти лекарственные средства также вызывают отрицательные побочные эффекты. Многие из этих соединений, для которых было показано, что они эффективны для ингибирования ферментов биосинтеза холестерина, также являются системно токсичными. Таким образом, существует потребность в новых фармацевтических составах, которые являются как эффективными, так и безопасными для уменьшения уровня холестерина.

Сущность изобретения

Настоящая заявка относится к способам и композициям, содержащим фиксированные дозы ETC-1002 и эзетимиба, для лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания.

ETC-1002 является средством, которое снижает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) путем непосредственного ингибирования печеночной аденозинтрифосфат-цитрат-лиазы, что приводит к уменьшенному синтезу холестерина de novo и увеличенной экспрессии рецептора LDL. ETC-1002, вводимая в дозах от 120 мг до 240 мг ежедневно, уменьшала LDL-C на 27-43% в 2а фазе клинических испытаний у различных гиперхолестеринемических групп, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и пациентов со связанной с мышцами непереносимостью статинов. В настоящей заявке раскрыт способ, предусматривающий применение фиксированной комбинации ETC-1002 и эзетимиба на основе раскрываемых в настоящем документе результатов исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность монотерапии ETC-1002 (120 мг или 180 мг в сутки) и ETC-1002 в комбинации с 10 мг эзетимиба (EZE) относительно монотерапии EZE среди пациентов с гиперхолестеринемией и связанными со статинами мышечными симптомами в истории или без них.

Эзетимиб представляет собой соединение, которое снижает уровни холестерина в организме за счет уменьшения всасывания холестерина в тонком кишечнике. Его можно применять отдельно или в комбинации с терапией статинами. Несмотря на эффективность в отношении снижения общего количества холестерина у пациента, в клинических результатах никогда не наблюдали, что эзетимиб мог оказывать статистически значимое влияние на основные результаты, связанные с сердечнососудистыми осложнениями, например, связанные с сердечным приступом или инсультом. Более того, не было показано, что эзетимиб эффективен для уменьшения атеросклероза.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что как эзетимиб, так и ETC-1002 оказывают непосредственное влияние на более низкий уровень LDL-C (в течение 2 недель) у пациентов с переносимостью статинов и у пациентов с непереносимостью статинов. Кроме того, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что объединение в комбинацию этих двух терапевтических средств приводит к совместной активности, еще более низким уровням LDL-C и благоприятным результатам клинического лечения. Соответственно, настоящее изобретение относится к понижающим уровень холестерина композициям, содержащим эзетимиб и ETC-1002. Эти композиции приводят к дополнительному снижению уровня общего холестерина и, в частности, LDL-C у пациентов.

В настоящей заявке также раскрыт способ снижения уровня холестерина с применением фиксированной комбинации ETC-1002 и эзетимиба. Основываясь на результатах проходящих на данный момент исследований, комбинированная терапия посредством ETC-1002 и фиксированной дозы эзетимиба имеет сравнимую эффективность и безопасность по сравнению с ETC-1002 отдельно или в комбинации с фиксированной низкой и средней дозой одного или нескольких статинов. Конечно, комбинированная терапия посредством фиксированной дозы ETC-1002 и эзетимиба также значительно превосходит монотерапию статинами или ETC-1002 (120 мг или 180 мг в сутки) у пациентов со связанными со статинами мышечными симптомами в истории или без них. Для комбинированной терапии наблюдали профиль значимо более высокой эффективности и безопасности даже у пациентов с острой формой гиперхолестеринемии.

В соответствии с одним аспектом, с помощью способов и композиций по настоящему изобретению достигают еще большего снижения уровня холестерина (LDL-C и других маркеров, например: триглицеридов, АроВ, hsCRP, non-HDL-C, HDL-С, количества частиц LDL, ApoA1 и большего снижения риска развития сердечнососудистого заболевания и любых АЕ) у пациентов с постоянно повышенным уровнем LDL-C, несмотря на стабильную терапию статинами при высоких дозировках статинов, составляющих от 10 мг до 80 мг.

Краткое описание чертежей

Эти и другие признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятными с учетом приведенного далее описания и сопроводительных чертежей.

Фиг. 1.

Схема распределения пациентов. *Один пациент с переносимостью статинов был рандомизирован, но покинул исследование до приема исследуемого лекарственного средства. EZE = эзетимиб; mITT = модифицированная группа «начавшие получать лечение». = группа.

Фиг.2.

Процент изменения от исходного уровня LDL-C, стратифицированных по переносимости статинов. Результаты обследования на 12-й неделе или полученные в результате переноса данных последнего наблюдения вперед является конечной точкой окончания исследования и немного отличается от значения 12-й недели; р-значения относительно монотерапии EZE определяли с помощью анализа ковариационной модели со сроками лечения и непереносимостью статинов и исходным значением в качестве ковариаты. *р≤0,05 относительно EZE; p≤0,01 относительно EZE; p<0,0001 относительно EZE. EZE = эзетимиб.

Фиг.3.

Процент изменения от исходного уровня LDL-C относительно группы лечения и времени. Приведены р-значения относительно EZE в конечной точке на 12-й неделе. Результаты обследования на 12-й неделе или полученные в результате переноса данных последнего наблюдения вперед является конечной точкой окончания исследования и немного отличается от значения 12-й недели; р-значения относительно монотерапии EZE определяли с помощью анализа ковариационной модели со сроками лечения и непереносимостью статинов и исходным значением в качестве ковариаты. EZE = эзетимиб

Подробное описание изобретения

Преимущества и полезность

Вкратце и, как более подробно описано ниже, в настоящем документе описаны композиции, способы получения указанных композиций и способы лечения сердечнососудистого заболевания или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания с применением фиксированных комбинаций эзетимиба и ETC-1002. Преимущества настоящего подхода многочисленны и включают без ограничения повышенное уменьшение уровней холестерина и липопротеинов низкой плотности у пациентов, проходящих лечение фиксированной комбинацией эзетимиба и ETC-1002, чем при лечении пациентов только эзетимибом или ETC-1002. Как описано выше, статины являются краеугольным камнем предупреждения и лечения сердечнососудистого заболевания, но у 5-29% пациентов могут вызывать ассоциированные со статинами мышечные симптомы. Ассоциированные со статинами мышечные симптомы являются важной клинической проблемой, поскольку прекращение статинов у пациентов с гиперхолестеринемией повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов, которые прекращают лечение статинами из-за непереносимости, наблюдают тенденцию к снижению 8-летней выживаемости по сравнению с пациентами, которые продолжают терапию статинами. Следовательно, существует значительная потребность в средствах сердечно-сосудистой терапии для пациентов, у которые наблюдают связанную с мышцами непереносимость статинов.

Определения

Ниже приведены определения терминов, применяемых в формуле изобретения и описании, если не указано иное.

Ниже приведены определения терминов, применяемых в формуле изобретения и описании, если не указано иное. Кроме того, если для какого-либо применяемого в настоящем документе термина или символа определение ниже отсутствует, он должен иметь свое обычное для настоящей области техники значение.

Применяемые в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа и подобные объекты ссылки в контексте описания элементов (особенно в контексте приведенных далее пунктов формулы изобретения) следует истолковывать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в настоящем документе не указано иное или это явно противоречит контексту. Указание диапазонов значений в настоящем документе подразумевается как служащее лишь в качестве сокращенного способа отдельной отсылки к каждому отдельному значению, входящему в диапазон, включая верхнюю и нижнюю границы диапазона, если в настоящем документе не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было отдельно представлено в настоящем документе. Все описанные в настоящем документе способы могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если в настоящем документе не указано иное или это явно противоречит контексту. Применение всех без исключения примеров или иллюстративной формулировки (например, «такой как»), приведенных в настоящем документе, предназначено только для лучшего освещения вариантов осуществления и не представляет собой ограничение объема формулы изобретения, если не указано иное. В настоящем описании никакую формулировку не следует истолковать как указание на какой-либо незаявленный элемент в качестве необходимого.

