Гетероароматические соединения, пригодные в терапии

Изобретение относится к гетероароматическим соединениям. Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет собой СН или N; Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Y представляет собой C, а Z представляет собой N; 5-членное кольцо, содержащее N, Y и Z, представляет собой гетероароматическое кольцо; кольцо A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, имеющий один гетероатом, независимо выбранный из N и S; m равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅) и R₁₃R₁₄NS(O)₂; каждый из R₂, R₃, R₄, R₅ и R₁₃ независимо выбран из H и C1-C6 алкила; R₁₄ представляет собой H; и любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими F. Также предложена фармацевтическая композиция, применение соединения и способ лечения энтеровирусной инфекции. Технический результат – получение соединений, которые могут действовать как ингибитор PI4 киназы и обладающие противовирусной активностью. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 10 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в целом относится к новым соединениям, которые могут быть использованы в терапии, в частности, при лечении вирусных заболеваний, более конкретно вирусных заболеваний, вызванных пикорнавирусами, например, энтеровирусами. Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, пригодным для лечения таких заболеваний, как менингит, вирусная пузырчатка полости рта и конечностей, герпангина, респираторные заболевания, энцефалит и миокардит, но также включая диабет, рак, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз.

Предшествующий уровень техники

Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина были описаны как анальгетики, антагонисты бензодиазепиновых рецепторов, антагонисты рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиогенеза, противовоспалительные агенты, антагонисты рецепторов нейропептида Y, ингибиторы СОХ2 и антагонисты 1 типа рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона, и ингибиторы CHK1 (например, Mayo et al (Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 620-624; Tellew et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7259-7264); Chen et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3669-3673); Labroli et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 471-474); Griffith et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645); Gilligan et al, (J. Med. Chem. 2009, 52, 3073-3083); He et al. (патент США № 6,313,124 B1); и Wren et al. (WO 2010/086040), Catalano et al (Tetrahedron Lett. 2015, 56, 6077-6079). Пиразоло[1,5-a]пиримидиновый каркас был также описан в ингибиторах фосфатидилинозитол-4-киназы (PI4K). Bianco et al. (PLoS Pathogens), 2012, 8 (3), 1-17) и LaMarche et al (Antimicr. Agents and Chemother. 2012, 56(10), 5149-5156) показали, что PI4K важен для репликации вируса гепатита С (HCV), а Yang et al. (J. Biol. Chem. 2012, 287 (11), 8547-8467) показали то же самое для коронавируса. Gudmundsson et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5689-5692) раскрыли некоторые 3-арилпиразоло[1,5-а]пиримидины, обладающие сильной активностью в отношении вируса герпеса. Hwang et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7297-7301) описали 3-арилпиразоло[1,5-a]пиримидины в качестве ингибиторов PI4K, обладающих эффективностью против HCV. В WO2015/110491 некоторые дополнительные производные пиразоло[1,5-a]пиримидина описаны как ингибиторы PI4KIIIβ, обладающие противовирусной активностью.

Производные пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина были описаны как антагонисты рецептора-1 кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF1), которые могут быть потенциальными анксиолитиками и антидепрессантами (см., например, Gilligan et al. (J. Med. Chem. 2009, 52, 3073-3083.) Пексацерфонт представляет собой клинически протестированное пиразоло[1,5-a]триазин-4-аминное лекарственное средство, разработанное Bristol-Myers Squibb, действующее как антагонист CRF-1. Пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазиновый каркас также был описан как присутствующий в ингибиторах циклин-зависимой киназы (WO2013128029), ингибиторах казеинкиназы и ингибиторах DYRK1A киназы (WO2010103486), используемых для лечения различных заболеваний. Этот каркас был дополнительно описан как присутствующий в антагонистах рецептора каннабиноида 1 (J. Pharm. Exp. Ther. (2010), 335 (1), 103-113). Пиразоло[1,5-a]триазин-4-амины были описаны как ингибиторы PI4K с противовирусной активностью Mejdrova et al. (J. Med. Chem., 2015, 58 (9), 3767–3793) и Mejdrova et al. (J. Med. Chem., 2017, 60 (1), 100-118). В WO 2016206999, некоторые дополнительные пиразоло[1,5-а]триазиновые производные описаны как ингибиторы PI4KIIIβ, обладающие противовирусной активностью.

Имидазо[1,2-b]пиридазиновые производные были описаны как ингибиторы Mps1-киназы (Kusakabe, J. Med. Chem. 2015, 58, 1760-1775). Подобные каркасы были описаны как присутствующие в ингибиторах фосфатидилинозитол-4-киназы (PI4K) (McLeod et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4(7), 585-589) и van der Schaar et al. (Antimicrobial Agents Chemother. 2013, 57(10), 4971-4981), и было показано, что ингибиторы PI4K являются сильнодействующими противовирусными препаратами (Bianco et al., PLoS Pathogens, 2012, 8(3), 1-17; LaMarche et al., Antimicr. Agents и Chemother. 2012, 56(10), 5149-5156; Décor et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3841-7).

Décor et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3841-7) также показали, что PI4K важна для репликации энтеровируса. Однако они также показали, что ингибиторы PI4K (не 3-арилпиразоло[1,5-а]пиримидины) и 3-арилпиразоло[1,5-а]пиримидин 3-(3,4-диметоксифенил)-2,5-диметил-N-(2-морфолиноэтил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-амин (называемый T-00127-HEV1) при тестировании in vivo индуцировали смертность у мышей, что вызывало сомнения в безопасности ингибирования PI4K. Sala et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26(11), 2706-12) опубликовали несколько аналогов на основе ингибитора PI4KIIIβ T-00127-HEV1. Авторы сделали ряд аналогов с модификациями в центральных кольцах соединений.

Аутофагия - это процесс гомеостатической деградации в клетках, используемый для создания питательных веществ во время стресса и в качестве механизма для рециркуляции поврежденных органелл или микробов в цитозоле (Karanasios et al, 2016, Autophagy at the cell, tissue and organismal level (Springer)). Многие патогены взаимодействуют с аутофагическими путями хозяина и могут нарушать нормальную аутофагию. Lai et al. (Viruses, 2016, 8(32), 1-13) описывают, что вирусы подрывают механизм аутофагии, чтобы способствовать репликации вируса и выходу из хозяина, и что ингибирование PI4KIIIβ будет влиять на процессы аутофагии и таким образом ингибировать репликацию вируса. Sridhar et al. (EMBO J. 2013, 32, 324-339) описывают, что PI4KIIIβ является ключевым фактором при аутофагии, и считается, что многие заболевания вызваны или связаны с нарушенной или аномальной аутофагией, например, нейродегенеративные и психоневрологические заболевания, рак, сердечные заболевания, воспалительные заболевания и диабет (Polajnar et al. J. Cell. Mol. Med. 2014, 9(18), 1705-1711; Levine et al., Cell, 2008, 132(1), 27-42; Barlow et al., DNA Cell. Biol, 2015, 34(4), 252-260). Не ограничиваясь какой-либо теорией, полагают, что соединения по настоящему изобретению также можно использовать для лечения заболеваний, вызванных или связанных с нарушенной или аномальной аутофагией.

Остается потребность в новых терапевтически активных соединениях, например, антивирусных агентах.

Изложение сущности изобретения

Первый аспект представляет собой соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

Х представляет собой СН или N;

Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Y представляет собой C, а Z представляет собой N;

5-членное кольцо, содержащее N, Y и Z, представляет собой гетероароматическое кольцо;

кольцо A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, имеющий один или несколько, например, один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;

m равно 0, 1 или 2;

каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅), R₆R₇NC(O), R₈C(O)N(R₉), R₁₀C(O), R₁₁R₁₂N и R₁₃R₁₄NS(O)₂, и

когда m равно 2, два R₁, присоединенные к соседним атомам кольца A, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут формировать 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо;

каждый из R₂, R₃, R₄, R₅, R_6, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из H и C1-C6 алкила;

R₁₄ выбран из H, C1-C6 алкила, R₁₅C(O) и R₁₆OC(O);

R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из H и C1-C6 алкила; и

любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими галогенами.

Следующим аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве ингибитора репликации пикорнавируса.

Дополнительным аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве ингибитора пикорнавирусных цитопатогенных эффектов.

Дополнительным аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве ингибитора фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ.

Дополнительным аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для модуляции аутофагии.

Следующим аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

Еще одним дополнительным аспектом является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, при необходимости фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Дополнительным аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении вирусной инфекции.

Дополнительным аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, способные к улучшению нарушенной аутофагии или к модуляции аномальной аутофагии в клетке, для применения при лечении заболевания, как упомянуто в настоящей заявке.

Дополнительным аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении заболевания, связанного с нарушенной или аномальной аутофагией.

Дополнительным аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении заболевания, связанного с нарушенной аутофагией.

Дополнительным аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении заболевания, связанного с аномальной аутофагией.

Под "аномальной аутофагией" подразумевается, например, аутофагия, которая способствует репликации и высвобождению вируса.

Под «нарушенной аутофагией» понимается субнормально функционирующая аутофагия в клетке.

Заболевание, связанное с нарушенной или аномальной аутофагией, которое можно лечить согласно изобретению, например, может быть выбрано из нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, рака, сердечных заболеваний, воспалительных заболеваний и диабета, таких как заболевания, упомянутые в настоящей заявке.

Дополнительным аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении вирусной инфекции, вызванной безоболочечным вирусом с одноцепочечной (+) РНК.

Еще одним дополнительным аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении панкреатита, полиомиелита, энцефалита, менингита, сепсиса; рака, такого как рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичника и колоректальный рак; паралич; сердечных заболеваний, таких как миокардит; диабета, простуды, вирусной пузырчатки полости рта и конечностей, герпангины, плевралгии, диареи, слизисто-кожных поражений, респираторных заболеваний, конъюнктивита, миозита, синдрома хронической усталости, психоневрологических заболеваний и нейродегенеративных заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, или воспалительных заболеваний.

Дополнительным аспектом является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, как упомянуто в настоящей заявке.

Дополнительным аспектом является способ лечения расстройства или заболевания, как упомянуто в настоящем документе, путем применения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой гистограмму, показывающую дозозависимое ингибирование цитопатогенного эффекта, вызванного штаммом Коксаки B3 Nancy, путем добавления 6 различных соединений по настоящему изобретению при двух разных концентрациях вируса к клеткам при инфекции.

Фигура 2 представляет собой график, показывающий фармакокинетический профиль, выраженный в нг/мл соединения по изобретению в образцах крови, взятых у крыс в различные моменты времени после введения 6 разных соединений по настоящему изобретению в дозе 50 мг/кг.

Фигура 3 представляет собой график, показывающий оценку панкреатита у мышей SJL, инфицированных вирусом Коксаки В3, штаммом Nancy, после лечения различными дозами из примера 8. 0 = нет отклонений. 1 = легкое воспаление и/или единичные клеточные очаги в поджелудочной железе. 2 = умеренное воспаление и/или несколько очагов с некрозом в экзокринной части поджелудочной железы. 3 = сильное воспаление и/или большие участки некроза в экзокринной части поджелудочной железы.

Фигура 4 представляет собой график, показывающий оценку титра вируса у мышей SJL, инфицированных вирусом Коксаки В3, штаммом Nancy, после лечения различными дозами из примера 8 на основе иммуногистохимии с использованием моноклонального мышиного антитела Dako 5-D8/1. Оценка 4 указывает на самый высокий титр вируса, а оценка 0 указывает на отсутствие инфекции.

Фигура 5 представляет собой график, показывающий значения Ct при ПЦР-детекции вирусного титра у мышей SJL, инфицированных вирусом Коксаки В3, штаммом Nancy, после лечения различными дозами из примера 8.

Фигура 6 представляет собой гистограмму, показывающую результаты средней оценки панкреатита, а также средние значения Ct из ПЦР-определения титра вируса, у мышей SJL, инфицированных вирусом Коксаки В3, штаммом Nancy, после лечения фиксированной дозой 50 мг/кг/сутки из примера 2, 8 и 20, соответственно. Мышей, инфицированных вирусом Коксаки В3, штаммом Nancy, не получавших лечения, использовали в качестве контроля.

