Солюбилизат с куркумином и по меньшей мере одним каннабиноидом в качестве дополнительного активного вещества
Группа изобретений относится к солюбилизату на основе каннабиноида. Солюбилизат, состоящий из трех компонентов или из более чем трех, а именно куркумина в количестве меньше или равном 10 мас.%, по меньшей мере одного каннабиноида в качестве по меньшей мере одного дополнительного активного вещества и эмульгатора полисорбата 80, или смеси полисорбата 80 и полисорбата 20, или смеси полисорбата 80 и по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот, отличается тем, что содержание эмульгатора составляет по меньшей 70 мас.%. Солюбилизат, состоящий из двух компонентов или более чем двух, а именно из по меньшей мере одного каннабиноида, такого как каннабидиол (CBD) и/или тетрагидроканнабинол (THC), в количестве меньше или равном 10 мас.% и эмульгатора полисорбата 80 или смеси полисорбата 80 и полисорбата 20 либо смеси полисорбата 80 и по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот; отличается тем, что содержание эмульгатора составляет по меньшей мере 70 мас.%. Капсула для перорального приема, которая наполнена солюбилизатом и представляет собой мягкую желатиновую капсулу или твёрдую желатиновую капсулу либо мягкую безжелатиновую капсулу или твёрдую безжелатиновую капсулу, такую как целлюлозная капсула. Пищевой продукт в виде текучей среды, который содержит солюбилизат. Диетическая добавка в виде текучей среды, которая содержит солюбилизат. Напиток в виде текучей среды, который содержит солюбилизат. Косметический продукт в виде текучей среды, который содержит солюбилизат. Способ профилактики заболеваний, включающих воспаление, рак, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ожирение, высокий уровень холестерина, повышенное содержание сахара в крови, диабет, метаболический синдром и/или аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз (MS); для уменьшения висцерального жира, для термогенеза, для снижения холестерина, такого как LDL-холестерин, и/или глюкозы в крови, и/или триглицеридов в крови, для улучшения плотности макулярного пигмента (в сетчатке глаза), для снижения окислительного стресса и/или для снижения аккумуляции жира в гепатоцитах, для профилактики ожирения печени, Фридрейха наследственной атаксии, лизосомальных болезней, таких как Тея-Сакса болезнь, атеросклероза, болезней сердца, артрита; характеризующийся тем, что солюбилизат вводят потребителю в дозе куркумина от 0,5 мг/кг массы тела до 1 мг/кг массы тела один раз в сутки. Способ получения солюбилизата со следующими стадиями: (a) обеспечение эмульгатора полисорбата 80, или смеси полисорбата 80 и полисорбата 20, или смеси полисорбата 80 и по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот; (b) добавление по меньшей мере одного каннабиноида; (c) добавление порошка куркумина; при этом стадию (a) проводят при температуре в пределах от 40°C до 62°C, а стадию (b) проводят при температуре в пределах от 82°C до 97°C, при этом стадия (c) включает поддержание указанной температуры. Способ получения солюбилизата путём смешивания солюбилизата куркумина и солюбилизата по меньшей мере одного каннабиноида в количественном соотношении 1:1 отдельных солюбилизатов. Способ получения солюбилизата каннабиноида со следующими стадиями (a) обеспечения эмульгатора полисорбата 80, или смеси полисорбата 80 и полисорбата 20, или смеси полисорбата 80 и по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот; (b) добавления по меньшей мере одного каннабиноида; согласно которому стадию (a) проводят при температуре по меньшей мере в пределах от 40°C до 62°C, а стадию (b) проводят при температуре в пределах от 82°C до 97°C. Вышеописанный солюбилизат обеспечивает эффективную защиту от окисления каннабиноида, а также от выпадения в осадок куркумина за счет мицеллярной структуры куркумина и каннабиноида, обеспечена стабильная водорастворимая рецептура, при этом солюбилизат свободно растворяется в воде с получением раствора без мутности. 11 н. и 51 з.п. ф-лы, 3 пр.
Изобретение относится к солюбилизату, содержащему куркумин и по меньшей мере один каннабиноид. Кроме того, изобретение относится к жидкости, содержащей такой солюбилизат, к капсуле, заполненной таким солюбилизатом или жидкостью, и к диетической добавке и/или фармацевтическому препарату, содержащему такой солюбилизат.
Куркумин считается активным веществом на основании его различных возможных фармакологических свойств. Например, имеются доказательства антиоксидантного и противовоспалительного действия куркумина, а также его эффективности против вирусов и бактерий и против рака. Поэтому показаниями могут быть, например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет, колоректальные опухоли, рак поджелудочной железы и дисфункция печени.
Каннабиноиды являются продуктами трансформации и синтетическими аналогами некоторых терпеновых фенолов, которые встречаются главным образом в растениях рода конопля (Cannabis).
Термин "растение конопля" или "растение каннабис" охватывает дикий тип Cannabis sativa, а также его варианты, включая Cannabis chemovar, который от природы содержит разные количества различных каннабиноидов, Cannabis sativa подвид indica, а также растения, которые являются результатом генетического скрещивания, самоскрещивания или гибридов.
Растение каннабис содержит по меньшей мере 113 каннабиноидов из из группы терпеновых фенолом. Эти каннабиноиды включают, помимо прочего, Δ(дельта)9-тетрагидроканнабинол (THC), Δ8-тетрагидроканнабинол, каннабидиол (CBD), каннабихромен (CBC), каннабигерол (CBG), каннабинол (CBN), Δ9-тетрагидроканнабиварин (THCV), каннабициклол (CBL), каннабильсоин (CBE), каннабитриол (CBT) и каннабинодиол (CBND).
Считается, что тетрагидроканнабинол (THC) как психоактивное вещество вызывает в основном психоделический эффект продуктов каннабиса. Растение от природы содержит THC в виде двух кислот THC, которые превращаются в THC при нагревании растительного материала.
THC, в дополнение к психоделическому эффекту, приписывают ценные лечебные свойства, такие как болеутоляющее и расслабляющее действие, аппетит-усиливающее действие, антиоксидантный и нейропротекторный эффект, а также облегчение глаукомы.
Каннабидиол (CBD) – это непсихоактивный каннабиноид, который также обладает спазмолитическим, противовоспалительным, успокаивающим, иммуносупрессивным, нейропротекторным и антиоксидантным действием и оказывает противотошнотный (противорвотный) эффект, помимо прочего. К тому же считается, что CBD снижает высокие уровни сахара в крови и стимулирует образование костей. В комбинации с THC может возникнуть синергетический эффект. В частности, считается, что CBD обладает противогрибковым, антидепрессивным действием.
Подобно CBD, каннабихромен (CBC) не обладает психоделическим эффектом. Считается, в частности, что он оказывает противогрибковое, антидепрессантное действие. Каннабинол (CBN) является продуктом окисления ТГК и обладает психоделическим эффектом. В дополнение к болеутоляющему, расслабляющему и успокаивающему действиям CBN, как предполагается, проявляет возбуждающий аппетит, антибактериальный, противовоспалительный и противоастматический эффекты. Каннабигерол (CBG) не является психоактивным и считается, в частности, что он обладает более сильным обезболивающим действием, чем THC. Тетрагидроканнабиварин (THCV) обладает пониженным психоактивным эффектом в сравнении с THC и проявляет подавляющее аппетит и стимулирующее обмен веществ действие, помимо прочего.
Более того, каннабис содержит множество веществ, не являющихся каннабиноидами, с разнообразными фармакологическими свойствами. Имеются определённые свидетельства, что каннабиноиды, такие как каннабинол (CBN), каннабидиол (CBD) и другие, изменяют эффекты дельта(Δ)-9-THC.
Синтетические каннабиноиды могут быть получены полусинтетически, т.е. из каннабиноидов природного происхождения, или же полностью синтетически из простого сырья. Есть также другие растения, способные к образованию активных веществ, которые действуют в человеческом организме посредством тех же механизмов, что и каннабиноиды конопли.
В контексте настоящей заявки термин "каннабиноид" охватывает не только природные и синтетические каннабиноиды, но и фитоканнабиноиды. Последние включают, например, N-изобутиламиды из Echinacea и бета-кариофиллен, который содержится в различных ароматических растениях, а также янгонин из растения кава (Piper methysticum) и различные катехины из чайного растения (Camellia sinensis).
Чтобы попасть в кровоток после перорального введения активное вещество должно пройти через гемобарьер тонкого кишечника, затем метаболизироваться в печени и войти в печёночную вену в виде биодоступной фракции. Остальная часть всего активного вещества, поступившего и высвободившегося в организме, либо разлагается микроорганизмами в кишечнике, либо выводится в фекалиями или желчью.
Автор изобретения уже создал солюбилизат куркумина, который обладает значительно увеличенной биодоступностью по сравнению с нативным куркумином. Этот солюбилизат описан в Международной публикации к патентной заявке WO 2014094921 A1. В ряде исследований удивительным образом было обнаружено, что благодаря своей высокой биодоступности этот солюбилизат куркумина определённого состава неожиданно показал более сильное действие на уменьшение симптомов заболевания, ассоциируемых, в частности, с воспалением или раком.
