Производное биарила, метод его получения и его фармацевтическое применение

Изобретение относится к соединению формулы (III), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного сигнальным путем PD-1/PD-L1. В формуле (III) R₁ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-10 алкила; R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкила C_1-8 алкила и 3-10-членного гетероциклила, или R₁ и R₂ вместе с непосредственно присоединенным к ним атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-10 алкила, С_1-10 галоалкила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, =O, -C_0-8-S(O)(=N-R₇)R₉, -C_0-8-N=S(O)R₉R₁₀, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄; R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и метокси; R₆ представляет собой метил; R₇ представляет собой водород; R₉ выбран из С_1-10 алкила; R₁₀ выбран из С_1-10 алкила или R₉ и R₁₀ вместе с непосредственно присоединенным к ним атомом серы образуют 3-10-членный гетероциклил с одним гетероатомом S; каждый R₁₂ выбран из С_1-10 алкила; каждый R₁₃ выбран из водорода и С_1-10 алкила, где С_1-10 алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; каждый R₁₄ выбран из С_1-10 алкила; R₁₅ выбран из водорода и С_1-10 алкила; R₁₆ выбран из водорода и С_1-10 алкила и каждый r представляет собой 1 или 2; если не определено другое, гетероциклил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода. Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (III), фармацевтической композиции, их применению для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, а также к способам профилактики и/или лечения заболеваний и расстройств, опосредованных PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем. 8 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 141 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтического синтеза и, в частности, к производному N-биарила, способу его получения и его фармацевтическому применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Иммунная система играет очень важную роль в контроле и устранении заболеваний, таких как злокачественные новообразования. Однако опухолевые клетки часто способны вырабатывать стратегию избегания контроля со стороны иммунной системы или ее подавления, тем самым обеспечивая возможность своего злокачественного роста. Один из очень важных механизмов заключается в изменении экспрессии иммунными клетками костимулирующих и коингибирующих молекул, которые являются контрольными точками иммунного ответа (так называемых иммунных контрольных точек). Установлено, что блокада сигнального пути, опосредованного иммунными контрольными точками (например, PD-1), представляет собой чрезвычайно перспективный и эффективный метод лечения.

Белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1), также известный как CD279, представляет собой рецептор, экспрессируемый на поверхности активированных T-лимфоцитов, природных киллеров, В-лимфоцитов и макрофагов. В структуре PD-1 имеется внеклеточный домен, сходный с вариабельным участком иммуноглобулина, а также трансмембранный домен и внутриклеточный домен, причем внутриклеточный домен содержит два участка фосфорилирования, расположенных в ингибирующем домене иммунорецепторной тирозинкиназы и в трансдукционном домене иммунорецепторной тирозинкеназы, что позволяет предположить, что PD-1 может подавлять сигнальные пути, опосредованные Т-клеточным рецептором.

Белок PD-1 имеет два лиганда: PD-L1 и PDL2, которые различаются по профилю экспрессии. Экспрессия PD-L1 в макрофагах и дендритных клетках увеличивается под действием липополисахарида (ЛПС) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), а его экспрессия в Т-клетках и В-клетках увеличивается в случае индукции путей передачи сигнала, опосредованных Т-клеточным рецептором и B-клеточным рецептором. Уровень экспрессии PD-L1 также очень высок почти во всех опухолевых клетках, причем его экспрессия увеличивается после стимуляции интерферона (ИФН) гамма. Действительно, считается, что экспрессия PD-L1 в различных опухолях имеет прогностическое значение; при этом PD-L2 экспрессируется относительно небольшим количеством клеток (в основном дендритными клетками).

Когда Т-лимфоциты, экспрессирующие PD-1, вступают в контакт с клетками, экс прессирующими лиганды PD-1, все виды функциональной активности, стимулированной антигенами, такие как пролиферация клеток, высвобождение цитокинов и лизис клеток, подавляются. Таким образом, взаимодействие между PD-1 и его лигандами может служить внутренним регуляторным механизмом по типу отрицательной обратной связи, который позволяет предотвращать гиперактивацию Т-лимфоцитов во время инфекции, иммуннотолерантность или онкогенез, тем самым уменьшая вероятность аутоиммунных заболеваний и способствуя аутотолерантности. Длительная антигенная стимуляция, например при наличии опухоли или на фоне длительной инфекции, приводит к тому, что Т-лимфоциты в большом количестве экспрессируют PD-1, постепенно теряют свои функции вследствие длительного воздействия антигенов и в конечном итоге становятся нефункциональными (подобное явление называют Т-клеточным истощением). В-лимфоциты также подвержены подавляющему действию со стороны PD-1 и его лигандов и соответствующему функциональному истощению.

В доклинических исследованиях на животных получены данные, свидетельствующие о том, что PD-1 и его лиганды способны подавлять иммунный ответ. У мышей с дефицитом PD-1 развивается острый пролиферативный гломерулонерфит по типу красной волчанки, а также дилатационная кардиомиопатия. Показано, что использование антител к PD-L1 для подавления взаимодействия между PD-1 и PD-L1 во многих случаях позволяет восстановить и усилить активацию Т-лимфоцитов. Моноклональное антитело к PD-L1 также может принести пользу пациентам с распространенными злокачественными новообразованиями. В некоторых доклинических моделях опухолей на животных было также показано, что блокада PD-1/PD-L1-зависимого сигнального пути с помощью моноклонального антитела может усиливать иммунный ответ, а также вызывать иммунный ответ на ряд опухолей, различающихся по гистологическим характеристикам. В модели длительной инфекции, вызванной вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), было установлено, что взаимодействие между PD-1 и PD-L1 способно подавлять активацию и пролиферацию вирус-специфических CD8+ Т-лимфоцитов и осуществление клетками эффекторных функций. Также показано, что блокада PD-1/PD-L1-зависимого сигнального пути позволяет усилить иммунный ответ не только на персистирующие антигены, но и на вакцины, в том числе на терапевтическую вакцину, применяемую во время продолжительной инфекции.

Таким образом, если в дополнение к существующему моноклональному антителу удастся разработать вещество, способное блокировать взаимодействие между PD-1 и PD-L1, то оно сможет служить в качестве эффективного терапевтического средства для блокады PD-1/PD-L1-зависимого ингибирующего сигнального пути и, тем самым, усиления или восстановления функции Т-лимфоцитов. Следовательно, вещество, способное специфически блокировать взаимодействие между PD-1 и PD-L1, позволит обеспечить хороший терапевтический эффект при иммунотерапии различных злокачественных новообразований и других иммунных заболеваний.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является создание соединений для блокады взаимодействия между PD-1 и PD-L1 и, тем самым, разработка ингибиторов PD-1/PD-L1 нового поколения.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), стереоизомеру, пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли:

где цикл А представляет собой 5-7-членное ароматический цикл или 5-7-членный гетероароматический цикл;

Z₁, Z₂ и Z₃ каждый независимо представляет собой C(R₁₁) или N;