Подробное описание изобретения

«Фармацевтически приемлемый» означает пригодный при изготовлении фармацевтической композиции, которая, как правило, безопасна, нетоксична и не является ни биологически, ни иным образом нежелательной, и включает в себя применение в ветеринарии, а также в фармацевтике для человека.

Используемое в настоящем описании «лечение» включает профилактику названного заболевания или состояния, или улучшение или устранение (то есть излечение) заболевания, как только оно было установлено.

«Эффективное количество» относится к количеству соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект у субъекта, подвергаемого лечению. Терапевтический эффект может быть объективным (то есть измеримым с помощью какого-либо теста или маркера, например, по отсутствию определяемого титра вируса в биологическом образце от субъекта, подвергнутого лечению) или субъективным (то есть субъект демонстрирует признаки или ощущает эффект).

Если не установлено и не указано иное, термин «C1-C6 алкил» обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, и пентил и гексил с прямой и разветвленной цепью.

Если не указано иное, термин «галоген» (или «гало») относится к фтору (F), хлору (Cl) или брому (Br).

Фрагмент типа RO представляет собой фрагмент формулы

.

Фрагмент типа RR'NC(O) представляет собой фрагмент формулы

.

Фрагмент типа RC(O)N(R’) представляет собой фрагмент формулы

.

Фрагмент типа RS(O)₂ представляет собой фрагмент формулы

.

Фрагмент типа RS(O)₂N(R’) представляет собой фрагмент формулы

.

Фрагмент типа RR´NS(O)₂ представляет собой фрагмент формулы

.

Фрагмент типа RR’N представляет собой фрагмент формулы

.

Фрагмент типа RC(O) представляет собой фрагмент формулы

.

Фрагмент типа ROC(O) представляет собой фрагмент формулы

.

Термин «гетероциклил» (или «гетероциклическое кольцо») относится к насыщенному или ненасыщенному, ароматическому или неароматическому циклическому фрагменту, содержащему не только атомы углерода, но также по меньшей мере один иной атом в кольце, например, выбранный из азота (N), серы (S) и кислорода (O). Будучи ароматическим, гетероциклил также может упоминаться как «гетероарил», который относится к ароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом кольца, такому как фурил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, оксадиазолил, оксазолил, тиенил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил и тетразолил.

Термин «ароматический», используемый в данном документе, относится к ненасыщенному циклическому фрагменту, который имеет ароматический характер, в то время как термин «неароматический», как используется в данном документе, относится к циклическому фрагменту, который может быть насыщенным или ненасыщенным, например, полиненасыщенным, но не имеющим ароматического характера.

Термин «бензил» относится к фрагменту формулы C₆H₅CH₂-, т.е.

.

Термин «пиридил» (или пиридинил) относится к фрагменту формулы

.

Термин «3-пиридил» (или «пиридин-3-ил») относится к фрагменту формулы

.

3-пиридил, замещенный фрагментом R₁ в 6-положении (например, 6-метил-3-пиридил), представляет собой соединение формулы

.

Термин «4-пиридил» (или пиридин-4-ил) относится к фрагменту формулы

.

Термин «тиенил» относится к фрагменту формулы

.

Термин «2-тиенил» относится к фрагменту формулы

.

Термин «фурил» относится к фрагменту формулы

.

Термин «2-фурил» относится к фрагменту формулы

.

Вирусная инфекция, вызванная безоболочечным вирусом с одноцепочечной (+) РНК» относится к инфекции с безоболочечным одноцепочечным (+) РНК вирусом. «Безоболоченный вирус» - это вирус, лишенный вирусной оболочки. «Одноцепочечный (+) РНК вирус» представляет собой вирус, имеющий генетический материал, который представляет собой одноцепочечную РНК, и эта РНК может быть непосредственно транслирована в вирусный белок клеткой, зараженной вирусом.

Термин «млекопитающее» относится к человеку или любому млекопитающему животному, например, примату, сельскохозяйственному животному, домашнему животному или лабораторному животному. Примерами таких животных являются обезьяны, коровы, овцы, козы, лошади, свиньи, собаки, кошки, кролики, мыши, крысы и т.д. Предпочтительно, млекопитающее является человеком. Однако в некоторых вариантах осуществления млекопитающее представляет собой животное, например, сельскохозяйственное животное, такое как корова, овца, коза, лошадь или свиньи. В некоторых других вариантах осуществления животное является домашним животным, например, собакой, кошкой или кроликом.

Термин «вспомогательное вещество» относится к фармацевтически приемлемому химическому веществу, такому, как известно специалистам в области фармацевтики, способствующему применению лекарственного средства. Это соединение, которое пригодно для приготовления фармацевтической композиции, обычно является безопасным, нетоксичным, и не является биологически или иным образом нежелательным, и включает вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также для применения в фармацевтике для человека. Типичные вспомогательные вещества включают связующие агенты, сурфактанты, разбавители, дезинтегранты, антиадгезивные средства и любриканты.

В соединении формулы (I), как определено в настоящем документе, Х представляет собой N или СН; и Y представляет собой N, а Z представляет собой C, или Y представляет собой C, а Z представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CH, Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Х представляет собой СН, Y представляет собой С, а Z представляет собой N; или X представляет собой N, Y представляет собой N, а Z представляет собой C. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CH, Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или X представляет собой CH, Y представляет собой C, а Z представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CH, Y представляет собой C, а Z представляет собой N; или X представляет собой N, Y представляет собой N, а Z представляет собой C. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CH, Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или X представляет собой N, Y представляет собой N, а Z представляет собой C.

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой CH, то есть соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia)

,

где m, R₁, кольцо A, Y и Z являются такими, как определено в описании.

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N, то есть соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib)

,

где m, R₁, кольцо A, Y и Z являются такими, как определено в описании.

В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой C, а Z представляет собой N, то есть соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ic)

,

где m, R₁, кольцо A и X являются такими, как определено в описании.

В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой N, а Z представляет собой C, то есть соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Id)

,

где m, R₁, кольцо A и X являются такими, как определено в описании.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (Ia) Y представляет собой C, а Z представляет собой N, то есть соединение может быть представлено формулой (Ie)

,

где m, R₁ и кольцо A являются такими, как определено в описании.

В некоторых других вариантах осуществления соединения формулы (Ia) Y представляет собой N, а Z представляет собой C, то есть соединение может быть представлено формулой (If)

,

где m, R₁ и кольцо A являются такими, как определено в описании.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (Ib) Y представляет собой N, а Z представляет собой C, то есть соединение может быть представлено формулой (Ig)

,

где m, R₁ и кольцо A являются такими, как определено в описании.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (Ib) Y представляет собой C, а Z представляет собой N, то есть соединение может быть представлено формулой (Ih)

,

где m, R₁ и кольцо A являются такими, как определено в описании.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) Х представляет собой N, только когда Y представляет собой N, а Z представляет собой С.

В соединении формулы (I) кольцо A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S и N. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых других вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил. В других вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил. В еще других вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил или 5-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил. В некоторых других вариантах осуществления кольцо A представляет собой 6-членный гетероарил.

Когда кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, указанный гетероарил содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S. Например, указанный гетероарил может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома. В некоторых вариантах указанный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома. В некоторых других вариантах указанный гетероарил содержит или 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S. В еще одних вариантах указанный гетероарил содержит 1 гетероатом, выбранный из N, O и S.

Когда кольцо A представляет собой гетероарил, каждый гетероатом независимо выбран из N, O и S. В некоторых вариантах осуществления каждый гетероатом независимо выбран из N и O. В еще одних вариантах осуществления каждый гетероатом независимо выбран из N и S. В некоторых конкретных вариантах осуществления по меньшей мере один гетероатом представляет собой N, например, каждый гетероатом представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления гетероарил содержит один гетероатом, который представляет собой N. В некоторых других вариантах осуществления гетероарил содержит один гетероатом, который представляет собой О. В некоторых других вариантах осуществления гетероарил содержит один гетероатом, который представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, указанный гетероарил содержит один гетероатом, выбранный из O и S, и при необходимости, один или несколько атомов азота, например, 1-3 N или 1 или 2 N, например, 1 N. В некоторых вариантах осуществления указанный гетероарил представляет собой тиенил или фурил, например, 2-тиенил или 2-фурил. В некоторых вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, указанный гетероарил, в частности, представляет собой тиенил, например, 2-тиенил.

В некоторых вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой 6-членный гетероарил, каждый гетероатом указанного гетероарила представляет собой N. Например, в некоторых вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой 6-членный гетероарил, указанный гетероарил представляет собой пиридил, например, 3-пиридил или 4-пиридил.

В некоторых вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, указанный гетероарил выбран из тиенила, фурила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила.

Соединение формулы (I) включает фрагмент формулы (II)

.

В некоторых вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, фрагмент формулы (II), более конкретно, представляет собой фрагмент формулы (IIa)

,

где W₁ и W₂ независимо выбраны из N, CH и CR₁. В таких вариантах осуществления соединение формулы (I) может быть представлено формулой (Ij)

,

где W₁, W₂, X, Y и Z являются такими, как определено в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления один из W₁ и W₂ отличается от N. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из W₁ и W₂ представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из W₁ и W₂ отличается от CH. В некоторых вариантах по меньшей мере один из W₁ и W₂ отличается от CR₁. В некоторых вариантах осуществления W₁ и W₂ отличаются друг от друга, то есть W₁ и W₂ не являются оба N, не являются оба CH и не являются оба CR₁.

В некоторых конкретных вариантах осуществления соединения формулы (Ij) W₁ представляет собой N, CH или CR₁, а W₂ представляет собой N или CR₁. В некоторых других конкретных вариантах осуществления W₁ представляет собой CH или CR₁, а W₂ представляет собой N или CR₁. В некоторых других конкретных вариантах осуществления W₁ представляет собой N или CH, а W₂ представляет собой N, CH или CR₁. В некоторых из этих вариантов осуществления по меньшей мере один из W₁ и W₂ отличается от CH. В других вариантах осуществления соединения формулы (Ij) W₁ или W₂ представляет собой N, а другой выбран из CH и CR₁. В некоторых из этих вариантов осуществления W₁ представляет собой N, а W₂ представляет собой CR₁; или W₁ представляет собой СН, а W₂ представляет собой N.

В некоторых других вариантах осуществления W₁ представляет собой СН, то есть соединение формулы (Ij) может быть представлено формулой (Ik)

,

где W₂, X, Y и Z являются такими, как определено в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (Ik) W₂ представляет собой N или CR₁, например, W₂ представляет собой N. В некоторых других вариантах осуществления соединения формулы (Ik) W₂ представляет собой CH или CR₁, например, W₂ представляет собой CR₁.

В некоторых других конкретных вариантах осуществления соединения формулы (Ij) W₂ представляет собой CR₁, то есть соединение формулы (Ij) может быть представлено формулой (Im)

,

где R₁, W₁, X, Y и Z являются такими, как определено в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (Im) W₁ представляет собой N или CH, например, W₁ представляет собой N.

В некоторых дальнейших вариантах осуществления фрагмент формулы (II)

выбран из группы, содержащей 5-членный гетероарил, например, незамещенный (m равно 0) 5-членный гетероарил и кольцо формулы (IIa), как определено в настоящем документе; например, из незамещенного 2-тиенила и кольца формулы (IIa), где W₁ представляет собой СН, а W₂ представляет собой CR₁, или W₁ представляет собой СН, а W₂ представляет собой N, или W₁ представляет собой N, а W₂ представляет собой CR₁. В некоторых других вариантах осуществления фрагмент формулы (II) выбран из незамещенного 2-тиенила и кольца формулы (IIa), где W₁ представляет собой СН, а W₂ представляет собой N, или W₁ представляет собой N, а W₂ представляет собой CR₁.

