Способ прогнозирования имплантации и родов в программах врт у женщин старшего репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия на основании уровня эндометриальной экспрессии ноха 11

Изобретение относится к медицине, а именно к патологической анатомии и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования имплантации и родов у женщин в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Проводят исследование экспрессии НОХА11 в клетках стромы эндометрия методом иммуногистохимии. При значении экспрессии, равном и менее порогового параметра 6,14%, устанавливают благоприятный прогноз для имплантации и родов. Способ обеспечивает возможность прогнозирования вероятной имплантации и наступления клинической беременности, родов в программах ВРТ у женщин старшего репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия за счет исследования эндометрия на экспрессию НОХА11 в клетках стромы эндометрия. 2 ил., 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к патологической анатомии и гинекологии, и может быть использовано в сфере вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старшего репродуктивного возраста при бесплодии трубного происхождения для оценки имплантационных возможностей эндометрия и прогноза родов. Изобретение обеспечивает возможность коррекции подготовки пациенток к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) с целью повышения эффективности последних.

Несмотря на то, что вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) известны как наиболее эффективный метод лечения бесплодия, частота беременностей при ЭКО-ИКСИ на сегодняшний день остается относительно низкой (Haouzi D et al.,2009; Liang et al., 2017).

Наиболее низкая результативность лечения прогнозируется у пациенток старшего репродуктивного возраста, т.к. после 36 лет наблюдается снижение естественной фертильности. По данным отчета 2018 регистра ВРТ в группе 35 - 39 лет частота наступления беременности и частота родов в программах ЭКО (27,9% и 19,1%) и ИКСИ (26,6% и 18,0%) ниже по сравнению с этими показателями в группе женщин 34 года и моложе (ЭКО - 32,9% и 25,1%; ИКСИ - 30,0% и 22,1%). Частота наступления беременности в группе женщин 40 лет и старше была ниже более чем в 2 раза (ЭКО - 14,6%, ИКСИ - 12,6%), а частота завершения беременностей родами ниже в 3 раза (ЭКО - 7,6%, ИКСИ - 6,9%). При переносе размороженных эмбрионов (РЭ) частота наступления беременности во всех возрастных группах была выше, чем в ЭКО и ИКСИ -45,3%, 39,1%, 29,8%. Доля родов в программе РЭ в группе 40 лет и старше (17,3%) в 1,5 раза ниже, чем у женщин более молодого возраста (32,6% и 26,6%). Однако, число женщин старшего репродуктивного возраста, обратившихся в клиники ВРТ, неуклонно растет.

Повторяющиеся неудачи программ ВРТ у пациенток с бесплодием при переносе эмбрионов высокого качества указывают на то, что причиной могут быть нарушения процессов имплантации эмбриона, связанные с нарушением рецептивности эндометрия (Herington J.L et al., 2016). Морфологические изменения эндометрия являются определяющими для формирования «окна имплантации», однако также важную роль играет экспрессия молекулярных и иммуногистохимических маркеров в эндометрии в этот же период (Шуршалина А.В., Демура Т.А., 2011).

К числу ключевых регуляторов процессов рецептивности эндометрия, предопределяющих фертильность, принадлежат гены НОХА и кодируемые ими белки. НОХА-гены играют основную роль в придании позиционной идентичности недифференцированным тканям по всем осям тела (Taylor HS et al., 1997). Специфичность временной и пространственной экспрессии генов НОХ проявляется в органогенезе женского репродуктивного тракта. Гены Ноха9, Hoxa10, Hoxa11 и Ноха13 у млекопитающих регулируют дифференцировку мюллеровых протоков во взрослые половые структуры. Они преждевременно и одновременно экспрессируются в парамезонефральном протоке в раннем эмбриогенезе (исключение из принципа коллинеарности), в фазе, когда мюллеровы протоки лишены стромальных или эпителиальных различий (Taylor HS et al., 1997, 2000). Эти гены высоко экспрессируются как в протоковом эпителии, так и в соседних стромальных клетках. Ноха10 экспрессируется в эпителии матки, строме и мышцах; Hoxa11 в цервикальных железах и эпителии (он также экспрессируется в теле матки); и Ноха13 в вагинальном эпителии (Taylor HS et al., 1997; Jaslow C.R, 2014).