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-10 алкилa, С_2-10 алкенилa, С_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкилaC_1-8 алкилa, 3-10 членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилa, С_1-8 алкилa, C_5-10 арилa, C_5-10 арилaC_1-8 алкилa и 5-10-членного гетероарилa, или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-10 членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С_1-10 алкилa, С_2-10 алкенилa, С_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, С_1-10 дейтероалкилa, С_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C_0-8-S(O)(=N-R₇)R₉, -C_0-8-N=S(O)R₉R₁₀, -C_0-8-N=SR₉R₁₀, -C_0-8-P(O)(OH)R₁₂, -C_0-8-SF₅, -C_0-8-O-S(O)₂R₁₂, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄;

R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, или R₃ и R₄, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-10-членный циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С_1-10 алкилa, С_2-10 алкенилa, С_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)(=N-R₇)R₉, -C_0-8-N=S(O)R₉R₁₀, -C_0-8-N=SR₉R₁₀, -C_0-8-P(O)(OH)R₁₂, -C_0-8-SF₅, -C_0-8-O-S(O)₂R₁₂, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С_1-10 алкилa, С_2-10 алкенилa, С_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, С_1-10 дейтероалкилa, С_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арил, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С_1-10 алкилa, С_2-10 алкенилa, С_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, С_1-10 дейтероалкилa, С_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄;

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄ и -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄;

каждый R₈ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄ и -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄;

каждый R₉ и R₁₀ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa и 5-10-членного гетероциклилa, или R₉ и R₁₀, вместе с атомом серы, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄;

каждый R₁₁ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄;

каждый R₁₂ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, галогенa, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_2-10 алкенилa, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₅R₁₆, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, карбонилa, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₅R₁₆;

каждый R₁₃ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa или 5-10-членного гетероарилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, карбонилa, циано, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси или -NR₁₅R₁₆;

каждый R₁₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₅R₁₆, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, циано, C_1-10 алкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₅R₁₆;

каждый R₁₅ и R₁₆ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-10 алкокси, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероарилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, сульфинилa, сульфонилa, метансульфонилa, изопропилсульфонилa, циклопропилсульфонилa, п-толуолсульфонилa, аминосульфонилa, диметиламиносульфонилa, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C_1-10 алканоилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C_1-10 алканоилa; или

R₁₅ и R₁₆, вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-10-членный гетероциклил или 4-10-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкилa, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арилa, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино или C_1-10 алканоилa;

каждый m независимо выбран из 0, 1, 2 или 3; и

каждый r независимо выбран из 0, 1 или 2.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли Z₁, Z₂ и Z₃ каждый независимо представляет собой C(R₁₁) или N;

каждый R₁₁ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетеро циклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C_0-4-S(O)_rR₁₂, -C_0-4-O-R₁₃, -C_0-4-C(O)OR₁₃, -C_0-4-C(O)R₁₄, -C_0-4-O-C(O)R₁₄, -C_0-4-NR₁₅R₁₆, -C_0-4-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-4-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-4-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-4-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероaлкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C_0-4-S(O)_rR₁₂, -C_0-4-O-R₁₃, -C_0-4-C(O)OR₁₃, -C_0-4-C(O)R₁₄, -C_0-4-O-C(O)R₁₄, -C_0-4-NR₁₅R₁₆, -C_0-4-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-4-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-4-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-4-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, и R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, Z₁, Z₂ и Z₃ каждый представляют собой C(R₁₁) или N; каждый R₁₁ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли Z₁, Z₂ и Z₃ каждый представляют собой C(R₁₁) или N; каждый R₁₁ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa и метокси, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифтор метилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C_0-4-S(O)_rR₁₂, -C_0-4-O-R₁₃, -C_0-4-C(O)OR₁₃, -C_0-4-C(O)R₁₄, -C_0-4-O-C(O)R₁₄, -C_0-4-NR₁₅R₁₆, -C_0-4-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-4-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-4-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-4-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероaлкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C_0-4-S(O)_rR₁₂, -C_0-4-O-R₁₃, -C_0-4-C(O)OR₁₃, -C_0-4-C(O)R₁₄, -C_0-4-O-C(O)R₁₄, -C_0-4-NR₁₅R₁₆, -C_0-4-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-4-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-4-C(O)NR₁₅R₁₆ и-C_0-4-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, и R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансуль фонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, этилa, изопропилa, тридейтерометилa, трифторметилa, дифторметилa, цианометилa, аминометилa, циклопропилметилa, метоксиметилa, винилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, метокси, тридейте рометокси, дифторметокси и трифторметокси.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C_0-4-S(O)_rR₁₂, -C_0-4-O-R₁₃, -C_0-4-C(O)OR₁₃, -C_0-4-C(O)R₁₄, -C_0-4-O-C(O)R₁₄, -C_0-4-NR₁₅R₁₆, -C_0-4-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-4-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-4-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-4-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, или R₃ и R₄, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный циклоалкил или 3-8-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероaлкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C_0-4-S(O)_rR₁₂, -C_0-4-O-R₁₃, -C_0-4-C(O)OR₁₃, -C_0-4-C(O)R₁₄, -C_0-4-O-C(O)R₁₄, -C_0-4-NR₁₅R₁₆, -C_0-4-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-4-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-4-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-4-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, и R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa и ацетиламино, или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-6-членный циклоалкил или 3-6-членный гетероцик лил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополни тельными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в ссоединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R₃ и R₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазол aи метокси, или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют циклопропил, циклобутил, 3-оксациклобутил или 3-азациклобутил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa,циано, C_1-4 алкилa, С_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C_0-4-S(O)(=N-R₇)R₉, -C_0-4-N=S(O)R₉R₁₀, -C_0-4-N=SR₉R₁₀, -C_0-4-P(O)(OH)R₁₂, -C_0-4-SF₅, -C_0-4-O-S(O)₂R₁₂, -C_0-4-S(O)_rR₁₂, -C_0-4-O-R₁₃, -C_0-4-C(O)OR₁₃, -C_0-4-C(O)R₁₄, -C_0-4-O-C(O)R₁₄, -C_0-4-NR₁₅R₁₆, -C_0-4-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-4-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-4-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-4-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, С_2-4 алкенилa, С_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C_0-4-S(O)_rR₁₂, -C_0-4-O-R₁₃, -C_0-4-C(O)OR₁₃, -C_0-4-C(O)R₁₄, -C_0-4-O-C(O)R₁₄, -C_0-4-NR₁₅R₁₆, -C_0-4-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-4-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-4-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-4-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C_1-4 алкилa, С_2-4 алкенилa, С_2-4 алкинилa, С_1-4 галоалкилa, С_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C_0-4-S(O)_rR₁₂, -C_0-4-O-R₁₃, -C_0-4-C(O)OR₁₃, -C_0-4-C(O)R₁₄, -C_0-4-O-C(O)R₁₄, -C_0-4-NR₁₅R₁₆, -C_0-4-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-4-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-4-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-4-N(R₁₅)-C(O)R₁₄, где R₇, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, этилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, -SF₅, -S(O)(=NH)CH₃, -N=S(O)(CH₃)₂, -N=S(CH₃)₂, -C_0-4-P(O)(OH)F, -O-S(O)₂F, фторсульфонилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa, ацетиламино и следующей структуры: , вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси и амино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, цикло пропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси и амино.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли цикл А представляет собой 5-6-членный ароматический цикл или 5-6-членный гетероароматический цикл.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли цикл А выбран из следующих групп:

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (II):

где Z₁, Z₂ и Z₃ каждый представляют собой C(R₁₁);

