Многоядерные билигандные n,o-комплексы палладия(ii) и платины(ii) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом, способ их получения и применение в качестве средств, обладающих противоопухолевой активностью

Авторы патента:

Дьяконов Владимир Анатольевич (RU)

Ахметова Внира Рахимовна (RU)

Джемилева Лиля Усеиновна (RU)

Ахмадиев Наиль Салаватович (RU)

Бикбулатова Эльмира Минуровна (RU)

C07F15/00 - Соединения, содержащие элементы VIII группы периодической системы Менделеева

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/295 - металлы группы железа

A61K31/282 - соединения платину

Владельцы патента RU 2767457:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Предлагаемое изобретение относится к области координационной и медицинской химии, в частности к новым моноядерным билигандным N,О-комплексам палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1). Предложенные комплексные соединения проявляют цитотоксическую активность и могут использоваться в качестве средств, обладающих противоопухолевой активностью. 3 н.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 2 пр.

Предлагаемое изобретение относится к области координационной и медицинской химии, в частности, к синтезу новых металлорганических соединений, проявляющих противоопухолевую активность, конкретно, моноядерным билигандным N,O-комплексам палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1):

N,O-Комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1) проявляют противоопухолевую активность и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств.

Известен способ [ W., Paz J., Carrasco F., Vaisberg A., Spodine E., Manzur J., Hennig L., Sieler J., Blaurock S., Beyer L. Synthesis and Characterization of New Palladium(II) Thiosemicarbazone Complexes and Their Cytotoxic Activity against Various Human Tumor Cell Lines // Bioinorg. Chem. Appl. 2013, 2-12] получения моноядерного билигандного N,S-комплекса палладия (2) реакцией 4-фенил-тиосемикарбазона с K₂PdCl₄ при мольном соотношении 2:1. Комплекс (2) проявляет противоопухолевую активность в отношении карциномы простаты DU145 и клеток хронического миелогенного лейкоза K562 с низкими значениями ингибирующей концентрации.

Известным способом не могут быть получены N,О-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1).

Известен способ [Belli Dell' Amico D., Colalillo M, Via L.D., Dell' Acqua M., Garcia-Argaez A.N., Hyeraci M., Labella L., Marchetti F., Samaritani S. Synthesis and reactivity of cytotoxic platinum(II) complexes of bidentate oximes: a step towards the functionalization of bioactive complexes // Eur. J. Inorg. Chem. 2018, 1589] получения моноядерного монолигандного N,O-комплекса платины(II) (3) реакцией оксима с trans-[PtCl(μ-Cl)(PPh₃)]₂ при мольном соотношении 1:1. Комплекс (3) проявляет антипролиферативную активность на клеточных линиях HeLa и А2780.

Наиболее близким к заявляемому способу (прототип) является способ [Iwata S., Takahashi Н., Ihara A., Hiramatsu K., Adachi J., Kawamorita S., Komiya N., Naota T. Synthesis, structures, and solid-state phosphorescence characteristics of trans-bis(salicylaldiminato)Pt(II) complexes bearing perpendicular N-aryl functionalities // Trans. Met. Chem. 2018, 43, 115] получения транс-бис(салицилальдиминато)Pt(II) комплексов (4) реакцией N-(салицилидин)арилиминов с PtCl₂(CH₃CN)₂ при мольном соотношении 2:1 в среде диметилсульфоксида при 110°С в течение 18 ч.

Изучение противоопухолевой активности данных моноядерных билигандных комплексов платины не проводилось. Известным способом не могут быть получены N,О-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1).

При изучении цитотоксической активности новых моноядерных билигандных Pd- и Pt-комплексов в качестве препарата сравнения взят эталонный противораковый препарат цисплатин - комплекс хлорид-аммиаката платины(II), противораковая активность которого описана в многочисленных источниках [E.R. Jamieson, S.J. Lippard. Structure, recognition, and processing of cisplatin-DNA adducts // Chem. Rev., 1999, 99, 2467-2498; S. Dasari, P.B. Tchounwou Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action // Eur. J. Pharmacol, 2014, 740, 364-378; Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М: Новая Волна, 2005. - 989 с.].

Цисплатин оказывает ряд побочных действий на пищеварительную, кроветворную, сердечно-сосудистую и центрально-нервную системы.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ на основе металл(Pd,Pt)органических соединений, обладающих высокой противоопухолевой активностью.