В последние годы гинекологические заболевания, в том числе и ассоциированные с бесплодием, все чаще начинают рассматриваться как результат нарушения работы генов. Данные о генах НОХА11 и их вероятной роли для имплантации у женщин немногочисленные и противоречивы. Сообщается, что измененная экспрессия НОХ - генов связана с рядом заболеваний, связанных с бесплодием, со снижением частоты имплантации, включая СПКЯ, идиопатическое бесплодие, эндометриоз и рецидивирующие самопроизвольные выкидыши (Szczepanska М. et al., 2011; Kulp J. et al., 2012; al., 2016 и др.).

Некоторые авторы сообщали, что увеличение экспрессии НОХА-11 в эндометрии свидетельствовало о положительных результатах лечения, повышения случаев имплантации (Taylor HS et al., 1998; Alizadeh Z et al., 2013; Jana S.K et al., 2013; Celik et al., 2015; Unlu С et al., 2016). Другие исследователи, напротив, не выявили статистически значимых различий в эндометриальной экспрессии НОХА-11 между бесплодными и фертильными пациентками, женщинами с гинекологическими заболеваниями и здоровыми (Као LC et al., 2002; Margioula-Siarkou С et al., 2016; Makker A., et al., 2017).

Полученные данные свидетельствуют о потенциальной роли НОХА-11 в процессах имплантации и измененной экспрессии у женщин с репродуктивной недостаточностью. И поскольку эти факторы транскрипции играют ключевую роль в функциональной регуляции тканей репродуктивного тракта, потенциальные причины и последствия экспрессии НОХА-10 и НОХА-11 заслуживают дальнейшего изучения.

На момент подачи заявки из свободных источников было известно о следующих наиболее близких аналогах.

Из патента RU 2734840, 23.10.2020 г. (Оразов М.Р., Краснопольская К.В., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Волкова С.В., Хованская Т.Н., Шустова В.Б., Абитова М.З.) известен способ оценки имплантационного потенциала эндометрия при эндометриоз-ассоциированном бесплодии. В период «окна имплантации» в эндометрии определяют уровень экспрессии НОХА10, ERα, ERβ, PR-A в стромальном компартменте эндометрия и PR-В в железистом. Если экспрессия НОХА10 ≤ 21%, присваивают «1 балл», если > 21% - «0 баллов». Если экспрессия ERα ≥ 25%, присваивают «1 балл», если < 25% - «0 баллов». Если экспрессия ERβ ≥ 20%, присваивают «1 балл», если < 20%, - «0 баллов». Если экспрессия PR-A ≤ 23%, присваивают «1 балл», если > 23%, - «0 баллов». Если экспрессия PR-B ≥ 47%, присваивают «1 балл», если < 47%, - «0 баллов». Полученные баллы суммируют. При сумме баллов «4-5 баллов» определяют наличие экстремально низкого имплантационного потенциала эндометрия, указывающего на отрицательный прогноз имплантации. При сумме баллов «2-3 балла» определяют наличие низкого имплантационного потенциала эндометрия, указывающего на отрицательный прогноз имплантации. При сумме баллов «0-1 балл» определяют наличие высокого имплантационного потенциала эндометрия, указывающего на положительный прогноз имплантации. Недостатком метода является трудоемкость способа. Кроме того, установленная модель с целью прогнозирования имплантационных нарушений базируется только на анализе эндометриального паттерна у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием.

Из патента RU 2732430, 16.09.2020 г. (Чистякова Г.Н., Гришкина А.А., Ремизова И.И., Данькова И.В., Щедрина И.Н., Михельсон А.Н. ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России) известен способ оценки рецептивности эндометрия у женщин с первичным бесплодием и миомой матки. На этапе прегравидарной подготовки к программам высокотехнологичных репродуктивных технологий (ВРТ) в период «окна имплантации» проводят оценку экспрессии маркеров VEGFr3 и PTEN с последующим вычислением прогностического индекса (PI) по формуле PI=(-0,045) × Х1+(-0,06) × Х2+0,27 × Х3+3,38. При PI более 0 делают заключение о готовности эндометрия к успешной имплантации эмбриона и возможности направления женщины с первичным бесплодием и миомой матки в программу ВРТ. При PI менее 0 прогнозируют низкую рецептивность эндометрия и высокий риск репродуктивных неудач.