В соединении формулы (I) m представляет собой целое число, которое обозначает число заместителей в кольце A. Целое число m равно 0, 1 или 2, то есть кольцо A может быть незамещенным (m равно 0) или замещенным 1 или 2 фрагментами R₁ (m равно 1 или 2). В некоторых вариантах осуществления m равно 0 или 1. В некоторых других вариантах осуществления m равно 0. В еще других вариантах осуществления m равно 1 или 2, в частности 1.

В некоторых вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой фенил, m отличается от 0. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой фенил, m равно 1 или 2, а когда кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, m равно 0, 1 или 2. В некоторых других вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой фенил, m равно 1, а когда кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, m равно 0 или 1. В еще одних вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой фенил, m равно 1, а когда кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, m равно 0. В некоторых других вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой фенил, m равно 1, когда кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, m равно 0, а когда кольцо A представляет собой 6-членный гетероарил, m равно 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, а m отличается от 0. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, а m равно 1 или 2, или кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, а m равно 0, 1 или 2. В некоторых других вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, а m равно 1, или кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, а m равно 0 или 1. В еще одних вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, а m равно 1, или кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и m равно 0. В некоторых других вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, а m равно 1, или кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, а m равно 0, или кольцо A представляет собой 6-членный гетероарил, а m равно 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, а m равно 0, 1 или 2, в частности 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, а m равно 1.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, а m равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, а m равно 0. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, а m равно 0. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой 6-членный гетероарил, а m равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой 6-членный гетероарил, а m равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой 6-членный гетероарил, а m равно 0.

В соединении формулы (I) каждый фрагмент R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅), R₆R₇NC(O), R₈C(O)N(R₉), R₁₀C(O), R₁₁R₁₂N и R₁₃R₁₄NS(O)₂; а когда m равно 2, два R₁, присоединенные к соседним атомам кольца A, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут формировать 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅), R₆R₇NC(O), R₈C(O)N(R₉), R₁₀C(O), R₁₁R₁₂N и R₁₃R₁₄NS(O)₂.

В некоторых вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6-алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅), R₈C(O)N(R₉), R₁₀C(O), R₁₁R₁₂N и R₁₃R₁₄NS(O)₂.

В некоторых вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6-алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅), R₆R₇NC(O), R₁₀C(O), R₁₁R₁₂N и R₁₃R₁₄NS(O)₂.

В некоторых вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅), R₆R₇NC(O), R₈C(O)N(R₉), R₁₁R₁₂N и R₁₃R₁₄NS(O)₂.

В некоторых вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅), R₆R₇NC(O), R₈C(O)N(R₉), R₁₀C(O) и R₁₃R₁₄NS(O)₂.

В некоторых вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅) и R₁₃R₁₄NS(O)₂. В некоторых вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила и R₂O.

В некоторых вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅) и R₁₃R₁₄NS(O)₂. В некоторых вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅) и R₁₃R₁₄NS(O)₂.

В некоторых других вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅), R₆R₇NC(O), R₈C(O)N(R₉), R₁₀C(O), R₁₁R₁₂N и R₁₃R₁₄NS(O)₂; в частности, из C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅) и R₁₃R₁₄NS(O)₂; или из C1-C6 алкила, R₂O и R₃S(O)₂.

В некоторых других вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O и R₃S(O)₂.

Каждый из R₂, R₃, R₄, R₅, R_6, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₅ и R₁₆, когда они присутствуют, независимо выбран из H и C1-C6 алкила, например, из Н и С1-С4-алкила, или из Н и С1-С3-алкила, или из Н, метила и этила, в частности из Н и метила.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R₂, R₃, R₄, R₈, R₁₀, R₁₅ и R₁₆, когда они присутствуют, независимо выбран из C1-C6 алкила, например, из C1-C4 алкила или из C1-C3 алкила или из метила и этила, например, метила; и каждый из R₅, R_6, R₇, R₉, R₁₁, R₁₂ и R₁₃, когда они присутствуют, независимо выбран из H и C1-C6 алкила, например, из H и C1-C4 алкила или из H и C1-C3 алкила, или из H, метила и этила, или из H и метила, в частности H.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R₂, R₃, R₄, R₈, R₁₀, R₁₅ и R₁₆, когда они присутствуют, независимо выбран из C1-C3 алкила; и каждый из R₅, R_6, R₇, R₉, R₁₁, R₁₂ и R₁₃, когда он присутствуют, независимо выбран из H и C1-C3 алкила.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R₂, R₃, R₄, R₈, R₁₀, R₁₅ и R_16, когда они присутствуют, независимо выбран из метила и этила; и каждый из R₅, R_6, R₇, R₉, R₁₁, R₁₂, и R₁₃, когда они присутствуют, независимо выбран из Н, метила и этила.

В некоторых конкретных вариантах осуществления каждый из R₂, R₃, R₄, R₈, R₁₀, R₁₅ и R₁₆, когда присутствует, представляет собой метил; и каждый из R₅, R_6, R₇, R₉, R₁₁, R₁₂ и R₁₃, когда присутствует, представляет собой H.

R₁₄ выбран из Н, C1-C6 алкила, R₁₅C(O), и R₁₆OC(O). В некоторых вариантах осуществления R₁₄ представляет собой H или C1-C6 алкил, например, H или C1-C4 алкил; или H или C1-C3 алкил; или Н, метил или этил; в частности, H или метил; например, R₁₄ представляет собой H. В некоторых других вариантах осуществления R₁₄ выбран из H, R₁₅C(O) и R₁₆OC(O), например, из Н и R₁₅C(O), например, R₁₄ представляет собой R₁₅C(O). В других вариантах осуществления R₁₄ выбран из C1-C6 алкила, R₁₅C(O) и R₁₆OC(O); например, из R₁₅C(O) и R₁₆OC(O), например, R₁₄ представляет собой R₁₆OC(O). В некоторых других вариантах осуществления R₁₄ представляет собой C1-C6 алкил, например, C1-C4 алкил; или C1-C3 алкил; например, метил или этил; в частности, метил.

Когда R₁ представляет собой C1-C6-алкил, указанным алкилом, в частности, может быть C1-C4-алкил или C1-C3-алкил или C1-C2-алкил, например, метил.

Когда R₁ представляет собой галоген, указанный галоген, например, может быть F, Cl или Br; или F или Cl; в частности, Cl. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой Cl или Br.

В некоторых конкретных вариантах осуществления каждый R₁ независимо выбран из F, Cl, CH₃, CF₃, CH₃O, CH₃S(O)₂, CH₃S(O)₂NH и NH₂S(O)₂; или из Cl, CH₃, CH₃O, CH₃S(O)₂, CH₃S(O)₂NH и NH₂S(O)₂; например, из CH₃, CH₃O, CH₃S(O)₂, CH₃S(O)₂NH и NH₂S(O)₂; или из CH₃, CH₃O и CH₃S(O)₂.

В соединении формулы (I) любой алкил может быть при необходимости замещен одним или несколькими атомами галогена. В некоторых вариантах осуществления, когда любой алкил замещен одним или несколькими галогенами, галоген представляет собой фтор (F). В некоторых вариантах осуществления галогеновое замещение отсутствует на любом алкиле.

Следует отметить, что любая ссылка на соединение формулы (I) неявно также является ссылкой на соединение по любому из вариантов осуществления такого соединения, как показано в формулах (Ia) - (Im), если не указано иное или очевидно из контекста. Кроме того, за исключением случаев, когда это является взаимоисключающим, и проиллюстрировано ли оно здесь или нет, любые комбинации вариантов осуществления, которые проиллюстрированы формулами (Ia) - (Im), рассматриваются в объеме формулы (I). Например, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Ia) также представляет собой соединение формулы (Ic), то есть соединение, как показано формулой (Ie). В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (Ia) также представляет собой соединение формулы (Id), то есть соединение, как показано формулой (If).

Аналогично, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Ia) также представляет собой соединение формулы (Ij). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Ib) также представляет собой соединение формулы (Ij). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Ic) также представляет собой соединение формулы (Ij). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Id) также представляет собой соединение формулы (Ij).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) Х представляет собой СН, Y представляет собой N, а Z представляет собой С; или Х представляет собой СН, Y представляет собой С, а Z представляет собой N; или X представляет собой N, Y представляет собой N, а Z представляет собой C; и кольцо A представляет собой фенил, тиенил или пиридил, например, кольцо A представляет собой фенил, 2-тиенил, 3-пиридил или 4-пиридил. В некоторых из этих вариантов осуществления, когда кольцо A представляет собой фенил, m равно 1, а когда кольцо A представляет собой тиенил или пиридил, m равно 0 или 1; например, когда кольцо A представляет собой фенил, m равно 1; когда кольцо A представляет собой тиенил, m равно 0; а когда кольцо A представляет собой пиридил, m равно 0 или 1. В некоторых из этих вариантов осуществления R₁ представляет собой галоген, C1-C6-алкил, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅) или R₁₃R₁₄NS(O)₂; каждый из R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₃ и R₁₄ независимо выбран из H и C1-C6 алкила; например, из H и C1-C3 алкила, и любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими галогенами.

В некоторых конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I) Х представляет собой СН, Y представляет собой N, а Z представляет собой С; или Х представляет собой СН, Y представляет собой С, а Z представляет собой N; или X представляет собой N, Y представляет собой N, а Z представляет собой C; кольцо A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, имеющий один гетероатом, причем этот гетероатом выбран из N, O и S; m равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅), R₆R₇NC(O), R₈C(O)N(R₉), R₁₀C(O), R₁₁R₁₂N и R₁₃R₁₄NS(O)₂; каждый из R₂, R₃, R₄, R₅, R_6, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из H и C1-C6 алкила; R₁₄ выбран из H, C1-C6 алкила, R₁₅C(O) и R₁₆OC(O); R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из H и C1-C6 алкила; и любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими галогенами.

В некоторых других конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I) Х представляет собой СН, Y представляет собой N, а Z представляет собой С; или Х представляет собой СН, Y представляет собой С, а Z представляет собой N; или X представляет собой N, Y представляет собой N, а Z представляет собой C; кольцо A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, имеющий один гетероатом, причем этот гетероатом выбран из N, O и S; m равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅) и R₁₃R₁₄NS(O)₂; каждый из R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₃ и R₁₄ независимо выбран из H и C1-C6 алкила; и любой алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами.

В некоторых других конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I) Х представляет собой СН, Y представляет собой N, а Z представляет собой С; или Х представляет собой СН, Y представляет собой С, а Z представляет собой N; или X представляет собой N, Y представляет собой N, а Z представляет собой C; кольцо A представляет собой фенил, 2-тиенил, 3-пиридил или 4-пиридил; m равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅) и R₁₃R₁₄NS(O)₂; каждый из R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₃ и R₁₄ независимо выбран из H и C1-C6 алкила; и любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими галогенами.

В некоторых других конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I) Х представляет собой СН, Y представляет собой N, а Z представляет собой С; или Х представляет собой СН, Y представляет собой С, а Z представляет собой N; или X представляет собой N, Y представляет собой N, а Z представляет собой C; кольцо A представляет собой фенил, 2-тиенил, 3-пиридил или 4-пиридил; m равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅) и R₁₃R₁₄NS(O)₂; каждый из R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₃ и R₁₄ независимо выбран из H и C1-C3 алкила; и любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими галогенами.

В некоторых из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления X представляет собой CH, Y представляет собой N, а Z представляет собой C. В некоторых других из упомянутых выше конкретных вариантов осуществления X представляет собой CH, Y представляет собой C, а Z представляет собой N. В еще одном из вышеупомянутых конкретных вариантов осуществления X представляет собой N, Y представляет собой N, а Z представляет собой C.

В некоторых из вышеупомянутых конкретных вариантов осуществления, когда кольцо A представляет собой фенил, m отличается от 0.

В некоторых других из вышеупомянутых конкретных вариантов осуществления, когда любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими галогенами, указанный галоген представляет собой F.

В некоторых других из вышеупомянутых конкретных вариантов осуществления кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых из этих вариантов осуществления кольцо A представляет собой тиенил, например, 2-тиенил. В некоторых других из этих вариантов осуществления кольцо A представляет собой кольцо формулы (IIa), как определено в настоящем документе, где по меньшей мере один из W₁ и W₂ представляет собой N.