Решение задачи достигается тем, что в качестве металл органических веществ с противораковой активностью используются моноядерные билигандные N,O-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1).

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.

Заявляемые соединения формулы (1) синтезируют взаимодействием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола с ацетатом палладия (для получения соединения 1а), или с тетрахлороплатинатом калия (для получения соединения 1б) при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол : ацетат палладия(II) или при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол : тетрахлороплатинат калия(II) 2:1 в этаноле при температуре 50°С и атмосферном давлении в течение 1-3 ч, предпочтительно 2 ч. Выход N,О-комплексов 1а,b составляет 47-92%.

Реакции протекают по схеме:

N,О-Комплекс палладия(II) общей формулы (1а) образуется только с участием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола и ацетата палладия(II), взятыми в мольном соотношении 2:1.

N,О-Комплекс платины(II) общей формулы (1b) образуется только с участием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола и тетрахлороплатината калия, взятыми в мольном соотношении 2:1.

Методика получения моноядерных N,О-комплексов палладия(II) и платины(И) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1).

Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, загружают 0.2 г (1 ммоль) 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола и 5 мл этанола, затем добавляют 0.11 г (0.5 ммоль) ацетата палладия(И) и перемешивают при 50°С в течение 2 ч, растворитель упаривают, полученный порошок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси CHCl₃-EtOH (1:1) при -15°С, выделяют кристаллы моноядерного N,O-комплекса (1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}палладия(II) (1а) с выходом 89%.

Пример 2. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, загружают 0.2 г (1 ммоль) 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола в 5 мл этанола, затем добавляют 0.21 г (0.5 ммоль) тетрахлороплатината(II) калия растворенного в 5 мл воды и перемешивают при 50°С в течение 2 ч, растворитель упаривают, полученный порошок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси CHCl₃-EtOH (1:1) при -15°С, выделяют кристаллы моноядерного N,О-комплекса {1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}платины(II) (1b) с выходом 52%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Все опыты проводили при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол: соль палладия(II) или платины(II), равном 2:1, в этаноле при 50°С.

Спектральные характеристики соединений (1а,b).

N,O-Комплекс {1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}палладия(II) (1а).

Желтые кристаллы. Т.пл. 222-224°С. Структура соединения доказана методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 1). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, 400 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 2.75 (с, 12Н; (CH₃)₂N); 3.65 (с, 4Н, CH₂N); 7.08-7.76 (с, 12Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 100.6 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 48.25 (CH₃)₂N); 57.06 (CH₂N); 116.88, 119.50, 121.02, 124.44, 126.28, 127.07, 128.96, 129.82, 134.21 (C_Ar), 165.71 (С-ОН). ИК-спектр, ν, см^-1: 588, 747, 818, 844, 979, 1024, 1246, 1590, 1615. УФ-спектр (CHCl₃, λ_max, нм): 280.92, 291.56, 321.29, 406.22. MALDI TOF/TOF: m/z (%): 506.0835 [М]+, М (mass calculated) 506.1186. C₂₆H₂₈N₂O₂Pd.

N,О-Комплекс {1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}платины(II) (1b).

Оранжевые кристаллы. Т.пл. 150-152°С. Структура соединения доказана методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 2). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 400 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 2.75 (с, 12Н; (CH₃)₂N); 3.65 (с, 4Н, CH₂N); 7.09 - 7.76 (с, 12Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 100.6 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 48.25 (CH₃)₂N); 57.08 (CH₂N); 116.84, 119.49, 121.00, 124.45, 126.27, 127.08, 128.96, 129.82, 134.23 (C_Ar), 165.77 (С-ОН). ИК спектр, ν, см^-1: 304, 340, 483, 610, 733, 843, 1011, 1270, 1377, 1462, 1568. УФ-спектр (CHCl₃, λ_max, нм): 279.64, 292.94, 320.11, 644.52. MALDI TOF/TOF: m/z (%):595.1375 [М]+, М (mass calculated) 595.1799. C₂₆H₂₈N₂O₂Pt.

Оценка противоопухолевой активности соединений формулы (1а,b) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937. В качестве препарата сравнения использовали цисплатин.