Недостатком метода является его применение только у женщин с первичным бесплодием и миомой матки 3-6 классов по FIGO, использование математического моделирования для расчета прогностического индекса, затрудняющим его применение в широкой клинической практике.

Из патента RU 2732432, 16.09.2020 г. (Гришкина А.А., Чистякова Г.Н Башмакова Надежда Васильевна Ремизова И.И., Данькова И. В., Филатова Алена Сергеевна ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России) известен способ оценки эндометриальной дисфункции у женщин с первичным эндометриоз-ассоциированным бесплодием. На 20-22 день менструального цикла производят пайпель-биопсию эндометрия и определяют экспрессию PTEN и р53 с последующим вычислением прогностического индекса (PI) по формуле PI=Х1×-0,54+0,233×Х2-0,165×Х3+29,2. При PI более 0 делают заключение о готовности эндометрия к успешной имплантации эмбриона и возможности направления женщины в программу ВРТ. При PI менее 0 прогнозируют высокий риск репродуктивных неудач в программах ВРТ. Изобретение позволяет с высокой долей вероятности определять восприимчивость эндометрия к имплантации бластоцисты в период «имплантационного окна» у женщин с первичным бесплодием, обусловленным эндометриозом. Недостатком метода является то, что способ прогнозирования основан только на исследовании пациенток с первичным эндометриоз-ассоциированным бесплодием, предлагаемые математические расчеты усложняют применение в клинической практике.

Из патента RU 2731203, 31.08.2020 г. (Чистякова Г.Н., Гришкина А.А., Ремизова И.И., Мелкозерова О.А. ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России) известен способ оценки рецептивности эндометрия в секреторную фазу у женщин с первичным бесплодием, обусловленным гипоплазией эндометрия на основании иммуногистохимического исследования уровня экспрессии в эндометрии (Т-лимфоцитов - CD3+, р53 - маркера индукции апоптоза и PTEN - фосфотазы с двойной субстратной специфичностью), с последующим вычислением прогностического индекса (PI). по формуле PI=Х1×-0,69+0,59×Х2+0,99×Х3+0,37×Х4-69,3. При PI более 0 делают заключение о готовности эндометрия к успешной имплантации эмбриона и возможности направления женщины в программу высокотехнологичных репродуктивных технологий (ВРТ). При PI менее 0 прогнозируют низкую рецептивность эндометрия и высокий риск репродуктивных неудач в программах ВРТ у женщин с первичным бесплодием, обусловленным гипоплазией эндометрия.

Недостатком метода является его применение только у женщин с первичным бесплодием, обусловленным гипоплазией эндометрия, без учета других форм и причин бесплодия.

Из патента RU 2706683, 05.06.2019 г. (Чистякова Г.Н., Гришкина А.А., Ремизова И.И., Данькова И.В. ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России) известен способ прогнозирования готовности эндометрия к успешной имплантации эмбриона у женщин с маточной формой бесплодия с использованием компьютерной морфометрии.

Для этого на микрофотографии гистологического препарата измеряют площадь и высоту пиноподий, а также площадь сосудов. На основании этих параметров вычисляют прогностический индекс (PI) по разработанной формуле. При значениях PI более 0 прогнозируют высокий риск репродуктивных неудач при осуществлении вспомогательных репродуктивных технологий. При значениях PI менее 0 прогнозируют готовность эндометрия к успешной имплантации эмбриона. Способ обеспечивает высокую эффективность прогнозирования репродуктивных удач или неудач за счет объективной оценки рецептивности эндометрия. Недостатком метода является необходимость определения нескольких параметров (площадь клеток, имеющих пиноподии, высота пиноподий, средняя площадь капилляров), использование математического моделирования для расчета прогностического индекса, затрудняющим его применение в широкой клинической практике.