Токсичность, обусловленную мицеллизацией активного вещества по изобретению, в сравнении с его нативной формой, можно исключить по результатам исследований с проведением MTT-тестов на жизнеспособность клеток. Проверка жизнеспособности клеток с помощью MTT-теста основана на восстановлении жёлтого водорастворимого красителя 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида (MTT) в сине-фиолетовый нерастворимый в воде формазан.
Поэтому автор изобретения поставил перед собой задачу разработки такого состава, который сделает доступными для человеческого или животного организма оздоровительные или лечебные свойства куркумина в его комбинации по меньшей мере с одним каннабиноидом в качестве дополнительного активного вещества. В частности, целью изобретения является обеспечение максимально возможной биодоступности куркумина в комбинации по меньшей мере с одним каннабиноидом.
Другой задачей изобретения является обеспечение приемлемых в питательном и/или фармакологическом отношении каннабиноидов. Более конкретно, задачей изобретения является обеспечение каннабиноидов в такой форме, которая при смешивании с водой даёт смесь без помутнения, заметного для человеческого глаза.
Указанные задачи решаются удивительно простым способом с помощью солюбилизата по пункту 1. Этот солюбилизат состоит из или содержит куркумин в количестве, менее или равном 10 мас.%, предпочтительно – менее или равном 8 мас.%, более предпочтительно – от 3 мас.% до 7 мас.%, наиболее предпочтительно – от 1 мас.% до 3 мас.%; по меньшей мере один каннабиноид в качестве дополнительного активного вещества, и по меньшей мере один эмульгатор, имеющий значение HLB (показатель гидрофильно-липофильного баланса) ниже 18, предпочтительно – от 13 до 18, в частности, полисорбат 80 или полисорбат 20, или по меньшей мере один сложный эфир сахарозы и пищевых жирных кислот (одобренный к применению в ЕС в качестве пищевой добавки E473) либо смесь по меньшей мере из двух эмульгаторов, выбранных из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80 и сложный эфир сахарозы и пищевых жирных кислот.
Изобретение также предлагает солюбилизат, включающий, в частности, состоящий из по меньшей мере одного каннабиноида, в частности, каннабидиол (CBD) и/или тетрагидроканнабинол (THC), в количестве, меньше или равном 10 мас.%, предпочтительно – меньше или равном 5 мас.%, наиболее предпочтительно – от 0,3 мас.% до 3 мас.%; и по меньшей мере одного эмульгатора, имеющего значение HLB ниже 18, предпочтительно – от 13 до 18, в частности, полисорбата 80 либо полисорбата 20 или по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот, или смеси из по меньшей мере двух эмульгаторов, выбранных из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80 и сложных эфиров сахарозы и пищевых жирных кислот.
Такой солюбилизат может использоваться в смесях с солюбилизатами куркумина. Последние могут также содержать дополнительные активные вещества. Более того, солюбилизат каннабиноида как таковой имеет то преимущество, что он содержит каннабиноиды в форме, подходящей для перорального приёма, например, в виде напитка или наполнителя для капсул. Солюбилизация каннабиноида, в частности, CBD, по изобретению обеспечивает эффективную защиту от окисления этого активного вещества. В частности, CBD в противном случае склонен к окислению, что означает, что содержание активного вещества может снижаться в процессе хранения CBD-содержащих продуктов. Это предупреждается изобретением. Благодаря улучшенной защите каннабиноидного активного вещества от окисления изобретение позволяет получать продукты с более длительным сроком хранения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения солюбилизат получают в форме, которую можно вводить перорально, в частности, при дозе куркумина от 0,5 мг/кг массы тела до 1 мг/кг массы тела, предпочтительно – при дозе 0,81 мг/кг массы тела, в частности, один раз в сутки.
В контексте настоящей заявки термин "активное вещество" относится к веществу, которое присутствует в фармацевтически эффективном количестве и предпочтительно добавляется для получения фармацевтического эффекта. В данном случае под названием соответствующего активного вещества подразумевается, что оно охватывает также вещества, которые превращаются в организме в активное вещество и/или в его биологически активную форму.
В контексте настоящей заявки одним активным веществом является каннабиноид. "Активные вещества" в том смысле, в каком этот термин употребляется в настоящей заявке, включают вторичные фитохимические вещества, которые вырабатываются растениями как химические соединения ни в ходе энергетического метаболизма, ни в ходе анаболических или катаболических обменных реакций. Одной группой вторичных фитохимических веществ и, следовательно, активных веществ в контексте настоящей заявки являются флавоноиды. Активные вещества в контексте настоящей заявки также включают природные полифенолы, такие как ресвератрол, или полифенолы из лакрицы и природные фенолы, в частности, халконы, такие как ксантогумол. Сюда относятся также растительные экстракты, т.е. вещества, которые были экстрагированы из растений или частей растений с помощью экстрагента. Они включают экстракты из хмеля. Активное вещество считается "экстрактом", даже если оно ещё растворено в экстрагенте. Термин “эссенция” также может употребляться для обозначения экстракта.
"Активные вещества" в контексте настоящей заявки также включают ферменты. Примером фермента как "активного вещества" в настоящей заявке является серрапептаза. Однако заявка не ограничена только этим ферментом.
Экстракт из смолы ладанного дерева, экстракт Boswellia serrata, содержит несколько пентациклических тритерпенов, которые зачастую упоминаются под общим названием босвеллиевые кислоты ("общие BAs"). Термин "босвеллиевые кислоты" относится к группе химических соединений природного происхождения из смолы ладанных деревьев, указанных выше. Двумя базовыми структурами являются α-босвеллиевая кислота и β-босвеллиевая кислота. Известны также некоторые производные босвеллиевых кислот, в частности, соединения, которые несут кетогруппу в положении 11 и/или которые ацетилированы по положению 3. Босвеллиевые кислоты, которые в настоящее время считаются значимыми с точки зрения фармакологического воздействия, включают α-босвеллиевую кислоту (αBA) и β-босвеллиевую кислоту (βBA) и их производные – 11-кето-β-босвеллиевую кислоту (KBA); CAS 17019-92-0), 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевую кислоту (AKBA); CAS 67416-16-9), 3-O-ацетил-α-босвеллиевую кислоту (AαBA) и 3-O-ацетил-β-босвеллиевую кислоту (AβBA). В частности, считается, что производное AKBA оказывает противовоспалительное действие.
В контексте настоящей заявки термин "Босвеллия", в частности, в термине "солюбилизат Босвеллии" употребляется в том смысле, что термин "Босвеллия" относится к активным веществам из смолы ладанного дерева, т.е. по меньшей мере к одной босвеллиевой кислоте и/или по меньшей мере к одному производному босвеллиевой кислоты. Термин "солюбилизат босвеллиевой кислоты" относится к мицеллярной смеси по меньшей мере одной босвеллиевой кислоты, которая также может содержать по меньшей мере одно производное босвеллиевой кислоты.
Ксантогумол – это флавоноид природного происхождения, содержащийся в хмеле. Он представляет собой пренилированный растительный полифенол, который относят к халконам и который идентифицирован до настоящего времени только в хмеле. Горькие сорта хмеля имеют значительно повышенное содержание ксантогумола, чем ароматические разновидности. При испытаниях было обнаружено, что ксантогумол является эффективным против возникновения и развития раковых клеток. Более того, в лабораторных экспериментах было установлено, что ксантогумол способен защищать нервные клетки головного мозга и, тем самым, возможно способен помочь замедлить течение таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера или Паркинсона.
Серратиопептидаза или серрапептаза представляет собой протеолитический фермент, вырабатываемый бактериями Serratia, которые живут в кишечнике шелкопряда. Считается, что серрапептаза оказывает благотворное действие в плане снятия боли, воспаления, травматического отёка и избыточного выделения слизи организмом.
Считается, что она эффективна как противовоспалительное и обезболивающее, подобно ацетилсалициловой кислоте, ибупрофену или другим нестероидным анальгетикам. Считается также, что она индуцирует фибринолитическую противовоспалительную и противоотёчную активность в ткани. Как и все ферменты, серрапептаза чувствительна к кислотам, вырабатываемым желудком. Поэтому присутствие её в составе, который обеспечивает прохождение через желудок, является объектом изобретения.
Солюбилизат по изобретению может содержать одну или более босвеллиевых кислот и/или одно или более производных босвеллиевых кислот в количестве, меньше или равном 10 мас.%, предпочтительно – меньше или равном 5 мас.%, наиболее предпочтительно – от 2 мас.% до 4 мас.%.
Из-за высокой доли Boswellia изобретение в предпочтительном варианте своего осуществления предусматривает, что солюбилизат содержит экстракт, полученный экстракцией этилацетатом из смолы растения Boswellia serrata как источника одной или более босвеллиевых кислот и/или одного или более производных босвеллиевых кислот, причём босвеллиевые кислоты содержатся в указанном экстракте в количестве по меньшей мере 85 мас.%.
