Тетрагидрат н3-лиганда, способ его получения и содержащие его фармацевтические композиции
Группа изобретений относится к области фармацевтической химии и включает способы получения тетрагидратной формы (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлорида (соединения (А)) и фармацевтической композиции на ее основе. Полученная тетрагидратная форма характеризуется содержанием воды 15,3 ± 0,7 % по массе и демонстрирует следующие линии порошковой рентгеновской дифрактограммы: 2-тета ° (d в Ангстремах) = 9,7 (9,1), 12,5 (7,1), 14,6 (6,1), 15,2 (5,8), 16,5 (5,4), 19,0 (4,7), 19,5 (4,6), 22,0 (4,1), 24,3 (3,7), 24,8 (3,6), 26,2 (3,4), 28,4 (3,1). Один из способов получения включает растворение соединения (А) в воде, концентрирование до кристаллизации путем испарения воды в вакууме, фильтрацию и сушку твердого вещества при температуре от 20 до 40°С до желаемого конечного содержания воды от 14,6 до 16,0% по массе. Другой способ получения тетрагидратной формы соединения (А) заключается в растворении соединения (А) в воде, добавлении ацетона и понижении температуры до значения в диапазоне от 20 до 40°С до кристаллизации, фильтрации и сушке твердого вещества при температуре от 20 до 40°С до желаемого конечного содержания воды от 14,6 до 16,0% по массе. Способ получения фармацевтической композиции, характеризующейся аффинностью к H3-рецептору, состоит в получении тетрагидратной формы соединения формулы (A) одним из указанных способов и смешивании полученной тетрагидратной формы с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Технический результат – получение тетрагидратной формы соединения (А), являющейся стабильной в нормальных условиях, и фармацевтической композиции на ее основе. 3 н.п. ф-лы, 2 ил., 6 пр.
Настоящее изобретение относится к тетрагидратной форме Н3-лиганда формулы (A):
(А)
Изобретение также относится к способу получения указанного тетрагидрата соединения (А), содержащим его фармацевтическим композициям и их терапевтическому применению.
Соединение формулы (А) представляет собой дигидрохлорид (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин-1-оксида.
Это соединение раскрыто вместе с его свободным основанием, оксалатом и гидрохлоридом в WO 2006/117609, где раскрыты многие другие неимидазольные гистаминовые Н3-лиганды и их терапевтическое применение.
Было обнаружено, что среди раскрытых Н3-лигандов (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин-1-оксид является очень сильным. Однако это соединение представляет собой жидкость и не подходит для фармацевтического использования.
Его оксалатная соль также не подходит в качестве кандидата на лекарственное средство, поскольку оксалатные соли могут привести к отложению оксалата кальция.
Моногидрохлоридная соль соединения плавится при 74°С и, вероятно, будет плавиться во время прессования при приготовлении таблеток. Поэтому следует ожидать, что она также не подходит для дальнейшей разработки.
Было также обнаружено, что дигидрохлоридная соль слишком гигроскопична, чтобы соответствовать требованиям стабильности фармацевтических препаратов.
Таким образом, оказалось, что ни одна из форм соединения (А) не подходит для фармацевтического применения.
Неожиданно было обнаружено, что тетрагидрат соединения (А) очень стабилен, представляет собой кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, и, таким образом, соответствует обязательным требованиям, предъявляемым к кандидатам в лекарственные средства.
Таким образом, согласно первому варианту осуществления настоящее изобретение относится к тетрагидратной форме соединения формулы (А).
Выражение «тетрагидрат соединения (А)» относится к химическому веществу, включающему одну молекулу соединения (А) и четыре молекулы воды.
«Основание соединения (А)» относится к следующему соединению:
Тетрагидратная форма соединения (А) может существовать в кристаллической форме.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение также относится к кристаллической форме тетрагидрата соединения (А).
Кристаллическая форма тетрагидрата соединения (А) обычно находится в форме порошка, свойства которого улучшены по сравнению с формой свободного основания или другими солями соединения (А). Тетрагидрат соединения (А) стабилен при относительной влажности в диапазоне от по меньшей мере 30% до 70%, что является улучшенным свойством по сравнению с гигроскопической природой ранее описанного дигидрохлорида. Тетрагидрат соединения (А) также стабилен при температурах в диапазоне от 20 до 40° С.