В некоторых других из вышеупомянутых конкретных вариантов осуществления кольцо A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Id), более конкретно соединение формулы (Ig), кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и m равно 0 или 1.

В некоторых из этих вариантов осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Ig), кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и m равно 0. В некоторых из этих вариантов осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Ig), кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, и m равно 0.

В некоторых других этих вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Ig), кольцо A представляет собой 6-членный гетероарил, и m равно 0 или 1. В некоторых из этих вариантов осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Ig), кольцо A представляет собой 6-членный гетероарил, и m равно 0.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Ib), кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и m равно 0 или 1. В некоторых из этих вариантов осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Ib), кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и m равно 0. В некоторых из этих вариантов осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Ib), кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, и m равно 0. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Ib), кольцо A представляет собой 4-пиридил или 2-тиенил, и m равно 0. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Id), кольцо A представляет собой 4-пиридил или 2-тиенил, и m равно 0. В некоторых из этих вариантов осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Ig), кольцо A представляет собой 4-пиридил или 2-тиенил, и m равно 0.

В некоторых других вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Ib), (Id) или (Ig), кольцо A представляет собой пиридил или тиенил, и m равно 0 или 1. В некоторых из этих вариантов осуществления соединение представляет собой соединение формула (Ig).

В некоторых из приведенных выше вариантов осуществления m равно 0, когда кольцо A представляет собой тиенил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) кольцо A представляет собой 4-пиридил или 2-тиенил, и m равно 0; или кольцо A представляет собой фенил, 3-пиридил или 4-пиридил, и m равно 1.

В некоторых вариантах осуществления фрагмент формулы (II)

представлен структурами, выбранными из

,

где R₁ является таким, как определено в настоящем документе, например, R₁ выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅) и R₁₃R₁₄NS(O)₂.

В некоторых вариантах осуществления фрагмент формулы (II) выбран из фенила, 4-метоксифенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-метилсульфонилфенила, 4-сульфамоилфенила, 4-(метилсульфонамидо)фенила, пиридин-4-ила, 6-метилпиридин-3-ила, 6-трифторметилпиридин-3-ила, 6-метоксипиридин-3-ила и 2-тиенила. В некоторых других вариантах осуществления фрагмент формулы (II) выбран из 4-метоксифенила, 4-хлорфенила, 4-метилсульфонилфенила, 4-сульфамоилфенила, 4-(метилсульфонамидо)фенила, пиридин-4-ила, 6-метилпиридин-3-ила, 6-метоксипиридин-3-ила и 2-тиенила.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления Х представляет собой СН или N; Y является N и Z является C; или Y представляет собой C и Z представляет собой N; кольцо A представляет собой фенил, 3-пиридил, 4-пиридил или 2-тиенил; m равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбран из C1-C6 алкила, R₂O и R₃S(O)₂; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из C1-C6 алкила; и любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими галогенами, например, один или несколько F.

В еще других вариантах осуществления Х представляет собой СН или N; Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Y представляет собой C, а Z представляет собой N; кольцо A представляет собой фенил, 3-пиридил, 4-пиридил или 2-тиенил; m равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбран из C1-C3 алкила, R₂O и R₃S(O)₂; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из C1-C3 алкила; и любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими галогенами, например, одним или несколькими F.

В еще других вариантах осуществления Х представляет собой СН или N; Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Y представляет собой C, а Z представляет собой N; кольцо A представляет собой 3-пиридил, 4-пиридил или 2-тиенил, m равно 0 или 1; например, m равно 0, когда кольцо A представляет собой 4-пиридил или 2-тиенил, и m равно 1, когда кольцо A представляет собой 3-пиридил; каждый R₁ независимо выбран из C1-C3 алкила, R₂O и R₃S(O)₂; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из C1-C3 алкила; и любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими галогенами, например, один или несколько F.

В некоторых дополнительных вариантах осуществления, например, в некоторых вариантах осуществления формулы (Ij), Х представляет собой СН или N; Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Y представляет собой C, а Z представляет собой N; кольцо A представляет собой фенил, 3-пиридил или 4-пиридил; m равно 0 или 1; например, m равно 0, когда кольцо A представляет собой 4-пиридил, и m равно 1, когда кольцо A представляет собой фенил или 3-пиридил; каждый R₁ независимо выбран из C1-C6 алкила, R₂O и R₃S(O)₂; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из C1-C6 алкила; и любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими галогенами, например, одним или несколькими F.

В еще одних вариантах осуществления, например, в некоторых вариантах осуществления формулы (Ij), Х представляет собой СН или N; Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Y представляет собой C, а Z представляет собой N; кольцо A представляет собой 3-пиридил или 4-пиридил; m равно 0 или 1; например, m равно 0, когда кольцо A представляет собой 4-пиридил, и m равно 1, когда кольцо A представляет собой 3-пиридил; каждый R₁ независимо выбран из C1-C3 алкила, R₂O и R₃S(O)₂; каждый из R₂ и R₃ независимо выбран из C1-C6 алкила; и любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими галогенами, например, одним или несколькими F.

В еще одних вариантах осуществления Х представляет собой СН или N; Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Y представляет собой C, а Z представляет собой N; кольцо A представляет собой фенил, 3-пиридил, 4-пиридил или 2-тиенил; m равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбран из метила, CH₃O и CH₃S(O)₂; и любой метил при необходимости замещен одним или несколькими F.

В еще одних вариантах осуществления Х представляет собой СН или N; Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Y представляет собой C, а Z представляет собой N; кольцо A представляет собой фенил, 3-пиридил, 4-пиридил или 2-тиенил; m равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбран из метила, CH₃O и CH₃S(O)₂; и любой метил при необходимости замещен одним или несколькими F.

В еще одних вариантах осуществления Х представляет собой СН или N; Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Y представляет собой C, а Z представляет собой N; кольцо A представляет собой 3-пиридил, 4-пиридил или 2-тиенил; m равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбран из метила, CH₃O и CH₃S(O)₂; и любой метил при необходимости замещен одним или несколькими F.

В еще одних вариантах осуществления Х представляет собой СН или N; Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Y представляет собой C, а Z представляет собой N; кольцо A представляет собой 3-пиридил или 4-пиридил; m равно 0 или 1; каждый R₁ независимо выбран из метила, CH₃O и CH₃S(O)₂; и любой метил при необходимости замещен одним или несколькими F.

В некоторых из этих вариантов осуществления, когда кольцо A представляет собой 3-пиридил, 4-пиридил или фенил, фрагмент (II) представляет собой фрагмент формулы (IIa).

В некоторых вариантах осуществления, когда кольцо A представляет собой 3-пиридил, m равно 1 или 2, а один R₁ присоединен в положении 6 на пиридильном кольце.

В еще других вариантах осуществления фрагмент формулы (II) представляет собой 5-членный незамещенный гетероарил, например, тиенил или фурил, в частности тиенил. В еще одних вариантах осуществления фрагмент формулы (II) представляет собой 2-тиенил или 2-фурил, в частности 2-тиенил. В некоторых из этих вариантов осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Id).

Соединения формулы (I) также могут быть превращены в подходящие фармацевтически приемлемые соли. Термин «фармацевтически приемлемая соль соединения» относится к соли, которая является фармацевтически приемлемой, как определено в настоящем документе, и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой; или образованные с органическими кислотами, например, с уксусной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, бензойной кислотой, камфорсульфоновой кислотой, лимонной кислотой, этансульфоновой кислотой, фумаровой кислотой, глюкогептоновой кислотой, глюконовой кислотой, глутаминовой кислотой, гликолевой кислотой, гидроксинафтойной кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, муконовой кислотой, 2-нафталинсульфоновой кислотой, пропионовой кислотой, салициловой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, триметилуксусной кислотой и т.д.

При получении солей присоединения кислот предпочтительно используют такие кислоты, которые образуют подходящие терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галогенводородные кислоты, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, п-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота.

Всякий раз, когда хиральный атом присутствует в химической структуре, предполагается, что все стереоизомеры, связанные с этим хиральным атомом, охватываются структурой, если не указано иное. При использовании системы обозначений Кана-Ингольда-Прелога RS при любой (R)- или (S)-конфигурации может присутствовать любой асимметричный атом, и соединение может присутствовать в виде смеси его стереоизомеров, например, рацемической смеси или только одного стереоизомера, каждый из которых входит в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) или отдельный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров или их фармацевтически приемлемую соль вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, например, носителем, и при необходимости, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть предназначена для местного (локального) или системного применения, например для энтерального введения, такого как ректальное или пероральное введение, или для парентерального введения млекопитающему (особенно человеку), и включает терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, например фармацевтически приемлемым носителем. Терапевтически эффективное количество активного ингредиента является таким, как определено в данном документе, и зависит, например, от вида млекопитающего, массы тела, возраста, индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных, заболевания, подлежащего лечению, и способа введения.

Для энтерального, например, перорального введения соединения по изобретению могут быть составлены в виде самых разнообразных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую соль (соли) в качестве активного фрагмента. Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, пастилки, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, любриаканты, суспендирующие агенты, связующие вещества, консерванты, дезинтегрирующие агенты для таблеток или инкапсулирующий материал. В порошках носитель обычно представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонкоизмельченным активным фрагментом. В таблетках активный фрагмент обычно смешивают с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, в подходящих пропорциях и прессуют до необходимой формы и размера. Подходящие носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, камедь трагаканта, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное, но не ограничиваются ими. Композиция активного соединения может содержать инкапсулирующий материал в качестве носителя, обеспечивая капсулу, в которой активный фрагмент с носителями или без них окружен носителем, который связан с ним.

Другие формы, подходящие для перорального введения, включают препараты в жидкой форме, в том числе эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии или препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения незадолго до использования в препараты в жидкой форме. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля, или могут содержать эмульгирующие агенты, например, такие как лецитин, сорбитан моноолеат или аравийская камедь. Водные растворы могут быть приготовлены путем растворения активного фрагмента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть получены путем диспергирования тонкоизмельченного активного фрагмента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Препараты в твердой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, и могут содержать, в дополнение к активному фрагменту, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.

Типичные композиции для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящее нераздражающее вспомогательное вещество, такое как масло какао, синтетические глицеридные эфиры или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но разжижаются и/или растворяются в полости прямой кишки, высвобождая лекарство.

Соединения по изобретению также можно вводить парентерально, например, путем ингаляции, инъекции или инфузии, например, путем внутривенной, внутриартериальной, внутрикостной, внутримышечной, интрацеребральной, интрацеребровентрикулярной, интрасиновиальной, интрастеркальной, интратекальной, внутриочаговой, внутричерепной, внутрикожной и подкожной инъекции или инфузии. Таким образом, для парентерального введения фармацевтические композиции по изобретению могут быть в форме стерильного инъецируемого или инфузионного препарата, например, в виде стерильной водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть составлена в соответствии с методиками, известными в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (например, Tween 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный или инфузионный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный или инфузионный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Например, фармацевтическая композиция может представлять собой раствор в 1,3-бутандиоле. Другие примеры приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению, включают маннитол, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия, но не ограничиваются ими. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое асептическое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для приготовления инъекционных препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать спиртовой разбавитель или диспергатор с длинной цепью.

Растворы для парентерального применения также могут содержать подходящие стабилизирующие агенты и, при необходимости, буферные вещества. Подходящие стабилизирующие агенты включают антиокислительные агенты, такие как бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, отдельно или в сочетании, лимонная кислота и ее соли и ЭДТА натрия. Парентеральные растворы могут также содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Для ингаляционного или интраназального введения подходящие фармацевтические составы представляют собой частицы, аэрозоли, порошки, спреи или капли, например, со средним размером около 10 мкм в диаметре или менее. Например, композиции для ингаляции могут быть приготовлены в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области техники.

Фармацевтические композиции по изобретению также можно применять местно, на коже или на слизистой оболочке. Для местного применения фармацевтическая композиция может представлять собой, например, лосьон, гель, пасту, настойку, трансдермальный пластырь или гель для доставки через слизистую оболочку.