В целом, ссылку на определенный элемент, такой как водород или Н, понимают как включающую все изотопы этого элемента. Например, если группа R определена как включающая водород или Н, она также включает дейтерий и тритий. Таким образом, соединения, содержащие радиоизотопы, такие как тритий, С14, Р32 и S35, включены в объем настоящего изобретения. Процедуры по вставке таких меток в соединения по настоящему изобретению будут очевидны специалистам в настоящей области на основе приведенного в настоящем документе раскрытия.

Термин «улучшение» относится к любому терапевтически полезному результату при лечении болезненного состояния, например, воспалительного болезненного состояния, в том числе к уменьшению его тяжести или прогрессирования, ремиссии или излечению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, «улучшение» включает профилактику болезненного состояния.

Термин «in vitro» относится к процессам, которые происходят в живой клетке, растущей отдельно от живого организма, например, растущей в культуре тканей.

Термин «in vivo» относится к процессам, которые происходят в живом организме.

Применяемый в настоящем документе термин «млекопитающее» включает в себя как человека, так и другое животное и включает без ограничения людей, других приматов, собак, кошек, мышей, бычьих, лошадей и свиней.

Термин «достаточное количество» означает количество, достаточное для получения требуемого эффекта, например, количество, достаточное для модуляции агрегации белка в клетке.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, которое эффективно для ослабления симптома заболевания. Терапевтически эффективное количество может, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, быть «профилактически эффективным количеством», поскольку профилактику можно рассматривать как терапию.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде сольватов, в частности, гидратов. В ходе получения соединений или композиций, содержащих такие соединения, могут образовываться гидраты, или же гидраты могут образовываться с течением времени из-за гигроскопичной природы соединений. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в форме органических сольватов, в том числе, среди прочих, сольватов с DMF, простыми эфирами и спиртами. Выявление и получение любого конкретного сольвата находится в компетенции рядового специалиста в области синтетической органической или медицинской химии.

«Субъект» относится к организму млекопитающего, подвергнутому обработке с применением соединения по настоящему изобретению. «Субъект» может быть человеческим организмом или организмом другого млекопитающего.

«Таутомер» относится к альтернативным формам соединения, которые отличаются положением протона, таким как энол-кето- и имин-енамин-таутомеры или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие кольцевой атом, присоединенный как к кольцевой группе NH, так и к кольцевой группе = N, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.

«Осуществление лечения» или «лечение» заболевания или нарушения у субъекта относится к 1) предупреждению возникновения заболевания или нарушения у субъекта, который предрасположен или еще не проявляет симптомов заболевания или нарушения; 2) ингибированию заболевания или нарушения или остановке его развития; или 3) улучшению или облегчению причины регрессии заболевания или расстройства.

Применяемые в настоящем документе термины «предупреждать», «осуществление предупреждения», «предупреждение», «профилактическое лечение» и т.п.относятся к уменьшению вероятности развития заболевания, нарушения или состояния у субъекта, который не имеет, но подвержен риску или имеет предрасположенность к развитию болезни, нарушения или состояния. Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, средство можно вводить профилактически для предупреждения возникновения заболевания, нарушения или состояния или для предупреждения рецидива заболевания, нарушения или состояния.

В контексте настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, все числа, выражающие количества, размеры, габариты, пропорции, формы, составы, параметры, проценты, параметры, физические величины, характеристики и другие числовые значения, используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «приблизительно», даже если термин «приблизительно» может не быть явно отображен со значением, количеством или диапазоном. Соответственно, если не указано обратное, числовые параметры, изложенные в приведенном далее описании и прилагаемой формуле изобретения, не являются и не должны быть точными, но могут быть примерными и/или большими или меньшими по необходимости, отражая допуски, коэффициенты преобразования, округление, погрешность измерения и тому подобное и другие факторы, известные специалистам в настоящей области, в зависимости от требуемых свойств, которые должны быть получены в раскрываемом настоящим предмете изобретения. Например, термин «приблизительно», при отсылке к некоторому значению, можно понимать как охватывающий варианты: в соответствии с некоторыми аспектами ±100% в соответствии с некоторыми аспектами ±50%, в соответствии с некоторыми аспектами ±20%, в соответствии с некоторыми аспектами ±10% в соответствии с некоторыми аспектами ±5%, в соответствии с некоторыми аспектами ±1%, в соответствии с некоторыми аспектами ±0,5% и в соответствии с некоторыми аспектами ±0,1% от указанного количества, поскольку такие варианты подходят для выполнения раскрываемых способов или использования раскрываемых композиций.

Если не указано иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют значение, обычно понимаемое специалистом в области техники, к которому относится настоящее изобретение.

В контексте настоящего изобретения все без исключения гетероарильные и гетероциклоалкильные заместители могут содержать до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из: О, N и S.

Понятно, что во всех определенных выше замещаемых группах полимеры, получаемые при определении заместителей другими заместителями для них (например, замещенный арил, имеющий замещенную арильную группу в качестве заместителя, который сам замещен замещенной арильной группой, и т.д.), не предназначены для включения в настоящий документ. В таких случаях максимальное число таких заместителей равно трем. То есть каждое из приведенных выше определений связано ограничением, что каждая функциональная группа замещается (по одному - трем положениям) и что все такие возможные группы заместителей могут быть замещены еще один раз (по одному - трем положениям).

Понятно, что приведенные выше определения подразумевают невключение недопустимых паттернов замещения (например, метила, замещенного 5-фторгруппами). Такие недопустимые паттерны замещения хорошо известны специалисту в настоящей области техники.

По всей настоящей заявке, текст относится к различным вариантам осуществления настоящих соединений, композиций и способов. Различные описываемые варианты осуществления понимают как приводящие ряд иллюстративных примеров, и их не следует рассматривать как описания альтернативных форм. Скорее следует отметить, что описания различных представленных в настоящем документе вариантов осуществления могут иметь перекрывающийся объем. Рассматриваемые в настоящем документе варианты осуществления являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Аббревиатуры:

АЕ является аббревиатурой для нежелательного явления

CK является аббревиатурой для креатинкиназы

EZE является аббревиатурой для эзетимиба

HDL-C является аббревиатурой для холестерина липопротеинов высокой плотности

CRP является аббревиатурой для высокочувствительного С-реактивного белка

LDL-C является аббревиатурой для холестерина липопротеинов низкой плотности

LS является аббревиатурой для наименьших квадратов

NCEP АТР-III является аббревиатурой для III варианта Национальной образовательной программы США по холестерину

non-HDL-C является аббревиатурой для холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности

VLDL является аббревиатурой для холестерина липопротеинов очень низкой плотности

Терапия

В настоящем документе раскрыт способ, предусматривающий введение нуждающемуся в том субъекту фиксированной комбинации с фиксированной дозой ETC-1002 или ее аналога и фиксированной дозой эзетимиба или его аналога, причем необязательно ETC-1002 вводят в фиксированной дозе 120 мг или в фиксированной дозе 180 мг, а эзетимиб вводят в фиксированной дозе 10 мг.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ETC-1002, фиксированную дозу 180 мг ETC-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба, и необязательно способ приводит к излечению или снижению риска развития сердечнососудистого заболевания у субъекта.

В соответствии с некоторыми аспектами, ETC-1002 вводят в фиксированной дозе 120 мг или в фиксированной дозе 180 мг, а эзетимиб вводят в фиксированной дозе 10 мг.

В соответствии с некоторыми аспектами, у субъекта есть гиперхолестеринемия, и при этом способ дополнительно предусматривает лечение гиперхолестеринемии.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ предусматривает лечение или уменьшение риска развития сердечно-сосудистого заболевания у субъекта.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня холестерина у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ETC-1002, фиксированную дозу 180 мг ETC-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня LDL-C у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ETC-1002, фиксированную дозу 180 мг ETC-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба. В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня С-реактивного белка (hsCRP) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ETC-1002, фиксированную дозу 180 мг ETC-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба. В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня аполипопротеина В (АроВ) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ETC-1002, фиксированную дозу 180 мг ETC-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба. В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности холестерина у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ETC-1002, фиксированную дозу 180 мг ETC-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба. В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня триглицеридов у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ETC-1002, фиксированную дозу 180 мг ETC-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба. В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению количества частиц LDL у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ETC-1002, фиксированную дозу 180 мг ETC-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба.