Тетрагидрат соединения (А) проявляет одну или несколько из следующих характеристик:
Согласно одному варианту осуществления изобретения тетрагидратная форма соединения (А) демонстрирует пик плавления около 191°С при измерении методом капиллярной трубки.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии показывает два эндотермических сигнала с началом около 53°C и 83°C, которые соответствуют потере четырех молекул воды; последнее событие наблюдается с началом около 191°C.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения содержание воды в тетрагидрате соединения (А) составляет от 14 до 16%, обычно около 15,3 ± 0,7% по массе.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения тетрагидратная форма соединения (А) имеет одну или несколько линий порошковой рентгеновской дифрактограммы, описанных ниже:
| Угол (2-Тета °) | d величина (Ангстрем) | Интенсивность (Импульс) | Относительная интенсивность (%) |
| 5,1 | 17,5 | 476 | 20,9 |
| 9,7 | 9,1 | 998 | 43,8 |
| 10,2 | 8,7 | 438 | 19,2 |
| 11,1 | 8,0 | 312 | 13,7 |
| 12,5 | 7,1 | 2276 | 100 |
| 13,1 | 6,8 | 517 | 22,7 |
| 14,6 | 6,1 | 700 | 30,8 |
| 15,2 | 5,8 | 624 | 27,4 |
| 15,8 | 5,6 | 375 | 16,5 |
| 16,5 | 5,4 | 1051 | 46,2 |
| 17,4 | 5,1 | 275 | 12,1 |
| 18,2 | 4,9 | 553 | 24,3 |
| 19,0 | 4,7 | 698 | 30,7 |
| 19,5 | 4,6 | 969 | 42,6 |
| 20,5 | 4,3 | 555 | 24,4 |
| 21,0 | 4,2 | 374 | 16,4 |
| 22,0 | 4,1 | 1000 | 43,9 |
| 22,5 | 3,9 | 446 | 19,6 |
| 23,7 | 3,8 | 467 | 20,5 |
| 24,3 | 3,7 | 588 | 25,8 |
| 24,8 | 3,6 | 1386 | 60,9 |
| 25,2 | 3,5 | 408 | 17,9 |
| 26,2 | 3,4 | 1352 | 59,4 |
| 26,7 | 3,3 | 370 | 16,3 |
| 27,2 | 3,3 | 292 | 12,8 |
| 27,5 | 3,2 | 336 | 14,8 |
| 28,4 | 3,1 | 1058 | 46,5 |
| 29,5 | 3,0 | 527 | 23,2 |
Более конкретно, следующие пики:
| 2-тета (°) | d (Ангстрем) |
| 9,7 | 9,1 |
| 12,5 | 7,1 |
| 14,6 | 6,1 |
| 15,2 | 5,8 |
| 16,5 | 5,4 |
| 19,0 | 4,7 |
| 19,5 | 4,6 |
| 22,0 | 4,1 |
| 24,3 | 3,7 |
| 24,8 | 3,6 |
| 26,2 | 3,4 |
| 28,4 | 3,1 |
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение также относится к способам получения тетрагидратной формы соединения (А). Тетрагидрат соединения (А) может быть получен обычными способами, такими как осаждение из растворителя путем концентрирования, добавления антирастворителя или понижения температуры.
Согласно одному варианту осуществления способ получения тетрагидратной формы соединения (А) включает следующие стадии:
- растворение соединения (А) в воде;
- концентрирование до отделения твердого вещества; и
- сушка твердого вещества до желаемого конечного содержания воды, такого как 14-16%, в частности, около 15,3 ± 0,7% по массе.
Концентрирование обычно осуществляют путем испарения.
Согласно другому варианту осуществления процесс включает в себя следующие этапы:
- добавление водной соляной кислоты к форме основания соединения (А);
- добавление ацетона и введение затравки до отделения твердого вещества;
- фильтрация; и
- сушка твердого вещества до желаемого конечного содержания воды, такого как 14-16%, в частности, около 15,3 ± 0,7% по массе.
Соединение (А) может быть получено, как описано в WO 2006/117609.