Композиция может быть составлена в виде подходящей мази, содержащей активные фрагменты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений по данному изобретению включают минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду, но не ограничиваются ими.

Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть составлена в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду, но не ограничиваются ими.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут также применяться местно в нижнем отделе кишечного тракта посредством ректального суппозиторного препарата или в подходящем препарате для клизмы.

Подходящие фармацевтические вспомогательные вещества, например, носители, и способы приготовления фармацевтических лекарственных форм описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, стандартном справочном тексте в области составления лекарственных препаратов. Фармацевтические композиции могут содержать примерно от 1% до 95%, предпочтительно примерно от 20% до 90% соединения по изобретению, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

Как правило, соединения по изобретению будут применяться в терапевтически эффективном количестве любым из приемлемых способов введения для агентов, которые являются аналогичными средствами. Подходящие суточные дозы обычно составляют от 1 до 1000 мг, например 1-500 мг или 1-50 мг соединения формулы (I) или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли, в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраст и относительное состояние здоровья пациента, активность используемого соединения, путь и форма введения и показание, по которому осуществляют введение, и т.д. Специалист в области лечения таких заболеваний сможет без чрезмерных экспериментов, и, полагаясь на личные знания и раскрытие этой заявки, установить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для определенного заболевания. Соединения по изобретению можно вводить в виде фармацевтических составов, включая те, которые подходят для энтерального или парентерального введения. Предпочтительным способом введения обычно является пероральное введение с использованием удобного режима ежедневной дозировки, который можно регулировать в зависимости от степени поражения.

Предполагается, что соединения из настоящего изобретения полезны для лечения заболеваний, вызванных инфицированием РНК-вирусами у млекопитающих, например, вирусной инфекцией с безоболочечным вирусом с одноцепочечной (+) РНК, в частности заболеваний, вызванных пикорнавирусами, то есть вирусами, принадлежащими к семейству Picornaviridae. В некоторых вариантах осуществления пикорнавирус выбран из энтеровируса, риновируса, гепатовируса, кардиовируса, афтовируса, полиовируса, пареховируса, эрбовируса, кобувируса, тешовируса, вируса Коксаки; например, из энтеровируса, риновируса, гепатовируса, полиовируса, вируса Коксаки. В некоторых вариантах осуществления, когда соединение формулы (I) предназначено для ветеринарного применения, вирус может быть выбран из афтовируса и тешовируса.

Заболеваниями, которые считаются связанными, вызванными или иным образом ассоциированными с вирусной инфекцией, например с пикорнавирусом, являются, например, панкреатит, полиомиелит, энцефалит, менингит, сепсис; рак, такой как рак молочной железы, рак простаты, рак яичников и колоректальный рак; паралич, миокардит, диабет, простуда, вирусная пузырчатка полости рта и конечностей, герпангина, плевралгия, диарея, поражения слизистых оболочек, респираторные заболевания, конъюнктивит, миозит и синдром хронической усталости, а также нейродегенеративные заболевания, такие как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению рассматриваются как пригодные для лечения заболеваний, вызванных нарушенной и/или аномальной аутофагией. Заболевания, которые, как считается, связаны с нарушенной или аномальной аутофагией, включают, например, рак, сердечные заболевания, диабет, воспалительные заболевания, психоневрологические заболевания и нейродегенеративные заболевания, такие как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона.

Соединение по настоящему изобретению представляет собой ингибитор PI4 киназы и, как таковое, считается пригодным для лечения различных заболеваний, при которых ингибирование PI4 киназы считается полезным, например, заболевания, выбранного, например, из панкреатита, полиомиелита, энцефалита, менингита, сепсиса; рака, такого как рак молочной железы, рак простаты, рак яичника и колоректальный рак; паралича; сердечных заболеваний, таких как миокардит; диабета, простуды, вирусной пузырчатки полости рта и конечностей, герпангины, плевралгии, диареи, слизистых поражений, респираторных заболеваний, конъюнктивита, миозита, синдрома хронической усталости, психоневрологических заболеваний; нейродегенеративных заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона; и воспалительных заболеваний.

Следовательно, настоящее изобретение включает соединение формулы (I) для применения при лечении любого из вышеупомянутых заболеваний; фармацевтическую композицию для применения при лечении любого из вышеупомянутых заболеваний; применение соединения формулы (I) в производстве медикамента для лечения любого из вышеупомянутых заболеваний; и способ лечения любого из вышеупомянутых заболеваний путем введения соединения формулы (I) животному или человеку, нуждающемуся в таком лечении. Предпочтительно соединение формулы (I) используют для лечения пациента-человека. Однако в некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) используют для лечения животного (то есть пациента, не являющегося человеком), такого как животное, как упомянуто в данном документе.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием его знаний в области химического синтеза в свете иллюстрирующих неограничивающих примеров, которые будут приведены ниже в настоящем документе, и со ссылкой на литературу в данной области техники.

Примеры

Соединения по изобретению были синтезированы в соответствии с общими процедурами 1-3, описанными ниже. Их структурные формулы и химические названия приведены в таблице 1.

Таблица 1

Пр.	Структурная формула	Химическое название
1		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,6-диметил-N-(пиридин-4-илметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин
2		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,6-диметил-N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин
3		N-(4-хлорбензил)-3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,6-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин
4		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,6-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-8- амин
5		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,6-диметил-N-(тиофен-2-илметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин
6		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-N-(4-метоксибензил)-2,6-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин
7		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,6-диметил-N-(4-(метилсульфонил)бензил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин
8		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,5-диметил-N-(пиридин-4-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин
9		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,5-диметил-N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7–амин
10		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-N-(4-метоксибензил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а] пиримидин-7-амин
11		N-(4-хлорбензил)-3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин
12		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,5-диметил-N-(4-(метилсульфонил)бензил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин
13		4-(((3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)метил)бензолсульфонамид
14		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7- амин
15		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,5-диметил-N-(тиофен-2-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин
16		N-(4-(((3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)метил)фенил)метансульфонамид
17		3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,5-диметил-N-((6-трифторметилпиридин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин
18		N-(бензил)-3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин
19		N-(4-фторбензил)-3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин
20		8-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диметил-N- (пиридин-4-илметил)пиразоло[1,5-а][1,3,5] триазин-4-амин
21		8-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-N-(4-метоксибензил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-а] [1,3,5]триазин-4-амин
22		8-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диметил-N- ((6-метилпиридин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а][1, 3,5]триазин-4-амин
23		4-(((8-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-ил) амино)метил)бензолсульфонамид
24		N-(4-хлорбензил)-8-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4- амин
25		8-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диметил-N- (4-(метилсульфонил)бензил)пиразоло[1,5-а] [1,3,5]триазин-4-амин
26		N-(4-(((8-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил) амино)метил)фенил)метансульфонамид
27		8-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диметил-N- (тиофен-2-илметил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин -4-амин
28		8-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амин

Общие процедуры:

Реакции проводили в высушенных в пламени герметичных пробирках или высушенной в печи стеклянной посуде при положительном давлении аргона или азота, если не указано иное. Чувствительные к воздуху и влаге жидкости и растворы переносили с помощью шприца. Диэтиловый эфир (Et₂O) и тетрагидрофуран (ТГФ) отгоняли из смеси натрий/бензофенон-кетил. Дихлорметан (CH₂Cl₂) отгоняли из гидрида кальция. Все другие химические вещества были получены от коммерческих поставщиков и были использованы без дальнейшей очистки, если не указано иное. Молекулярные сита активировали при 350°С и сразу перед использованием измельчали, затем сушили пламенем в вакууме. Реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на 0,25 мм пластинах с силикагелем с предварительно нанесенным покрытием от Merck. Органические растворы концентрировали роторным испарением при температуре ниже 50°С. Колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием силикагеля 60-120 и 230-400 меш. Выходы относятся к хроматографически и спектроскопически чистым соединениям, если не указано иное. ¹H и ¹³C спектры регистрировали на спектрометре Bruker AVANCE III HD 400 МГц. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (по шкале δ) ниже тетраметилсилана и относятся к остаточному резонансу в растворителе ЯМР (CHCl₃: 7,26 для ¹Н ЯМР, 77,16 для ¹³С ЯМР). ЖХ-МС выполняли на ионной ловушке Agilent XCT, оборудованной программным обеспечением СhemStation и Bruker Daltonics.

В контексте общих процедур 1-3, описанных в настоящем документе ниже, термин R_ANH₂ относится к амину общей формулы (III)

,

где m, R₁ и кольцо A являются такими, как описано в настоящем документе.

Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол, используемый в Общих процедурах 1-3, синтезировали по нижеописанной двухэтапной процедуре, проиллюстрированной на следующей схеме реакции:

Этап 1

К перемешиваемому раствору 1-(5-бром-2-фторфенил)-этанона (10,0 г; 0,046 моль) в пиридине (50 мл) добавляли метилгидразин (2,7 мл; 0,050 моль) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Неочищенный продукт, полученный после полного выпаривания летучих веществ, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (15% этилацетат в гексане) с получением 5-бром-1,3-диметил-1Н-индазола в виде бледно-желтого масла (5,4 г; 52,4%).

Этап 2

К перемешиваемому раствору 5-бром-1,3-диметил-1Н-индазола (5,4 г; 0,023 моль) и 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил-[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланила] (7,3 г; 0,0287 моль) в диоксане (54 мл, 10 О) добавляли ацетат калия (7,05 г; 0,0719 моль) и тетракис палладия (1,38 г; 0,0011 моль) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Реакционную массу разбавляли этилацетатом (200 мл) и фильтровали через слой целита. Органический слой промывали водой (500 мл), солевым раствором (250 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (15% этилацетат в гексане) с получением тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола в виде твердого вещества почти белого цвета (5,2 г, 80%).

Общая процедура 1. Синтез производных имидазопиридазина (схема 1).

Этап 1

К раствору 6-метилпиридазин-3-иламина A (2,0 г; 0,018 моль) в ацетонитриле (60 мл, 30 О) добавляли N-бромсукцинамид (3,92 г; 0,022 моль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Неочищенную реакционную массу, полученную после выпаривания летучих веществ, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-120) (3% метанол в дихлорметане) с получением 4-бром-6-метилпиридазин-3-иламина, B (0,6 г, 30%) в виде темно-коричневого твердого вещества.

Этап 2

К раствору B (0,6 г; 3,1 ммоль) в этаноле (6 мл, 10 О) добавляли хлорацетон (0,4 мл; 4,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Неочищенную реакционную массу, полученную после выпаривания летучих веществ, подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (1,5% метанол в дихлорметане) с получением 8-бром-2,6-диметил-имидазо[1,2-b]пиридазина, C, (0,15 г; 20%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Этап 3

К раствору C (0,33 г; 1,4 ммоль) и амина R_ANH₂ (0,0027 моль; 1,3 экв.) в толуоле (10 мл, 30 О) в атмосфере аргона в герметичной пробирке добавляли карбонат цезия (1,0 г; 2,9 ммоль) и BINAP (46 мг; 0,07 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу дегазировали в течение 5 минут, добавляли ацетат палладия (17 мг; 0,07 ммоль) и перемешивание продолжали при 100°C в течение 16 часов. Полученную реакционную массу разбавляли этилацетатом (100 мл) и фильтровали через слой целита. Этилацетатный слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (3% метанол в дихлорметане) с получением соединения D.

Этап 4

К перемешиваемому раствору соединения D (1,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл, 10 О) добавляли N-йодсукцинамид (0,9 экв.) при температуре льда. Полученную реакционную массу перемешивали при температуре льда в течение 10 минут. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Неочищенный продукт, полученный после выпаривания летучих веществ, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (3% метанол в дихлорметане) с получением соединения Е.

Этап 5

К перемешиваемому раствору соединения E (1,0 экв.) и 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (1,3 экв.) в смеси диоксан: вода (6 мл, 30 О) добавляли карбонат калия (2,5 экв.) и PdCl₂ (dppf (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен))ДХМ (0,1 экв.) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Реакционную массу разбавляли этилацетатом (200 мл) и фильтровали через слой целита. Органический слой промывали водой (100 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (6% метанол в дихлорметане) с получением соединения формулы (Ie).