Наиболее близким к предлагаемому является способ из патента RU 2636527, 28.10.2016 г (Бурменская О.В., Трофимова Д.Ю., Смольникова В.Ю., Корнеева И.Е., Межевитинова Е.А.Ю., Донников А.Е., Сухих Г.Т. ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава РФ) известен способ определения персонального "окна имплантации" у женщин на основе анализа транскрипционного профиля генов.

Способ определения персонального «окна имплантации» у женщин включает измерение уровней экспрессии мРНК функциональных генов человека РАЕР, DPP4, HLA-DOB, MSX1 в образцах тканей эндометрия, полученных путем пайпель-биопсии на 7-8 день после пика лютеинизирующего гормона. Далее полученные значения уровней экспрессии мРНК используют для вычисления индекса рецептивности эндометрия. Если значение индекса рецептивности эндометрия менее или равно пороговому значению, делают заключение о несоответствии эндометрия стадии «окна имплантации»; если значение индекса рецептивности эндометрия больше порогового значения, делают заключение о соответствии эндометрия стадии «окна имплантации», при этом пороговое значение определяют исходя из экспериментальных данных с помощью ROC-анализа.

Недостатком данного метода является исключение из исследования женщин старше 39 лет, измерение уровней экспрессии нескольких мРНК генов, измерение уровней экспрессии мРНК методом количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, требующих особых условий для подготовки и сохранения гистологического материала.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования имплантации и наступления клинической беременности, родов в программах ВРТ методом иммуногистохимического исследования эндометрия с разработкой референсных значений для экспрессии НОХА11 в клетках стромы эндометрия у женщин старшего репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия.

Техническим результатом предлагаемого способа является прогнозирование вероятной имплантации и наступления клинической беременности, родов в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Технический результат достигается тем, что способ диагностики вероятной имплантации включает исследование эндометрия на экспрессию НОХА11 в клетках стромы эндометрия.

Отличие способа заключается в том, что проводят определение экспрессию НОХА11 в клетках стромы эндометрия методом иммуногистохимии (ИГХ) с помощью поликлональных антител эндометрия, полученного методом пайпель-биопсии на 18-22 день менструального цикла. Если значение экспрессии более порогового параметра 6,14%, делают заключение о неблагоприятном прогнозе для имплантации, родов; если значение экспрессии равно и меньше порогового параметра, делают заключение о соответствии эндометрия благоприятному прогнозу имплантации, родов. Пороговое значение определено на основе экспериментальных данных с помощью ROC-анализа.

Осуществление изобретения.

С целью разработки референсных значений для экспрессии НОХА11 рецепторов в стромальных клетках эндометрия нами был проведен ROC-анализ на основе проспективного когортного исследования женщин (n=66) старшего репродуктивного возраста (с 36 до 44 лет) с трубно-перитонеальным бесплодием при подготовке к ВРТ, в ходе которого была определена точка разделения (cut-off) для экспрессии НОХА11 в клетках стромы эндометрия у женщин с успешной имплантацией и наступлением клинической беременности и у женщин с отсутствием имплантации. Кроме того, была определена точка разделения (cut-off) для экспрессии НОХА11 в клетках стромы эндометрия у родивших женщин и женщин не достигших родов (с раннее подтвержденной клинической беременностью).

В период предполагаемого окна имплантации (на 18-22 день менструального цикла) проводят пайпель-биопсию эндометрия в цикле, предшествующем проведению ЭКО. Полученные образцы эндометрия обрабатывают по стандартной методике с получением парафиновых блоков. ИГХ проводят на депарафинизированных и дегидратированных срезах толщиной 5 мкм с использованием авидин-биотинового иммунопероксидазного метода.

Иммуногистохимическое исследование биоптатов эндометрия, проведено с применением стандартных наборов поликлональных антител фирмы GeneTex, США (кроличьи поликлональные антитела НОХА11). Для визуализации первичных антител использована система детекции N-Histofine DAB (nichirei biosciences ins. Japan). Морфологическое исследование проведено с использованием микроскопа Primo Star производство Karl Zeiss. Диапазон рабочих увеличений 200-400. Фотографирование произведено с помощью цветной камеры Pixera Pro 150ES (переходник 0,5х). Для оценки морфофункционального состояния использовано лицензированное программное обеспечение «Морфология 5.2.».