Настоящее изобретение также относится к тетрагидрату соединения (А) для применения для лечения и/или профилактики у пациента-человека расстройств, выбранных из болезни Альцгеймера; нарушения внимания; нарушения бодрствования и запоминания; когнитивных расстройств при психиатрических патологиях; когнитивных расстройств, расстройств настроения и концентрации, особенно у пожилых людей; депрессивных или астенических состояний; болезни Паркинсона; синдрома обструктивного апноэ во сне; деменции с тельцами Леви; сосудистой деменции; головокружения; укачивания; ожирения; диабета и метаболического синдрома; нарушения сна; стресса; психотропных расстройств; эпилепсии; депрессии; нарколепсии с каталепсией или без нее; когнитивных расстройств при аутизме; злоупотребления веществами, особенно алкоголем; для профилактики синдромов отмены при злоупотреблении веществами; постинсультной усталости; расстройства внимания и концентрации при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (ADHD/СДВГ) у детей или взрослых; расстройства гипоталамо-гипофизарной секреции, мозгового кровообращения и/или иммунной системы; чрезмерной дневной сонливости, такой как чрезмерная дневная сонливость и усталость, связанные с болезнью Паркинсона, обструктивным апноэ во сне или деменцией; и/или для облегчения ночных работ или адаптации к смене времени у здоровых людей,
где указанное применение включает введение тетрагидрата (А) человеку в дозе, составляющей от 10 до 90 мкг в день (в пересчете на основание соединения (А)).
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения применение предназначено для лечения и/или предотвращения нарушений сна, таких как бессонница, нарушения инициации и поддержания сна, фрагментация сна, парасомнии, нарушение дыхания во сне, циркадная дисритмия, нарколепсия с катаплексией или без нее, чрезмерная дневная сонливость (включая «приступы сна»), такие как чрезмерная сонливость в дневное время, связанная с болезнью Паркинсона, обструктивным апноэ во сне или деменцией. Другое применение предназначено для лечения и/или профилактики расстройств, связанных со злоупотреблением веществами, особенно злоупотребления алкоголем. Другое применение предназначено для лечения и/или профилактики нарушения настроения, когнитивных функций и концентрации, связанных с инсультом. Другое применение предназначено для лечения и/или предотвращения когнитивных расстройств и расстройств внимания при СДВГ.
В настоящем описании также раскрыт способ профилактики и/или лечения вышеуказанных расстройств, включающий введение тетрагидрата соединения (А) в дозе основания, составляющей от 10 до 90 мкг в день (в пересчете на основание соединения (А)) с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом, нуждающемуся в этом пациенту.
Согласно одному варианту осуществления изобретения суточная доза тетрагидрата (А) для введения человеку составляет от 20 до 50 мкг в день, предпочтительно от 30 до 45 мкг (в пересчете на основание соединения (А)) в день.
В соответствии с другим вариантом осуществления способ по изобретению может включать введение тетрагидрата соединения (A) с частотой, составляющей от одного раза каждые три дня, одного раза через день (qod) до одного раз в день (qd). Таким образом, предпочтительно введение может проводиться один раз в день.
Следует понимать, что доза по изобретению представляет собой суммарную дозировку каждой введенной дозы в течение дня.
Идентификация тех субъектов, которые нуждаются в лечении описанных здесь заболеваний и состояний, находится в пределах компетенции и знаний специалиста в данной области техники. Клиницист, квалифицированный в данной области, может легко идентифицировать, используя клинические тесты, физическое обследование, генетические тесты и медицинский/семейный анамнез, тех субъектов, которые нуждаются в таком лечении.
Фактические уровни дозировки тетрагидрата соединения формулы (A) по изобретению можно варьировать, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для получения желаемого терапевтического ответа для конкретной композиции и способа введения. Следовательно, выбранный уровень дозировки зависит от желаемого терапевтического эффекта, от пути введения, от желаемой продолжительности лечения и других факторов, например состояния больного.
Терапевтически эффективное количество может быть легко определено лечащим диагностом, рассматриваемым в качестве специалиста в данной области техники, с использованием традиционных методов и путем наблюдения за результатами, полученными в аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества лечащий диагност рассматривает ряд факторов, включая, но не ограничиваясь: вид субъекта; его вес, возраст и общее состояние здоровья; включая конкретное заболевание; степень вовлеченности или тяжесть заболевания; ответ отдельного субъекта; конкретное вводимое соединение; режим введения; характеристика биологической доступности вводимого препарата; выбранный режим дозирования; использование сопутствующих лекарств; и другие соответствующие обстоятельства.