В целом значение ингибирующей концентрации IC₅₀ для соединения (1а,b), полученное в результате экспозиции на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD, варьируется в зависимости от клеточной культуры. Наименьшее значение IC₅₀ для культур Jurcat, K562, U937 демонстрирует соединение 1а. Активность соединения (1b) превышает более чем в 139 раз препарат сравнения Цисплатин в отношении клеточной линии K562 и U937, и в 90 раз в отношении клеточной линии Jurkat (Таблица 2).

Таким образом, соединения (1а,b) являются более активными цитостатиками, чем цисплатин, причем моноядерный билигандный комплекс платины 1а проявляет большую цитотоксическую активность, чем комплекс 1b.

1. Моноядерные билигандные N,O-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1):

2. Способ получения моноядерных билигандных N,О-комплексов палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1):

заключающийся во взаимодействии 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола с ацетатом палладия(II) или тетрахлороплатинатом калия при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол:ацетат палладия(II) или тетрахлороплатинат калия, равном 2:1, в среде этанола при 50°С и атмосферном давлении в течение 1-3 ч.

3. Применение моноядерных билигандных N,О-комплексов палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1) в качестве средств, обладающих противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к области термостойких силоксановых композиций с эффектом самозалечивания и может найти применение в качестве герметизирующих и барьерных покрытий. Предложены композиции для получения материалов с эффектом самозалечивания, включающие полидиорганосилоксан, выбранный из полидиметилсилоксана и полиметилфенилсилоксана, наногель общей формулы [R1(R2)2SiO]1[SiO2]n, где n равно 1 или 1.5, R1=R2=CH3- или R1=С6Н5-, R2=СН3-, и функциональный металлосилоксан, отличающиеся тем, что в качестве металлосилоксана используют фенилсодержащий металлосилоксан общей формулы (C2H5O)р-М-[OSi(C6H5)(OC2H5)2]m, где М представляет собой Zr или Fe(III), p+m соответствует валентности металла, при условии, что m≠0, при этом массовое соотношение полидиорганосилоксана и функционального металлосилоксана составляет от 10:1 до 10:10, а полидиорганосилоксана и наногеля - от 10:0,1 до 10:3 соответственно.

Способ получения пигмента на основе замещенных дитиоленовых комплектов никеля // 2765644

Изобретение относится к способу получения пигмента на основе замещенных дитиоленовых комплексов никеля для защитных элементов многослойных изделий с несимметричными лигандами общей формулы 1. В формуле 1: R1 - арил, такой как 1- или 2-нафтил, или фенил, незамещенный или содержащий в различных положениях бензольного кольца от 1 до 5 алкокси-групп с нормальными или разветвленными алкилами C1-C18, в том числе частично или полностью фторированными, R2 - нормальный или разветвленный алкил C1-C18, в том числе частично или полностью фторированный, циклоалкил С5-С6, аллил, пропаргил или неразветвленный алкил, содержащий в цепи один или несколько кислородных мостиков типа (CH2CH2O)nR, где n=1-4, a R - метил, этил; аралкил, где алкил - нормальная алкильная цепочка C1-С4, а арил - незамещенный фенил или содержащий в различных положениях бензольного кольца один или несколько атомов галогенов фтора, хлора или брома.

Кобальтсодержащий компонент катализатора для полимеризации этилена в линейный полиэтиленовый воск, содержащий терминальные винильные группы, катализатор и способ его приготовления // 2765468

Изобретение относится к компоненту катализатора для полимеризации этилена, к катализатору и способу получения катализатора. Компонент катализатора имеет структуру, представленную общей формулой 1, где циклоалкильный заместитель выбирают из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил (т.е.

Додекагидро-клозо-додекаборат бис(аминогуанидин) никеля и способ его получения // 2762546

Изобретение относится к химии полиэдрических боргидридных соединений и аминогуанидина, а именно к додекагидро-клозо-додекаборату бис(аминогуанидин) никеля состава Ni(СН6N4)2В12Н12 и способу его получения. Додекагидро-клозо-додекаборат бис(аминогуанидин) никеля получают при взаимодействии в водной среде аминогуанидина CH6N4, катионов Ni2+ и анионов B12H122-, с последующим выделением целевого продукта.