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, этилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-оксацикло бутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, -SF₅, -S(O)(=NH)CH₃, -N=S(O)(CH₃)₂, -N=S(CH₃)₂, -C_0-4-P(O)(OH)F, -O-S(O)₂F, фторсульфонилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa, ацетиламино и следующей структуры: , вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместите лями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси и амино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси и амино;

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, этилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-окса циклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино;

каждый R₁₁ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, 3-оксацик лобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино; и

R₁ и R₂ соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, этилa, изопропилa, тридейтерометилa, трифторметилa, дифторметилa, цианометилa, аминометилa, циклопропилметилa, метоксиметилa, винилa, этинилa, цик лопропилa, циклобутилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, метокси, тридейтеро метокси, дифторметокси и трифторметокси; и

каждый R₁₁ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa и метокси, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (III):

где R₆ выбран из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, метил, циано, тридейтерометил, цианометил, аминометил, циклопропилметил, метоксиметил и цикло пропил; R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано метилa, этилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, -SF₅, -S(O)(=NH)CH₃, -N=S(O)(CH₃)₂, -P(O)(OH)F, -O-S(O)₂F, -N=S(CH₃)₂, фторсульфонилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa, ацетиламино и следующей структуры: , вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси или амино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси и амино.

R₁ и R₂ соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IVa), формулой (IVb), формулой (IVc) или формулой (IVd):

Где R₁, R₂ каждый независимо соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-8 циклоалкилa, C_3-8 циклоалкилa C_1-4 алкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С_5-8 арилa и 5-8-членного гетероарилa, или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный гетероциклил, причем гетероатом в гетероциклиле выбран из группы, состоящей из N, O, S и/или Si, а вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С_1-4 алкилa, С_2-4 алкенилa, С_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетеро циклилa, C_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -S(O)(=N-R₇)R₉, -N=S(O)R₉R₁₀, -N=SR₉R₁₀, -P(O)(OH)R₁₂, -SF₅, -O-S(O)₂R₁₂, -S(O)_rR₁₂, -O-R₁₃, -C(O)OR₁₃, -C(O)R₁₄, -O-C(O)R₁₄, -NR₁₅R₁₆, -C(=NR₁₅)R₁₄, -N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C(O)NR₁₅R₁₆ и -N(R₁₅)-C(O)R₁₄; и

R₇, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆ и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия или метилa; R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-4 алкилa, C_3-8 циклоалкилa, C_3-8 циклоалкилaC_1-4 алкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С_5-8 арилa и 5-8-членного гетероарилa, или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный гетероциклил, причем гетероатом в гетероциклиле выбран из группы, состоящей из N, O, S и/или Si, а вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С_1-4 алкилa, С_2-4 алкенилa, С_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С_5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -S(O)(=N-R₇)R₉, -N=S(O)R₉R₁₀, -N=SR₉R₁₀, -P(O)(OH)R₁₂, -SF₅, -O-S(O)₂R₁₂, -S(O)_rR₁₂, -O-R₁₃, -C(O)OR₁₃, -C(O)R₁₄, -O-C(O)R₁₄, -NR₁₅R₁₆, -C(=NR₁₅)R₁₄, -N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C(O)NR₁₅R₁₆ и -N(R₁₅)-C(O)R₁₄;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-4 алкилa, С_2-4 алкенилa, С_3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa, 5-8-членного гетероарилa, метансульфонилa и ацетилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, гидрокси, метилa, этилa, трифторметилa, дифторметилa, тридейтерометилa, дидейтерометилa, циклопропилa, фенилa, диазолa, триазолa, метокси, этокси, карбоксилa, метоксикарбонилa, этоксикарбонилa, ацетилa, ацетокси, амино и диметиламино;

R₉ и R₁₀ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa и 5-8-членного гетероарилa, или R₉, и R₁₀, вместе с атомом серы, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-6-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, гидрокси, метилa, этилa, трифторметилa, дифторметилa, тридейтерометилa, дидейтерометилa, циклопропилa, фенил, диазолa, триазолa, метокси, этокси, карбоксилa, метоксикарбонилa, этоксикарбонилa, ацетилa, ацетокси, амино и диметиламино;

каждый R₁₂ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, галогенa, C_1-4 алкилa, C_3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa, 5-8-членного гетероарилa и -NR₁₅R₁₆, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, гидрокси, карбонилa, C_1-4 алкилa, C_1-4 алкокси, C_3-6 циклоалкилa, C_3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa, 5-8-членного гетероарилa, амино и диметиламино;

каждый R₁₃ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa и 5-8 членного гетероарилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, карбонилa, циано, C_1-4 алкилa, C_1-4 алкокси, C_3-6 циклоалкилa, C_3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, 3-6-членного гетероциклилокси, фенилa, фенокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси и -NR₁₅R₁₆;

каждый R₁₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-4 алкилa, C_1-4 алкокси, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-6 циклоалкилa, C_3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, 3-6-членного гетероциклилокси, фенилa, фенокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси и -NR₁₅R₁₆, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, циано, C_1-4 алкилa, C_1-4 алкокси, C_3-6 циклоалкилa, C_3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, 3-6-членного гетероциклилокси, фенилa, фенокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероциклилa и -NR₁₅R₁₆;

каждый R₁₅ и R₁₆ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa, 5-8-членного гетероарилa, сульфинилa, сульфонилa, метансульфонилa, изопропилсульфонилa, циклопропилсульфонилa, п-толуолсульфонилa, аминосульфонилa, диметиламиносульфонилa, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C_1-4 алканоилa; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероaлкилa, C_1-4 алкокси, C_3-6 циклоалкилa, C_3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, 3-6-членного гетероциклилокси, фенилa, фенокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино или C_1-4 алканоил; или,

R₁₅ и R₁₆ вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-6-членный гетероциклил или 4-6-членный гетероарил, а вышеуказанные группы опционально дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C_1-4 алкилa, C_2-4 алкенилa, C_2-4 алкинилa, C_1-4 галоалкилa, C_1-4 дейтероалкилa, C_1-4 алкокси, C_3-6 циклоалкилa, C_3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, 3-6-членного гетероциклилокси, фенилa, фенокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C_1-4 алканоилa; и

r выбирается независимо из 0, 1 или 2.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль включает, помимо прочего, следующие соединения:

.

Вторым аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии:

,

Где цикл A, Z₁, Z₂, Z₃, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈ и m соответствуют таковым в соединении формулы (I).