Количество тетрагидрата соединения (А), которое требуется для достижения желаемого биологического эффекта, будет варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку вводимого лекарственного средства, тип заболевания, тяжесть течения заболевания и способ введения.
В общих чертах, предпочтительная дозировка лекарства для введения, вероятно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав эксципиента для соединения, и способ его введения. Суточная доза тетрагидрата соединения (А), как правило, будет ниже, чем 90 мкг в день на пациента.
В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения способ по изобретению также включает введение одного или нескольких дополнительных активных ингредиентов, выбранных из лекарственных средств против болезни Паркинсона, таких как леводопа, ропинорол, лизурид, бромокриптин, прамиксепол или выбранных из антинарколептических или предполагаемых анти-наркотических средств из другого класса, в том числе модафинил.
Тетрагидрат соединения (А) может быть введен в фармацевтические композиции путем смешивания с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Композиции можно удобно вводить в стандартной лекарственной форме и их можно получать любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики, например, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.
Тетрагидрат соединения (А) может вводиться различными путями введения, такими как пероральный; парентеральный, в том числе подкожный, внутримышечный, внутривенный; сублингвально, актуально; местно; очагово; интратрахеально; интраназально; трансдермально или ректально, причем активный ингредиент комбинируют с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем в фармацевтической композиции.
Согласно другому варианту настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрат соединения (A) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения указанная композиция предназначена для применения при лечении и/или профилактике вышеуказанных нарушений.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения указанная композиция подходит для введения тетрагидрата соединения (А) в дозе, составляющей от 10 до 90 мкг (в пересчете на основание соединения (А)) в день.
Для местного применения композиции по изобретению могут быть составлены в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
В частности, составы, подходящие для парентерального введения, являются стерильными и включают эмульсии, суспензии, водные и неводные инъекционные растворы, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители, а также антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим, и имеют, соответственно отрегулированный рН, с кровью предполагаемого реципиента.
В соответствии с изобретением преимущественно применяют пероральное введение соединения или композиции в подходящем составе. Составы, которые подходят для перорального введения пациенту, включают отдельные единицы, такие как капсулы, такие как мягкие или твердые желатиновые капсулы, таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество тетрагидрата соединения формулы (А). Они также включают порошки или гранулы; растворы или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле.
«Фармацевтически» или «фармацевтически приемлемый» относится к молекулярным веществам и композициям, которые не вызывают неблагоприятную, аллергическую или другую неблагоприятную реакцию при введении животному или человеку, в зависимости от ситуации.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель» включает, в частности, разбавители, адъюванты, вспомогательные вещества или носители. Использование таких ингредиентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области.
В контексте изобретения термин «лечить» или «лечение», как он используется в данном документе, означает изменение, облегчение, ингибирование развития или предотвращение расстройства или состояния, к которому относится такой термин, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения/лекарственного средства согласно настоящему изобретению, эффективное для достижения желаемого терапевтического эффекта.
Согласно изобретению термин «пациент» или «пациент, нуждающийся в этом» предназначен для указания на человека или млекопитающего, не являющегося человеком, пораженного или, вероятно, подверженного вышеуказанным расстройствам. Предпочтительно пациент является человеком.
Тетрагидрат соединения (А) может вводиться в единичных дозированных формах, где термин «единичная доза» означает однократную дозу, которую можно вводить пациенту, и которая легко поддается обработке и упаковке, оставаясь также физически и химически стабильной стандартной дозой, включающей либо само активное соединение, либо его фармацевтически приемлемую композицию.
Подходящие стандартные лекарственные формы включают оральные формы, сублингвальную, буккальную, интратрахеальную, интраокулярную, интраназальную формы, формы для ингаляции, местные, трансдермальные, подкожные формы, парентеральные формы, ректальные формы и имплантаты.
