3-изопропокси-6-r-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью в отношении neisseria gonorrhoeae



3-изопропокси-6-r-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью в отношении neisseria gonorrhoeae
3-изопропокси-6-r-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью в отношении neisseria gonorrhoeae
3-изопропокси-6-r-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью в отношении neisseria gonorrhoeae
3-изопропокси-6-r-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью в отношении neisseria gonorrhoeae
3-изопропокси-6-r-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью в отношении neisseria gonorrhoeae
3-изопропокси-6-r-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью в отношении neisseria gonorrhoeae
3-изопропокси-6-r-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, обладающие антибактериальной активностью в отношении neisseria gonorrhoeae

Владельцы патента RU 2767869:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (RU)
Государственное бюджетное учреждение Свердловской области "Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии" (RU)

Изобретение относится к новым 3-изопропокси-6-R-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинам общей формулы

где R = водород (1а), бензилтио (1b). Технический результат: получены новые соединения, которые являются активными в отношении грамотрицательных бактерий Neisseria gonorrhoeae.

 

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается 3-алкоксиимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов, содержащих в 6 положении азолотетразиновой системы водород или S-алкильные заместители. Заявляемые вещества расширяют арсенал биологически активных соединений, обладающих антибактериальной активностью, и могут быть использованы при создании лекарственных средств для лечения больных с заболеваниями мочеполовой системы, вызванными облигатным патогеном Neisseria gonorrhoeae.

Раскрываемые в настоящем изобретении соединения являются новыми, не описанными ранее производными имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина и представляют собой вещества общей формулы:

Антибактериальная активность для данных соединений в литературе не описана. Аналогом заявляемых соединений по строению является 6-бензилтио-3-метоксиимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (MIT), аналогом по действию 3-гуанидино-6-изопропилтиоимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (GIT), препаратом сравнения по действию спектиномицин (SPEC).

Новые соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, отличаются от известного и близкого по структуре соединения MIT тем, что в положении 3 имидазотетразиновой системы метокси-группа заменена на изопропокси, а в положении 6 заместителями являются водород (1a) или бензилтио (1b). Антибактериальная активность для MIT не известна. Раскрываемые в настоящем изобретении соединения отличаются от аналога по действию GIT наличием в азиновом цикле вместо остатка гуанидина, присоединенного через гетероатом N, изопропоксильной группы, связанной с гетероциклом через атом кислорода.

Получение соединений MIT и GIT описано [Известия АН. Серия химическая, 2018, 11, с.2081-2087]. Синтез новых, заявляемых 6-изопропокси-3-R-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов осуществляют по схеме:

В качестве исходного соединения используют 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (I), синтез которого описан в работе [Известия АН. Серия химическая, 2015, 9, 2100-2105]. Методика получения и характеристика предшественника II опубликованы в работе [Eur. J. Med. Chem. 2019, 178, 39-47]. Структуры новых заявляемых соединений 1a,b, представленных в изобретении, подтверждаются данными спектроскопии ЯМР 1Н (спектрометр Avance DRX-400 (Bruker) с рабочей частотой 400 МГц), элементного анализа (автоматический анализатор CHN РЕ 2400 сер. II (Perkin Elmer), масс-спектрометрии.

Аналог по назначению – спектиномицин (SPEC) является антибактериальным препаратом и широко используется в медицинской практике для лечения заболеваний, вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae. Синтез спектиномицина, описанный в работе [S.Hanessian, R.Roy Chemistry of spectinomycin: its total synthesis, stereocontrolled rearrangement and analogs// Can. J. Chem., 1985, 63,163-172], в отличие от способа получения заявляемых соединений 1a,b, более энергозатратен, требует наличие специфических реагентов и катализаторов, предполагает использование взрывоопасного водорода и потенциального канцерогена хлорхромата пиридиния. Кроме того, недостатками спектиномицина являются различные побочные эффекты при применении, такие как головная боль, головокружение, бессонница, уменьшение диуреза, лихорадка, озноб, кожные высыпания и т.д. [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, 15-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: РИА «Новая волна»: издатель Умеренков, 2007, c. 821].

Примеры конкретного выполнения

Пример 1.