Результаты реакции НОХА11 идентифицированы по окрашиванию клеток стромы с оценкой процента окрашенных клеток.

Рассчитывают экспрессию НОХА11 в клетках стромы эндометрия. Пороговое значение экспрессии НОХА11 в клетках стромы эндометрия в точке cut-off составило значение 6,14%. При значении порогового параметра равно и менее 6,14% эндометрий характеризуется как рецептивный, благоприятный для имплантации; при значении более 6,14% порогового параметра эндометрий характеризуется как нерецептивный, неблагоприятный для имплантации, родов.

При статистической обработке полученных данных (ROC- анализ) была определена площадь под ROC - кривой, которая соответствует взаимосвязи прогноза имплантации (наступления клинической беременности) и экспрессии НОХА11 в клетках стромы эндометрия и составила 0,784±0,058; ДИ 95%: 0,672-0,897 (р=0,000) (фиг. 1), родов и экспрессии НОХА11 в строме и составила 0,708±0,072; ДИ 95%: 0,567-0,849 (р=0,015) (фиг. 2). Чувствительность и специфичность метода составила 80% и 73%; 80% и 63%, соответственно.

Полученные результаты исследования позволяют расширить спектр маркеров рецептивности эндометрия при бесплодии трубного происхождения у женщин старшего репродуктивного возраста.

Выявленное референсное значение экспрессии НОХА11 в строме эндометрия в «окно имплантации» при трубно-перитонеальном факторе бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста, открывает перспективы для разработки новых подходов к патогенетической подготовке слизистой тела матки к имплантации бластоцисты.

Клинические примеры (таблица 1):

Пример 1. Пациентка В. 39 лет, вторичное бесплодие 8 лет. В анамнезе 1 беременность, 1 своевременные роды без осложнений. Соматически - здорова. Менархе с 12 лет, цикл 26 дней, регулярный, продолжительность менструаций 3-4 дня, характер менструаций умеренный. АМГ-2,24 нг/мл, ФСГ 8,75 мМЕ/мл. По данным иммуногистохимии экспрессия НОХА 11 в строме эндометрия 6,12%. Протокол стимуляции длинный с половинными дозами агонистов, длительность стимуляции 10 дней, курсовая доза фоллитропа 1500МЕ и менопура 750 ME. Получено 8 ооцитов, ЭКО/ИКСИ,8 эмбрионов, перенос 1 эмбриона отличного качества на 5 сутки. Толщина эндометрия 10 мм. ХГЧ 1952 мМЕ/мл. По данным УЗИ в полости матки плодное яйцо, своевременные роды.

Пример 2. Пациентка И. 39 лет, вторичное бесплодие 10 лет. В анамнезе лапароскопия, 2 стороняя тубэктомия (2 сторонний сактосальпинкс), секторальная резекция левой молочной железы (фиброаденома). Менархе с 11 лет, цикл 28 дней, регулярный, продолжительность менструаций 5 дней, характер менструаций умеренный. АМГ- 0,8 нг/мл, ФСГ 10,1 мМЕ/мл. Раннее 3 безуспешные попытки ЭКО. Ответ бедный. Рекомендована программа с ДО. По данным иммуногистохимии экспрессия НОХА11 в строме эндометрия 4,569%. После медикаментозной подготовки эндометрия перенос 2 эмбрионов хорошего качества. Толщина эндометрия 7,9 мм. ХГЧ 1682 мМЕ/мл. По данным УЗИ в полости матки дихориальная, диамниотическая двойня. Своевременные роды.