Третьим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

Четвертым аспектом настоящего изобретения является применение вышеупомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, или вышеупомянутой фармацевтической композиции для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения заболеваний, которые опосредуются PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, заболевание, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, представляет собой злокачественное новообразование или опухоль, иммунное заболевание или расстройство, контагиозное заболевание, инфекционное заболевание и метаболическое заболевание.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, инфекционное заболевание представляет собой бактериальное инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание или грибковое инфекционное заболевание.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, вышеупомянутое злокачественное новообразование или опухоль выбраны из следующего: лимфома (в том числе, помимо прочего лимфоцитарная лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, Т-клеточная лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома из клеток центра фолликула, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома или первичная В-крупноклеточная лимфома средостения), саркома (в том числе, помимо прочего, саркома Капоши, фибросаркома, липосаркома, хондросаркома, остеосаркома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, саркома мягких тканей, ангиосаркома или лимфангиосаркома), меланома, глиобластома, синовиома, менингиома, новообразование желчевыводящих путей, опухоль вилочковой железы, неврома, семинома, нефробластома, плеоморфная аденома, гепатоцеллюлярная папиллома, аденома почечных канальцев, цистаденома, папиллома, аденома, лейомиома, рабдомиома, гемангиома, лимфангиома, остеома, хондрома, липома, фиброма, опухоль центральной нервной системы, рахиофима, глиома ствола мозга, аденома гипофиза, множественная миелома, опухоль яичников, миелодиспластический синдром или мезотелиома, рак простаты, рецидивирующий рак простаты или рак простаты, приобретший резистентность к существующим лекарственным средствам, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак анального канала, рак яичек, рак уретры, рак полового члена, рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак матки, рак яичников, рак фаллопиевых труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак влагалища, рак вульвы, рак надпочечников, клеточная карцинома Меркеля, эмбриональная карцинома, хронический или острый лейкоз (включая, помимо прочего, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз и хронический лимфобластный лейкоз), рак бронхов, рак пищевода, рак носоглотки, печеночнокле точный рак, почечноклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, базальноклеточный рак, рак легкого, рак молочной железы, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, рак прямой кишки, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак головы и шеи, рак желудка и кишечника, злокачественное новообразование костей, рак кожи, рак тонкой кишки, злокачественное новообразование эндокринной системы, рак почечной лоханки, эпидермоидная карцинома, карцинома брюшной стенки, почечно-клеточный рак, переходноклеточный рак, или хориокарцинома, или метастатическая опухоль, особенно метастатическая опухоль, экспрессирующая PD-L1.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, вышеупомянутые иммунное заболевание и расстройство выбраны из следующего: ревматоидный артрит, почечная недостаточность, красная волчанка, бронхиальная астма, псориаз, язвенный колит, панкреатит, аллергия, фиброз, анемия, фибромиалгия, болезнь Альцгеймера, застойная сердечная недостаточность, инсульт, аортальный стеноз клапана, атеросклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекция, болезнь Крона, язвенный колит, аллергический контактный дерматит и экзема, системный склероз или рассеянный склероз.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, вышеупомянутое контагиозное заболевание или инфекционное заболевание выбраны из следующего: сепсис, инфекционное поражение печени, ВИЧ, гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит D, вирус герпеса, вирус папилломы или грипп.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, вышеупомянутое метаболическое заболевание выбрано из следующего: сахарный диабет, диабетический кетоацидоз, гипергликемический гиперосмолярный синдром, гипогликемия, подагра, истощение, дефицит витамина А, цинга, дефицит витамина D и остеопороз.

Пятым аспектом настоящего изобретения является вышеупомянутое соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, или вышеупомянутая фармацевтическая композиция, используемые в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания или расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем.

Шестым аспектом настоящего изобретения является метод профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания или расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, включающий введение пациенту соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Седьмым аспектом настоящего изобретения является метод усиления, стимуляции, регуляции и/или увеличения иммунного ответа, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение пациенту вышеупомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Восьмым аспектом настоящего изобретения является метод подавления роста, пролиферации или метастазирования опухолевых клеток, включающий введение пациенту вышеупомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера, препарата-предшественника или фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Девятым аспектом настоящего изобретения является метод лечения контагиозного заболевания, инфекционного заболевания, метаболического заболевания или расстройства, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, включающий введение пациенту соединения формулы (I), стереоизомера, пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В результате всестороннего и глубокого исследования авторы настоящего изобретения впервые разработали целый ряд соединений с общей формулой (I), для которых в целом характерна симметрия, но которые имеют определенные структурные различия, в частности некоторые соединения имеют полностью симметричную структуру, в то время как другие являются производными биарила и предназначены для подавления взаимодействия между PD-1 и PD-L1. Обладая выраженной способностью подавлять взаимодействие между PD-1 и PD-L1, соединения по настоящему изобретению могут найти широкое применение для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания или расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, и, как ожидается, на их основе будут разработаны ингибиторы PD-1/PD-L1 нового поколения. Настоящее изобретение осуществлено на этой основе.

Подробное описание: Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.

«Алкил» относится к линейным или разветвленным насыщенным алифатическим алкильным группам, например «C_1-10 алкил» означает линейный алкил или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, который включает, помимо прочего, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4- диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил или его различные разветвленные изомеры и т. д.

Алкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄.

«Циклоалкил» или «карбоцикл» относятся к моноциклическим или полициклическим углеводородным заместителям, которые являются насыщенными или частично ненасыщенными, например «C_3-10 циклоалкил» означает циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который может быть моноциклическим циклоалкилом и полициклическим циклоалкилом, где

моноциклический циклоалкил включает, помимо прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т. д.

Полициклический циклоалкил включает спироциклоалкил, конденсированный цик лоалкил и мостиковый циклоалкил. «Спироциклоалкил» относится к полициклической группе, в которой атом углерода (называемый спироатомом) является общим для моноциклических колец, причем эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В соответствии с числом спироатомов, общих для колец, спироциклоалкил может быть моноспироциклоалкилом, биспироциклоалкилом или полиспироциклоалкилом, включая, помимо прочего:

«Конденсированный циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо имеет пару соседних атомов углерода с другими кольцами в системе, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества образованных колец конденсированный циклоакил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:

«Мостиковый циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца имеют два атома углерода, которые не связаны непосредственно друг с другом, причем эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества образованных колец мостиковый циклоалкил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:

.

Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой циклоалкил, который включает, помимо прочего, инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и т. д.

Циклоалкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄.

«Гетероциклил» или «гетероциклическое кольцо» относятся к моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, который является насыщенным или частично ненасыщенным, где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода, кремния или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), исключая части кольца -O-O-, -O-S- или -S-S-, а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Например, «4-10-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 4 до 10 атомов кольца, а «3-6-членный гетероциклил» означает циклическую группу, содержащую от 3 до 6 атомов кольца.

Моноциклический гетероциклил включает, помимо прочего, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и т. д.

Полициклический гетероциклил включает спирогетероциклил, конденсированный гетероциклил и мостиковый гетероциклил. «Спирогетероциклил» относится к полициклической гетероциклильной группе, в которой атом (называемый спироатомом) является общим для моноциклических колец, где один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В соответствии с количеством спироатомов, общих для колец, спирогетероциклил может быть моноспирогетероциклилом, биспирогетероциклилом или полиспирогетероциклилом. Спирогетероциклил включает, помимо прочего:

«Конденсированный гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором каждое кольцо имеет общую пару соседних атомов с другими кольцами в системе, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одного из них нет полностью сопряженной π-электронной системы, в которой один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества образованных колец конденсированный гетероциклил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:

.

«Мостиковый гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором любые два кольца имеют два атома углерода, которые не связаны непосредственно друг с другом, причем эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы, где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества образованных колец связанный гетероциклил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:

.

Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероциклилa, включая, помимо прочего:

Гетероциклилa может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄.