В соответствии с некоторыми аспектами, LDL-C снижается у субъекта по меньшей мере на 30, 35, 40, 43, 45, 48 или 50% относительно исходного уровня. В соответствии с некоторыми аспектами, поп HDL-C снижается у субъекта по меньшей мере на 30, 35, 37, 40, 42 или 45% относительно исходного уровня. В соответствии с некоторыми аспектами, hsCRP снижается у субъекта по меньшей мере на 20, 25, 26, 30, 35,38 или 40% относительно исходного уровня.

В соответствии с некоторыми аспектами, как эзетимиб, так и ETC-1002 вводят перорально. В соответствии с некоторыми аспектами, как эзетимиб, так и ETC-1002 вводят по меньшей мере один раз в сутки. В соответствии с некоторыми аспектами, как эзетимиб, так и ETC-1002 вводят по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель.

В соответствии с некоторыми аспектами, у субъекта есть дислипидемия. В соответствии с некоторыми аспектами, у субъекта есть гиперхолестеринемия. В соответствии с некоторыми аспектами, субъект страдает ожирением, причем необязательно BMI субъекта составляет 18-45 кг/м2. В соответствии с некоторыми аспектами, субъект может переносить статины. В соответствии с некоторыми аспектами, у субъекта есть непереносимость статинов. В соответствии с некоторыми аспектами, субъект не может переносить по меньшей мере два статина, в том числе один статин в наиболее низкой одобренной FDA дозе, из-за связанных с мышцами симптомов, таких как боль, тупые боли, слабость или судороги, которые начинались или увеличивались во время терапии статинами и разрешались при прекращении терапии статинами.

В соответствии с некоторыми аспектами, субъект имеет исходный уровень LDL-С, составляющий 130-220 мг/дл. В соответствии с некоторыми аспектами, субъект имеет исходный уровень триглицеридов, менее или равный 400 мг/дл.

В соответствии с некоторыми аспектами, эзетимиб и ETC-1002 вводят одновременно. В соответствии с некоторыми аспектами, эзетимиб и ETC-1002 вводят раздельно.

В настоящем документе также раскрыт способ лечения сердечно-сосудистого заболевания или снижения риска развития сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, предусматривающий введение нуждающемуся в том субъекту фиксированной комбинации с фиксированной дозой ETC-1002 или ее аналога и фиксированной дозой эзетимиба или его аналога, причем необязательно ETC-1002 вводят в фиксированной дозе 120 мг или в фиксированной дозе 180 мг, а эзетимиб вводят в фиксированной дозе 10 мг, причем необязательно способ приводит к снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ETC-1002, фиксированную дозу 180 мг ETC-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба, и причем необязательно у субъекта есть гиперхолестеринемия.

Также в настоящем документе раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая ETC-1002 и эзетимиб, причем необязательно ETC-1002 присутствует в фиксированной дозе 120 мг или 180 мг, а эзетимиб присутствует в фиксированной дозе 10 мг.

В соответствии с некоторыми аспектами, композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель. В соответствии с некоторыми аспектами, ЕТС-1002 присутствует в фиксированной дозе 120 мг или 180 мг, а эзетимиб присутствует в фиксированной дозе 10 мг. В соответствии с некоторыми аспектами, композиция составлена для пероральной доставки. В соответствии с некоторыми аспектами, композиция составлена для введения один раз в сутки.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня аполипопротеина В (АроВ) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению уровня A1 (ApoA1) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к увеличению уровня ApoA1 у субъекта выше, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ не приводит к изменению уровня ApoA1 у субъекта по сравнению с контрольным субъектом, получающим плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению соотношения АроВ к ApoA1 у субъекта более, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению числа частиц липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба.

В соответствии с некоторыми аспектами, способ приводит к снижению размера частиц липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) у субъекта ниже, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, фиксированную дозу 120 мг ЕТС-1002, фиксированную дозу 180 мг ЕТС-1002 или фиксированную дозу 10 мг эзетимиба.

Соединения

В настоящем документе описаны комбинации эзетимиба и ЕТС-1002.

Приведенная ниже формула I характеризует ЕТС-1002 и аналоги ЕТС-1002.

Формула I:

,

где каждый случай m независимо представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 5; (b) каждый случай m независимо представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 7; (с) X представляет собой (СНг) или Ph, где z представляет собой целое число от 0 до 4, a Ph представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-замещенную фенильную группу; (d) каждый случай R1, R2, R11 и R12 независимо представляет собой Н, (С16)алкил, (С26)алкенил, (С26)алкинил, фенил или бензил, где все R1, R2, R11 и R12 не являются одновременно Н; и (е) каждый случай Y1 и Y2 независимо представляет собой (C16)алкил, ОН, СООН, COOR3, SO3H,

где: (i) как Y1, так и Y2 одновременно не представляют собой (С16)алкил; (ii) R3 представляет собой (С16)алкил, (С26)алкенил, (С26)алкинил, фенил или бензил и является замещенным или незамещенным одним или несколькими галогенами, ОН, (C16)алкокси или фенильными группами, (iii) каждый случай R4 независимо представляет собой Н, (С16)алкил, (С26)алкенил или (С26)алкинил и является незамещенным или замещенным одним или двумя галогенами, ОН, C16, алкокси или фенильными группами; и (iv) каждый случай R5 независимо представляет собой Н, (С16)алкил, (С26)алкенил или (С26)алкинил.

Структура ЕТС-1002:

ЕТС-1002 можно назвать 8-гидрокси-2,2,14,14-тетраметилпентаоктандикарбоновой кислотой.

Приведенная ниже формула (II) характеризует эзетимиб и аналоги эзетимиба:

где в приведенной выше формуле (II) или ее соли, где: Ar1 и Ar2 независимо выбраны из группы, состоящей из арила и R4-замещенного арила; Ar3 представляет собой арил или R5-замещенный арил; X, Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из - СН2-, -СН(низший алкил)- и -С(низший диалкил)-; R и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 и -O(CO)NR6R7; R1 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и арила; q равен 0 или 1; r равен 0 или 1; m, n и p независимо выбраны из 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что по меньшей мере один из q и r равен 1, а сумма m, n, р, q и r равна 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и при условии, что если p равен 0, а r равен 1, то сумма m, q и n равна 1, 2, 3, 4 или 5; R4 равен 1-5 заместителям, независимо выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, - O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(низший алкилен)COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -NO2 и галогена; R5 представляет собой 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(низший алкилен)COOR6 и -CH=CH-COOR6; R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, арила и арил-замещенного низшего алкила; и R9 представляет собой низший алкил, арил или арил-замещенный низший алкил.

Эзетимиб может быть назван 1-(4-фторфенил)-3(R)-[3(S)-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)]-4(S)-[4-(фенилметокси)фенил]-2-азетидиноном; или (3R,4S)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)азетидин-2-оном.

Структура эзетимиба является следующей:

Понятно, что все без исключения аналоги ЕТС-1002 в соответствии с формулой I можно применять в любых из раскрытых в настоящем документе способах и/или композициях или составах. Дополнительно понятно, что все без исключения аналоги эзетимиба в соответствии с« формулой II можно применять в любых из раскрытых в настоящем документе способах и/или композициях или составах.

Синтез ЕТС-1002 и эзетимиба

ЕТС-1002 и способ синтеза ЕТС-1002 раскрыты в выданном патенте США №7335799. Подробности этого способа можно найти в опубликованной патентной Публикации США №2005-0043278 А1, в абзацах [0247]-[0343] описания, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки.