Суточная доза от 10 до 90 мкг (по отношению к основанию соединения (А)) по изобретению может быть достигнута путем введения половины стандартной лекарственной формы, одной стандартной лекарственной формы или двух или более стандартных лекарственных форм в соответствии с продаваемой стандартной лекарственной формой, суточной дозой, которую следует вводить, и частотой введения, которая предписана практикующим врачом.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой рентгеновскую дифрактограмму (порошок) соединения, полученного в Примере 1 (тетрагидрат соединения (A)).
Фиг. 2 представляет собой рентгеновскую дифрактограмму (порошок) соединения (А).
Следующие примеры приведены для иллюстративных неограничивающих вариантов осуществления настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Синтез тетрагидрата (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил) пропокси]фенил}пиридина 1-оксид дигидрохлорида
210 ± 15 г соединения (А) и 200 ± 10 г воды загружают в испарительный сосуд. Температура ванны в испарительной системе установлена примерно на 40 °С, и смесь перемешивают до полного растворения осадка. Вода испаряется до тех пор, пока продукт не отделится в твердой форме.
Испарительный сосуд, содержащий продукт, переносят в полочную вакуумную сушилку и продукт сушат при 30 °С. Продукт переносят из испарительного сосуда в действующий сушильный резервуар, и сушку продолжают при 30 °С до тех пор, пока содержание воды в продукте не составит 15,3 ± 0,7% по массе. Наконец, продукт измельчают и упаковывают.
Пример 2: Синтез тетрагидрата (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридина 1-оксид дигидрохлорида
2,5 кг (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридина-1-оксида растворяют в растворе соляной кислоты и температуру доводят до 22-30 °С. Ацетон добавляют в реактор, смесь затравливают и перемешивают. Добавляют еще ацетон при 22-30 ° С до тех пор, пока общее количество не станет 20,0 кг. Температуру смеси доводят до 18-24 ° С, и смесь перемешивают в течение 1,0-2,0 ч. Продукт выделяют фильтрацией и промывают смесью воды и ацетона. Продукт сушат в постоянном потоке азота при 20-30 ° С, измельчают и упаковывают.
Пример 3: Рентгеновская порошковая дифракция
Рентгеновскую порошковую дифракцию регистрировали для тетрагидрата (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридина-1-оксид дигидрохлорида (пример 1) в форме порошка.
· Дифрактометры Bruker D5000 Matic Diffractometer;
· Медный анод, напряжение 40 кВ, интенсивность 40 мА
· Θ- θ конфигурация, фиксированный образец
· Температура окружающей среды
· Диапазон измерения: от 3° до 30° (2 тета)
· Шаг: 0,04°
· Измерение времени за шагом: 4 с
· Без внутреннего стандарта
· Экспериментальная обработка данных с помощью программного обеспечения EVA (v 11,0)
Типичная дифрактограмма тетрагидрата (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридина-1-оксид дигидрохлорида изображена на фиг. 1, которая явно отличается от дифрактограммы нететрагидратной формы (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин-1-оксида дигидрохлорида, показанной на фиг. 2.
Характеризующие пики тетрагидрата (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин-1-оксида, дигидрохлорида включают:
| Угол (2-тета °) | d величина (Ангстрем) | Интенсивность (импульс) | Относительная интенсивность (%) |
| 5,1 | 17,5 | 476 | 20,9 |
| 9,7 | 9,1 | 998 | 43,8 |
| 10,2 | 8,7 | 438 | 19,2 |
| 11,1 | 8,0 | 312 | 13,7 |
| 12,5 | 7,1 | 2276 | 100 |
| 13,1 | 6,8 | 517 | 22,7 |
| 14,6 | 6,1 | 700 | 30,8 |
| 15,2 | 5,8 | 624 | 27,4 |
| 15,8 | 5,6 | 375 | 16,5 |
| 16,5 | 5,4 | 1051 | 46,2 |
| 17,4 | 5,1 | 275 | 12,1 |
| 18,2 | 4,9 | 553 | 24,3 |
| 19,0 | 4,7 | 698 | 30,7 |
| 19,5 | 4,6 | 969 | 42,6 |