«Арил» или «ароматическое кольцо» означает полностью углеродную моноциклическую группу или конденсированную полициклическую группу (т. е. кольца, которые имеют пару соседних атомов углерода) группу и полициклическую группу, имеющую сопряженную π-электронную систему (то есть кольца с соседними парами атомов углерода), например «C_5-10 арил» означает полностью углеродную арильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, и «5-10-членный арил» означает полностью углеродную арильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, фенил и нафтил. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой арильное кольцо, включая, помимо прочего:

.

Арил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄.

«Гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, и гетероатомы включают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), например 5-10-членный гетероарил означает гетероароматическую систему, содержащую от 5 до 10 атомов кольца, а 5-8-членного гетероарила означает гетероароматическую систему, содержащую от 5 до 8 атомов кольца, включая, помимо прочего, фурил, тиофенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, тетразолил и т. д. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представ ляет собой гетероарильное кольцо, включая, помимо прочего:

Гетероарил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероaлкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄.

«Алкенил» относится к алкилу, определенному выше, содержащему не менее двух атомов углерода и не менее одной двойной связи углерод-углерод, например «C_2-10 алкенил» означает линейный или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Алкенил включает, помимо прочего, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2-или 3-бутенил и т. д.

Алкенил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄.

«Алкинил» относится к алкилу, определенному выше, содержащему не менее двух атомов углерода и не менее одной тройной связи углерод-углерод, например «C_2-10 алкинил» означает линейный или разветвленный алкинил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Алкинил включает, помимо прочего, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2-или 3-бутинил и т. д.

Алкинил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄.

«Алкокси» относится к -O-(алкилу), где алкил соответствует вышеприведенному определению, например «C_1-10 алкокси» означает алкоксирадикалa, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, метокси-, этокси-, пропокси-, бутоксира дикал и т. д.

Алкокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄.

«Циклоалкилокси» относится к -O-циклоалкилу, где циклоалкил соответствует вышеприведенному определению, например «С_3-10 циклоалкилокси» означает циклоал килоксирадикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т. д.

Циклоалкилокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄.

«Гетероциклилокси» относится к -O-гетероциклилу, где гетероциклил соответствует вышеприведенному определению, например «С_3-10 гетероциклил » означает гетероциклилоксигруппу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, азациклобутилокси, оксациклобутилокси, азациклопентилокси, азот, оксацилогексилокси и т. д.

Гетероциклилокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C_1-10 алкилa, C_2-10 алкенилa, C_2-10 алкинилa, C_1-10 галоалкилa, C_1-10 дейтероалкилa, C_3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C_5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₄, -C_0-8-NR₁₅R₁₆, -C_0-8-C(=NR₁₅)R₁₄, -C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄.

«C_1-10 алканоилa» относится к одновалентной атомной группе, которая получается после удаления гидрокси из C_1-10 алкильной кислоты, и также обычно обозначается как «C_0-9-C(O)-», например «C₁-C(O)-» относится к ацетилу; «C₂-C(O)-» «относится к пропионилу; и «C₃-C(O)-» относится к бутирилу или изобутирилу.

«-C_0-8-S(O)_rR₁₂» означает, что атом серы в -S(O)_rR₁₂ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_{1 -8} алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-O-R₁₃» означает, что атом кислорода в -OR₁₃ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкилa относится к связи, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-C(O)OR₁₃» означает, что карбонил в -C(O)OR₁₃ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкилa относится к связи, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-C(O)OR₁₄» означает, что карбонил в -C(O)R₁₄ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкилa относится к связи, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-O-C(O)R₁₄» означает, что атом кислорода в -O-C(O)R₁₄ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкилa относится к связи, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-NR₁₅R₁₆» означает, что атом азота в -NR₁₅R₁₆ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкилa относится к связи, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-NR₁₅R₁₄» означает, что атом азота в -NR₁₅R₁₄ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкилa относится к связи, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄» означает, что атом азота в -N(R₁₅)-C(=NR₁₆)R₁₄ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкилa относится к связи, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆» означает, что карбонил в -C(O)NR₁₅R₁₆ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкилa относится к связи, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄» означает, что атом азота в -N(R₁₅)-C(O)R₁₄ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкилa относится к связи, а C_1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.

«C_1-10 галоалкилa» относится к алкилу, содержащему от 1 до 10 атомов углерода, в котором алкильные атомы водорода опционально замещены атомом фтора, хлора, брома или йода, включая, помимо прочего, дифторметилa, дихлорметилa, дибромметилa, трифторметилa, трихлорметилa, трибромметилa и т. д.

«C_1-10 галоалкокси» относится к алкоксирадикалу, содержащему от 1 до 10 атомов углерода, в котором алкильные атомы водорода опционально замещены атомом фтора, хлора, брома или йода, включая, помимо прочего, дифторметокси-, дихлорметокси-, дибромметокси-, трифторметокси-, трихлорметокси-, трибромометоксирадикал и т. д.

«C_1-10 дейтероалкилa» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, в которой алкильные атомы водорода опционально замещены атомом дейтерия, включая, помимо прочего, монодейтерометилa, дидейтерометилa, тридейтерометилa и т. д.

«Галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

«ДХМ» означает дихлорметан, «ПЭ» означает петролейный эфир, «ЭтАц»/«ЭА» означает этилацетат, «МеОН» означает метанол, «ДМФ» обозначает N,N-диметилформамид, «ТГФ» означает тетрагидрофуран, «ДИПЭА» означает N,N-диизопропилэтиламин, «ДМП» означает Периодинан Десса-Мартина с химическим названием (1,1,1-триацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-он, «ГАТУ» означает 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетрамитилурониум гексафторфосфат, «LiAlH₄» означает алюмогидрид лития, «NaBH₄» означает боргидрид натрия, «К₂СО₃» означает карбонат калия, «Na₂CO₃» означает карбонат натрия, «NaHCO₃» означает бикарбонат натрия, «NaOH» означает гидроксид натрия, «АК» означает ацетат калия, «K₃PO₄» означает фосфат калия, «УкКс» означает уксусную кислоту, «CaCl₂» означает хлорид кальция, «NBS» обозначает N-бромсукцинимид, «PhI(OAc)₂» означает иодбензолдиацетат, «Ni Ренея» означает никель Ренея, «NaIO₄» означает периодат натрия, «KMnO₄» означает перманганат калия, «NaBH3CN» означает цианоборгидрид натрия, «Pd(dppf)Cl₂» означает [1,1'-бис(бифенилфосфин)ферроцен]палладий дихлорид дихлорметан, и «SPhos-Pd-G2» означает хлор(2-дициклогексилфосфино-2', 6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II).

Термин «опциональный» или «опционально» означает, что описанное далее событие или обстоятельство может происходить, но не обязательно произойдет, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, «гетероциклильная группа, опционально замещенная алкилом» означает, что алкил может, но не обязательно, присутствовать, и что описание включает случаи, когда гетероциклильная группа замещена или не замещена алкилом.

Термин «замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода в группе независимо замещены соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместитель находится только в своем возможном химическом положении, и специалисты в данной области смогут определить (экспериментально или на основе теории) возможную или невозможную замену без приложения чрезмерных усилий. Например, возможна нестабильность в случае, если аминогруппа или гидроксигруппа, имеющие свободный водород, связаны с атомом углерода, имеющим ненасыщенную связь (например, олефин).