Эзетимиб и способ синтеза эзетимиба раскрыты в выданном патенте США №5631365. Подробности этого способа можно найти в описании, начиная со страницы 4, правого столбца, строки 43, и до страницы 11, правого столбца, строки 65, каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки.

Все остальные искусственные модификации любых аналогов этих двух органических соединений, которые могут включать, например, уникальные или альтернативные группы ароматических заместителей, для эзетимиба находятся в компетенции специалиста в настоящей области техники. Например, специалист в настоящей области техники сможет применять справочники по синтезу для включения уникальных или необходимых замещенных арильных или даже гетероарильных кольцевых систем в конечное аналоговое соединение эзетимиба. Такие справочники включают без ограничения: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999.

Способы применения

Настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания, предусматривающим введение субъекту фиксированных доз соединений или композиции, содержащей соединения по настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемого наполнителя. Применяемый в настоящем документе термин «сердечно-сосудистые заболевания» относится к заболеваниям сердца и системы кровообращения. Эти заболевания зачастую ассоциированы с формами дислипопротеинемии и/или дислипидемии. Сердечно-сосудистые заболевания, при которых композиции по настоящему изобретению полезны для предупреждения или лечения, включают без ограничения артериосклероз, атеросклероз, инсульт, ишемию; дисфункции эндотелия, в частности такие дисфункции, которые влияют на эластичность кровеносных сосудов, заболевания периферических сосудов, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт и рестеноз.

Настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения дислипидемии, предусматривающим введение субъекту фиксированных доз соединений или композиции, содержащей соединения по настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемого наполнителя. Применяемый в настоящем документе термин «дислипидемии» относится к нарушениям, которые приводят к аномальным уровням циркулирующих липидов или проявляются при них. В случае если уровни липидов в крови слишком высоки, композиции по настоящему изобретению вводят пациенту для восстановления нормальных уровней. Нормальные уровни липидов приведены в медицинских трудах, известных специалистам в настоящей области. Например, рекомендуемые уровни содержания в крови LDL, HDL, свободных триглицеридов и другие параметры, относящиеся к метаболизму липидов, можно найти на веб-сайте Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний и на сайте Национальной образовательной программы США по холестерину Национального института болезней сердца, легких и крови (соответственно http://www.americanheart.org/cholesterol-/about_level.html и http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hb-c_what.html). В настоящее время рекомендуемый уровень холестерина HDL в крови превышает 35 мг/дл; рекомендуемый уровень холестерина LDL в крови ниже 130 мг/дл; рекомендуемое соотношение холестерина LDL : HDL в крови ниже 5:1, в идеале 3,5:1; а рекомендуемый уровень свободных триглицеридов в крови составляет менее 200 мг/дл.

Формы дислипидемии, при которых композиции по настоящему изобретению пригодны для предупреждения или лечения, включают без ограничения гиперлипидемию и низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гиперлипидемия для предупреждения или лечения соединениями по настоящему изобретению представляет собой семейную гиперхолестеринемию, семейную комбинированную гиперлипидемию; сниженные или недостаточные уровни или активность липазы липопротеинов, в том числе снижения или недостатки, возникающие в результате мутаций липаз липопротеинов; гипертриглицеридемию; гиперхолестеринемию; высокие уровни телец мочевины в крови (например, .бета.-ОН-масляная кислота), высокие уровни холестерина Lp(a) в крови, высокие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL), высокие уровни холестерина липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и высокие уровни неэстерифицированных жирных кислот в крови.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам изменения метаболизма липидов у пациента, например, снижения LDL в крови пациента, снижения уровней свободных триглицеридов в крови пациента, увеличения соотношения HDL к LDL в крови пациента и ингибирования синтеза омыленных и/или неомыленных жирных кислот, причем указанные способы предусматривают введение пациенту соединения или композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в количестве, эффективном для изменения метаболизма липидов.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение также относится к способам лечения сердечнососудистых заболеваний. Указанные способы по настоящему изобретению предусматривают введение терапевтически эффективного количества эзетимиба и ЕТС-1002. Фиксированная комбинация эзетимиба и ЕТС-1002 может быть составлена в фармацевтических композициях. Такие композиции могут содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, буфер, стабилизатор или другие материалы, хорошо известные специалистам в настоящей области техники. Такие материалы должны быть нетоксичными и не должны отрицательно влиять на эффективность активного ингредиента. Конкретные свойства носителя или другого материала могут зависеть от пути введения, например, перорального, внутривенного, кожного или подкожного, назального, внутримышечного, внутрибрюшинного путей.

Фармацевтические композиции для перорального введения могут иметь форму таблетки, капсулы, пилюли, порошка или жидкую форму. Таблетка или пилюля может включать твердый носитель, такой как желатин, или вспомогательное лекарственное средство. Жидкие фармацевтические композиции обычно включают жидкий носитель, такой как вода, петролеум, животные или растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Могут быть включены физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или другого сахари да или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

В соответствии с одним аспектом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению созданы из одного или нескольких раскрываемых в настоящем документе соединений и имеют форму пилюли.

В соответствии с другим аспектом, в настоящем документе представлен способ снижения холестерина или ассоциированных с ним маркеров, которые раскрыты в настоящем документе (HDL-C, ApoA1 и т.д.), или лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания или форм дислипопротеинемии и/или дислипидемии, предусматривающий введение субъекту фармацевтической композиции в форме пилюли, содержащей ЕТС-1002 в фиксированной дозе 120 мг или 180 мг и эзетимиб в фиксированной дозе 10 мг.

В случае внутривенной, кожной или подкожной инъекции или инъекции в пораженное заболеванием место, ингредиент будет иметь форму парентерально приемлемого водного раствора, который является апирогенным и имеет подходящий рН, изотоничность и стабильность. Специалисты в настоящей области техники без труда приготовят подходящие растворы с применением, например, изотонических наполнителей, таких как инъекционный раствор хлорида натрия, инъекционный раствор Рингера, инъекционный раствор Рингера с лактатом. При необходимости могут быть включены консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки.

Независимо от того, является ли оно низкомолекулярным или другим фармацевтически полезным соединением в соответствии с настоящим изобретением, которое подлежит назначению индивидууму, введение предпочтительно осуществляют в «терапевтически эффективном количестве» или «профилактически эффективном количестве» (по обстоятельствам, хотя профилактику можно считать терапией), причем оно является достаточным для проявления полезного эффекта у индивидуума. Фактическое вводимое количество, а также скорость и длительность введения будут зависеть от природы и тяжести подвергаемого лечению заболевания, связанного с агрегацией белка. Назначение лечения, например, решения о дозировке и т.д., находится в ответственности врачей общей практики и других врачей и обычно учитывает подлежащее лечению нарушение, состояние отдельного пациента, место доставки, способ введения и другие факторы, известные практикующим специалистам. Примеры упомянутых выше методик и протоколов можно найти в работе Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed), 1980.

Композицию можно вводить отдельно или в комбинации с другими средствами лечения, либо одновременно, либо последовательно, в зависимости от подлежащего лечению состояния.

Примеры

Ниже приведены примеры осуществления конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения. Примеры предложены только в иллюстративных целях и не предназначены каким-либо образом ограничивать объем настоящего изобретения. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых числовых показателей (например, количеств, температур и т.д.), но, конечно, следует допускать некоторую экспериментальную ошибку и отклонение.

Для осуществления на практике настоящего изобретения будут использовать, если не указано иное, традиционные способы химии белков, биохимии, методик рекомбинантной ДНК и фармакологии, которые являются частью уровня техники. Такие методики полностью объяснены в литературе. См., например, Т.Е. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B (1992).