Пример 3. Пациентка К. 41 год, вторичное бесплодие 8 лет. Соматически - здорова. Менархе с 12 лет, цикл 30 дней, регулярный, продолжительность менструаций 4 дня, характер менструаций умеренный. АМГ - 1,1 нг/мл, ФСГ 12,1 мМЕ/мл. По данным иммуногистохимии экспрессия НОХА11 в строме эндометрия 4,17%. Протокол стимуляции длинный с агонистами, длительность стимуляции 11 дней, курсовая доза гонала 1650 ME и мериоферт (75 ME ФСГ + 75 ME ЛГ) 750 ME. Получено 7 ооцитов, ЭКО,5 эмбрионов, перенос 2 эмбриона отличного качества на 5 сутки. Толщина эндометрия 10 мм. ХГЧ 1000 мМЕ/мл. По данным УЗИ в полости матки плодное яйцо, своевременные роды.

Пример 4. Пациентка Т. 40 лет, вторичное бесплодие 6 лет. 2 рубца на матке. Соматическая патология: АИТ. Гипотиреоз (медикаментозная компенсация). Менархе с 14 лет, цикл 27 дней, регулярный, продолжительность менструаций 5 дней, характер менструаций умеренный. АМ Г- 1,66 нг/мл, ФСГ- 7,95 мМЕ/мл. Попытка ЭКО первая. По данным иммуногистохимии экспрессия НОХА 11 в строме эндометрия 14,83% Протокол с антагонистами, длительность стимуляции 11 дней, курсовая доза гонала 2475 ME и цетротид №4. Получено 5 ооцитов, ЭКО, 4 эмбрионов. Перенесен на 5 сутки 1 эмбрион хорошего качества. Толщина эндометрия 9 мм. ХГЧ через 14 дней менее 1,0 мМЕ/мл. При УЗИ плодное яйцо в полости матки не обнаружено.

Пример 5. Пациентка М. 40 лет, первичное бесплодие 12 лет. Соматически - здорова. Менархе с 16 лет, цикл 28 дней, регулярный, продолжительность менструаций 5-6 дней, характер менструаций умеренный. АМГ- 2,1 нг/мл, ФСГ 5,4 мМЕ/мл. По данным иммуногистохимии экспрессия НОХА 11 в строме эндометрия 10,22%. Протокол стимуляции короткий с агонистами, длительность стимуляции 13 дней, курсовая доза гонала 1800 ME и мериоферт (75 ME ФСГ + 75 ME ЛГ) 975 ME. Получено 8 ооцитов, ЭКО,5 эмбрионов, перенос 2 эмбриона отличного качества на 5 сутки. Толщина эндометрия 10 мм. ХГЧ менее 1,0 мМЕ/мл. По данным УЗИ в полости матки плодное яйцо не обнаружено.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и Челябинской области в рамках научного проекта №20-415-740014.

The research was funded by RFBR and Chelyabinsk Region, project number 20-415-740014.

Литература

1. Haouzi D, Assou S, Mahmoud K, Tondeur S, Reme T, Hedon B, et al. Gene expression profile of human endometrial receptivity: comparison between natural and stimulated cycles for the same patients. Hum Reprod. 2009 Jun; 24(6): 1436-45.

2. Liang J, Wang S, Wang Z. Role of microRNAs in embryo implantation. Reprod Biol Endocrinol. 2017; 15(1):90.

3. РАРЧ. Регистр ВРТ. Отчет за 2018.

4. Herington JL, Guo Y, Reese J, Paria ВС.Gene profiling the window of implantation: Microarray analyses from human and rodent models.J Reprod Health Med. 2016; 2(Suppl 2):S19-S25. doi:10.1016/j.jrhm.2016.11.006

5. Шуршалина A.B., Демура Т.А. Морфо-функциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации». Акушерство и гинекология. 2011; 7-2: 9-13.

6. Taylor HS, Vanden Heuvel GB, Igarashi P. A conserved Hox axis in the mouse and human female reproductive system: late establishment and persistent adult expression of the Hoxa cluster genes. Biol Reprod. 1997; 57(6):1338-1345. doi: 10.1095/biolreprod57.6.1338.

7. Taylor HS. The role of HOX genes in human implantation. Hum Reprod Update 2000; 6: 75-9.

8. Jaslow C.R. Uterine factors. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2014; 41(1): 57-86. doi: 10.1016/j.ogc.2013.10.002.