Солюбилизат по изобретению может содержать ксантогумол в количестве, меньше или равном 10 мас.%, предпочтительно – меньше или равном 5 мас.%, наиболее предпочтительно – от 1 мас.% до 3 мас.%.
Из-за высокой доли ксантогумола изобретение в предпочтительном варианте своего осуществления предусматривает, что солюбилизат содержит спиртовой (этанольный) экстракт твёрдых смол хмеля как источника ксантогумола, причём количество ксантогумола в указанном экстракте составляет от 65 мас.% до 95 мас.%, предпочтительно – количество составляет от 80 мас.% до 92 мас.%. В частности, продукты "Xantho-Flav Pure" или "Xantho-Flav", подробно обсуждаемые ниже, могут использоваться в качестве источника ксантогумола в контексте изобретения. Солюбилизат по изобретению может содержать серрапептазу в количестве до 3 мас.%, предпочтительно – от 0,1 мас.% до 2 мас.%, наиболее предпочтительно – от 0,18 мас.% до 0,35 мас.%.
В контексте изобретения может также выгодно обеспечиваться или использоваться солюбилизат, состоящий из или содержащий куркумин и по меньшей мере один каннабиноид как дополнительное активное вещество, для применения в качестве антибиотика и/или в качестве фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики заболеваний, включающих воспаление, рак, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ожирение, высокий уровень холестерина, повышенное содержание сахара в крови, диабет, метаболический синдром и/или аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз (MS); для уменьшения висцерального жира, для термогенеза, для снижения холестерина, в частности, LDL-холестерина (LDL=липопротеины низкой плотности) и/или глюкозы в крови, и/или триглицеридов в крови, для улучшения плотности макулярного пигмента (в сетчатке глаза), для снижения окислительного стресса и/или для снижения аккумуляции жира в гепатоцитах, в частности, в качестве фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики ожирения печени, Фридрейха наследственной атаксии (расстройство координации движений), лизосомальных болезней, в частности, Тея-Сакса болезни (ранняя детская амавротическая идиотия), атеросклероза, болезней сердца, артрита.
В частности, изобретение предлагает солюбилизаты, как описано выше, для применения в качестве противовоспалительного лекарственного средства и/или в качестве антибиотика, и/или в качестве фармацевтического препарата, эффективного против рака, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, ожирения, высокого уровня холестерина, повышенного содержания сахара в крови, диабета, метаболического синдрома и/или аутоиммунных заболеваний, рассеянного склероза (MS); для уменьшения висцерального жира, для термогенеза; в качестве фармацевтического препарата для снижения холестерина, в частности, LDL-холестерина; и/или в качестве фармацевтического препарата с эффектом снижения уровня глюкозы в крови и/или триглицеридов в крови, для улучшения плотности макулярного пигмента (в сетчатке глаза), для снижения окислительного стресса и/или для снижения аккумуляции жира в гепатоцитах, в частности, в качестве фармацевтического препарата с эффектом против ожирения печени, Фридрейха наследственной атаксии, лизосомальных болезней, в частности, Тея-Сакса болезни, атеросклероза, болезней сердца, артрита.
В зависимости от дополнительных компонентов, которые содержатся в солюбилизате с тем, чтобы способствовать образованию стабильных мицелл активных веществ, содержание эмульгаторов, в частности, содержание полисорбатов может составлять по меньшей мере 70 мас.%, предпочтительно – от 75 мас.% до 95 мас.%, наиболее предпочтительно – от 79 мас.% до 88 мас.%.
В зависимости от конкретного случая применения солюбилизат по изобретению может содержать, например, до 20 мас.%, предпочтительно – до 15 мас.%, этанола, и/или до 25 мас.%, предпочтительно – от 12 мас.% до 20 мас.%, наиболее предпочтительно – до 10 мас.% глицерина, и/или дополнительно до 10 мас.%, предпочтительно – до 7 мас.% воды. К тому же, этанол позволяет снизить содержание эмульгатора, в частности, содержание полисорбата, что является преимуществом с учётом показателя ADI (максимально допустимое суточное поступление) для полисорбата (25 мг/кг массы тела), как рекомендовано ВОЗ. Содержание эмульгатора, в частности, полисорбата также может быть снижено за счёт добавления глицерина.
Солюбилизаты по изобретению имеют узкий диапазон распределения частиц по
размерам с малыми средними размерами частиц даже в физиологических условиях желудочного канала; распределение мицелл по диаметру в солюбилизате, разведённом дистиллированной водой в соотношении 1:500 при pH 1,1 и 37°C, колеблется от примерно d10 = 6 нм до примерно d90 = 20 нм. Эти значения были определены из распределения по объёму. Подробности гранулометрического анализа мицелл солюбилизатов изложены ниже.
Подтверждение улучшенной биодоступности (по сравнению с композициями из по меньшей мере одного каннабиноида или из куркумина и по меньшей мере одного каннабиноида в качестве дополнительного активного вещества, которые не были мицеллированы согласно изобретению) получают путём измерения мутности солюбилизата, который намного более доступен для методов измерения. В случае состава по изобретению мутность солюбилизата предпочтительно составила менее 25 формазиновых нефелометрических единиц (FNU), более предпочтительно – менее 3 FNU, по результатам измерения рассеянного света с использованием источника инфракрасного света в соответствиями со спецификациями стандарта ISO 7027 при разбавлении солюбилизата водой в соотношении 1:50 в физиологических условиях (pH 1,1 и 37°C).
Для обеспечения перорального применения солюбилизата по изобретению более простым и удобным для потребителя или пациента способом изобретение предлагает также капсулу, наполненную солюбилизатом, описанным выше, причём капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу или твёрдую желатиновую капсулу либо безжелатиновую мягкую капсулу или безжелатиновую твёрдую капсулу, например, целлюлозную капсулу.
Более того, в контексте изобретения солюбилизат по изобретению может вводиться в другие текучие среды, в частности, в жидкости. При этом наполненные активным веществом небольшие мицеллы удерживаются. Таким образом, изобретение предлагает также текучую среду, содержащую солюбилизат, как описано выше, причём текучая среда выбрана из группы, включающей пищевые продукты, диетические добавки, напитки, косметические средства и фармацевтические продукты. В контексте изобретения текучая среда может, в частности, включать разбавленный водой солюбилизат.
Кроме того, изобретение предлагает способ лечения и/или профилактики заболеваний, включающих воспаление, рак, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ожирение, высокий уровень холестерина, повышенное содержание сахара в крови, диабет, метаболический синдром и/или аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз (MS); для уменьшения висцерального жира, для термогенеза, для снижения холестерина, в частности, LDL-холестерина и/или глюкозы в крови, и/или триглицеридов в крови, для улучшения плотности макулярного пигмента (в сетчатке глаза), для снижения окислительного стресса и/или для снижения аккумуляции жира в гепатоцитах, в частности, в качестве фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики ожирения печени, Фридрейха наследственной атаксии, лизосомальных болезней, в частности, Тея-Сакса болезни, атеросклероза, болезней сердца, артрита, согласно которому солюбилизат по изобретению, в частности, в капсуле или в жидком виде вводят
потребителю диетической добавки или пациенту, в частности, перорально, в частности, один раз в сутки.
Для получения солюбилизата по изобретению, содержащего куркумин и по меньшей мере один каннабиноид в качестве дополнительного активного вещества, можно либо смешать вместе приготовленные по отдельности солюбилизаты, либо прямо на месте приготовить солюбилизат, который содержит куркумин и по меньшей мере один каннабиноид в качестве дополнительного активного вещества.
Кроме того, изобретение предлагает способ получения солюбилизата, как описано выше. Если требуется совместная мицеллизация куркумина и по меньшей мере одного каннабиноида в качестве дополнительного активного вещества, то изобретение предлагает следующий первый вариант способа получения со следующими стадиями:
(a) обеспечение полисорбата 80 и/или полисорбата 20, и/или по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот, и/или смеси эмульгаторов, выбранных из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80 и сложные эфиры сахарозы и пищевых жирных кислот;
(b) добавление по меньшей мере одного каннабиноида, в частности, в виде масла каннабидиола (CBD) и/или масла тетрагидроканнабинола (THC);
(c) добавление порошка куркумина;
согласно которому стадия (a) включает нагревание до температуры от 40°C до 62°C, предпочтительно – до температуры от 45°C до 57°C, наиболее предпочтительно – до температуры от 48°C до 52°C;
согласно которому стадия (b) включает нагревание до температуры от 82°C до 97°C, предпочтительно – до температуры от 83°C до 92°C, наиболее предпочтительно – до температуры от 85°C до 89°C; и
согласно которому эта температура поддерживается и на стадии (c).
Этот способ получения позволяет получить солюбилизат, который при разбавлении водой способен к образованию мицелл, нагруженных куркумином и по меньшей мере одним каннабиноидом в качестве дополнительного активного вещества. Для этой цели также можно смешать как минимум два активных вещества друг с другом на подготовительном этапе при соответствующим образом адаптированном температурном контроле, а затем добавить их в комбинированном виде как смесь.