Соединения из примеров 1-7 были синтезированы в соответствии с Общей процедурой 1 с использованием соответствующих аминов формулы (III). Аналитические данные соединений из примеров 1-7 представлены в таблице 2.

Таблица 2

Пр.	Аналитические данные
1	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 8,61 (d; 2H); 7,91 (s; 1H); 7,69 (d; 1H); 7,45 (d; 1H); 7,32 (d; 1H); 7,27 (s; 1H); 6,31 (bs; 1H); 5,74 (s; 1H); 4,59 (d; 2H); 4,05 (s; 3H); 2,60 (s; 3H); 2,55 (s; 3H); 2,35 (s; 3H); ЖХ-МС: 398,3 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,25%
2	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 8,56 (d; 1H); 8,32 (s; 1H); 8,16 (d; 1H); 7,86 (d; 1H); 7,69 (d; 1H); 7,62 (d; 1H); 7,45 (d; 1H); 7,13 (d; 1H); 5,91 (s; 1H); 4,57 (d; 2H); 4,05 (s; 3H); 2,60 (s; 3H); 2,57 (s; 3H); 2,55 (s; 3H); 2,37 (s; 3H); ЖХ-МС: 412,3 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,98%
3	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 7,90(s; 1H); 7,70 (d; 1H); 7,45 (d; 1H); 7,32 (m; 4 H); 6,10 (bs; 1H); 5,81 (s; 1H); 4,52 (d; 2H); 4,05 (s; 3H); 2,60 (s; 3H); 2,53 (s; 3H); 2,37 (s; 3H); ЖХ-МС: 431,6 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,67%
4	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 8,20 (d; 1H); 7,89 (s; 1H); 7,67 (d; 1H); 7,62 (d; 1H); 7,44 (d; 1H); 6,76 (d; 1H); 6,31 (s; 1H); 5,90 (s; 1H); 4,47 (d; 2H); 4,05 (s; 3H); 3,95 (s; 3H); 2,61 (s; 3H); 2,52 (s; 3H); 2,39 (s; 3H); ЖХ-МС: 428,6 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,23%
5	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 7,89 (s; 1H); 7,68 (d; 1H); 7,46 (d; 1H); 7,27 (d; 1H); 7,10 (d; 1H); 7,00 (d; 1H) 6,41 (bs; 1H); 5,99 (s; 1H); 4,72 (d; 2H); 4,05 (s; 3H); 2,61 (s; 3H); 2,54 (s; 3H); 2,41 (s; 3H); ЖХ-МС: 403,6 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 97,48%
6	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 7,90 (s; 1H); 7,68 (d; 1H); 7,44 (d; 1H); 7,32 (d; 2H); 6,90 (d; 2H); 6,30 (bs; 1H); 5,91 (s; 1H); 4,47 (d; 2H); 4,05 (s; 3H); 3,83 (s; 3H); 2,60 (s; 3H); 2,53 (s; 3H); 2,38 (s; 3H); ЖХ-МС: 427,6 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 98,49%
7	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 8,02 (m; 2H); 7,90 (s; 1H); 7,82 (d; 1H); 7,75 (d; 1H); 7,62 (m; 3H); 5,98 (s; 1H); 4,64 (d; 2H); 3,99 (s; 3H); 3,20 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,43 (s; 3H); 2,22 (s; 3H); ЖХ-МС: 475,2 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 95,44%

Общая процедура 2. Синтез пиразолопиримидиновых производных (схема 2)

Этап 1

К перемешиваемому раствору 5-метил-1Н-пиразол-3-иламина, F (7,0 г; 0,0720 моль) и этилового эфира 3-оксо-масляной кислоты (11,26 мл, 0,0804 моль) в диоксане (70 мл, 10 О) добавляли уксусную кислоту (2,1 мл; 0,3 О) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После полного расходования исходного материала реакционную массу фильтровали, и полученный остаток суспендировали в диэтиловом эфире (70 мл) и фильтровали. Продукт сушили в высоком вакууме с получением 2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ола, G, в виде белого твердого вещества (8,2 г; 69,7%)

Этап 2

К перемешиваемой суспензии соединения G (4,0 г; 0,0245 моль) в ацетонитриле (40 мл, 10 О) добавляли оксихлорид фосфора (4,7 мл; 0,049 моль) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу перемешивали при 90°С в течение 16 часов. Расход исходного материала контролировали посредством ТСХ. Реакционную массу добавляли в ледяную воду (50 мл), подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (3% метанол в дихлорметане) с получением 7-хлор-2,5-диметил-пиразоло[1,5-a] пиримидина, H, в виде белого твердого вещества (3,0 г, 68%).

Этап 3

К перемешиваемой суспензии соединения H (1,5 г; 0,008 моль) в ацетонитриле (15 мл, 10 О) добавляли N-йодсукцинамид (1,85 г; 0,008 моль) при температуре льда. Полученную реакционную массу перемешивали при температуре льда в течение 10 минут. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Неочищенную реакционную массу концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (3% метанол в дихлорметане) с получением 7-хлор-3-йод-2,5-диметил-пиразоло[1,5-а] пиримидина I в виде почти белого твердого вещества (2,3 г; 92%).

Этап 4

К перемешиваемому раствору соединения I (0,6 г; 1,9 ммоль) в этаноле (12 мл, 20 ОВ) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,72 мл; 3,9 ммоль) и амин R_ANH₂ (1,3 экв.) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Расход исходного материала контролировали посредством ТСХ. После полного испарения летучих веществ неочищенный продукт разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (3% метанол в дихлорметане) с получением соединения J.

Этап 5

К перемешиваемому раствору соединения J (1,0 экв.) и 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (1,3 экв. в диоксане: воде (10 мл, 20 О) добавляли карбонат калия (2,5 экв.) и PdCl₂(dppf)ДХМ (0,1 экв.) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу перемешивали при 90°С в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Реакционную массу разбавляли этилацетатом (200 мл) и фильтровали через слой целита. Органический слой промывали водой (100 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (6% метанол в дихлорметане) с получением соединения формулы (If).

Соединения примеров 8-19 были синтезированы в соответствии с Общей процедурой 2 с использованием соответствующих аминов формулы (III).

Аналитические данные соединений из примеров 8-19 представлены в таблице 3.

Таблица 3

Пр.	Аналитические данные
8	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 8,52 (m; 3H); 7,85 (s; 1H); 7,75 (d; 1H); 7,59 (d; 1H); 7,37 (d; 2H); 5,96 (s; 1H); 4,65 (d; 2H); 3,97 (s; 3H); 2,56 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,31 (s; 3H); ЖХ-МС: 398,2 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 94,47%
9	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 8,53 (s; 1H); 8,41 (s; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,73 (dd; 2H); 7,59 (d; 1H); 7,21 (d; 1H); 6,02 (s; 1H); 4,58 (d; 2H); 3,97 (s; 3H); 2,54 (s; 3H); 2,49 (s; 3H); 2,43 (s; 3H); 2,34 (s; 3H); ЖХ-МС: 412,3 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,86%
10	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 8,38 (t; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,75 (d; 1H); 7,58 (d; 1H); 7,35 (d; 2H); 6,90 (d; 2H); 6,00 (s; 1H); 4,52 (d; 2H); 3,97 (s; 3H); 2,54 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,32 (s; 3H); ЖХ-МС: 427,3 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,74%
11	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 8,48 (t; 1H); 7,85 (s; 1H); 7,75 (d; 1H); 7,58 (d; 1H); 7,40 (m; 4 H); 5,99 (s; 1H); 4,60 (d; 2H); 3,97 (s; 3H); 2,55 (s; 3H); 2,52 (s; 3H); 2,32 (s; 3H); ЖХ-МС: 431,3 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,92%
12	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 8,00 (s; 1H); 7,94 (d; 1H); 7,87 (d; 1H); 7,70 (dd; 2H); 7,60 (dd; 1H); 7,4 (d; 1H) 6,74 (bs; 1H); 4,72 (d; 2H); 4,03 (s; 3H); 3,08 (s; 3H); 2,60 (s; 3H); 2,58 (s; 3H); 2,45 (s; 3H); ЖХ-МС: 475,3 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,79%
13	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 7,85 (m; 3H); 7,69 (d; 1H); 7,51 (d; 2H); 7,41 (d; 1H); 7,15 (br; 1H); 5,80 (s; 1H); 4,86 (s; 2H); 4,70 (d; 2H); 4,04 (s; 3H); 2,61 (s; 3H); 2,57 (s; 3H); 2,51 (s; 3H); ЖХ-МС: 476,2 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,86%
14	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 8,21 (d; 1H); 7,87 (s; 1H); 7,73 (d; 1H); 7,63 (d; 1H); 7,40 (d; 1H); 6,79 (d; 2H); 6,52 (s; 1H); 5,86 (s; 1H); 4,54 (d; 2H); 4,02 (s; 3H); 3,96 (s; 3H); 2,60 (s; 3H); 2,57 (s; 3H); 2,51 (s; 3H); ЖХ-МС: 428,3 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,67%
15	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 7,87 (s; 1H); 7,72 (d; 1H); 7,40 (d; 1H); 7,30 (d; 1H); 7,11 (d; 1H); 7,02 (d; 1H); 6,67 (bs; 1H); 5,92 (s; 1H); 4,80 (d; 2H); 4,02 (s; 3H); 2,60 (s; 3H); 2,57 (s; 3H); 2,55 (s; 3H); ЖХ-МС: 403,0 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,76%
16	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 9,71 (s; 1H); 8,41 (t; 1H); 7,85 (s; 1H); 7,75 (d; 1H); 7,58 (d; 1H); 7,38 (d; 2H); 7,17 (d; 2H); 6,00 (s; 1H); 4,54 (d; 2H); 3,97 (s; 3H); 2,96 (s; 3H); 2,54 (s; 3H); 2,32 (s; 3H); ЖХ-МС: 490,6 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,92%
17	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 8,86 (s; 1H); 8,58 (t; 1H); 8,08 (d; 1H); 7,89 (d; 1H); 7,858 (s; 1H); 7,73 (d; 1H); 7,58 (d; 1H); 6,12 (s; 1H); 4,76 (d; 2H); 3,97 (s; 3H); 2,56 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,32 (s; 3H); ЖХ-МС: 466,6 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,40 %
18	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 8,44 (t; 1H); 7,85 (s; 1H); 7,77 (d; 1H); 7,58 (d; 1H); 7,41 (d; 2H); 7,34 (m; 2H); 7,25 (m; 1H); 5,99 (s; 1H); 4,60 (d; 2H); 3,97 (s; 3H); 2,55 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,31 (s; 3H); ЖХ-МС: 397,6 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,80 %
19	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 8,44 (t; 1H); 7,82 (s; 1H); 7,71 (d; 1H); 7,54 (d; 1H); 7,44 (dd; 12H); 7,14 (m; 2H); 5,99 (s; 1H); 4,56 (d; 2H); 3,974 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,47 (s; 3H); 2,30 (s; 3H); ЖХ-МС: 415,7 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 97,53%

Общая процедура 3. Синтез пиразоло-триазиновых производных (схема 3)

Этап 1

Суспензию 5-метил-1Н-пиразол-3-иламина, F (2,0 г;, 0,02 моль) в ацетонитриле (50 мл; 25 О) подщелачивали диизопропилэтиламином до тех пор, пока реакционная масса не показывала рН 9-10. К реакционной смеси добавляли гидрохлорид этилацетата (3,8 г; 0,03 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 15 минут, после чего реакционную массу снова подщелачивали диизопропилэтиламином (рН 9-10). К суспензии добавляли уксусную кислоту (1,13 мл; 0,02 моль) и перемешивали в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную массу разбавляли диэтиловым эфиром (25 мл), и твердое вещество отделяли фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром. Отфильтрованное твердое вещество сушили в высоком вакууме при 50-55°С, чтобы получить чистый N-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-ацетамидин, N (2,4 г; 72%) в виде белого твердого вещества.

