Способ получения 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1н-пирролов

Изобретение относится к новому способу получения 3-алкил(фенил)-2,5-бис(2-метоксиэтил)-1H-пирролов. Технический результат: разработан новый способ получения 3-алкил(фенил)-2,5-бис(2-метоксиэтил)-1H-пирролов, представляющих интерес в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения, который заключается во взаимодействии терминальных ацетиленов с 2-кратным избытком 3-метоксипропионитрила, 2,5-кратным избытком этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂) в присутствии магния и катализатора Cp₂TiCl₂ при 60°С в атмосфере аргона и атмосферном давлении в течение 8-12 ч. Выход 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролов (1) составляет 50-72%. 1 пр., 1 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролов общей формулы (1):

Замещенные пирролы могут найти применение в тонком органическом синтезе в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения. Пиррольный фрагмент молекулы содержится во многих фармацевтических препаратах, проявляющих антимикробные, противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие свойства, а также в витаминах (Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. Гетероциклические лекарственные вещества. Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007, 234; G. Yin, Z. Wang, A. Chen, М. Gao. For a detailed list of uses of these heterocycles in a multitude of applications. J. Org. Chem. 2008, 73, 3377-3383; X.L. Hou, Z. Yang, H.N.C. Wong. In Progress in heterocyclic chemistry. G.W. Gribble, T.L. Gilchrist, Eds. Pergamon, Oxford, 2003, 115, 167-205).

Известен способ (A. Aponick, C.-Y. Li, J. Malinge, E.F. Marques. An extremely facile synthesis of furans, pyrroles, and thiophenes by the dehydrative cyclization of propargyl alcohols. Org. Lett., 2009, 11, 4624-4627) получения замещенных пирролов общей формулы (2) циклизацией пропаргиловых спиртов в присутствии каталитических количеств Au[P(t-Bu)₂(o-biphenyl)]Cl (2 мол %) и AgOTf (2 мол %) в тетрагидрофуране с выходами 91-92% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D. Zhu, J. Zhao, Y. Wei, H. Zhou. A simple and efficient protocol to 1,2,4-substituted pyrroles via a sonogashira coupling - acid-catalyzed cyclization. Synlett. 2011, 15, 2185-2186) получения 4-метил-2-фенил-1H-пирролов общей формулы (3) реакцией терминальных ацетиленов с 2-бромпроп-2-ен-1-амином в присутствии каталитических количеств CuI/PdCl₂(PPh₃)₂ с выходами 58-72% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D. J. Gorin, N. R. Davis, and F. D. Toste. Gold(I)-catalyzed intramolecular acetylenic schmidt reaction. J ACS. 2005, 127, 11260-11261) получения замещенных пирролов общей формулы (4) путем внутримолекулярной циклизации гомопропаргилазидов, катализируемой комплексами золота, с выходами 41-82% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1H-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D. Suzuki, Y. Nobe, Y. Watai, R. Tanaka, Y. Takayama, F. Sato. Facile preparation of various heteroaromatic compounds via azatitanacyclopentadiene intermediates. JACS, 2005, 127, 7474-7479) получения замещенных пирролов общей формулы (5) путем взаимодействия дизамещенных ацетиленов с Ti(O-i-Pr)₄, i-PrMgCl и нитрилами по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (M.G. Shaibakova, L.O. Khafizova, U.M. Dzhemilev, N. A. Rikhter, T.V. Tyumkina. One-pot synthesis of 2,3,5-substituted 1H-pyrroles via the reaction of terminal acetylenes with nitriles and EtAlCl₂ catalyzed by Cp₂TiCl₂ Tetrahedron, 2019, 75(7), 906-911) получения замещенных пирролов общей формулы (6) взаимодействием терминальных ацетиленов общей формулы RC≡CH, с бензонитрилом (PhCN) и EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp₂TiCl₂ и BF₃⋅Et₂O, по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролы общей формулы (1).

Задачей изобретения является разработка нового эффективного способа получения 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролов.

Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных ацетиленов общей формулы RC≡CH, (где R=С₅Н₁₁, C₇H₁₅, Ph) с 3-метоксипропионитрилом и EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp₂TiCl₂, взятых в мольном соотношении RC≡CH: MeO(CH₂)₂CN: EtAlCl₂: Mg: Cp₂TiCl₂=10: 20: (20-30): (16-20): (0.8-1.2), предпочтительно 10: 20: 25: 18: 1 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране (ТГФ), в атмосфере аргона при температуре 60°С и атмосферном давлении. Время реакции 8-12 ч. Выход целевого продукта 50-72%. Реакция протекает по схеме:

Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием терминальных ацетиленов, 3-метоксипропионитрила, EtAlCl₂, катализатора Cp₂TiCl₂ и магния (акцептор ионов хлора). В присутствии других соединений алюминия (например, Et₂AlCl, Et₃Al, Buⁱ₃Al, i-Bu₂AlH), других нитрилов (например 1-адамантанкарбонитрил, бензонитрил), других непредельных соединений (например, дизамещенные ацетилены, α-олефины и дизамещенные олефины) или других металлов (например Со, Сu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.

Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к терминальному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl₂, 3-метоксипропионитрила или Mg по отношению к терминальному ацетилену уменьшает выход 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролов. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Ср₂ТCl₂ больше 1,2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 0,8 ммолей снижает выход замещенных пирролов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили температуре 60°С. При более высокой температуре (например, 70°С) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 40°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа: В известном способе используются в качестве исходных реагентов используется бензонитрил (PhCN), EtAlCl₂, каталитическая система (Cp₂TiCl₂ - BF₃⋅Et₂O). Способ каталитический. Синтез осуществляется при комнатной температуре.

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов доступных терминальных ацетиленов, этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂), 3-метоксипропионитрила, магния (Mg, порошок), катализатора Cp₂TiCl₂.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

В отличие от известного способа предлагаемый способ позволяет получать 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролы (1). Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°С в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 3,5 мл (25 ммолей) EtAlCl₂, 0,42 г (16 ммоль) магния,

0,248 г (1 ммоль) катализатора Cp₂TiCl₂. Перемешивают при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляют 0,96 г (10 ммоль) гепт-1-ина, 1,70 г (20 ммоль) и 3-метоксипропионитрила. Реакционную массу перемешивают при нагревании до 60°С в течение 8-12 часов, затем обрабатывают 10%-ным водным раствором NaOH. Добавляют 15-20 мл диэтилового эфира. Органический слой отделяют, водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (15-20 мл), объединенные вытяжки сушат MgSO₄. Растворитель упаривают на роторном испарителе, продукты выделяют колоночной хроматографией (силикагель L, 180/250 μ.; элюент: (петролейный эфир → петролейный эфир / этилацетат, 100:3 → 100:5 → 10:1). Получают 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-пентил-1H-пиррол формулы (1а) с выходом 73%.

Спектральные характеристики 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-пентил--1Н-пиррола (1а).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3437, 2955, 2923, 2853, 1734, 1601, 1462, 1379, 1260, 1187, 1114, 864, 701, 493. Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ м.д.: 0,89-0.93 т (3Н, J=8 Гц), 1.28-1.36 м (2Н), 1.28-1,45 м (4Н,), 2.84-2.77 м (2Н, J=8 Гц), 3.41 с (6Н), 3.64-3.57 м (4Н), 3.74-3.57 секст (4Н, J=5,3 Гц), 5.72 д (1Н, J=4 Гц), 8.52 уш.с (1H). Спектр ЯМР ¹³С, δ м.д.: 14.11, 22.69, 25.77, 29.69, 31.40,58.67,68.87,72.96, 105.55, 119.44, 124.45, 125.46 Масс-спектр m/z=253 [М]⁺. Найдено, (%): С 71.11, Н 10.55. C₁₅H₂₇NO₂. Вычислено, С 71.10, Н 10.74.

Спектральные характеристики 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-гексил-1Н-пиррола (16).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3435, 2957, 2921, 2850, 1733, 1605, 1460, 1377, 1251, 1190, 1117, 865, 703, 495 Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ м.д.: 0.90 с (3Н), 1.26-1.32 м (6Н), 2.33 м (2Н,), 2.78-2.82 м (2Н), 3.40 с (6Н), 3.56-3.62 кв (4Н, J=8 Гц), 4.14 секст (4Н, J=6.7 Гц), 5.72 д (1Н, J=4 Гц), 8.51 уш.с (1Н). Спектр ЯМР ¹³С, δ м.д.: 14.20, 22.69, 25.90, 28.07, 29.38, 31.83, 58.67, 71.97, 72,74, 105.55, 119.45, 124.52, 127.86 Масс-спектр m/z=267 [М]⁺. Найдено, (%): С 71.80, Н 10.85. C₁₆H₂₉NO₂. Вычислено, С 71.86, Н 10.93. Спектральные характеристики 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-фенил--1Н-пиррола (1в).

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ м.д.:3.39 с (3Н), 3.41 с (3Н), 3.55-3,58 м (4Н), 3.60-3.63 м (4Н), 5.98 с (1Н), 7.16-7.47 м (5Н), 9.06 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ м.д.: 58.68, 58.87, 66.98, 72.62, 105.52, 117.91, 124.96, 125.64, 127.88, 128.26, 128.31, 128.79, 132.08. Масс-спектр m/z=259 [М]⁺. Найдено, (%): С 74.15, Н 8.12. C₁₆H₂₁NO₂. Вычислено, С 74.10, Н 8.16. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице

Реакции проводили при температуре 60°С в тетрагидрофуране.

Способ получения 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролов общей формулы (1):

взаимодействием терминальных ацетиленов общей формулы RC≡CH с нитрилом и EtAlCl₂ в присутствии Mg (магний, порошок) и катализатором Cp₂TiCl₂, отличающийся тем, что в качестве нитрила используют 3-метоксипропионитрил, в качестве терминальных ацетиленов - соединения формулы RC≡CH (где R - указанное выше), реакцию проводят при мольном соотношении RC≡CH:MeO(CH₂)₂CN:EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂=10:20:(20-30):(16-20):(0.8-1.2) в тетрагидрофуране при 60°С в атмосфере аргона в течение 8-12 часов.