В контексте изобретения по меньшей мере один каннабиноид используется, в частности, в виде масла каннабидиола (CBD), масла тетрагидроканнабинола (THC) или в виде смеси двух масел. В рамках изобретения в качестве источника каннабиноидов, в принципе, можно использовать любой состав. Например, можно использовать масла, в частности, масла, известные как "полный спектр масел", пасты, порошки, кристаллические формы и/или изоляты со всеми из упомянутых составов, содержащих по меньшей мере один каннбиноид. Для получения солюбилизата по изобретению, в принципе, можно также использовать экстракты по меньшей мере одного каннабиноида. Упомянутые составы могут представлять собой составы, которые содержат, по существу, один каннабиноид, например, каннабидиол (CBD), известный как "масло CBD". Однако можно также обеспечить смеси из по меньшей мере двух каннабиноидов в каннабиноидном составе, который обозначается как каннабиноид в контексте изобретения.
Во время стадии (b) могут вводиться дополнительные активные вещества, такие как, например, экстракт Boswellia serrata и/или ксантогумол.
Дополнительно или альтернативно, дополнительные активные вещества, такие как, например, серрапептаза, могут вводиться на стадии (c). В дополнение к или в качестве альтернативы дополнительным активным веществам, на стадии (c) может добавляться MCT масло, т.е. среднецепочечные триглицериды.
В частности, в этом случае перед стадией (b) проводится стадия
(b1) добавления воды при температуре от 40°C до 62°C, предпочтительно – при температуре от 45°C до 57°C, наиболее предпочтительно – при температуре от 48°C до 52°C.
Дополнительно или альтернативно, на стадии (b1) может также проводиться добавление этанола при температуре от 40°C до 62°C, предпочтительно – при температуре от 45°C до 57°C, наиболее предпочтительно – при температуре от 48°C до 52°C.
Изобретение относится также к солюбилизатам, которые при разбавлении водой образуют мицеллы, нагруженные только одним куркумином, или же только одним другим активным веществом, по меньшей мере сразу после их приготовления. Таким образом, изобретение также предлагает способ получения солюбилизата, как описано выше, путём смешивания солюбилизата куркумина и солюбилизата по меньшей мере одного каннабиноида, в частности, в количественном соотношении 1:1 отдельных
солюбилизатов.
С этой целью изобретение предлагает способ получения каннабиноидного солюбилизата со следующими стадиями:
(a) обеспечение полисорбата 80 и/или полисорбата 20, и/или по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот, и/или смеси эмульгаторов, выбранных из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80 и сложные эфиры сахарозы и пищевых жирных кислот;
(b) добавление по меньшей мере одного каннабиноида, например, в виде масла каннабидиола (CBD) и/или масла тетрагидроканнабинола (THC);
согласно которому на стадии (a) проводится нагревание до температуры по меньшей мере от 40°C до 62°C, предпочтительно – до температуры от 45°C до 57°C, наиболее предпочтительно – до температуры от 48°C до 52°C; и
согласно которому на стадии (b) проводится нагревание до температуры от 82°C до 97°C, предпочтительно – до температуры от 83°C до 92°C, наиболее предпочтительно – до температуры от 85°C до 89°C.
Возможно также на стадии (a) повысить температуру до уровня в диапазоне от 82°C до 97°C, предпочтительно – до температуры от 83°C до 92°C, наиболее предпочтительно – до температуры от 85°C до 89°C. При подготовке к этому можно выполнить стадию
(a1) смешивания глицерина и каннабиноида, например, в виде масла каннабидиола (CBD) с получением раствора;
при этом на стадии (a1) проводится нагревание до температуры от 82°C до 97°C, предпочтительно – до температуры от 83°C до 92°C, наиболее предпочтительно – до температуры от 85°C до 89°C.
В рамках изобретения на подготовительном этапе можно также выполнить стадию
(a11) смешивания воды и по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и
и пищевой жирной кислоты,
при этом на стадии (a11) проводится нагревание по меньшей мере до температуры от 40°C до 62°C, предпочтительно – до температуры от 45°C до 57°C, наиболее предпочтительно – до температуры от 48°C до 52°C;
и стадию
(a12) добавления полисорбата 20 и/или полисорбата 80 к смеси, полученной на стадии (a11),
при этом на стадии (a12) проводится нагревание до температуры от 82°C до 97°C, предпочтительно – до температуры от 83°C до 92°C, наиболее предпочтительно – до температуры от 85°C до 89°C.
После стадии (a1) или после стадии (a11), или после стадии (a12) каннабиноид добавляется на стадии (b).
Далее изобретение объясняется более подробно посредством примеров его осуществления. Используются следующие компоненты:
Куркумин
В качестве куркумина использовался продукт под названием "Turmeric Oleoresin Curcumin Powder 95%" (95%-й порошкообразный концентрат куркумина из экстракционного эфирного масла куркумы), код продукта EP-5001, от Green Leaf Extraction Pvt Ltd., Керала, Индия. Порошок куркумина имеет номер CAS 458-37-7. Это натуральный продукт, полученный экстракцией растворителем из корневища Curcuma longa (Куркума длинная). Содержание куркумина в порошке составляет по меньшей мере 95 % согласно данным производителя. Это содержание куркумина определяется методом ASTA 18.0.
В качестве альтернативы порошку куркумина "oleoresin turmeric 95%" от Green Leaf (см. выше), в описанных ниже вариантах осуществления изобретения можно также использовать, например, 95%-й экстракт куркумина от Neelam Phyto-Extracts, Мумбаи, Индия, или куркумин BCM-95-SG, или куркумин BCM-95-CG от eurochem GmbH, Грёбенцель, Германия, или Curcuma Oleoresin 95% от Henry Lamotte OILS GmbH, Бремен, Германия.
каннабидиол (CBD)
CBD-масло использовалось как источник каннабиноида, в частности, продукт "CBD Drops PRM BLK 24%" от производителя Pharmahemp в качестве основного продукта. Кроме того, использовался CBD-изолят под торговой маркой Cannapure® (от производителя Arevipharma GmbH), который содержит по меньшей мере 98 % синтетического каннабидиола.
Босвеллия
В контексте настоящей заявки термин "Boswellia (Босвеллия)" относится, в частности, к экстракту из смолы ладанного дерева. В частности, использовался экстракт из вида Boswellia serrata, который представляет собой экстракт, полученный экстракцией этилацетатом из смолы растения с ботаническим названием Boswellia serrata, и который имеет код продукта "HC22519", от производителя Frutarom Belgium N.V., Лондерзель, Бельгия. Солюбилизат, содержащий этот экстракт, также называют "солюбилизатом босвеллиевых кислот" из-за содержания в нём босвеллиевых кислот.
Помимо экстрактов из смолы ладанного дерева, можно также использовать босвеллиевые кислоты и/или производные босвеллиевых кислот для реализации солюбилизатов по изобретению. В частности, можно рассматривать следующее: альфа-босвеллиевая кислота (номер CAS 471-66-9), бета-босвеллиевая кислота (номер CAS 631-69-6) и их производные; 3-O-ацетил-альфа-босвеллиевая кислота (номер CAS 89913-60-0), 3-O-ацетил-бета-босвеллиевая кислота (номер CAS 5968-70-7), 11-кето-бета-босвеллиевая кислота (KBA, номер CAS 17019-92-0) и 3-O-ацетил-11-кето-бета-босвеллиевая кислота (AKBA, номер CAS 67416-61-9).
Ксантогумол
Продукты "Xantho-Flav" или "Xantho-Flav Pure" торговой марки "Hopsteiner" от Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH, Майнбург, Германия, использовались в качестве источника ксантогумола. Оба продукта являются натуральными, полученными из хмеля. Активным веществом является полифенол хмеля – ксантогумол. Он представляет собой порошок жёлтого цвета с содержанием ксантогумола от 65 % до 85 % в продукте "Xantho-Flav" и по меньшей мере 85 % в продукте "Xantho-Flav Pure", согласно данным производителя.
Концентрации ксантогумола (XN) и изоксантогумола (IX) в продукте "Xantho-Flav Pure" количественно определены производителем методами УФ-спектрофотометрического анализа или ВЭЖХ EBC 7,8 (EBC=показатель насыщенности цвета) с использованием внешнего калибровочного эталона - чистого XN (при 370 нм) или чистого IX (при 290 нм). "Xantho-Flav Pure" содержит пренилированный флавоноидный ксантогумол в очень высокой концентрации. В вариантах осуществления изобретения в контексте настоящей заявки использовался "Xantho-Flav Pure" с номером партии 9432.
Серрапептаза
Продукт, называемый серратиопептидаза 20000 U/мг от Shaanxi Pioneer Biotech Co. Ltd. с номером партии PBD 20170708, использовался в качестве серрапептазы. Он представляет собой порошок от серовато-белого до светло-коричневого цвета. Ферментная единица (U) – это единица измерения, которая позднее была заменена каталом (кат) для обозначения ферментативной активности. Поскольку цифровые значения изменяются при употреблении единицы катал, ферментная единица (U) продолжает использоваться в медицине и клинической химии. Одна ферментная единица U соответствует превращению (конверсии) одного микромоля субстрата в минуту.