Любые термины, которые непосредственно не указаны в настоящем документе, следует понимать как имеющие обычно ассоциированные с ними значения, как они понимаются в области техники настоящего изобретения. Конкретные термины рассмотрены в настоящем документе для предоставления дополнительного руководства практикующему специалисту при описании композиций, устройств, способов и подобных аспектов настоящего изобретения и способа их создания или применения. Следует понимать, что одно и то же может быть описано несколькими способами. Следовательно, для любого одного или нескольких рассматриваемых в настоящем документе терминов могут быть использованы альтернативные формулировки и синонимы. Не следует придавать значения тому, уточнен или рассмотрен ли этот термин в настоящем документе или нет. Предусмотрены некоторые синонимы или взаимозаменяемые способы, материалы и тому подобное. Перечисление одного или нескольких синонимов или эквивалентов не исключает использования других синонимов или эквивалентов, если только это не указано явно. Использование примеров, в том числе примеров терминов, предназначено только для иллюстративных целей и не ограничивает объем и значение аспектов настоящего изобретения.

Необходимо отметить, что применяемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не указывает иного.

Способы

Краткое описание клинического исследования и результатов

В ходе многоцентрового, двойного слепого исследования 2b фазы оценивали 348 пациентов с гиперхолестеринемией (LDL-C, от 130 до 220 мг/дл) с (n=177) мышечной непереносимостью ≥2 статинов; 1 в наиболее низкой одобренной дозе; или без нее (n=171). Субъектов рандомизировали на 12 недель лечения посредством 120 мг ЕТС-1002 или 180 мг ЕТС-1002 (отдельно как первой, так и второй), только EZE, 120 мг ЕТС-1002 плюс EZE или 180 мг ЕТС-1002 плюс EZE. Процент изменения LDL-C на 12-й неделе в каждой из 4 групп лечения посредством ЕТС-1002 сравнивали с процентом изменения в группе монотерапии EZE.

Из 690 прошедших скрининг пациентов 341 были исключены, главным образом по причине неудовлетворения критериям включения (фиг. 1). Из 349 рандомизированных пациентов (177 с непереносимостью статинов и 172 с переносимостью статинов) 309 пациентов завершили исследование. 40, которые прекратили участие, чаще всего делали это по причине АЕ. Исследование завершил более высокий процент пациентов с переносимостью статинов (93%), чем пациентов с непереносимостью статинов (84%). Группа для оценки безопасности включала 348 пациентов, в то же время 1 пациент с переносимостью статинов покинул исследование до приема исследуемого лекарственного средства.

Большинство пациентов были европеоидами без латиноамериканских/испанских корней со схожими количествами мужчин и женщин (таблица 1). Средний возраст, исходные значения уровней липидов и категория риска по III варианту Национальной образовательной программы США (NCEP АТР) были немного выше у пациентов с непереносимостью статинов. Наиболее распространенными ассоциированными с приемом статина жалобами на дискомфорт мышц до начала исследования были двусторонние боли в задней части голени и в бедре (данные не показаны). Большинство пациентов с непереносимостью статинов, как показывает опыт, испытывали начало ассоциированных с приемом статинов мышечных симптомов в течение 1-2 недель после начала приема статинов, и у большинства имело место разрешение симптомов в течение 1-2 недель после отмены.

Цели исследования

Основная цель заключалась в оценке снижающего уровень LDL-C эффекта монотерапии ЕТС-1002 (120 мг или 180 мг в сутки) по сравнению с монотерапией EZE у пациентов с гиперхолестеринемией с непереносимостью статинов или без нее. Вторичные цели заключались в том, чтобы охарактеризовать дозозависимый эффект ЕТС-1002, оценить влияние лечения на другие липидные и кардиометаболические биомаркеры, сравнить снижающий уровень LDL-C эффект комбинированной терапии ЕТС-1002 плюс EZE с монотерапией EZE и охарактеризовать безопасность и переносимость режимов лечения, в том числе связанные с мышцами нежелательные явления (АЕ).

Исследуемая группа

В исследование были включены стабильные с медицинской точки зрения мужчины и женщины с гиперхолестеринемией в возрасте от 18 до 80 лет с индексом массы тела от 18 до 45 кг/м2. Приемлемые пациенты имели расчетные значения LDL-C натощак от 130 до 220 мг/дл и уровень триглицеридов натощак ≤400 мг/дл после периода вымывания лекарственных средств, регулирующих уровень липидов. Исследуемая группа включала как участников с переносимостью статинов, так и участников с непереносимостью статинов. Непереносимость статинов определяли как неспособность переносить ≥2 статинов из-за связанных с мышцами симптомов, таких как боль, слабость или судороги, которые начинались или усиливались во время терапии статинами и разрешались при прекращении терапии статинами. По меньшей мере 1 статин нужно было вводить в минимальной одобренной суточной дозе, определяемой как 5 мг розувастатина, 10 мг аторвастатина, 10 мг симвастатина, 20 мг ловастатина, 40 мг правастатина, 40 мг флувастатина или 2 мг питавастатина. Лечение суточной дозой статина, которая меньше наиболее низкой одобренной дозы (т.е. при пропущенных днях), считали эквивалентным неспособности переносить 1 статин в наиболее низкой утвержденной суточной дозе. Пациентов исключали, если у них было клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание; сахарный диабет 1 типа; неконтролируемый сахарный диабет 2 типа; не связанные со статинами жалобы на опорно-двигательный аппарат; нескорректированный гипотиреоз; дисфункция печени или почек; необъяснимые повышения уровня CK при отсутствии лечения статинами, которые >3 раза превышали верхний предел нормы; они усваивали <80% лекарственного средства во время односторонне слепого вводного этапа исследования; или применяли антикоагулянты, системные кортикостероиды, циклоспорин, метформин или тиазолидиндионы в пределах 3 месяцев до скрининга.

Общая схема и план исследования

Настоящее рандомизированное, двойное слепое, с использованием активного препарата в качестве контроля исследование 2b фазы в параллельных группах проводили в 70 центрах в Соединенных Штатах с 16 сентября 2013 года по 7 августа 2014 года, и оно состояло из 6-недельной фазы скрининга (с -6-й недели по 0-ю неделю) и 12-недельного двойного слепого периода лечения (с 0-й недели по 12-ю неделю). Пациенты проходили 5-недельный период вымывания всех регулирующих уровень липидов лекарственных средств и пищевых добавок и воздерживались от этих лекарственных средств и добавок на протяжении всего исследования. Пациенты также проходили 5-недельный вводный этап плацебо, который был слепой только для пациента, в течение периода скрининга (с -5-й недели по 0-ю неделю). Этот односторонне слепой период вводного этапа плацебо использовали для исключения пациентов со связанными с мышцами АЕ в процессе лечения плацебо. Пациентов, которые сообщали о новых или ухудшающихся необъяснимых связанных с мышцами АЕ в течение этого вводного периода, исключали из исследования.

Пациентов стратифицировали (1:1) по истории непереносимости статинов и рандомизировали на 0-й неделе в соотношении 4:4:4:1:1 для лечения раз в сутки капсулами, содержащими 120 мг ЕТС-1002, 180 мг ЕТС-1002, EZE, 120 мг ЕТС-1002 плюс EZE или 180 мг ЕТС-1002 плюс EZE. Пациентов осматривали на -6-й, -5-й, -3-й, -1-й, 0-й, 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях. Все клинические лабораторные тесты проводила контрактная лаборатория (Medpace Inc., Цинциннати, Огайо). LDL-C рассчитывали с помощью уравнения Фридвальда. Флеботомию проводили минимум спустя 12-часов без еды (вода была разрешена), и только если пациент в предыдущий день принимал свою дозу исследуемого лекарственного средства.

Документы протокола клинических исследований и информированного согласия были утверждены отдельными экспертными советами организации. Письменное информированное согласие было получено от всех участников перед проведением любых связанных с исследованием процедур.