Электроактивный полимер, способ его получения и электрод для энергозапасающих устройств на его основе // 2762028

Настоящее изобретение относится к электроактивному полимеру формулы: ,включающему в себя основную поли(салицилидениминато)никелевую цепь и заместители X, Y и Z, n=2-5, где заместители X и Z описываются структурной формулой: , а заместитель Y представляет -СН2-СН2-, или заместители X и Z представляют -СН3, а заместитель Y описывается структурной формулой или -СН2-СН2-.

Железосодержащий компонент катализатора для полимеризации этилена в высоколинейный полиэтилен, термостабильный катализатор и способ его приготовления // 2753862

Комплексы металлов с пентадентантными (n3o2) лигандами, способ их получения, каталитические системы для проведения реакций диоксида углерода с эпоксидами, способ получения циклических карбонатов или алифатических поликарбонатов // 2740944

Изобретение относится к области получения новых комплексов, а именно к комплексам металлов с пентадентантными (N3O2) лигандами общей формулы ,где R1-R7 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, алкильный заместитель ряда С1-С20 или алкоксидный заместитель, X1 и Х2 являются нуклеофилами или анионами, способствующими раскрытию эпоксидной связи, Mt представляет металл, выбранный из группы, включающей CrIII, CoIII, ZnII, VII, при условии, что R1-R7 не могут одновременно представлять водород.

Компонент катализатора для полимеризации этилена в высокомолекулярный высоколинейный полиэтилен, катализатор и способ его приготовления // 2739765

Соединения на основе платины и липидов и наночастицы // 2737735

Настоящее раскрытие относится к области нанотехнологии и терапий рака, в частности, к соединению формулы (VIII): Q-линкер-липид (VIII), где Q представляет собой: (i) , где X представляет NH или N(CH2COO-); и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; (ii) , где X представляет S+, C, S+=O, N+H или P=O; X1 представляет собой –CH-, -CH2- или -CH2O-; X2 представляет C=O; и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; (iii) , где X1 представляет (CH2)n; X2 представляет C=O; Z представляет содержащее платину соединение, где платина образует часть цикла; и n равно 0, 1 или 2; (iv) , где R1, R2 и R3 независимо представляют галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию; или (v) , где R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию; линкер представляет собой: (i) —X-CH2-X2-X1—, где: X представляет собой NH; X1 представляет собой C(O)O, C(O)NH, O(CH2)-O, NH, или O; X2 представляет собой (CH2)n или C(O); и n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; (ii) —(CH2)nO—, —(CH2)nNHC(O)O—, —(CH2)nOC(O)NH—, —(CH2)nC(O)NH(CH2)mO—, —(CH2)nO(CH2)mO—, —(CH2)nC(O)—, —(CH2)nNHC(O)(CH2)mO— или —(CH2)nC(O)O—; где n и m независимо представляют собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5; (iii) —X3-X4X5-X6—, где: X3 представляет собой CH2 или O; и X4, X5 и X6 независимо представляют собой —CH2O— или O; или (iv) или комбинацию (i)-(iii); липид представляет собой жир, воск, стерин, стероид, желчную кислоту, жирорастворимый витамин, моноглицерид, диглицерид, фосфолипид, гликолипид, сульфолипид, аминолипид, хромолипид, глицерофосфолипид, сфинголипид, преноллипид, сахаролипид, поликетид, жирную кислоту или их комбинацию.

Смешанные металлокомплексы на основе 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина и (тетрафтор)салициловых кислот, обладающие антибактериальной и фунгистатической активностью // 2737435

Изобретение относится к смешанным металлокомплексам 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина и (тетрафтор)салициловых кислот общей формулы I: I,где X = H, F; M = Cu(II), Co(II), Mn(II); m = 1-2; n = 1-2. Также предложен способ регулирования антибактериальной и фунгистатической активности смешанных металлокомплексов путем варьирования металла и салициловой компоненты.

Применение комплекса азотсодержащего соединения с металлом для диагностики или лечения опухолей с экспрессией интегрина // 2767398

Изобретение относится к применению комплекса соединения с металлом для лечения опухолей с экспрессией интегрина, где указанное соединение представляет собой 2,2',2ʺ-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)этил)сульфамоил)-3,5-диметилметокси)бутанамид)этил)амино)-1-оксо-3-сульфопропан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусную кислоту и указанный металл представляет собой Lu.