«Фармацевтическая композиция» относится к смеси, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или его физиологически/ фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, а также другим химическим компонентам, например физиологически/фармацевтически приемлемым носителям и вспомогательным веществам. Цель этой фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчать введение препарата в организм, улучшая всасывание действующего вещества и тем самым способствуя проявлению его биологической активности.

Далее представлено подробное объяснение настоящего изобретения со ссылкой на варианты его осуществления, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения; при этом настоящее изобретение не ограничивается представленными вариантами.

Структура соединения по настоящему изобретению определяется с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хроматографии в комбинации с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Химические сдвиги ЯМР-спектров (δ) приведены в частях на миллион (ppm). Определение по ЯМР-спектру проводят с использованием установки ядерного магнитного резонанса Bruker AVANCE-400 или AVANCE-500 с гексадейтеродиметилсульфоксидом (ДМСО-d₆), тетрадейтерометанолом (CD₃OD), оксидом дейтерия (D₂O) и дейтерированным хлороформом (CDCl₃) в качестве растворителей и тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта.

Определение с помощью ЖХ-МС проводят с использованием масс-спектрометра Agilent 6120. Определение с помощью ВЭЖХ проводят с использованием жидкостного хроматографа высокого давления Agilent 1200 DAD (хроматографическая колонка Sunfire C18 150 × 4,6 мм) и жидкостного хроматографа высокого давления Waters 2695-2996 (хроматографическая колонка Gimini C18 150 × 4,6 мм).

В качестве пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) используется пластина с силикагелем Yantai Yellow Sea HSGF254 или Qingdao GF254. В спецификации для ТСХ установлено значение 0,15-0,20 мм, а в спецификации для тонкослойной хроматографии для разделения продуктов установлено значение 0,4-0,5 мм. В качестве носителя для колоночной хроматографии обычно используют силикагель Yantai Yellow Sea с размером частиц 200-300 меш.

Исходные материалы в примерах осуществления настоящего изобретения известны и имеются в продаже или могут быть синтезированы методами, известными в данной области техники или в соответствии с ними.

Если не указано иное, то все реакции по настоящему изобретению проводят в атмосфере сухого азота или аргона с непрерывным перемешиванием на магнитной мешалке, где растворитель представляет собой сухой растворитель, а температура реакции указана в градусах Цельсия (°C).

Получение промежуточных веществ

1. Получение N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-формилпиколинамида)

Стадия 1: Синтез 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина

3-бром-2-метиланилин (2,0 г, 10,75 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (4,097 г, 16,13 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл), а затем добавляли ацетат калия (3,161 г, 32,26 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,786 г, 1,08 ммоль). Для создания защитной атмосферы замещали воздух азотом. Раствор нагревали до 80 °C и проводили реакцию в течение 16 ч до ее завершения. Реакционный раствор использовали в полученном виде на следующей стадии без дальнейшей очистки. Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 234 [M+H]⁺.

Стадия 2: Синтез 2,2'-диметил[1,1'-бифенил]-3,3'-диамина

В вышеуказанный реакционный раствор добавляли 3-бром-2-метиланилин (1,667 г, 8,96 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (8 мл). Затем добавляли K₂CO₃ (3,71 г, 26,89 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,655 г, 0,90 ммоль), после чего для создания защитной атмосферы замещали воздух азотом. Раствор нагревали до 95 °С и проводили реакцию в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт разделяли быстрой колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ/ЭА 2:1) с получением 2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диамина (1,8 г, выход: 95 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 213 [M+H]⁺.

Стадия 3: Синтез диметил 6,6'-(((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(азандиил))бис(карбонил))диникотината

2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диамин (2,0 г, 9,42 ммоль) и 5-(метоксикарбонил) пиколиновую кислоту (4,268 г,23,55 ммоль) растворяли в ДМФ (20 мл), а затем добавляли ДИПЭА (6,076 г, 47,10 ммоль) и ГАТУ (10,74 г, 28,26 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, и отфильтрованный осадок высушивали с получением диметил-6,6'-(((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(азандиил)) бис(карбонил))диникотината (1,0 г, выход: 20%). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 539 [M+H]⁺.

Стадия 4: Синтез N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис (5-(гидроксиметил)пиколинамида)

Диметил-6,6'-((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(азандиил)бис(карбонил))диникотинат (1,0 г, 1,86 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), и порциями добавляли LiAlH₄ (0,353 г, 9,28 ммоль). После добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции для ее полной остановки добавляли декагидрат сульфата натрия. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью быстрой колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА 1:1) с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-(гидроксиметил)пиколинамида) (0,35 г, выход: 42 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 483 [M+H]⁺.

Стадия 5: Синтез N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис (5-формилпиколинамида)

N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-(гидроксиметил)пиколинамид) (350 мг, 0,73 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), а затем добавляли NaHCO₃ (366 мг, 4,35 ммоль) и ДМП (769 мг, 1,81 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционные раствор фильтровали, а фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью быстрой колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА 1:1) с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-формилпиколинамида) (280 мг, выход: 81 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 479 [M+H]⁺.

2. Получение N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(5-формил-4-метилпиколинамида)

Стадия 1: Синтез N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(5-бром-4-метилпиколинамида)

2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диамин (491 мг, 2,32 ммоль) растворяли в ДМФ (15 мл), затем добавляли 5-бром-4-метилпиколиновую кислоту (1000 мг, 4,63 ммоль), ДИПЭА (1492 мг, 11,56 ммоль) и ГАТУ (2637 мг, 6,94 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали, отфильтрованный осадок промывали этилацетатом, а затем высушивали с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-бром-4-метилпико линамида) (366 мг, выход: 26 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 609 [M+H]⁺.

Стадия 2: Синтез N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(4-метокси-5-винилпиколинамида)

N,N'-(2,2’-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-бром-4-метилпиколинамид) (336 мг, 0,60 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (2 мл), затем добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (927 мг, 6,02 ммоль), Na₂CO₃ (191 мг, 1,81 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (44 мг, 0,06 ммоль) и для создания защитной атмосферы замещали воздух азотом. Раствор нагревали до 95 °С и проводили реакцию в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА 2:1) с получением N,N'-(2,2'-диметил- [1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-метил-5-винилпиколинамида) (260 мг, выход: 86 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 503 [M+H]⁺.

Стадия 3: Синтез N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис (5-формил-4-метилпиколинамида)

N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-метил-5-винилпиколинамид) (310 мг, 0,62 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (3 мл), затем добавляли периодат натрия (396 мг, 1,85 ммоль) и дигидрат осмата калия (23 мг, 0,062 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температура в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли водой и три раза экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали, и неочищенный продукт разделяли с помощью быстрой колоночной хроматографии на силикагеле с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-формил-4-метилпиколинамида) (46 мг, выход: 15 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 507 [M+H]⁺.

3. Получение N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(5-формил-4-метоксипиколинамида)

Стадия 1: Синтез метил 4-метоксипиколината

4-хлорпиколиновую кислоту (100 г, 0,64 моль) добавляли в метанол (500 мл), затем добавляли концентрированную серную кислоту (4 мл), и реакционный раствор нагревали до 80 °C, после чего перемешивали в течение 60 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюент: петролейный эфир: этилацетат] с получением метил-4-метоксипиколината (55,6 г, выход: 52 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 168 [M+H]⁺.