Конечные точки оценки эффективности

Первичной конечной точкой был процент изменения от исходного уровня до 12-й недели в расчетном уровне LDL-C у пациентов, которых лечили монотерапией ЕТС-1002, по сравнению с пациентами, которых лечили только EZE. Вторичные конечные точки включали зависимость дозы от реакции среди групп ЕТС-1002 и процент изменения уровня LDL-C от исходного уровня до 12-й недели, процент изменения уровня LDL-C от исходного уровня до 12-й недели у пациентов, которых лечили ЕТС-1002 плюс EZE, по сравнению с пациентами, которых лечили только EZE, и процент изменения от исходного уровня до 12-й недели для всех групп лечения в количестве частиц LDL, аполипопротеине В, общем холестерине, не связанном с липопротеинами высокой плотности холестерине (non-HDL-C), HDL-C, количестве частиц HDL, аполипопротеине A-I, триглицеридах, количестве частиц липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и высокочувствительном С-реактивном белке (CRP). Количество частиц липопротеина измеряли с помощью ядерной магнитно-резонансной томографии.

Конечные точки оценки безопасности

Безопасность ЕТС-1002 оценивали с помощью появившихся за время лечения АЕ, гематологии, биохимического анализа сыворотки и лабораторных результатов общего анализа мочи, результатов физического обследования, показателей жизненно важных функций, результатов на электрокардиограмме (ECG), массы тела и результатов измерения окружности лодыжки и талии. АЕ кодировались с помощью Словаря по нормативно-правовой деятельности в области медицины, версии 16.0, и оценивались исследователем в отношении степени тяжести и связи с исследуемым лекарственным средством. Связанные с мышцами АЕ определяли как АЕ из класса системы органов нарушений опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани, за исключением таких, которые явно не были связанными с мышцами. Термины, включенные в анализ связанных с мышцами АЕ, выбирали из этого класса системы органов после закрытия базы данных и до раскрытия рандомизационного кода.

Статистический план и анализ

Согласно схеме, исследование включало 322 пациента: 92 пациента в каждой группе монотерапии и 23 пациента в каждой группе комбинированной терапии. Расчеты размера выборки выполняли с использованием nQuery Advisor® версии 7.0 (Statistical Solutions, Корк, Ирландия). Предполагали, что размер выборки в 92 пациента на группу монотерапии обеспечит 90% статистическую мощность для обнаружения разницы в 10% в абсолютном процентном изменении от исходного уровня до 12-й недели в уровне LDL-C между группой лечения ЕТС-1002 и группой монотерапии EZE. Этот расчет был основан на 2-стороннем t-критерии с 5% уровнем значимости и допускал общее стандартное отклонение 15% у пациентов с переносимостью статинов и 22% у пациентов с непереносимостью статинов, с 15% частотой выбывания.

Анализы эффективности проводили на модифицированной группе «начавшие получать лечение», которая состояла из рандомизированных пациентов, которые прошли исходную оценку, получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого препарата и прошли по меньшей мере 1 оценку в период терапии, исключая оценки, проведенные более чем через 2 дня после приема дозы исследуемого лекарственного средства. Проводили анализы по безопасности на группе безопасности, которая включала рандомизированных пациентов, получивших по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства. Исходные характеристики пациентов обобщали для группы безопасности по группе лечения и подгруппе пациентов с переносимостью статинов.

Ковариационный анализ использовали для сравнения каждой группы лечения ЕТС-1002 с монотерапией EZE для каждой из конечных точек оценки эффективности. Первичная модель включала влияние лечения и непереносимости статинов и исходное значение как ковариату. Исходный уровень определяли как среднее значений, полученных на -1-й и 0-й неделях в отношении LDL-C, non-HDL-C, общего холестерина, HDL-C и триглицеридов. Для всех других показателей липидов и биомаркеров исходный уровень определяли как последнее значение перед приемом первой дозы исследуемого лекарственного средства. Отсутствующие значения на 12-й неделе были вменены с использованием процедуры переноса данных последнего наблюдения вперед. Если LDL-C нельзя было рассчитать (т.е. триглицериды >400 мг/дл), то для определения значений LDL-C использовали результаты, полученные при измерении методом бета-квантификации. Средние значения (LS), полученные методом наименьших квадратов, и стандартные ошибки получали для каждой группы лечения; для сравнений групп лечения получали разницы в LS-средних и р-значения. Для оценки модельных допущений использовали графические способы (например, график нормальной вероятности и гистограмму погрешностей, график погрешностей относительно прогнозируемых значений) или аналитические способы (например, критерий Шапиро - Уилка) или и те, и другие. Из-за отклонения от нормального распределения, наблюдаемых в параметрах количества триглицеридов, CRP и VLDL, для этих показателей проводили непараметрические анализы с р-значениями, полученными из критерия суммы рангов Уилкоксона и представленных медианных значений.

Фактические значения, изменения от исходного уровня и проценты изменения от исходного уровня в расчетных показателях LDL-C и вторичных показателях липидов и биомаркеров обобщали с использованием описательной статистики по группе лечения и моменту времени. Проценты изменения от исходного уровня в LDL-C также обобщали по подгруппе с переносимостью статинов. Для оценки зависимости дозы от реакции для монотерапии ЕТС-1002 использовали первичный анализ ковариационной модели для сравнения 120 мг ЕТС-1002 и 180 мг ЕТС-1002. Статистическое тестирование конечных точек эффективности было 2-сторонним и было проведено с 5% уровнем значимости без поправки на множественные сравнения.

Для оценки безопасности частоту возникновения АЕ обобщали по классу системы органов и предпочтительному условию для каждой группы лечения. Связанные с мышцами АЕ также обобщали по подгруппе с переносимостью статинов. Фактические значения и изменения от исходного уровня клинических лабораторных параметров, показателей жизненно важных функций, результатов на электрокардиограмме, массы тела и окружности лодыжки и талии обобщали с использованием описательной статистики по группе лечения и моменту времени.

Пример 1

ЕТС-1002 отдельно или в комбинации с EZE уменьшала LDL-C от исходного уровня до 12-й недели сильнее, чем монотерапия EZE

Уменьшение уровней LDL-C было наибольшим с комбинацией 120 мг (43%) или 180 мг (48%) ЕТС-1002 плюс EZE (р<0,0001 относительно только EZE, в обоих случаях сравнения) (таблица 2). Эффект комбинированного лечения ЕТС-1002 плюс EZE был примерно равен сумме их отдельных эффектов на LDL-C. Уменьшение уровня LDL-C было слегка, но не значимо, выше, для 180 мг только ЕТС-1002 (30%), чем для только 120 мг (27%) (р=0,15). Проценты уменьшения уровня LDL-C при ЕТС-1002 были схожими у пациентов с непереносимостью статинов и у пациентов с переносимостью статинов (фиг. 2). Уменьшение уровней LDL-C было очевидным и устойчивым спустя 2 недели лечения (фиг. 3). Только ЕТС-1002 уменьшала LDL-C до 30%, что было значимо больше, чем уменьшение, достигаемое при монотерапии EZE. Наибольшие средние уменьшения LDL-C, которые достигали 43% и 48%, наблюдали при комбинации соответственно 120 мг или 180 мг ЕТС-1002 с EZE. Снижение уровней LDL-C при ЕТС-1002, EZE и комбинации наблюдали через 2 недели после лечения, и оно сохранялось на протяжении всего исследования. Уменьшение уровней LDL-C у пациентов с непереносимостью статинов, по-видимому, было схожим с уменьшением у пациентов с переносимостью статинов. Этот результат заслуживает внимания в связи с тем, что у пациентов с непереносимостью статинов был более высокий исходный риск развития сердечно-сосудистого заболевания, чем у пациентов с переносимостью статинов, причем 28% против 12% были классифицированы соответственно как «высокий» или «очень высокий риск» по критериям NCEP ATP III.

Пример 2

ЕТС-1002 отдельно или с EZE уменьшала количество частиц LDL, аполипопротеина В, общего холестерина и non-HDL-C больше, чем только EZE

ЕТС-1002 отдельно или с EZE также уменьшала вторичные конечные точки липидов, в том числе non-HDL-C, общий холестерин, аполипопротеин В и количество частиц LDL значимо больше, чем только EZE. HDL-C снижался при лечении ЕТС-1002 (на 3-6%) и увеличивался при лечении только EZE (на 5%) (от р<0,0001 до р<0,05 для групп ЕТС-1002 относительно только EZE) (таблица 2).