Полисорбат 80
В качестве источника полисорбата 80 использовался материал "TEGO SMO 80 V
FOOD" с кодом спецификации "K04 EU-FOOD" от Evonik Nutrition & Care GmbH, Эссен, Германия. Продукт отвечает требованиям ЕС как пищевая добавка E 433. В качестве альтернативы упомянутому продукту TEGO SMO 80 V от Evonik, можно использовать также TEGO SMO 80 V от InCoPA Gmbh, Иллертиссен, Германия, или Crillet 4/Tween 80-LQ-(SG) от CRODA GmbH, Неттеталь, Германия, или Lamesorb SMO 20 и Kotilen-O/1 VL от Univar либо от Kolb Distributions AG, Хединген, Швейцария, в качестве полисорбата 80 в описанных ниже вариантах осуществления изобретения.
Полисорбат 20
В качестве источника полисорбата 20 использовался материал "TEGO SML 20 V FOOD" с кодом спецификации "K09 EU-FOOD" от Evonik Nutrition & Care GmbH, Эссен, Германия. Продукт отвечает требованиям ЕС как пищевая добавка E 432. В качестве альтернативы упомянутому продукту TEGO SML 20 от Evonik, можно использовать Crillet 1/Tween 20-LQ-(SG) от CRODA GmbH, Неттеталь, Германия, в качестве полисорбата 20 в контексте изобретения.
Сложные эфиры сахарозы и пищевых жирных кислот
В качестве сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот использовался сложный эфир сахарозы и продукта с названием "DUB SE 15 P" от производителя Stéarine Dubois. Этот сложный эфир одобрен к применению в ЕС как пищевая добавка E473.
Этанол
В контексте настоящей заявки этанол был приобретён у Berkel Pfälzische Spritfabrik GmbH & Co. KG. Согласно спецификации на "неденатурированный нейтральный спирт 1411U taxed", содержание этанола в этом продукте составляет примерно от 92,6 до 95,2 мас.%.
Глицерин
Продуктом, используемым в качестве глицерина в контексте настоящей заявки, был "Glycamed 99,7 %" от Glaconchemie GmbH, Мерзебург, Германия. Содержание глицерина в этом продукте составляет по меньшей мере 99,5 % согласно сведениям производителя.
Среднецепочечные триглицериды
Среднецепочечные триглицериды (MCT) – это триглицериды, которые содержатся в среднецепочечных жирных кислотах. Среднецепочечные жирные кислоты включают капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту и лауриновую кислоту. Они являются насыщенными жирными кислотами, которые встречаются в тропических растительных жирах природного происхождения, таких как кокосовое масло и пальмоядровое масло. В незначительной степени они содержатся также в молочном жире. Однако в природе не существует чистого MCT-масла, чистые MCT-масла можно получить синтетически. Отдельные MCT или смеси различных MCT могут использоваться как источник среднецепочечных триглицеридов в рамках изобретения. Среднецепочечные триглицериды использовались в виде MCT-масла под названием Delios VK Kosher, производимого Cognis GmbH, Монгейм, Германия, либо в виде MCT-масла (70/30) под названием Rofetan GTCC 70/30, производимого DHW Deutsche Hydrierwerke Rodleben GmbH, Дессау-Росслау, Германия, номер CAS 73-398-61-5.
Кроме того, среднецепочечные триглицериды могут использоваться в виде продукта ROFETAN DTCC 70/30 (Европейская Фармакопея). Это триглицерид каприловой/каприновой кислот с номером CAS 73398-61-5. Продукт соответствует монографии "Среднецепочечные триглицериды" Европейской Фармакопеи (действительна на дату подачи заявки). Производителями являются Ecogreen Oleochemicals DHW, Deutsche Hydrierwerke GmbH, Родлебен, Германия.
Если при получении солюбилизата добавляется вода, то используется дистиллированная вода.
Размеры мицелл в разбавленных водой солюбилизатах по изобретению измеряли согласно принципу динамического светорассеяния с использованием лазерного света с длиной волны 780 нм, если не указано иное. Измерения размера частиц проводили с помощью анализатора обратного рассеяния частиц ParticleMetrix NANO-flex. Принцип измерения основан на динамическом рассеянии света (DLS) в установке гетеродинного обратного рассеяния на 180°.
Для экспериментального определения мутности солюбилизатов по изобретению для калибровки мутномеров используют стандартную суспензию. Поэтому вместо измеренной интенсивности света указывается концентрация калибровочной суспензии. Таким образом, при измерении любой произвольной суспензии результат измерения означает, что соответствующая жидкость вызывает такое же рассеяние света, что и стандартная суспензия при указанной концентрации. Международным стандартом мутности является формазин. Наиболее распространённые единицы включают обозначение FNU, т.е. формазиновые нефелометрические единицы. Это единица, применяемая в водообработке, например, для измерения под углом 90° в соответствии с требованиями стандарта ISO 7072.
Для получения солюбилизата по изобретению, включающего активные вещества – куркумин и по меньшей мере один каннабиноид в качестве дополнительного активного вещества, можно либо смешать отдельно приготовленные солюбилизаты друг с другом, либо напрямую приготовить солюбилизат, который содержит куркумин и по меньшей мере один каннабиноид или несколько дополнительных активных веществ.
Солюбилизаты куркумина
Пример получения 7%-го солюбилизата куркумина.
Для этого используются
925 г полисорбата 80 и
75 г порошка куркумина 95 % (= 71,2 г куркумина).
Полисорбат 80 нагревается до температуры от 48 до 52°C. Порошок куркумина добавляется к полисорбату в условиях перемешивания при одновременном последующем нагревании до температуры от 95 до 97°C. Порошок добавляется с соответствующей скоростью с тем, чтобы он однородно распределялся в эмульгаторе в процессе перемешивания. После охлаждения до температуры ниже максимум 60°C солюбилизат куркумина разливается в бутылки. Этот солюбилизат использовался для получения солюбилизата куркумина с Босвеллией.
При разбавлении водой в соотношении 1:500 при pH 1,1 и температуре 37°C 7 %-й солюбилизат куркумина показывает среднюю мутность 0,9 FNU (формазиновых нефелометрических единиц).
Однако следует заметить, что содержание куркумина может повышаться и далее без проявления неблагоприятных последствий, например, в рамках стабильности мицелл.
Вместе с тем, полисорбат 80 может быть полностью или частично заменён полисорбатом 20 либо сложными эфирами сахарозы и пищевых жирных кислот. Например, для получения солюбилизата куркумина только с одним полисорбатом 20 могут использоваться 894 г полисорбата 80 и 106 г 95%-го порошка куркумина. Полисорбат 20 нагревается до температуры от примерно 63°C до примерно 67°C. В условиях перемешивания порошок куркумина медленно добавляется к полисорбату 80. В процессе добавления порошка куркумина продолжается нагревание до температуры от примерно 83°C до примерно 87°C. Полученный солюбилизат медленно охлаждается до температуры ниже примерно 45°C, после чего он готов к розливу в бутылки.
В остальном получение этих вариантов соответствует описанному выше. Этим способом могут быть получены примерно 11%-е солюбилизаты.
Для получения 2,4%-го солюбилизата каннабидиола (CBD) (безводного) используется следующее:
900 г полисорбата 80 и
100 г CBD-масла (CBD Drops PRM BLK 24% (= 24 г CBD)).
Полисорбат 80 нагревается до температуры от 48°C до 52°C. Каннабидиоловое
(CBD) масло добавляется к полисорбату в условиях перемешивания, в то время как температура повышается далее до уровня от 85°C до 89°C. После охлаждения до температуры ниже максимум 60°C солюбилизат CBD-масла разливается в бутылки.
При разбавлении водой в соотношении 1:50 при pH 1,1 и температуре 37°C безводный 2,4%-й солюбилизат CBD-масла показывает мутность 2,9 FNU (формазиновых нефелометрических единиц).
Безводный CBD-солюбилизат по изобретению, в частности, солюбилизат согласно вышеприведенному примеру, особенно подходит в качестве начинки для капсул.
Следующим примером солюбилизата каннабиноида по изобретению является 2,4%-й CBD-солюбилизат, для которого используется следующее:
100 г каннабидиолового (CBD) масла (CBD Drops PRM BLK 24% (= 24 г CBD),
27 г сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот,
54 г воды,
22,5 г глицерина и
796,5 г полисорбата 80.
Вода и глицерин смешиваются и нагреваются до температуры от 48°C до 52°C. Далее при интенсивном перемешинии вводится сложный эфир сахарозы. Интенсивность перемешивания достаточна для растворения сложного эфира сахарозы в воде и глицерине. Полисорбат 80 добавляется при перемешивании и гомогенно распределяется, в то время как продолжается нагревание до температуры от 85°C до 89°C. Интенсивность перемешивания достаточна для равномерного распределения полисорбата 80. После охлаждения до температуры ниже 60°C вводится CBD-масло при интенсивном перемешивании и полностью гомогенизируется при одновременном повторном нагревании до температуры от 85°C до 89°C. Интенсивность перемешивания достаточна для равномерного распределения CBD-масла. Затем продукт охлаждается до температуры
ниже 60°C и разливается в бутылки, после чего хранится в темноте при температуре не
выше 25°C.