3-(Изопропокси)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (1а)

К раствору 215 мг (1 ммоль) 3-(3,5-диметипиразол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в 8 мл изопропанола прибавляют 20 мг (0,25 ммоль) гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и температуре 145 °С в течение 30 ч. Продукт отделяют колоночной хроматографией, используя элюент бензол-ацетонитрил (1:1). Выход 145 мг (81%). Т. пл. 90-92 °С. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, δ, м.д.): 1.52-1.53 (д, 6Н, СН(CH3)2); 5.29-5.38 (гепт, 1Н, СН(CH3)2); 7.88 (с, 1Н, Н-6); 8.24 (с, 1Н, Н-7). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 21.47, 73.33, 115.98, 140.90, 145.50; 159.70. Найдено (%): С, 46.92; Н, 5.03; N, 39.06. C7H9N5О. Вычислено (%): C, 46.93; H, 5.03; N, 39.11.

Пример 2.

6-Бензилтио-3-изопропоксиимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (1b)

Получают аналогично соединению 1a из 337 мг (1 ммоль) 6-бензилтио-3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина. Выход 224 мг (74%). Т. пл. 86-88 °С. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, δ, м.д.): 1,55 (д, J=6,2 Гц, 6 Н, 2 СН3 в Pri); 4,18 (с, 2 Н, СН2); 5,40 (сп, J=6,2 Гц, 1 Н, СН в Pri); 7,12-7,14 (м, 2Н, Ph); 7,21-7,25 (м, 3Н, Ph); 8,02 (с, 1 Н, С(7)Н). Найдено (%): С, 56.04; Н, 5.07; N, 22.98. C14H15N5ОS. Вычислено (%): C, 55.80; H, 5.02; N, 23.24.

Изучение антибактериальной активности in vitro заявляемых соединений Ia,b

Антибактериальную активность химических соединений в отношении облигатного патогена N. gonorrhoeae определяют методом двукратных серийных разведений в агаре (золотой стандарт). В качестве ростовой среды используют питательную среду – гонококковый агар «Комплегон» (Россия). Разведения АБП в агаре проводят в 24 луночных планшетах, рабочий объем лунки 2 мл.

Для каждого химического соединения готовят не менее 12 точек с разведениями: 250 мкг/мл – 0,122 мкг/мл. Растворитель – ДМСО, разбавители дистиллированная стерильная вода (для инъекций), ростовая среда на агаровой основе. Посевная доза (конечная концентрация) инокулюма из суточной культуры N. gonorrhoeae – 105 КОЕ/мл. Инкубируют планшеты при условиях Т=37°С, [СО2= 5%]. Оценку результатов проводят через 18-24 часа. Критерии интерпретации результатов: новые химические соединения рассматриваются перспективными для дальнейшего изучения, если значения МИК in vitro для тест-штаммов не превышают 10—20 мкг/мл [Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010; Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ. С.265]. В исследованиях используют эталонный штамм Neisseria gonorrhoeae NCTC 12700 /ATCC 49226.

В качестве аналога по действию для сравнения используют чистое химическое соединение (субстанцию) спектиномицин (Sigma-Aldrich, USA; Lot Number 102K05447V). Полученные результаты представлены в таблице.

Таким образом, для исследуемых соединений выявленная минимальная ингибирующая концентрация по отношению к контрольным штаммам Neisseria gonorrhoeae в восемь раз ниже или на уровне эталона спектиномицина, широко применяемого в медицинской практике в Российской Федерации и за рубежом.

Новые 3-изопропокси-6-R-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, являющиеся антибактериальными агентами, активными в отношении грамотрицательных бактерий Neisseria gonorrhoeae, представляющие собой соединения формулы

где R = водород (1а); бензилтио (1b).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia), или к его фармакологически приемлемой соли, где два R-фрагмента каждый независимо представляет собой C1-3 алкильную группу или представляют собой группы, которые, будучи связанными друг с другом, образуют C2-5 алкиленовую группу; A представляет собой C6-10 арильную группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, линейной или разветвленной С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, C3-6 циклоалкильной группы, С1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена, и цианогруппы, или гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридиновой группы, тиофеновой группы, изотиазольной группы, бензофурановой группы и 2,3-дигидробензофуранильной группы, где каждая группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и линейной или разветвленной С1-6 алкильной группы; Z представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, или группа, представленная Z-N-A, образует бициклическую конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода, в результате образования связи между A и Z, где бициклическая конденсированная гетероциклическая группа не замещена или замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и метила; и R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой линейную C1-4 алкильную группу.