Пример 3

Медианные значения для CRP снижались от исходного уровня до конечной точки на 12-й неделе на 30% при 120 мг ЕТС-1002 и на 40% при 180 мг ЕТС-1002

Уменьшение уровней CRP в группах монотерапии ЕТС-1002 были значимо большими (р<0,01, оба сравнения), чем 10% уменьшение, наблюдаемое для только EZE (таблица 2).

Пример 4

ЕТС-1002 оказывала умеренный эффект на триглицериды и количество частиц VLDL

У пациентов, которым вводили 120 мг и 180 мг ЕТС-1002 в комбинации с EZE, наблюдали уменьшение уровней триглицеридов по сравнению с пациентами, которым вводили только ЕТС-1002 или только EZE (таблица 2). Количество частиц VLDL уменьшалось у пациентов, которым вводили 120 мг ЕТС-1002 и EZE, хотя этот эффект был не меньшим, чем уменьшение количества частиц VLDL у пациентов, которым вводили только EZE.

Пример 5

Уровень аполипопротеина А-1 изменялся у пациентов, которым вводили 180 мг ЕТС-1002 плюс EZE

Уровень аполипопротеина А-1 значимо уменьшался у пациентов, которым вводили 180 мг ЕТС-1002 в комбинации с EZE, по сравнению с пациентами, которым вводили только EZE (таблица 2).

Пример 6

Частота возникновения АЕ в каждой группе монотерапии ЕТС-1002 была схожей с только EZE

Большинство АЕ имели умеренную или среднюю степень тяжести. АЕ, которые возможно, вероятно или определенно были связаны с исследуемым лекарственным средством, были наименее распространены при 120 мг ЕТС-1002 и чаще всего встречались при 180 мг ЕТС-1002 плюс EZE. Частота АЕ, приводивших к прекращению лечения, была схожей среди групп лечения ЕТС-1002 и EZE. АЕ, которые приводили к прекращению лечения, испытывало больше пациентов с непереносимостью статинов (n=17), чем пациентов с переносимостью статинов (n=3). Сообщали о четырех серьезных АЕ (таблица 3), 3 из которых не были связаны с исследуемым лекарственным средством и не приводили к прекращению лечения (гемоторакс при 120 мг ЕТС-1002, рецидив панкреатита при 180 мг ЕТС-1002 и преходящий ишемический приступ при EZE). Полагали, что один внезапный смертельный исход по неизвестной причине пациента, принимавшего 120 мг ЕТС-1002, возможно был связан с исследуемым лекарственным средством, поскольку нельзя было исключить временную связь.

Мышечные АЕ были менее частыми и приводили к меньшему числу прекращения лечения при монотерапии ЕТС-1002, чем при EZE. Во всей группе исследования миалгия была наиболее распространенным связанным с мышцами АЕ, которое наблюдали у 3% пациентов, получавших лечение 120 мг ЕТС-1002, 1% при 180 мг ЕТС-1002, 6% при только EZE, 8% при 120 мг ЕТС-1002 плюс EZE и 4% при 180 мг ЕТС-1002 плюс EZE. Связанные с мышцами АЕ чаще наблюдали среди пациентов с непереносимостью статинов, чем у пациентов с переносимостью статинов (таблица 4). Наиболее распространенным связанным с мышцами АЕ у пациентов с непереносимостью статинов была миалгия, которая была наименее распространенной в группах монотерапии ЕТС-1002.

В целом, не наблюдали клинически значимых дозозависимых тенденций изменений лабораторных показателей или отклонений от нормы. Также отсутствовали клинически значимые изменения в результатах физического обследования, показателях жизненно важных функций, результатах на ECG, массе или окружности талии или лодыжки. Аланин-аминотрансфераза, или аспартат-аминотрансфераза, или как первая, так и вторая >3 раза превышали верхний предел нормы при любом измерении у 1 пациента, получавшего лечение 120 мг ЕТС-1002, у 2 пациентов с 180 мг ЕТС-1002, у 1 пациента с EZE и у 1 пациента с 120 мг ЕТС-1002 плюс EZE. У одного пациента, получавшего лечение 120 мг ЕТС-1002 плюс EZE, наблюдали уровень CK >10 раз превышавший верхний предел нормы, что наблюдали после тяжелой физической нагрузки, и он сопровождался миалгией

Несмотря на то, что настоящее изобретение было, в частности, показано и описано со ссылкой на предпочтительный вариант осуществления и различные альтернативные варианты осуществления, специалистам в соответствующей области техники будет понятно, что в него могут быть внесены различные изменения в форме и деталях без отступления от идеи и объема настоящего изобретения.

Все ссылки, выданные патенты и патентные заявки, приведенные в тексте настоящего описания, таким образом во всех отношениях включены посредством ссылки в полных их объемах.

Перечень упомянутой литературы

1. Guyton JR, Bays НЕ, Grundy SM, Jacobson ТА. An assessment by the Statin Intolerance Panel: 2014 update. J Clin Lipidol 2014; 8 (Suppl 3): S72-S81.

2. Ito MK, Maki KC, Brinton EA, et al. Muscle symptoms in statin users, associations with cytochrome P450, and membrane transporter inhibitor use: a subanalysis of the USAGE study. J Clin Lipid 2014; 8:69-76.

3. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation 2013; 127:96-103.

4. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015; 36:1012-1022.

5. Mampuya WM, Frid D, Rocco M, et al. Treatment strategies in patients with statin intolerance: the Cleveland Clinic experience. Am Heart J 2013; 166:597-603.

6. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 63(25 Pt B); 2889-2934.

7. Pinkosky SL, Filippov S, Srivastava RA, et al. AMP-activated protein kinase and ATP-citrate lyase are two distinct molecular targets for ETC-1002, a novel small molecule regulator of lipid and carbohydrate metabolism. J Lipid Res 2013; 54:134-51.

8. Filippov S, Pinkosky SL, Newton RS. LDL-cholesterol reduction in patients with hypercholesterolemia by modulation of adenosine triphosphate-citrate lyase and adenosine monophosphate-activated protein kinase. Curr Opin Lipidol 2014; 25:309-15.

9. Berkhout ТА, Havekes LM, Pearce NJ, Groot PH. The effect of (-)-hydroxycitrate on the activity of the low-density-lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase levels in the human hepatoma cell line Hep G2. Biochem J 1990; 272:181-6.

10. Ballantyne CM, Davidson MH, MacDougall DE, et al. Efficacy and safety of a novel dual modulator of adenosine triphosphate-citrate lyase and adenosine monophosphate-activated protein kinase in patients with hypercholesterolemia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. J Am Coll Cardiol 2013; 62:1154-62.

11. Gutierrez MJ, Rosenberg NL, MacDougall DE, et al. Efficacy and safety of ETC-1002, a novel investigational low-density lipoprotein-cholesterol-lowering therapy for the treatment of patients with hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vase Biol 2014; 34:676-83.

12. Thompson PD, Rubino J, Janik MJ, et al. Use of ETC-1002 to treat hypercholesterolemia in patients with statin intolerance. J Clin Lipidol 2015 Mar 19 [E-pub ahead of print]; http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2015.03.003.

13. Ezetimibe (Zetia) [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2013.

14. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson ТА, Kopecky SL, Parker BA. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol 2014; 8(Suppl 3): S58-S71.

15. Stein EA, Ballantyne CM, Windier E, et al. Efficacy and tolerability of fluvastatin XL 80 mg alone, Ezetimibe alone, and the combination of fluvastatin XL 80 mg with Ezetimibe in patients with a history of muscle-related side effects with other statins. Am J Cardiol 2008; 101:490-6.