При разбавлении водой в соотношении 1:50 при pH 1,1 и температуре 37°C 2,4%-й солюбилизат CBD-масла показывает мутность 3,6 FNU. Он особенно подходит в качестве добавки для напитков.
3%-й CBD-солюбилизат (безводный)
Используется следующее:
31,2 г изолята каннабидиола (CBD) (Cannapure® по меньшей мере 98 %(= 30,5 г
CBD),
62 г глицерина и
906,8 г полисорбата 80.
Глицерин и изолят каннабидиола (CBD) смешиваются вместе и нагреваются до температуры от 85°C до 89°C. Нагревание проводится при скорости, достаточной для полного растворения CBD в глицерине и получения прозрачного раствора. Полисорбат 80 добавляется при температуре от 85°C до 89°C в условиях перемешивания. Интенсивность перемешивания достаточна для равномерного распределения полисорбата 80. Продукт охлаждается до температуры ниже 60°C и разливается в бутылки. Затем он хранится в темноте при температуре не выше 25°C.
При разбавлении водой в соотношении 1:50 при pH 1,1 и температуре 37°C 2,4%-й солюбилизат CBD-масла показывает мутность 2,7 FNU. Он особенно подходит в качестве содержимого для капсул.
В частности, для напитков в рамках изобретения может быть приготовлен также следующий 3%-й CBD-солюбилизат с уменьшением количества полисорбата.
Для этого используется следующее:
31,5 г CBD-изолята (Cannapure® по меньшей мере 98 % (= 30,5 г CBD),
27 г сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот,
54 г воды,
22,5 г глицерина и
865 г полисорбата 80.
Вода и сложный эфир сахарозы смешиваются вместе и нагреваются до температуры в пределах от 48°C до 52°C. Полисорбат 80 добавляется в условиях перемешивания и гомогенизируется при продолжении нагревания до температуры в пределах от 85°C до 89°C. Интенсивность перемешивания достаточна для равномерного распределения полисорбата 80. Затем продукт охлаждается при перемешивании до температуры ниже 60°C. Отдельно проводятся смешивание глицерина и CBD-изолята и медленное нагревание смеси до температуры от 85°C до 89°C для полного гомогенного распределения, т.е. до тех пор, пока не будет получен прозрачный раствор. Затем смесь полисорбата со сложным эфиром сахарозы вводится при интенсивном перемешивании в смесь CBD с глицерином. При повторном нагревании до температуры в пределах от 85°C до 89°C перемешивание осуществляется достаточно эффективно, с тем чтобы достигнуть равномерного распределения. Продукт охлаждается до температуры ниже 60°C и разливается в бутылки. Затем он хранится в темноте при температуре не выше 25°C.
При разбавлении водой в соотношении 1:50 при pH 1,1 и температуре 37°C этот 3%-й солюбилизат CBD-масла показывает мутность 4,1 FNU. Он особенно подходит в качестве добавки для напитков.
Помимо использования каннабидиолового (CBD) масла, можно использовать также в рамках изобретения для получения и применения канабиноидных солюбилизатов масло тетрагидроканнабинола (THC) и/или масла либо изоляты, либо другие источники других каннабиноидов, дополнительно или альтернативно.
12%-й солюбилизат босвеллиевой кислоты
Используется следующее:
76 г 80%-го экстракта Boswellia serrata (= 60,8 г босвеллиевой кислоты),
24 г воды,
400 г полисорбата 20.
Вода смешивается с порошком босвеллии при одновременном нагревании до температуры в пределах от 87 до 93°C. В условиях поддержания указанной температуры вводится полисорбат 20. Эмульгатор добавляется при продолжающемся перемешивании с такой скоростью, чтобы жидкости стабильно гомогенизировались с образованием солюбилизата. В процессе приготовления может происходить обильное пенообразование. Это можно проигнорировать, если на дне сборной ёмкости в процессе розлива виден прозрачный солюбилизат.
1,5%-й солюбилизат серрапептазы
Используется следующее:
15 г серрапептазы: серратиопептидаза 20000 U/мг = 300 000 000 U, где
U – ферментная единица,
15 г воды,
16,5 г MCT-масла (MCT=среднецепочечные триглицериды),
953,5 г полисорбата 80.
При температуре в пределах от 18 до 22°C вода смешивается с серрапептазой и смесь гомогенизируется. Это означает, что серрапептаза распределяется в воде как можно более равномерно. Тем самым создаются условия для более полного растворения серрапептазы в воде. В процессе нагревания до температуры в пределах от 83 до 87°C MCT-масло вводится в смесь воды с серрапептазой при постоянном перемешивании. Перемешивание осуществляется достаточно интенсивно для обеспечения равномерного растворения серрапептазы в воде. При неизменившейся температуре добавляется полисорбат 80 при перемешивании и гомогенизируется. Интенсивность перемешивания достаточна для равномерного распределения полисорбата 80. Продукт охлаждается до температуры ниже 60°C и разливается в бутылки. Затем он хранится в темноте при температуре не выше 25°C.
300 000 U/г соответствуют 15 мг/г 1,5%-й серрапептазы в ферментных единицах (U). При разбавлении водой в соотношении 1:50 мутность этого солюбилизата определялась в физиологических условиях при pH 1,1 и 37°C. Результат определения составил 1,8 FNU.
10%-й солюбилизат продукта Xantho-Flav (соответствует 7,5%-му
солюбилизату ксаксантогумола) с этанолом
Для этого варианта солюбилизата ксантогумола по изобретению использовалось следующее:
100 г Xantho-Flav (=75 г ксантогумола),
150 г этанола (96%-го): нейтрального спирта марки 1411U и
750 г полисорбата 80.
Сначала порошок Xantho-Flav растворяется в этаноле при одновременном нагревании до температуры в пределах от 48 до 52°C. Получается гомогенный раствор. Затем в раствор Xantho-Flav в этаноле добавляется полисорбат 80 при одновременном нагревании до температуры в пределах от 83 до 87°C. Добавление проводится с такой скоростью, чтобы две жидкости хорошо гомогенизировались при перемешивании. Полученный солюбилизат охлаждается до температуры ниже 60°C, разливается в бутылки и хранится в темноте и в охлаждённом виде, т.е. при температурах ниже 25°C.
Описанные выше солюбилизаты могут использоваться для получения солюбилизата по изобретению, содержащего куркумин и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество, путём смешивания. Это описано ниже со ссылкой на пример осуществления 1.
В контексте настоящей заявки проверка того, является ли гомогенизация компонентов с образованием солюбилизата по изобретению достаточно завершённой, чтобы её можно было применять в приготовлении любых солюбилизатов, проводится путём измерения прозрачности продукта, которая указывает на полностью законченную мицеллизацию, с использованием лазерного луча. Такое измерение лазерным лучом может осуществляться, например, путём освещения образца с помощью коммерчески доступной лазерной указки, в частности, с длиной волны в диапазоне от 650 нм до 1700 нм (спектральный цвет красный), и последующего визуального контроля освещённого или облучённого солюбилизата. Проверка достигается не путём отбора образцов, т.е. вне реакционного сосуда, а в реакционном сосуде. Лазерный луч направляется через смотровое стекло, расположенное на передней части реакционного сосуда, перпендикулярно к реакционному сосуду. Если на задней внутренней поверхности реакционного сосуда появляется просто светящаяся точка, полностью без рассеяния, то результирующие структуры частиц в реакционном сосуде меньше, чем длина волны видимого света, что является визуальным подтверждением того, что процесс мицеллизации завершён.
Пример 1
Солюбилизат
1,4 % куркумина / 2,4 % босвеллиевой кислоты / 1,5 % ксантогумола / 0,48 % CBD
(каннабидиола) / 0,3 % серрапептазы
Следующее используется согласно соответствующим рецептурам, как описано выше:
200 г 7%-го солюбилизата куркумина,
200 г 12%-го солюбилизата босвеллии,
200 г 7,5%-го солюбилизата ксантогумола,
200 г 2,4%-го солюбилизата безводного CBD и
200 г 1,5%-го солюбилизата серрапептазы.
Все пять солюбилизатов могут нагреваться до температуры в пределах от 50°C до 60°C для снижения их вязкости и повышения, тем самым, текучести. Затем они смешиваются вместе при перемешивании. После получения однородного готового продукта последний необязательно охлаждается до температуры ниже 60°C и разливается в бутылки.
Перед последующей обработкой, например, наполнением капсул, желательно ещё раз перемешать продукт, чтобы гомогенизировать его, и при необходимости умеренно нагреть для этой цели, т.е. до температуры примерно от 40°С до 50°С.
При разбавлении водой в соотношении 1:50 при pH 1,1 и температуре 37°C солюбилизат показывает усреднённую мутность 3,4 FNU (формазиновых нефелометрических единиц).