| 20,5 | 4,3 | 555 | 24,4 |
| 21,0 | 4,2 | 374 | 16,4 |
| 22,0 | 4,1 | 1000 | 43,9 |
| 22,5 | 3,9 | 446 | 19,6 |
| 23,7 | 3,8 | 467 | 20,5 |
| 24,3 | 3,7 | 588 | 25,8 |
| 24,8 | 3,6 | 1386 | 60,9 |
| 25,2 | 3,5 | 408 | 17,9 |
| 26,2 | 3,4 | 1352 | 59,4 |
| 26,7 | 3,3 | 370 | 16,3 |
| 27,2 | 3,3 | 292 | 12,8 |
| 27,5 | 3,2 | 336 | 14,8 |
| 28,4 | 3,1 | 1058 | 46,5 |
| 29,5 | 3,0 | 527 | 23,2 |
Пример 4: Характеристика тетрагидрата (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси] фенил}пиридин-1-оксид дигидрохлорида
Микроисследование
Дигидрохлоридная соль, раскрытая в примере 52 в WO 2006/117609, была проанализирована с помощью микроанализа. Результаты можно сравнить с теоретическими значениями для безводного и тетрагидрата дигидрохлорида:
| элемент | обнаружено | теория для безводного дигидрохлорида | теория для дигидрохлорида тетрагидрата |
| C | 58,3 | 60,1 | 51,0 |
| H | 7,0 | 7,1 | 7,7 |
| Cl | 17,8 | 17,7 | 15,0 |
Весовой (%) композиции
Измеренные значения хорошо согласуются с теоретическими для безводного дигидрохлорида и явно отличаются от значений для тетрагидрата дигидрохлорида.
Следовательно, соединение, раскрытое в примере 52 в WO 2006/117609, не находится в тетрагидратной форме.
Титрования для определения содержания хлорида
Определение содержания хлорида методом титрования нитратом серебра было проведено для настоящего Примера 1 и предыдущего Примера 52 по WO 2006/117609.
Содержание хлорида для настоящего примера 1 составляло 15,0%, ровно в соответствии с теоретическим значением.
Содержание хлорида для примера 52 в WO 2006/117609 составляло 17,8%, в то время, как теоретическое значение составляет 17,75%.
Пример 1 отличается от соединений, описанных ранее в Примере 50 (свободное основание и оксалатная соль, не содержат хлорида) и Примере 52 в WO 2006/117609.
Точки плавления
| Точки плавления | |
| Пример 51 в WO 2006/117609 | |
| Пример 52 в WO 2006/117609 | |
| Настоящий пример 1 |
Сравнение температур плавления свидетельствует о том, что настоящий Пример 1 отличается от Примера 51 в WO 2006/117609.
Титрование для определения содержания воды (методом Карла Фишера)
| Содержание воды (% по массе) – измеренное | Содержание воды (% по массе) - Теория | |
| Настоящий пример 1 | 16,0% (т.е. 15,3 +/- 0,7%) | 15,3% |
| Пример 52 в WO 2006/117609 | 4 | 0% |
Титрование на определение содержания воды ясно показывает, что новой фазой является тетрагидрат, тогда как в Примере 52 в WO 2006/117609 такого не наблюдалось.
Пример 5: Стабильность
Стабильность согласно примеру 52 из WO 2006/117609
Исследования стабильности проводились в соответствии с ICH.
При 40°C/75% относительной влажности наблюдается некоторая деградация:
| время (месяца) |
Чистота безводного вещества |
| 0 | 100,2 |
| 1 | 100,8 |
| 3 | 98,2 |
| 6 | 98,4 |
Аналогичные результаты были получены для 3-месячного образца при 30°C/65% относительной влажности:
| время (месяца) |
Чистота безводного вещества |
| 0 | 100,2 |
| 3 | 98,4 |
Таким образом, исследования стабильности показывают тенденцию к разложению Примера 52. Вещество остается в пределах характеристик 98,0 - 102,0%, но снижение чистоты является значительным и может привести к сокращению срока годности.
Стабильность согласно настоящему Примеру 1
Стабильность была оценена в условиях ICH.
Результаты при 40°C/75% относительной влажности показаны в таблице ниже (ухудшения не наблюдается):
| время (месяца) |
Чистота безводного вещества |
| 0 | 99,6 |
| 1 | 100,3 |
| 3 | 99,7 |
| 6 | 100,3 |
Не наблюдается значительного изменения чистоты с течением времени. Тетрагидрат дигидрохлорида является более стабильным, чем ранее описанная фаза (пример 52 из WO 2006/117609), которая потеряла 2% в течение шести месяцев.