16. Saougos VG, Tambaki AP, Kalogirou M, et al. Differential effect of hypolipidemic drugs on lipoprotein-associated phospholipase A2. Arterioscler Thromb Vase Biol 2007; 27:2236-43.

17. Davidson MH, Dillon MA, Gordon B, et al. Colesevelam hydrochloride (cholestagel): a new, potent bile acid sequestrant associated with a low incidence of gastrointestinal side effects. Arch Intern Med 1999; 159:1893-1900.

18. Knopp RH, Brown WV, Dujovne CA, et al. Effects of fenofibrate on plasma lipoproteins in hypercholesterolemia and combined hyperlipidemia. Am J Med 1987; 83:50-9.

19. Stroes E, Colquhoun D, Sullivan D, et al; GAUSS-2 Investigators. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014; 63:2541-8.

20. Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP, et al. ODYSSEY ALTERNATIVE: Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 monoclonal antibody, alirocumab, versus Ezetimibe, in patients with statin intolerance as defined by a placebo run-in and statin rechallenge arm. Presented at: American Heart Association 2014 Scientific Sessions; November 17, 2014; Chicago, IL.

21. Kane JP. New horizons in lipid management. J Am Coll Cardiol 2013; 62:1163-4.

1. Способ лечения семейной гиперхолестеринемии у нуждающегося в том субъекта, включающий введение указанному субъекту комбинации с фиксированными дозами ЕТС-1002 и эзетимиба, причем комбинация с фиксированными дозами содержит 180 мг ETC-1002 и 10 мг эзетимиба.

2. Способ по п. 1, причем способ приводит к снижению уровня липопротеина очень низкой плотности (VLDL) у субъекта сильнее, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ETC-1002 или 10 мг эзетимиба.

3. Способ по п. 1, причем способ приводит к снижению количества частиц VLDL у субъекта сильнее, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ETC-1002 или 10 мг эзетимиба.

4. Способ по п. 1, причем способ приводит к снижению размера частиц VLDL у субъекта сильнее, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ETC-1002 или 10 мг эзетимиба.

5. Способ по п. 1, причем способ приводит к увеличению уровня аполипопротеина А-1 (ApoA1) у субъекта сильнее, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ETC-1002 или 10 мг эзетимиба.

6. Способ по п. 1, причем способ не приводит к значимому изменению уровня аполипопротеина А-1 (ApoA1) у субъекта в сравнении с уровнем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ЕТС-1002 или 10 мг эзетимиба.

7. Способ по п. 1, причем способ приводит к снижению соотношения аполипопротеина В (АроВ) к аполипопротеину А-1 (ApoA1) у субъекта сильнее, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ЕТС-1002 или 10 мг эзетимиба.

8. Способ по п. 1, причем субъектом является человек.

9. Способ по п. 1, причем способ приводит к лечению или снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний у субъекта.

10. Применение комбинации с фиксированными дозами, содержащей 180 мг ЕТС-1002 и 10 мг эзетимиба, для лечения семейной гиперхолестеринемии.

11. Применение по п. 10, причем применение приводит к снижению уровня липопротеина очень низкой плотности (VLDL) у субъекта сильнее, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ЕТС-1002 или 10 мг эзетимиба.

12. Применение по п. 10, причем применение приводит к снижению количества частиц VLDL у субъекта сильнее, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ЕТС-1002 или 10 мг эзетимиба.

13. Применение по п. 10, причем применение приводит к снижению размера частиц VLDL у субъекта сильнее, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ЕТС-1002 или 10 мг эзетимиба.

14. Применение по п. 10, причем применение приводит к увеличению уровня аполипопротеина А-1 (ApoA1) у субъекта сильнее, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ЕТС-1002 или 10 мг эзетимиба.

15. Применение по п. 10, причем применение не приводит к значимому изменению уровня аполипопротеина А-1 (ApoA1) у субъекта в сравнении с уровнем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ЕТС-1002 или 10 мг эзетимиба.

16. Применение по п. 10, причем применение приводит к снижению соотношения аполипопротеина В (АроВ) к аполипопротеину А-1 (ApoA1) у субъекта сильнее, чем у контрольного субъекта, получающего плацебо, 180 мг ЕТС-1002 или 10 мг эзетимиба.

17. Применение по п. 10, причем субъектом является человек.

18. Применение по п. 10, причем применение приводит к лечению или снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний у субъекта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения патологического состояния у пациента, обусловленного наличием образуемых из кислорода свободных радикалов. Фармацевтическая композиция образована путем объединения смешанного комплексного соединения с металлами соединения формулы I или его соли, с одним или более физиологически приемлемыми эксципиентами, где по меньшей мере один эксципиент выбран из группы, состоящей из стабилизаторов, антиоксидантов, средств регуляции осмоляльности, буферов, средств регуляции pH, связывающих средств и наполнителей, где смешанные металлы включают кальций и марганец.

Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности и относится к применению (S)-2-(((4'-трифторметилбифенил-4-ил)метил)амино)пропанамид метансульфоната в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и лечения инсульта. Изобретение позволяет уменьшить размер очага омертвения во внутренней капсуле головного мозга и восстановить нарушение двигательных функций, вызванное инсультом.

Изобретение относится к применению натриевой соли диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрата формулы I в качестве средства лечения и профилактики отдаленных последствий сахарного диабета. Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат является эффективным средством лечения и профилактики формирования таких диабетических осложнений, как нефропатия, кардиомиопатия, нейропатия, энцефалопатия, эндотелиальная дисфункция и гемореологические нарушения, и может найти широкое применение в медицине в области терапии поздних осложнений сахарного диабета.

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к выделенному антителу к лектиноподобному рецептору 1 окисленных липопротеинов низкой плотности (LOX1) или его фрагменту, которые специфически связывают LOX1, содержащей его композиции, а также к способу его получения. Также раскрыта выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая указанное антитело к LOX1 или его фрагмент, а также содержащие ее вектор и клетка.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены варианты анти-VEGF антитела, конъюгаты, слитые белки и композиции, включающие указанные антитела, а также их использование для лечения расстройств, связанных с патологическим ангиогенезом.

Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной фармакологии и офтальмологии, и предназначено для коррекции микроциркуляторных нарушений при ишемических состояниях сетчатки. Способ коррекции микроциркуляторных нарушений сетчатки в эксперименте включает введение лабораторному животному асиалированного эритропоэтина в количестве 2,4 мкг/кг однократно в 1-й день эксперимента внутрибрюшинно за 30 мин до моделирования патологии.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой А, в которой: когда кольцо В представляет собой , кольцо А представляет собой тиофен, когда кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой бензольное кольцо, R1 - заместитель в кольце А и представляет собой галоген, R2 - заместитель в кольце В и представляет собой атом водорода, R3 и R4 - заместители в шестичленном кольце и представляют собой независимо атом водорода или C1-6-алкил, Y представляет собой СН, Z представляет собой (CH2)n, где n - целое число от 1 до 6, R5 представляет собой C1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к гидрохлоридной соли, цитратной соли, фосфатной соли или сульфатной соли соединения 1, а также к кристаллическим формам вышеуказанных солей и способу их получения. Соединение по изобретению предназначено для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения церебрального инсульта или эпилепсии.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, в которой R1 представляет собой незамещенный C(1-6) алкил и R2 и R3 независимо представляют собой линейный незамещенный C(4-30) алкил. Также предложены способы лечения субъекта путем введения указанному субъекту соединения формулы I.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтическому составу для достижения снижения уровня PAI-1 в плазме и к применению фармацевтического состава для лечения или профилактики патологического состояния, связанного с избыточным отложением фибрина и/или образованием тромба.

Настоящее изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно неврологии, и предназначено для применения гистохрома в качестве нейропротекторного средства, предотвращающего диффузионные изменения ткани головного мозга на ранней стадии развития артериальной гипертензии. Техническим результатом настоящего изобретения является предотвращение диффузионных изменений ткани головного мозга уже на ранней стадии развития артериальной гипертензии.
Наверх