Изобретение относится к применению соединения бифенила, представленного формулой (I), или его соли для производства состава для профилактики и/или лечения LSD1–связанной злокачественной опухоли у пациента с раком, где пациенту с раком вводят один или более других противоопухолевых агентов, где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5–10–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1–2 атома азота в качестве гетероатомов; кольцо B является моноциклическим или бициклическим 6–10–членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5–10–членной ненасыщенной гетероциклической группой, которые могут быть замещены оксо, которая имеет 1–3 атома азота, 0–2 атома кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, (C3–C7 циклоалкил)амино или C1–C6 алкилом и R4 является галогеном, нитро, циано, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C3 алкенилом, незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или незамещенным карбамоилом; где если, по меньшей мере, один R4 является замещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C3 алкенилом или замещенным C3–C7 циклоалкилом, заместителем является галоген, гидрокси и амино; R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и каждый является водородом или C1–C6 алкилом; R5 и R6 также вместе могут образовывать оксо; если R5 и R6 являются одинаковыми или разными и каждый является водородом или C1–C6 алкилом, по меньшей мере, один из R5 и R6 являются водородом; l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 3, где если l равен 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными; если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными; если n равно 2–3, от двух до трех R4 могут быть одинаковыми или разными, и где одним или более другими противоопухолевыми агентами являются, по меньшей мере, один, выбранный из цитарабина, азацитидина, децитабина, гуадецитабина, даунорубицина, третиноина (ATRA), RG7388, карбоплатина, цисплатина, паклитаксела, иринотекана (SN–38) и этопозида.

Изобретение относится к применению натриевой соли диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрата формулы I в качестве средства лечения и профилактики отдаленных последствий сахарного диабета. Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат является эффективным средством лечения и профилактики формирования таких диабетических осложнений, как нефропатия, кардиомиопатия, нейропатия, энцефалопатия, эндотелиальная дисфункция и гемореологические нарушения, и может найти широкое применение в медицине в области терапии поздних осложнений сахарного диабета.

Настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I , где R1 представляет собой метил или этил, n равно 1 или 2, R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, –SO2Ra, –SO2NRbRc, –C(O)Rb, фенила и 5– и 6–членного гетероарила, где указанный фенил, 5– и 6–членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из S и N, и где указанный 5– и 6–членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R3, R3 представляет собой группу, состоящую из циано, галогена, (C1–C4)алкила, гидрокси(C1–C4)алкила, (C1–C4)алкокси, –SO2Ra и –SO2NRbRc, Ra выбран из (C1–C4)алкила и галоген(C1–C4)алкила, Rb и Rc, каждый независимо, выбраны из водорода, (C1–C4)алкила, циано(C1–C4)алкила и циано(C3–С6)циклоалкила, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли где G представляет собой N или CR4; кольцо А представляет собой фенил или фурил; каждый R1 является идентичным или отличным и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-6алкила; R2 выбран из группы, состоящей из циано, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов N, где каждый из 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила независимо возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6галоалкила, оксо, 3-6-членного циклоалкила и Rb; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-6алкила; R4 представляет собой водород или C1-6алкил; Rb представляет собой 6-членный гетероциклилС1-6алкил, где 1-2 атома гетероциклила представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N и О, при этом 6-членный гетероциклил 6-членного гетероциклилС1-6алкила возможно замещен одним или более С1-6алкилами; и n представляет собой 1, 2, 3 или 4.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии, а именно к соединению, которое может ингибировать активность Trk киназы. Соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где R1, R4 и R7 представляют собой водород; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 и -S(=O)2R9, где C1-6алкил не замещен или замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из 6-членного алифатического гетероциклила и возможно замещенного фенила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NR10R11, фенила и 5-членного ароматического гетероциклила, где фенил и 5-членный ароматический гетероциклил каждый независимо не замещен или замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-6алкила, C1-6алкоксикарбонила, морфолинила и возможно замещенного пирролидинилкарбонила; R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и гидрокси, или R5 и R6 вместе образуют оксо; R8 представляет собой фенил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена; R9 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и фенила, где фенил не замещен или замещен одним заместителем, независимо выбранным из C1-6алкила; R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-6алкила, C1-6алкокси, 3-6-членного циклоалкила и фенила, где С1-6алкил, C1-6алкокси, 3-6-членный циклоалкил и фенил каждый независимо не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-4алкила и группы гидрокси(С1-6алкил), 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила и N,N-ди(С1-4алкил)амино; или R10 и R11 вместе с N, к которому они присоединены, образуют 5-членный алифатический гетероциклил, который не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из гидрокси, где "возможно замещенный" означает, что группа может быть не замещена или замещена одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси или C1-6алкокси, и указанный "алифатический гетероцикл" или "ароматический гетероцикл" содержат 1-2 гетероатома, независимо выбранных из серы, кислорода и/или азота.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, гидрату, сольвату или стереоизомеру. В формуле (I): A1 представляет N или CR8, каждый из А2, А3, А4 и А5 независимо представляет N или CR9, причем не более чем один из A2, А3, А4 и A5 представляет N, каждый из R1 и R2 независимо представляет водород или С1-12алкил, возможно монозамещенный -NRaRb, С1-12алкилом, 3-10-членным насыщенным карбоциклилом или 3-6-членным насыщенным гетероциклилом, содержащим один гетероатом, выбранный из N и О, где каждый из 3-10-членного насыщенного карбоциклила и 3-6-членного насыщенного гетероциклила может быть не замещен или моно- или полизамещен С1-12алкилом, где каждый из Ra и Rb независимо выбран из водорода или С1-12алкила, который может быть возможно монозамещен или независимо полизамещен дейтерием или тритием, или Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный насыщенный гетероциклил, возможно монозамещенный С1-12алкилом, или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-12-членное моноциклическое или полициклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, которое может быть возможно монозамещено или независимо полизамещено галогеном, С1-12алкилом, -NRaRb или группой -С1-12алкил-NRaRb, R3 представляет Н, С1-12алкил или -C1-12алкил-NRaRb, каждый из R4 и R5 независимо представляет C1-6алкил, возможно монозамещенный или независимо полизамещенный одним или более чем одним дейтерием, тритием или галогеном, или R4 и R5, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-10-членное моноциклическое кольцо, возможно содержащее один гетероатом О, которое может быть возможно монозамещено или независимо полизамещено одним или более чем одним дейтерием или тритием, R6 представляет водород, R7 представляет С1-12алкил, который может быть возможно моно- или полизамещен дейтерием или тритием, R8 представляет водород, дейтерий, тритий, галоген, циано, С1-12алкил, C1-12алкоксил, который может быть возможно монозамещен или независимо полизамещен одним или более чем одним дейтерием, тритием или галогеном, R9 отсутствует или представляет водород, дейтерий или тритий, n равно 0, 1, 2, 3 или 4, каждый R независимо представляет галоген, С1-12алкил, 3-10-членный насыщенный карбоциклил или 3-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, при этом указанный гетероциклил конденсирован с кольцом, с которым он связан, которые могут быть возможно монозамещены или независимо полизамещены одним или более чем одним дейтерием, тритием, галогеном или С1-12алкилом.

Настоящее изобретение относится к классу циклопропиламиновых соединений, а именно к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его таутомеру, где значения f, r, е, р, m, n, R1, R2, R3, R4 и R6 такие, как определены в формуле изобретения. Также предложены фармацевтические композиции и применение соединения формулы (I) в изготовлении ингибиторов LSD1 и лекарственного препарата для лечения рака легкого.

Изобретение описывает новые способы получения димерных соединений индолинбенздиазепина и их синтетических прекурсоров. Способы являются более универсальными и пригодными для крупномасштабного производства.

Изобретение относится к соединению, а именно к N-(2-йодфенил)-8-фтор-5-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-сульфонамиду. Изобретение также относится к гербицидной композиции на основе указанного соединения.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантному белку для получения нейтрализующих антител против одного или нескольких факторов роста. Искусственно сконструированная молекула белка согласно настоящему изобретению предполагает наличие в своей структуре нескольких соединенных между собой коротким пептидным линкером фрагментов, выбираемых из иммуногенного пептида и нейтрализующего домена одного или более факторов роста человека, являющихся медиаторами пролиферации клеток в различных видах рака.
Наверх