Стадия 2: Синтез метил 5-бром-4-метоксипиколината

Метил-4-метоксипиколинат (20 г, 0,12 моль) добавляли в концентрированную серную кислоту (150 мл), затем добавляли NBS (38,3 г, 0,22 моль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции последовательно добавляли воду, водный раствор бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил 5-бром-4-метоксипиколината (22,5 г, выход: 77 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 246/248 [M+H]⁺.

Стадия 3: Синтез 5-бром-4-метоксипиколиновой кислоты

Метил-5-бром-4-метоксипиколинат (22,5 г, 91,4 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (80 мл), метанола (80 мл) и воды (32 мл), затем добавляли NaOH (9,1 г, 0,23 моль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, нейтрализовали раствором 1N HCl, а затем экстрагировали смесью растворителей, состоящей из дихлорметана и метанола (12:1). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали и концентрировали с получением 5-бром-4-метоксипиколиновой кислоты (19,1 г, выход: 90 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 232,2/234,2 [M+H]⁺.

Стадия 4: Синтез N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(5-бром-4-метоксипиколинамид)

2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диамин (1,73 г, 8,2 ммоль) и 5-бром-4-метоксипиколиновую кислоту (3,98 г, 17,2 ммоль) растворяли в ДМФ (30 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,27 г, 40,7 ммоль) и 2-(азолбензотринитроген 7-оксид)-N,N,N',N'-N'-тетраметилмочевинагексафторинфосфорную кислоту (9,30 г,24,5 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции твердое вещество, выпавшее из раствора, собирали путем фильтрации, а отфильтрованный осадок промывали этилацетатом и сушили с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-бром-4-метоксипиколинамида) (4,35 г, выход: 83 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 641,2 [M+H]⁺.

Стадия 5: Синтез N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(4-метокси-5-винилпиколинамида)

N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-бром-4-метоксипиколинамид) (4,35 г, 6,8 ммоль) добавляли в смесь 1,4-диоксана (50 мл) и воды (10 мл), затем последовательно добавляли карбонат калия (2,82 г,20,4 ммоль), винилтрифторборат калия (9,1 г, 68,0 ммоль) и [1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроцен]палладий дихлорид (500 мг, 0,68 ммоль). В атмосфере азота реакционный раствор нагревали до 100 °C и перемешивали в течение 5 ч. После завершения реакции последовательно добавляли воду и этилацетат для экстракции реакционного раствора. Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюент: дихлорметан : метанол] с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-метокси-5-винилпиколинамида) (3,63 г, выход: 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 535,4 [M+H]⁺.

Стадия 6: Синтез N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(5-формил-4-метоксипиколинамида)

N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-метокси-5-винилпиколинамид) (3,63 г, 6,8 ммоль) добавляли в смесь 1,4-диоксана (60 мл) и воды (18 мл), затем последовательно добавляли периодат натрия (8,71 г, 40,7 ммоль) и дигидрат осмата калия (500 мг, 1,36 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После завершения реакции добавляли воду и дихлорметан для экстракции реакционного раствора, а органические фазы объединяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюент: петролейный эфир : этилацетат] с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис (5-формил-4-метоксипиколинамида) (1,51 г, выход: 41 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 539,2 [M+H]⁺.

4. Получение N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(4-циклопропил-5-формилпиколинамида)

Стадия 1: Синтез этил-4-хлор-6-винилникотината

Этил 4,6-дихлорникотинат (10 г, 45,45 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3, 2-диоксаборолан (7,7 г, 50 ммоль), ацетат палладия (0,51 г, 2,27 ммоль), трифенилфосфин (1,19 г, 4,55 ммоль) и карбонат калия (12,54 г, 90,9 ммоль) растворяли в смеси растворителей, состоящей из ацетонитрила и этанола (300 мл, 2:1). Для создания защитной атмосферы замещали воздух азотом. Реакционный раствор нагревали до 40 °C, а затем перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, отфильтрованный осадок промывали этилацетатом, и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 10/1) с получением этил-4-хлор-6-винилникотината (8,64 г, выход: 90 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 212 [M+H]⁺.

Стадия 2: Синтез этил-4-циклопропил-6-винилникотината

Этил 4-хлор-6-винилникотинат (5,0 г, 23,7 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (6,1 г, 71,1 ммоль), SPhos-Pd-G2 (0,85 г, 1,185 ммоль) и K₃PO₄ (10 г, 47,4 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл), и для создания защитной атмосферы замещали воздух азотом. Реакционный раствор нагревали до 110 °C, а затем перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 10/1) с получением этил 4-циклопропил-6-винилникотината (2,5 г, выход: 48 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 218 [M+H]⁺.

Стадия 3: Синтез 4-циклопропил-5-(этоксикарбонил)пиколиновой кислоты

Этил 4-циклопропил-6-винилникотинат (2,5 г, 11,52 ммоль) растворяли в смеси растворителей, состоящей из ацетона и воды (60 мл/30 мл), добавляли KMnO₄ (5,46 г,34,56 ммоль), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, и с помощью ЖХМС контролировали завершение реакции. Реакционный раствор фильтровали, а отфильтрованный осадок промывали соответствующим количеством ацетона. Фильтрат концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4-циклопропил-5-(этоксикарбонил) пиколиновой кислоты (1,86 г, выход: 69 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 256 [M+H]⁺.

Стадия 4: Синтез диэтил 6,6'-(((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(азандиил))бис(карбонил))бис(4-циклопропилникотината)

4-циклопропил-5-(этоксикарбонил)пиколиновую кислоту (1,86 г, 7,91 ммоль) и 2,2’-диметил-[1,1’-бифенил]-3,3’-диамин (0,84 г,3,96 ммоль) растворяли в ТГФ (150 мл), после тщательного перемешивания смеси добавляли ГАТУ (4,51 г, 11,87 ммоль) и ДИПЭА (1,53 г, 11,87 ммоль), и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции силикагель смешивали непосредственно с образцом, и смесь разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением диэтила-6,6'-(((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3, 3'-диил)бис(азандиил))бис(карбонил))бис(4-циклопропилникотината) (2,1 г, выход: 75 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 324 [1/2M+H]⁺; 647 [M+H]⁺.

Стадия 5: Синтез N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(4-циклопропил-5-(гидроксиметил)пиколинамида)

Диэтил 6,6'-(((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(азандиил))бис(карбонил)) бис(4-циклопропилникотинат) (1,0 г, 1,55 ммоль) растворяли в смеси растворителей, состоящей из этанола и тетрагидрофурана (25 мл/50 мл), а затем добавляли безводный CaCl₂ (1,0 г, 9,30 ммоль). Раствор перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли NaBH₄ (0,35 г, 9,30 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4-6 ч до завершения реакции. Для остановки реакции добавляли уксусную кислоту, реакционный раствор перемешивали в течение 0,5 ч, фильтровали и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1, 1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-циклопропил-5-(гидроксиметил)пиколинамида) (1,2 г), который в таком виде использовали на следующей стадии. Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 282 [1/2M+H]⁺; 563 [(M+H]⁺.