Этап 2

К раствору металлического натрия (2,74 г; 0,12 моль) в этаноле (23 мл, 30 О) в атмосфере азота добавляли N (3,3 г; 0,02 моль) и диэтилкарбонат (23 мл, 0,2 моль) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, и полученную массу концентрировали при пониженном давлении при 50-55°С для удаления этанола. Неочищенный продукт, полученный после выпаривания летучих веществ, разбавляли водой и подкисляли уксусной кислотой (рН: 4-5). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (400 мл × 3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердый продукт промывали минимальными объемами ацетонитрила, фильтровали и сушили с получением чистого 2,7-диметил-3Н-пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-она, L, (1,6 г; 40%) в виде почти белого твердого вещества.

Этап 3

К перемешиваемому раствору соединения L (1,0 г; 0,006 моль) в ацетонитриле (10 мл, 10 О) добавляли N-бромсукцинамид (1,3 г; 0,007 моль) при температуре льда. Полученную реакционную массу перемешивали при температуре льда в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Образовавшийся осадок фильтровали через воронку Бюхнера, промывали минимальным количеством ацетонитрила и сушили с получением 8-бром-2,7-диметил-3Н-пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-она, М (0,7 г, 50%) в виде белого твердого вещества.

Этап 4

К раствору соединения М (0,2 г; 0,8 ммоль) в толуоле (5 мл, 25 О) добавляли диизопропилэтиламин (0,3 мл; 1,6 ммоль) и оксихлорид фосфора (2,0 мл; 0,02 моль) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Неочищенный продукт, полученный после выпаривания летучих веществ, отгоняли с толуолом (10 мл × 2), и полученный 8-бром-4-хлор-2,7-диметил-пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин, N переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки и определения характеристик.

Этап 5

Неочищенное соединение N (0,2 г; 0,7 ммоль), полученное после выпаривания летучих веществ, растворяли в ТГФ (5 мл, 25 О). Диизопропилэтиламин (0,3 мл; 1,5 ммоль) и амин R_ANH₂ (1,2 экв.) добавляли при температуре льда, и полученную реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Реакционную массу разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали водой (50 мл × 2) и солевым раствором (50 мл × 2). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (10% этилацетат в гексане) с получением соединения O (120 мг, 43%).

Этап 6

К перемешиваемому раствору соединения О (1,0 экв.) и 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (1,3 экв.) в смеси диоксан: вода (14 мл, 20 О) добавляли карбонат калия (2,5 экв.) и PdCl₂(dppf)ДХМ (0,1 экв.) при комнатной температуре. Полученную реакционную массу перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Реакционную массу разбавляли этилацетатом (200 мл) и фильтровали через слой целита. Органический слой промывали водой (100 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (230-400) (6% метанол в дихлорметане) с получением соединения формулы (Ig).

Соединения из примеров 20-28 были синтезированы в соответствии с общей процедурой 3 с использованием соответствующих аминов формулы (III). Аналитические данные приведены в таблице 4.

Таблица 4

Пр.	Аналитические данные
20	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 9,28 (s; 1H); 8,52 (d; 2H); 7,84 (s; 1H); 7,71 (d; 1H); 7,61 (d; 1H); 7,36 (d; 2H); 4,74 (d; 2H); 3,98 (s; 3H); 2,55 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,35 (s; 3H); ЖХ-МС: 399,3 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 98,48%
21	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 9,14 (s; 1H); 8,41 (s; 1H); 7,82 (s; 1H); 7,70 (d; 1H); 7,60 (d; 1H); 7,32 (d; 2H); 6,90 (d; 2H); 4,63 (d; 2H); 3,97 (s; 3H); 3,97 (s; 3H); 3,71 (s; 3H); 2,54 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,35 (s; 3H); ЖХ-МС: 428,3 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 97,12%
22	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 9,26 (s; 1H); 8,49 (d; 1H); 7,82 (d; 1H); 7,58 (m; 2H); 7,60 (d; 1H); 7,20 (d; 2H); 4,67 (d; 2H); 3,97 (s; 3H); 2,53 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,40 (s; 3H); 2,35 (s; 3H); ЖХ-МС: 413,3 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 93,78%
23	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 9,32 (s; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,78 (d; 2H); 7,71 (d; 1H); 7,68 (d; 1H); 7,60 (d; 2H); 7,33 (s; 2H); 4,78 (d; 2H); 3,98 (s; 3H); 2,54 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,35 (s; 3H); ЖХ-МС: 477,4 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,97%
24	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 9,26 (t; 1H) 7,83 (s; 1H); 7,69 (d; 1H); 7,61 (d; 1H); 7,40 (m; 4 H); 4,70 (d; 2H); 3,98 (s; 3H); 3,08 (s; 3H); 2,60 (s; 3H); 2,53 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,37 (s; 3H); ЖХ-МС: 432,7 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,84%
25	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 9,34 (t; 1H) 8,02 (s; 1H); 7,84 (d; 2H); 7,75 (d; 1H); 7,69 (d; 4 H); 7,62 (m; 2H); 4,81 (d; 2H); 3,98 (s; 3H); 3,18 (s; 3H); 2,54 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,38 (s; 3H); ЖХ-МС: 476,6 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 94,13%
26	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 9,68 (bs; 1H) 9,18 (s; 1H); 7,83 (s; 1H); 7,69 (d; 1H); 7,60 (d; 1H); 7,37 (d; 2H); 7,17 (d; 2H); 4,67 (d; 2H); 3,98 (s; 3H); 2,96 (s; 3H); 2,54 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,38 (s; 3H); ЖХ-МС: 491,9 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,91%
27	1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 7,81 (s; 1H); 7,68 (d; 1H); 7,40 (d; 1H); 7,21 (d; 1H); 7,12 (d; 1H); 7,00 (d; 1H); 6,75 (s; 1H); 5,03 (d; 2H); 4,03 (s; 3H); 2,60 (s; 3H); 2,58 (s; 3H); 2,54 (s; 3H); ЖХ-МС: 404,4 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,32%
28	1H-ЯМР (ДМСО; 400 МГц): δ 9,19 (s; 1H); 8,18 (t; 1H); 7,82 (s; 1H); 7,78 (d; 1H); 7,69 (d; 1H); 7,60 (d; 1H); 6,79 (d; 1H); 4,63 (d; 2H); 3,97 (s; 3H); 3,81 (s; 3H); 2,52 (s; 3H); 2,50 (s; 3H); 2,41 (s; 3H); ЖХ-МС: 429,6 [M+H]; ВЭЖХ чистота: 99,61%

Амины R_ANH₂, используемые для получения соединений по изобретению, являются коммерчески доступными или могут быть легко синтезированы специалистом в данной области техники. Амины, используемые в каждом из примеров 1-28, указаны в таблице 5.

Таблица 5

Примеры	RANH2
1, 8, 20	пиридин-4-илметанамин
2, 9, 22	(6-метилпиридин-3-ил)метанамин
3, 11, 24	(4-хлорфенил)метанамин
4, 14, 28	(6-метоксипиридин-3-ил)метанамин
5, 15, 27	тиофен-2-илметанамин
6, 10, 21	(4-метоксифенил)метанамин
7, 12, 25	(3-(метилсульфонил)фенил)метанамин
13, 23	4-(аминометил)бензолсульфонамид
16, 26	N-(4-(аминометил)фенил)метансульфонамид
17	(6-трифторметилпиридин-3-ил)метанамин
18	бензиламин
19	(4-фторфенил)метанамин

Соединения общей формулы (Ih), как определено здесь выше, могут быть получены, например, следуя учению Maechling S., et al., J. Comb. Chem. 2010, 12, 818–821.

Биологические анализы

Анализ in vitro в культуре клеток млекопитающих

Противовирусную активность соединений по изобретению оценивали на основе способности этих соединений предотвращать вирусные цитопатические эффекты (ЦПЭ) в культуре клеток млекопитающих. Время инкубации, клеточная линия, плотность клеток и титр вируса отличались от анализа к анализу, но общая процедура была следующей:

Клетки культивировали на 96-луночных плоскодонных планшетах до приблизительно 90% слияния (20 000-90 000 клеток/лунку) в подходящей среде. Титр вируса определяли стандартным методом инфекционной дозы для тканевой культуры (TCID₅₀) на клетках. Вкратце, клетки инфицировали 50 мкл вирусной суспензии и разводили в 10 раз в среде. Планшеты инкубировали при 37°C с 5% CO₂ в течение 3-7 дней, и клетки ежедневно проверяли на ЦПЭ. После определения ЦПЭ планшеты окрашивали раствором кристаллического фиолетового по Граму и определяли оптическую плотность при 540 нм. Самое высокое разведение вируса, которое приводило к >95% ЦПЭ, использовали в анализах. Вещества в конечной концентрации 0,1 нМ-1 мкМ и вирус добавляли к клеткам и инкубировали в течение 3-7 дней в зависимости от используемого вируса и клеточной линии. В качестве контроля неинфицированные клетки и клетки, инфицированные вирусом (без вещества), вносили на каждый планшет. Клетки окрашивали кристаллическим фиолетовым после определения ЦПЭ на инфицированных контролях, и определяли оптическую плотность при 540 нм. Способность к ингибированию рассчитывали в процентах по сравнению с неинфицированными и инфицированными контролями.

Дозозависимый эффект ингибирования цитопатогенного эффекта, индуцированного штаммом Коксаки B3 Nancy, измеряли с использованием 6 различных соединений по настоящему изобретению, а именно примеров 2, 3, 8, 20 и 25. Испытание проводили при 1 (высокая) и 0,1 (низкая) множественности инфекции (MOI). Результаты показаны на фигуре 1.

В таблице 6 показана ингибирующая способность соединений по изобретению по отношению к различным энтеровирусам. EV6: энтеровирус 6; EV30: энтеровирус 30; EV68: энтеровирус 68; EV71: энтеровирус 71; В1: вирус Коксаки В1; B2: вирус Коксаки В2; B3: вирус Коксаки B3; В4: вирус Коксаки В4; В5: вирус Коксаки В5; Polio1: вирус полиомиелита Sabin 1.

Таблица 6

В таблице 6 знаки имеют следующее значение:

+	IC50 <1 мкМ
++	IC50 <100 нМ
+++	IC50 <10 нМ
4+	IC50 <1 нМ
5+	IC50 <0,1 нМ

Анализ времени добавления

Анализ проводили подобно «анализу in vitro в культуре клеток млекопитающих», описанному выше, за исключением того, что вещество добавляли за один час до инокуляции (-1 час), при инокуляции (0 час) и спустя 2 часа (+2 часа), 6 часов (+6 часов) или 24 часа (+24 часа) после инокуляции. Вирус EV71 был использован при высоком титре для испытания. В таблице 7 приведены данные для примера 7 и примера 20. Данные показывают, что время добавления лекарственного средства не было решающим, и, поскольку репликация не была слишком быстрой, соединение могло эффективно ингибировать цитопатогенный эффект.

Таблица 7

Пример	Концентрация	-1 ч	0 ч	+2 ч	+6 ч	+24 ч
7	100 нM	0,95	0,85	1,00	0,91	0,02
20	100 нM	0,85	0,94	0,95	0,99	0,02

Анализ ингибирования фосфатидилинозитолкиназы

Ингибирование PI4 киназ изучали с использованием анализа киназы ADP-Glo™, который представляет собой анализ люминесцентной киназы, который измеряет АДФ, образованный в результате реакции киназы, где АДФ превращается в АТФ, который производит излучение с помощью люциферазы Ultra-Glo™. Анализ проводят в два этапа; сначала, после киназной реакции, добавляют равный объем реагента ADP-Glo™, чтобы завершить киназную реакцию и истощить оставшийся АТФ. На втором этапе добавляют реагент для обнаружения киназы, который одновременно преобразует АДФ в АТФ и позволяет измерять вновь синтезированный АТФ с использованием реакции связанной люциферазы/люциферина. Полученный люминесцентный сигнал пропорционален активности киназы. Ингибирование PI3 киназ изучали с использованием анализа HTRF (гомогенной флуоресценции с временным разрешением), который является универсальным методом для идентификации и характеристики активности фосфотрансферазы, индуцированной любой АТФ/АДФ-зависимой мишенью. Образование АДФ выявляли специфическим моноклональным антителом, меченным Eu³⁺ криптатом, и оно непосредственно коррелировало с количеством фосфорилированного субстрата. В Таблице 8 показаны результаты испытаний для некоторых соединений по изобретению в сравнении с различными киназами, выраженные в виде значений IC₅₀ (в мкМ).