Пример 2
Непосредственно приготовленный солюбилизат 1,4 % куркумина / 2,4 %
босвеллиевых кислот / 1,5 % ксантогумола / 0,048 % CBD / 3 % серрапептазы
Используется следующее:
15 г порошка куркумина 95 %,
30,4 г экстракт Boswellia serrata (24,3 % босвеллиевой кислоты),
20 г порошок Xantho-Flav (по меньшей мере 70 % ксантогумола =
15 г ксантогумола),
20 г CBD-масла (0,48 г CBD),
3 г серрапептазы (60 000 000 ферментных единиц),
12,6 г воды,
20 г этанола,
3,3 г MCT-масла,
160 г полисорбата 20 и
715,7 г полисорбата 80.
Полисорбат 80 и полисорбат 20 смешиваются при температуре от 48°C до 52°C при перемешивании, интенсивность которого достаточна для получения гомогенной смеси. Далее добавляются вода и этанол при перемешивании, интенсивность которого достаточна для получения гомогенной смеси при температуре в пределах от 48°C до 52°C. Ксантогумол и босвеллия медленно подмешиваются при постоянном перемешивании. Затем температура повышается до 63°C - 67°C при интенсивном перемешивании. После этого в смесь вводятся куркумин, серрапептаза, CBD-масло и MCT-масло. Основное внимание следует уделять обеспечению хорошего перемешивания и гомогенности продукта. При необходимости между добавлением одного вещества и добавлением следующего вещества предусматриваются паузы. Добавление проводится достаточно медленно в условиях перемешивания, с тем чтобы добавляемый конкретный ингредиент равномерно вводился в препарат.
Температура повышается далее до уровня в пределах от 85°C до 89°C. Нагревание проводится при постоянном перемешивании и достаточно медленно, так чтобы нагреваемая смесь оставалась гомогенной и чтобы получить прозрачный продукт. После охлаждения до температуры ниже 60°C продукт разливается в бутылки. Продукт имеет тёмный цвет и является вязким, он хранится в темноте при температуре не выше 25°C. Перед последующей обработкой, например, наполнением капсул, желательно ещё раз перемешать продукт, чтобы гомогенизировать его, и при необходимости умеренно нагреть для этой цели, т.е. до температуры примерно от 40°С до 50°С.
При разбавлении водой в соотношении 1:50 при pH 1,1 и температуре 37°C солюбилизат показывает мутность 3,4 FNU.
Пример 3
Солюбилизат 3 % куркумина / 3,2 % босвеллиевой кислоты / 1,6 % ксантогумола /
1 % CBD-масла
Используется следующее:
40,5 г 80%-го экстракта Boswellia serrata (32,4 % босвеллиевой кислоты),
31,5 г порошка куркумина 95 % (29,925 г куркумина),
20,7 г порошка Xantho-Flav, содержащего по меньшей мере 80 % ксантогумола
(16,5 г ксантогумола),
54,3 г воды,
45 г этанола,
315 г полисорбата 20,
483 г полисорбата 80,
10 г CBD-масла: 30 % каннабидиола.
Каннабидиол (CBD) – это психоактивный каннабиноид, происходящий из женского растения конопли – Cannabis sativa (конопля посевная) или Cannabis indica (конопля индийская). Используется THC-содержащее CBD-масло, что означает, что оно может содержать следы THC. Тетрагидроканнабинол (THC) является ответственным за психоделические эффекты растений конопли.
При нагревании до температуры в пределах от 48 до 52°C полисорбат 20 и полисорбат 80 гомогенизируются при перемешивании друг с другом, одновременно растворяясь друг в друге. При поддержании указанной температуры смесь эмульгаторов смешивается с водой и этанолом при интенсивном перемешивании, интенсивность которого достаточна для равномерного распределения воды и этанола в растворе эмульгаторов. При неизменяющейся температуре в разбавленную водой смесь эмульгаторов в условиях перемешивания вводятся экстракт Boswellia serrata и ксантогумол. Добавление осуществляется при достаточно медленной скорости, с тем чтобы экстракт Boswellia serrata и экстрагумол равномерно вовлекались в разбавленный раствор эмульгаторов при перемешивании. Затем температура повышается до 63°C - 67°C при интенсивном перемешивании. Вводится порошок куркумина при перемешивании. Температура повышается далее до уровня в пределах от 85°C до 89°C в условиях перемешивания, интенсивность которого достаточна для равномерного распределения и гомогенизации куркумина в препарате. После этого в смесь вводится CBD-масло при перемешивании, интенсивность которого достаточна для равномерного распределения и гомогенизации CBD-масла.
Затем смесь охлаждается до температуры, ниже или равной 45°C. Тёмно-жёлтый вязкий препарат, содержащий солюбилизат куркумина, босвеллиевой кислоты, ксантогумола и CBD-масла разливается в бутылки и хранится в темноте и в режиме охлаждения, т.е.при температуре ниже 25°C. Солюбилизат и его водный раствор являются стабильно гомогенными и растворимыми в кристально-прозрачной форме.
Специалисту в данной области очевидно, что изобретение не ограничивается только описанными выше примерами, а может варьироваться по-разному. В частности, могут комбинироваться или заменяться отличительные особенности отдельно проиллюстрированных примеров. Это относится, в частности, к составу эмульгаторов и к составу активных веществ солюбилизата по изобретению.
1. Солюбилизат, состоящий из трех компонентов или из более чем трех, а именно куркумина в количестве меньше или равном 10 мас.%, по меньшей мере одного каннабиноида в качестве по меньшей мере одного дополнительного активного вещества и эмульгатора полисорбата 80, или смеси полисорбата 80 и полисорбата 20, или смеси полисорбата 80 и по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот, отличающийся тем, что содержание эмульгатора составляет по меньшей 70 мас.%.
2. Солюбилизат по п.1, который содержит куркумин в количестве меньшем или равном 8 мас.%.
3. Солюбилизат по п.2, который содержит куркумин в количестве от 3 мас.% до 7 мас.%.
4. Солюбилизат по п.3, который содержит куркумин в количестве от 1 мас.% до 3 мас.%.
5. Солюбилизат по любому из пп.1–4, который дополнительно содержит до 20 мас.% этанола.
6. Солюбилизат по п.5, который дополнительно содержит до 15 мас.% этанола.
7. Солюбилизат по любому из пп.1–6, который дополнительно содержит до 25 мас.% глицерина.
8. Солюбилизат по п.7, который дополнительно содержит от 12 мас.% до 20 мас.% глицерина.
9. Солюбилизат по п.8, который дополнительно содержит до 10 мас.% глицерина.
10. Солюбилизат по любому из пп.1–9, который дополнительно содержит до 10 мас.% воды.
11. Солюбилизат по п.10, который дополнительно содержит до 7 мас.% воды.
12. Солюбилизат по любому из пп.1–11, который дополнительно содержит в качестве по меньшей мере еще одного дополнительного активного вещества одно вещество или более веществ, выбранных из группы, включающей вторичные фитохимические вещества, природные фенолы, растительные экстракты и ферменты.
13. Солюбилизат по п.12, который содержит флавоноиды в качестве вторичных фитохимических веществ.
14. Солюбилизат по п.12, который содержит халконы, такие как ксантогумол, в качестве природных фенолов.
15. Солюбилизат по п.12, который содержит серрапептазу в качестве фермента.
16. Солюбилизат по п.12, который содержит босвеллию в качестве растительного экстракта.
17. Солюбилизат по любому из предшествующих пунктов, который пригоден для производства противовоспалительной диетической добавки или фармацевтического продукта для профилактики следующих заболеваний: рака, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, ожирения, высокого уровня холестерина, повышенного содержания сахара в крови, диабета, метаболического синдрома и/или аутоиммунных заболеваний, рассеянного склероза (MS); для уменьшения висцерального жира, для термогенеза; для снижения холестерина, такого как LDL-холестерин; с эффектом снижения уровня глюкозы в крови и/или триглицеридов в крови, для улучшения плотности макулярного пигмента (в сетчатке глаза), для снижения окислительного стресса и/или для снижения аккумуляции жира в гепатоцитах, такого как с эффектом против ожирения печени, Фридрейха наследственной атаксии, лизосомальных болезней, таких как Тея-Сакса болезнь, атеросклероза, болезней сердца, артрита.
18. Солюбилизат, состоящий из двух компонентов или более чем двух, а именно из по меньшей мере одного каннабиноида, такого как каннабидиол (CBD) и/или тетрагидроканнабинол (THC), в количестве меньше или равном 10 мас.%, эмульгатора полисорбата 80 или смеси полисорбата 80 и полисорбата 20 либо смеси полисорбата 80 и по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот; отличающийся тем, что содержание эмульгатора составляет по меньшей мере 70 мас.%.
19. Солюбилизат по п.18, который содержит по меньшей мере один каннабиноид в количестве меньшем или равном 5 мас.%.
20. Солюбилизат по п.19, который содержит по меньшей мере один каннабиноид в количестве от 0,3 мас.% до 3 мас.%.
21. Солюбилизат по любому из пп.18–20, который дополнительно содержит до 20 мас.% этанола.
22. Солюбилизат по любому из пп.18–20, который дополнительно содержит до 15 мас.% этанола.