Кроме того, анализ настоящего примера 1 с использованием динамической сорбции пара и рентгеновской порошковой дифракции показал, что тетрагидратная форма проявляет хорошую стабильность при относительной влажности от 10 до 90% при 25°С.
Пример 6: Гигроскопия
Пример 52 из WO 2006/117609
Это соединение гигроскопично. Поглощает воду в течении времени.
Партия, которая была подготовлена и хранилась в соответствии с Надлежащей Производственной Практикой (GMP), и было обнаружено, что со временем содержание воды увеличивается:
| время (месяца) |
Содержание воды (% по массе) |
| 0 | 1 |
| 6 | 2 |
| 11 | 4 |
Оно не может быть отверждено сушкой, при этом было обнаружено, что это приводит к некоторой деградации, как показано в таблицах ниже.
Сушка не была завершена при 60°С в течение 24 часов. Сушка при 80 или 100°С позволила полностью удалить воду, но произошло некоторое разложение.
Сушка при 60°С
| время (ч) | Основная примесь (%) |
| 0 | 0,08 |
| 8 | 0,08 |
| 12 | 0,08 |
| 24 | 0,10 |
Сушка при 80°C
| время (ч) | Основная примесь (%) |
| 0 | 0,08 |
| 8 | 0,11 |
| 16 | 0,12 |
| 24 | 0,14 |
Сушка при 100°C
| время (ч) | Основная примесь (%) |
| 0 | 0,08 |
| 8 | 0,32 |
| 16 | 0,44 |
Настоящий пример 1
Пример 1 не гигроскопичен.
При 40°C/75% относительной влажности изменение содержания воды не наблюдается:
| время (месяца) |
Содержание воды (% по массе) |
| 0 | 16 |
| 1 | 16 |
| 3 | 15 |
| 6 | 16 |
| 12 | 15 |
Таким образом, тетрагидратная форма (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин-1-оксид дигидрохлорида является более стабильной, чем (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридина 1-оксид дигидрохлорид.
Тетрагидрат обладает улучшенными свойствами для фармацевтической разработки и обладает улучшенными свойствами для фармацевтической разработки.
1. Способ получения тетрагидратной формы соединения формулы (A):
(A): (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлорид,
в которой содержание воды составляет 15,3 ± 0,7 % по массе и которая демонстрирует следующие линии порошковой рентгеновской дифрактограммы: 2-тета ° (d в Ангстремах) = 9,7 (9,1), 12,5 (7,1), 14,6 (6,1), 15,2 (5,8), 16,5 (5,4), 19,0 (4,7), 19,5 (4,6), 22,0 (4,1), 24,3 (3,7), 24,8 (3,6), 26,2 (3,4), 28,4 (3,1), включающий следующие стадии:
- растворение соединения (А) в воде;
- концентрирование до кристаллизации путем испарения воды в вакууме;
- фильтрация; и
- сушка твердого вещества при температуре в диапазоне от 20 до 40°С до желаемого конечного содержания воды от 14,6 до 16,0% по массе.
2. Способ получения тетрагидратной формы соединения формулы (A):
(A): (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлорид,
в которой содержание воды составляет 15,3 ± 0,7 % по массе и которая демонстрирует следующие линии порошковой рентгеновской дифрактограммы: 2-тета ° (d в Ангстремах) = 9,7 (9,1), 12,5 (7,1), 14,6 (6,1), 15,2 (5,8), 16,5 (5,4), 19,0 (4,7), 19,5 (4,6), 22,0 (4,1), 24,3 (3,7), 24,8 (3,6), 26,2 (3,4), 28,4 (3,1), включающий следующие стадии:
- растворение соединения (А) в воде;
- добавление ацетона и понижение температуры до значения в диапазоне от 20 до 40°С до кристаллизации;
- фильтрация; и
- сушка твердого вещества при температуре в диапазоне от 20 до 40°С до желаемого конечного содержания воды от 14,6 до 16,0% по массе.
3. Способ получения фармацевтической композиции, характеризующейся аффинностью к H3-рецептору, включающий следующие стадии:
а) получение тетрагидратной формы соединения формулы (A) способом по п.1 или 2;
б) смешивание тетрагидратной формы, полученной на стадии а), с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