Таблица 8

Киназа	Пример 2 IC50 (мкM)	Пример 8 IC50 (мкM)	Пример 12 IC50 (мкM)	Пример 20 IC50 (мкM)
PI4KIIIβ	0,0015	0,0009	0,0008	0,0012
PI4KIIIα	0,2	1,3	0,8	>1*
PI3Kβ	1,7	1,5	>1*	>1*
PI3Kα	>1*	>1*	>1*	>1*

* Нет ингибирования при самой высокой концентрации в тексте 1 мкМ

Фармакокинетика у самцов крыс Спрег-Доули

Животным, не получавшим пищи в течение ночи, вводили тестируемые соединения в рекомендуемом носителе 0,4 об.% Твин 80 + 2 об.% глицерина и 15% масс./об. HPßCD перорально с дозой 50 мг/кг массы тела при объеме дозы 10 мл/кг массы тела. Под легкой анестезией изофлураном образцы крови собирали в предварительно помеченные пробирки, содержащие антикоагулянт (K₂ЭДТА - 2 мг/мл крови) в течение следующих 24 часов после введения препарата. Собранные образцы крови центрифугировали при 4000 об./мин, 4ºC в течение 10 минут, плазму отделяли и хранили при -80ºC до анализа. Анализ показал, что соединения по изобретению обладают хорошей или превосходной биодоступностью при пероральном введении. Данные испытаний приведены в таблице 9 и на фигуре 2.

Таблица 9

Параметр	Прим. 1	Прим. 2	Прим. 8	Прим. 12	Прим. 13	Прим. 20
Доза (мг/кг м.т.)	50,00	50,00	50,00	50,00	50,00	50,00
Cmax (мкг/мл)	3,9±0,4	4,8±0,8	12,9±0,7	1,9±0,1	5,9±0,9	8,0±1,5
Tmax (ч)	1,7±0,6	1,7±0,6	1,7±0,6	5,3±2,3	2±0	2±0
AUClast (ч*мкг/мл)	22,2±2,1	58,6±9,9	184,7±13,3	30,0±8,2	62,1±10,9	109,8±8,3
AUCinf (ч*мкг/мл)	31,8±8,0	64,1±7,0	196,9±27,1	73,3±46,9	76,1±26,8	115,0±9,4
AUCextrap (%)	27,8±14,8	8,8±7,1	5,7±6,1	49,4±24,5	14,5±17,1	5,1±4,9
T1/2 (ч)	4,3±2,0	6,6±2,4	5,4±2,5	27,6±16,8	8,2±5,4	5,0±2,3
MRTlast (ч)	3,4±0,2	6,9±0,8	6,8±0,8	10,3±1,2	7,5±1,4	6,8±0,9

Метаболическая стабильность в микросомах печени человека и крысы

Метаболическую стабильность изучали с использованием микросом печени человека (МПЧ) или крысы (МПК). Конечная композиция для анализа включала 5 мкМ испытуемого и контрольного образца (диклофенака или имипрамина), приготовленного из исходного раствора в ДМСО, так что конечная концентрация ДМСО составляла 0,1%, 0,125 мг/мл микросомного белка и кофакторов (5,0 мМ G-6-P; 0,06 Ед/мл G-6-PDH; 2,0 мМ MgCl₂; 1,0 мМ NADP+). Испытуемые и контрольные образцы инкубировали с микросомами печени человека или крысы с кофакторами или без них. Реакционную смесь (100 мкл) извлекали через определенные промежутки времени и реакцию останавливали добавлением стоп-реагента. Образцы экстрагировали в присутствии внутреннего стандарта и анализировали с помощью ЖХ-МС/МС. Процент опытного/контрольного вещества, оставшийся после указанного инкубационного периода, рассчитывали по отношению площади пика в момент времени 0 мин. Результаты показаны в Таблице 10.

Связывание с белками плазмы человека и крысы методом быстрого равновесного диализа

Исследование связывания с белками плазмы проводили с использованием устройства для быстрого равновесного диализа (RED), содержащего диализную мембрану с отсечением по молекулярной массе 8000 дальтон. Каждая диализная вставка содержала две камеры. Красная камера была для плазмы, в то время как белая камера была для буфера. Образцы плазмы человека и крысы (рН доводили до 7,40) из образцов для испытаний и контрольных образцов (варфарин и пропранолол) готовили при требуемой опытной концентрации 5 мкМ с использованием 5 мМ исходных растворов в ДМСО (конечная концентрация ДМСО составляла 0,1%). 300 мкл образца плазмы добавляли в камеру для образцов. 500 мкл буфера добавляли в буферную камеру. После герметизации RED устройства клейкой пленкой проводили инкубацию при 37°С со встряхиванием при 300 об./мин в течение 4 часов. После инкубации аликвоту по 50 мкл извлекали из каждой ячейки (со стороны плазмы и буфера) и разбавляли равным объемом противоположного матрикса, чтобы свести на нет эффект матрикса. Образцы подвергали экстракции образца в присутствии внутреннего стандарта методом жидкофазной экстракции/ осаждения белка. После экстракции образцы переносили в маркированные виалы устройства для автоматического отбора пробы и подвергали анализу ЖХ-МС/МС. Результаты показаны в таблице 10.

Таблица 10

Прим.	Остаток спустя 1 час, МПЧ	Остаток спустя 1 час, МПК	t1/2 МПЧ с кофакторами	Связывание с белками плазмы, человек	Связывание с белками плазмы, крыса
1	90%	88%	>120 мин	98,4%	97,0%
7	75%	94%	>120 мин	99,5%	99,4%
8	86%	90%	>120 мин	97,3%	97,6%
12	84%	71%	>120 мин	99,0%	98,5%
20	78%	96%	>120 мин	9,4%	96,9%

7-дневные испытания токсичности на крысах

На основании предыдущих испытаний на токсичность с аналогами и фармакокинетических данных были проведены испытания токсичности при повторных дозах и токсикокинетические исследования для получения информации о токсических характеристиках некоторых типичных соединений по изобретению, а именно, из примера 8 и примера 12, соответственно, при пероральном введении через желудочный зонд крысам Спрег-Доули в течение 7 последовательных дней. План для этих испытаний был составлен в соответствии с действующими рекомендациями ICH для 7-дневных исследований токсичности, а максимальная нетоксическая доза (NOAEL) из примера 8 и примера 12 была определена как 60 мг/кг массы тела/сутки и 50 мг/кг массы тела/сутки, соответственно, при пероральном введении один раз в день крысам Спрег-Доули в течение 7 последовательных дней при испытанных уровнях дозы и используемых экспериментальных условиях.

Мышиная модель CVB3-индуцированного панкреатита

Соединения по настоящему изобретению изучали на мышиной модели CVB3-индуцированного панкреатита, как описано van der Schaar et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 2013, 57 (10): 4971-4981). Животных (мышей SJL) инфицировали интраперитонеально 0,3 мл вируса Коксаки В3 (штамм Nancy) (log TCID₅₀ = 8). Животных лечили за 2 ч до заражения, а затем один раз в день в течение 3 дней. Животных умерщвляли и собирали органы для оценки панкреатита по гистопатологии и для определения титра вируса с помощью иммуногистохимии и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Поджелудочную железу получали от инфицированных и неинфицированных контрольных животных и от животных, которых лечили 4 различными дозировками из примера 8, и окрашивали ГЭ препараты органов, изучали и оценивали признаки воспаления и некроза по шкале от 0 до 3 следующим образом: 0 = нет аномалий; 1 = легкое воспаление и/или одноклеточные очаги в поджелудочной железе; 2 = умеренное воспаление и/или несколько очагов с некрозом в экзокринной части поджелудочной железы; 3 = сильное воспаление и/или большие участки некроза в экзокринной части поджелудочной железы (фигура 3). Титр вируса в органах определяли иммуногистохимическим методом с использованием моноклонального антитела мыши Dako 5-D8/1, и титр оценивали по шкале от 0 до 4, где 0 указывает на отсутствие инфекции, а 4 соответствует наивысшему определенному титру вируса (фигура 4). Были определены значения Ct из ПЦР-детекции вирусных титров (фигура 5). Чем выше значение Ct, тем ниже титр вируса. Данные показывают очень хороший дозозависимый ответ. Соответствующие исследования были также проведены на примерах 2, 8 и 20 в дозировке 50 мг/кг/сутки, были определены показатели развития панкреатита и значения Ct (фигура 6).

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

Х представляет собой СН или N;

Y представляет собой N, а Z представляет собой C; или Y представляет собой C, а Z представляет собой N;

5-членное кольцо, содержащее N, Y и Z, представляет собой гетероароматическое кольцо;

кольцо A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, имеющий один гетероатом, независимо выбранный из N и S;

m равно 0 или 1;

каждый R₁ независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила, R₂O, R₃S(O)₂, R₄S(O)₂N(R₅) и R₁₃R₁₄NS(O)₂;

каждый из R₂, R₃, R₄, R₅ и R₁₃ независимо выбран из H и C1-C6 алкила;

R₁₄ представляет собой H; и

любой алкил при необходимости замещен одним или несколькими F.

2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Х представляет собой СН.

3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где Y представляет собой N, а Z представляет собой C.

4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где Y представляет собой C, а Z представляет собой N.

5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 3, где Х представляет собой N.

6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где кольцо А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил.

7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный гетероарил.

8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где фрагмент

представлен формулой (IIa)

,

где W₁ и W₂ независимо выбраны из N, CH и CR₁.

9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 8, где W₁ представляет собой N, а W₂ представляет собой CR₁; или W₁ представляет собой СН, а W₂ представляет собой CR₁; или W₁ представляет собой СН, а W₂ представляет собой N.

10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, где W₁ представляет собой N, а W₂ представляет собой CR₁; или W₁ представляет собой СН, а W₂ представляет собой N.

11. Соединение по п. 1, выбранное из

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,5-диметил-N-(пиридин-4-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина,

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,5-диметил-N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина,

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-N-(4-метоксибензил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина,

N-(4-хлорбензил)-3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина,

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,5-диметил-N-(4-(метилсульфонил)бензил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина,

4-(((3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)метил)бензолсульфонамида,

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина,

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,5-диметил-N-(тиофен-2-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина,

N-(4-(((3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)амино)метил)фенил)метансульфонамида,

8-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,7-диметил-N-(пиридин-4-илметил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амина,

8-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-N-(4-метоксибензил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амина,

8-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,7-диметил-N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амина,

4-(((8-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамида,

N-(4-хлорбензил)-8-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амина,

8-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,7-диметил-N-(4-(метилсульфонил)бензил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амина,

N-(4-(((8-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)метансульфонамида,

8-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,7-диметил-N-(тиофен-2-илметил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амина,

8-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амина,

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,6-диметил-N-(пиридин-4-илметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина,

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,6-диметил-N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина,

N-(4-хлорбензил)-3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,6-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина,

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,6-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина,

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,6-диметил-N-(тиофен-2-илметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина,

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-N-(4-метоксибензил)-2,6-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина,

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,5-диметил-N-((6-трифторметилпиридин-3-ил)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7- амина,

N-(бензил)-3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина,

N-(4-фторбензил)-3-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина и

3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2,6-диметил-N-(4-(метилсульфонил)бензил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина;

или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11, обладающее(ая) свойствами ингибитора фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ, для применения в терапии.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11, обладающая свойствами ингибитора фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ, и при необходимости фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11 для применения при лечении энтеровирусной инфекции.

15. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения энтеровирусной инфекции.

16. Способ лечения энтеровирусной инфекции у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11 млекопитающему.