23. Солюбилизат по любому из пп.18–22, который дополнительно содержит до 25 мас.% глицерина.
24. Солюбилизат по п.23, который дополнительно содержит от 12 мас.% до 20 мас.% глицерина.
25. Солюбилизат по п.23, который дополнительно содержит до 10 мас.% глицерина.
26. Солюбилизат по любому из пп.18-25, который дополнительно содержит до 10 мас.% воды.
27. Солюбилизат по п.26, который дополнительно содержит до 7 мас.% воды.
28. Солюбилизат по любому из пп.18-27, который пригоден для производства противовоспалительной диетической добавки или фармацевтического продукта для профилактики следующих заболеваний: рака, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, ожирения, высокого уровня холестерина, повышенного содержания сахара в крови, диабета, метаболического синдрома и/или аутоиммунных заболеваний, рассеянного склероза (MS); для уменьшения висцерального жира, для термогенеза; для снижения холестерина, такого как LDL-холестерин; с эффектом снижения уровня глюкозы в крови и/или триглицеридов в крови, для улучшения плотности макулярного пигмента (в сетчатке глаза), для снижения окислительного стресса и/или для снижения аккумуляции жира в гепатоцитах, такого как с эффектом против ожирения печени, Фридрейха наследственной атаксии, лизосомальных болезней, таких как Тея-Сакса болезнь, атеросклероза, болезней сердца, артрита.
29. Солюбилизат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он содержит эмульгатор в диапазоне от 75 мас.% до 95 мас.%.
30. Солюбилизатор по п.29, отличающийся тем, что он содержит эмульгатор в диапазоне от 79 мас.% до 88 мас.%.
31. Солюбилизат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что распределение мицелл по диаметру в солюбилизате, разбавленном дистиллированной водой в соотношении 1:500 при физиологических условиях pH 1,1 и 37°C, составляет от примерно d10 = 6 нм до примерно d90 = 20 нм.
32. Солюбилизат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что мутность солюбилизата составляет менее 25 формазиновых нефелометрических единиц (FNU), предпочтительно – менее 5 FNU, наиболее предпочтительно – менее 3 FNU, как показали измерения рассеянного света с использованием инфракрасного света в соответствии со стандартом ISO 7027 при разбавлении солюбилизата водой в соотношении 1:50 или 1:500 при физиологических условиях pH 1,1 и 37°C.
33. Капсула для перорального приема, отличающаяся тем, что наполнена солюбилизатом по любому из предшествующих пунктов и представляет собой мягкую желатиновую капсулу или твёрдую желатиновую капсулу либо мягкую безжелатиновую капсулу или твёрдую безжелатиновую капсулу, такую как целлюлозная капсула.
34. Пищевой продукт в виде текучей среды, отличающийся тем, что он содержит солюбилизат по любому из пп 1–32.
35. Пищевой продукт по п.34, отличающийся тем, что он включает разбавленный водой солюбилизат.
36. Диетическая добавка в виде текучей среды, отличающаяся тем, что она содержит солюбилизат по любому из пп.1–32.
37. Диетическая добавка по п.36, отличающаяся тем, что она включает разбавленный водой солюбилизат.
38. Напиток в виде текучей среды, отличающийся тем, что он содержит солюбилизат по любому из пп.1–32.
39. Напиток по п.38, отличающийся тем, что он включает разбавленный водой солюбилизат.
40. Косметический продукт в виде текучей среды, отличающийся тем, что он содержит солюбилизат по любому из пп.1–32.
41. Косметический продукт по п.40, отличающийся тем, что он включает разбавленный водой солюбилизат.
42. Способ профилактики заболеваний, включающих воспаление, рак, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ожирение, высокий уровень холестерина, повышенное содержание сахара в крови, диабет, метаболический синдром и/или аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз (MS); для уменьшения висцерального жира, для термогенеза, для снижения холестерина, такого как LDL-холестерин, и/или глюкозы в крови, и/или триглицеридов в крови, для улучшения плотности макулярного пигмента (в сетчатке глаза), для снижения окислительного стресса и/или для снижения аккумуляции жира в гепатоцитах, для профилактики ожирения печени, Фридрейха наследственной атаксии, лизосомальных болезней, таких как Тея-Сакса болезнь, атеросклероза, болезней сердца, артрита; отличающийся тем, что солюбилизат по любому из предшествующих пп.1–17 или 28–32 вводят потребителю в дозе куркумина от 0,5 мг/кг массы тела до 1 мг/кг массы тела один раз в сутки.
43. Способ по п.42, в котором солюбилизат вводят потребителю в дозе куркумина 0,81 мг/кг массы тела.
44. Способ получения солюбилизата по любому из пп.1-17 или 28-32 со следующими стадиями: (a) обеспечение эмульгатора полисорбата 80, или смеси полисорбата 80 и полисорбата 20, или смеси полисорбата 80 и по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот; (b) добавление по меньшей мере одного каннабиноида; (c) добавление порошка куркумина; при этом стадию (a) проводят при температуре в пределах от 40°C до 62°C, а стадию (b) проводят при температуре в пределах от 82°C до 97°C, при этом стадия (c) включает поддержание указанной температуры.
45. Способ по п.44, в котором стадию (a) проводят при температуре в пределах от 45°C до 57°C.
46. Способ по п.44, в котором стадию (a) проводят при температуре в пределах от 48°C до 52°C.
47. Способ по любому из пп.44–46, в котором стадию (b) проводят при температуре в пределах от 83°C до 92°C.
48. Способ по по п.47, в котором стадию (b) проводят при температуре в пределах от 85°C до 89°C.
49. Способ по любому из пп.44–48, в котором перед стадией (b) проводят стадию (b1) добавления воды при температуре от 40°C до 62°C, предпочтительно – при температуре от 45°C до 57°C, наиболее предпочтительно – при температуре от 48°C до 52°C.
50. Способ по п.49, в котором на стадии (b1) также проводят добавление этанола при температуре от 40°C до 62°C, предпочтительно – при температуре от 45°C до 57°C, наиболее предпочтительно – при температуре от 48°C до 52°C.
51. Способ по любому из пп.44–50, в котором на стадии (b) вводят по меньшей мере одно дополнительное активное вещество.
52. Способ по п.51, в котором на стадии (b) вводят экстракт Boswellia serrata и/или ксантогумол в качестве по меньшей мере одного дополнительного активного вещества.
53. Способ по п.51 или 52, в котором на стадии (b) вводят серрапептазу в качестве по меньшей мере одного дополнительного активного вещества.
54. Способ получения солюбилизата по любому из пп.1-17 или 28–32 путём смешивания солюбилизата куркумина и солюбилизата по меньшей мере одного каннабиноида по п.18 в количественном соотношении 1:1 отдельных солюбилизатов.
55. Способ получения солюбилизата каннабиноида по любому из предшествующих пп.18–27 со следующими стадиями (a) обеспечения эмульгатора полисорбата 80, или смеси полисорбата 80 и полисорбата 20, или смеси полисорбата 80 и по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот; (b) добавления по меньшей мере одного каннабиноида; согласно которому стадию (a) проводят при температуре по меньшей мере в пределах от 40°C до 62°C, а стадию (b) проводят при температуре в пределах от 82°C до 97°C.
56. Способ по п.55, в котором стадию (a) проводят при температуре в пределах от 45°C до 57°C.
57. Способ по п.56, в котором стадию (a) проводят при температуре в пределах от 48°C до 52°C.
58. Способ по любому из пп.55–57, в котором стадию (b) проводят при температуре 83°C до 92°C.
59. Способ по любому из пп.55–58, в котором стадию (b) проводят при температуре 85°C до 89°C.
60. Способ по любому из пп.55–59, в котором на стадии (a) температуру повышают до температуры в пределах от 82°C до 97°C, предпочтительно – до температуры в пределах от 83°C до 92°C, наиболее предпочтительно – до температуры в пределах от 85°C до 89°C.
61. Способ по любому из пп.55–60, в котором перед стадией (a) выполняют стадию (a1) смешивания глицерина и каннабиноида с получением раствора и на стадии (a1) проводят нагревание до температуры в пределах от 82°C до 97°C, предпочтительно – до температуры в пределах от 83°C до 92°C, наиболее предпочтительно – до температуры в пределах от 85°C до 89°C.
62. Способ по любому из предшествующих пп.55–61, в котором перед стадией (a) проводят стадию (a11) смешивания воды и по меньшей мере одного сложного эфира сахарозы и пищевых жирных кислот, на стадии (a11) проводят нагревание до температуры по меньшей мере в пределах от 40°C до 62°C, предпочтительно – до температуры в пределах от 45°C до 57°C, наиболее предпочтительно – до температуры в пределах от 48°C до 52°C, и далее проводят стадию (a12) добавления эмульгатора полисорбата 20 и/или полисорбата 80 к смеси, полученной на стадии (a11); при этом на стадии (a12) проводят нагревание до температуры в пределах от 82°C до 97°C, предпочтительно – до температуры в пределах от 83°C до 92°C, наиболее предпочтительно – до температуры в пределах от 85°C до 89°C.