9. Szczepanska M, Wirstlein P, Luczak M, Jagodzinski P, Skrzypczak J. Expression of HOXA-10 and HOXA-11 in the endometria of women with idiopathic infertility. Folia Histochem Cytobiol. 2011; 49: 111-8. doi:10.5603/FHC.2011.0016.

10. Kulp JL, Cakmak H, Taylor HS. HOX Genes and Endometriosis. In: Giudice LC, Evers JLH, Healy DL, editors. Endometriosis: science and practice. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 2012. p. 184-9.

11. Piltonen TT. Polycystic ovary syndrome: Endometrial markers. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016; 37:66-79.

12. Taylor HS, Arici A, Olive D, Igarashi P. HOXA 10 is expressed in response to sex steroids at the time of implantation in the human endometrium. J Clin Invest. 1998; 101: 1379-84.

13. Alizadeh Z., Faramarzi S., Saidijam M., Alizamir Т., Esna-Ashari F., Shabab N. et al. Effect of intramural myomectomy on endometrial HOXA 10 and HOXA 11 mRNA expression at the time of implantation window. Iran. J. Reprod. Med. 2013; 11(12): 983-8.

14. Jana S.K., Banerjee P., Mukherjee R., Chakravarty В., Chaudhury K. HOXA-11 mediated dysregulation of matrix remodeling during implantation window in women with endometriosis. J. Assist. Reprod. Genet. 2013; 30(11): 1505-12. doi: 10.1007/s 10815-013-0088-9.

15. Celik О., Unlu С, Otlu В., Celik N., Caliskan E. Laparoscopic endometrioma resection increases peri-implantation endometrial HOXA-10 and HOXA-11 mRNA expression. Fertil. Steril. 2015; 104(2): 356-65. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.04.041.

16. Unlu C, Celik O., Celik N., Otlu B. Expression of endometrial receptivity genes increase after myomectomy of intramural leiomyomas not distorting the endometrial cavity. Reprod. Sci. 2016; 23(1): 31-41. doi: 10.1177/1933719115612929.

17. Kao LC, Tulac S, Lobo S, Imani B, Yang JP, Germeyer A, et al. Global gene profiling in human endometrium during the window of implantation. Endocrinology 2002; 143:2119-38.

18. Margioula-Siarkou C., Petousis S., Milias S., Ravanos K., Kalogiannidis I., Mavromatidis G. et al. Endometrial expression of Leukemia Inhibitory Factor (LIF), LIF-receptor and HOXA-11 but not HOXA-10 is significantly impaired in women with unexplained infertility during implantation window. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016; 206: e165-6. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.07.410.

19. Makker A., Goel M.M., Nigam D., Bhatia V., Mahdi A.A., Das V., Pandey A. Endometrial expression of homeobox genes and cell adhesion molecules in infertile women with intramural fibroids during window of implantation. Reprod. Sci. 2017; 24(3): 435-44. doi: 10.1177/1933719116657196.

20. Kao LC, Tulac S, Lobo S, Imani B, Yang JP, Germeyer A, et al. Global gene profiling in human endometrium during the window of implantation. Endocrinology 2002; 143:2119-38.

21. Margioula-Siarkou C, Petousis S., Milias S., Ravanos K., Kalogiannidis I., Mavromatidis G. et al. Endometrial expression of Leukemia Inhibitory Factor (LIF), LIF-receptor and HOXA-11 but not HOXA-10 is significantly impaired in women with unexplained infertility during implantation window. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016; 206: e165-6. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.07.410.

22. Makker A., Goel M.M., Nigam D., Bhatia V., Mahdi A.A., Das V., Pandey A. Endometrial expression of homeobox genes and cell adhesion molecules in infertile women with intramural fibroids during window of implantation. Reprod. Sci. 2017; 24(3): 435-44. doi: 10.1177/1933719116657196.

Способ прогнозирования имплантации и родов у женщин в программах вспомогательных репродуктивных технологий, включающий исследование экспрессии НОХА11 в клетках стромы эндометрия методом иммуногистохимии, отличающийся тем, что при значении экспрессии, равном и менее порогового параметра 6,14%, устанавливают благоприятный прогноз для имплантации и родов.