Стадия 6: Синтез N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(4-циклопропил-5-формилпиколинамида)

N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-циклопропил-5-(гидроксиметил) пиколинамид) (1,2 г, 1,55 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана и тетрагидрофурана, а затем добавляли Периодинан Десс-Мартина (1,97 г, 4,65 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли водный раствор насыщенного бикарбоната натрия (100 мл), затем экстрагировали дихлорметаном, и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5%-ный МеОН/ДХМ) с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3, 3-диил)бис(4-циклопропил-5-формилпиколинамида) (1,1 г, выход на двух стадиях: количественный). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 280 [1/2M+H]⁺; 559 [M+H]⁺.

5. Получение ((2-аминоэтил)имино) диметил-λ⁶-сульфанона

Стадия 1: Синтез иминодиметил-λ⁶-сульфанона

Диметилсульфоксид (1,0 г, 12,8 ммоль) добавляли в метанол (50 мл), а затем добавляли PhI(OAc)₂ (12,4 г,38,4 ммоль) и карбамат аммония (4,0 г, 51,2 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с получением иминодиметил-λ⁶-сульфанона (1,01 г, выход: 85 %).

Стадия 2: Синтез 2-((диметил (оксо)-λ⁶-сульфонилилиден)амино)ацетонитрила

Иминодиметил-λ⁶-сульфанон (374 мг, 4,02 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл), затем добавляли бромацетонитрил (576 мг, 4,82 ммоль) и NaHCO₃ (506 мг, 6,0 ммоль), нагревали раствор до 88 °C, а затем проводили реакцию в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с получением 2-((диметил(оксо)-λ⁶-сульфонилилиден)амино)ацетонитрил (212 мг, выход: 40 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 133 [M+H]⁺; 265 [2M+H]⁺.

Стадия 3: Синтез ((2-аминоэтил)имино)диметил-λ⁶-сульфанона

2-((диметил(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)амино)ацетонитрил (257 мг, 1,94 ммоль) растворяли в 2 М растворе аммиака в метаноле (15 мл), добавляли никель Ренея (20 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением ((2-аминоэтил)имино)диметил-λ⁶-сульфанона (267 мг, выход: 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 137,2 [M+H]⁺.

6. Получение 1-((2-аминоэтил)имино)тетрагидро-1H-1λ⁶-тиофен-1-оксида

Стадия 1: Синтез 1-иминотетрагидро-Н-1λ⁶-тиофен-1-оксида

Тетрагидротиофен-1-оксид (500 мг, 4,8 ммоль) добавляли в метанол (20 мл), затем добавляли PhI(OAc)₂ (4,64 г, 14,4 ммоль) и карбамат аммония (1,5 г, 19,2 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с получением 1-иминотетрагидро-1H-1λ⁶-тиофен-1-оксида (385 мг, выход: 67 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 102,2 [M+H]⁺.

Стадия 2: Синтез 2-((1-оксидотетрагидро-1λ⁶-тиофен-1-илиден)амино)ацетонитрила

1-иминотетрагидро-1H-1λ⁶-тиофен-1-оксид (385 мг,3,23 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл), затем добавляли бромацетонитрил (463 мг,3,87 ммоль) и раствор NaHCO₃ (407 мг, 4,84 ммоль), реакционный раствор нагревали до температуры 88 °C и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, а фильтрат концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с получением 2-((1-оксидотетрагидро- 1λ⁶-тиофен-1-илиден)амино)ацетонитрила (281 мг, выход: 55 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 159 [M+H]⁺.

Стадия 3: Синтез 1-((2-аминоэтил) имино)тетрагидро-1H-1λ⁶-тиофен-1-оксида

2-((1-оксидотетрагидро-1λ⁶-тиофен-1-илиден)амино)ацетонитрил (281 мг, 1,78 ммоль) растворяли в 2 М растворе аммиака в метаноле (15 мл), затем добавили никель Ренея (20 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 1-((2-аминоэтил)имино) тетрагидро-1H-1λ⁶-тиофен-1-оксида (248 мг, выход: 86 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 163,2 [M+H]⁺.

7. Получение (2-аминоэтил)(имино)(метил)-λ⁶-сульфанона

Стадия 1: Синтез трет-бутил(2-(метилсульфинил)этил)карбамата

Трет-бутил (2-(метилтио)этил)карбамат (1,0 г, 5,23 ммоль) растворяли в смеси метанола (20 мл) и воды (20 мл), после чего при охлаждении в ледяной бане добавляли NaIO₄ (1,12 г, 5,23 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции для экстракции реакционного раствора добавляли воду и этилацетат. Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат) с получением трет-бутил(2-(метилсульфинил)этил)карбамата (1,06 г, выход: 98 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 208,2 [M+H]⁺.

Стадия 2: Синтез трет-бутила(2-(S-метилсульфонимдоил)этил)карбамата

Трет-бутил(2-(метилсульфинил)этил)карбамат (1,06 г, 5,11 ммоль) растворяли в метаноле (25 мл), затем добавляли PhI(OAc)₂ (4,94 г, 15,3 ммоль) и карбамат аммония (1,6 г,20,45 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с получением трет-бутил(2-(S-метилсульфонимдоил)этил) карбамата (827 мг, выход: 73 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 223,2 [M+H]⁺.

Стадия 3: Синтез (2-аминоэтил)(имино)(метил)-λ⁶-сульфанона

Трет-бутил (2-(S-метилсульфонимидоил)этил)карбамат (370 мг, 1,66 ммоль) растворяли в 4 М растворе соляной кислоты в 1,4-диоксане (10 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температура в течение 1 ч. После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением (2-аминоэтил)(имино)(метил)-λ⁶-сульфанона (325 мг, выход: 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 105,2 [M-NH₂]⁺.

Получение соединений в качестве примеров

Пример 1. Получение N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(5-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)пиколинамида)

N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-формилпиколинамид) (50 мг, 0,104 ммоль) растворяли в ДМФ (3 мл), затем добавляли 2-аминоэтан-1-ол (64 мг, 1,045 ммоль) и уксусную кислоту (0,5 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли NaBH₃CN (66 мг, 1,045 ммоль), и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор разделяли с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)пиколинамида) (7,7 мг, выход: 13 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 569 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,36 (s, 2H), 8,74 (d, J = 2,0 Гц, 2H), 8,26 - 8,03 (m, 4H), 7,85 (dd, J = 8,2, 1,2 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (dd, J = 7,5, 1,3 Гц, 2H), 4,05 (s, 4H), 3,56 (t, J = 5,5 Гц, 4H), 2,76 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),

Пример 2. Получение (2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(азандиил))бис(карбонил))бис(4-метоксипиридин-6,3-диил)) бис(метилен))бис(азандиил))бис(3-гидроксипропановой кислоты)

Диметил-2,2'-((((((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(азандиил))бис(карбонил))бис(4-метоксипиридин-6,3-диил))бис(метилен))бис(азандиил))(2R,2'R)-бис(3-гидроксипропаноат) (54 мг, 0,073 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (1,6 мл) и воды (0,4 мл), затем добавляли гидроксид лития (24 мг, 0,58 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и затем закисляли с помощью 1N HCl до достижения рН 2-3. Раствор в таком виде разделяли с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии с получением (2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'диил)бис(азандиил))бис(карбонил))бис(4-метоксипиридин-6,3-диил))бис(метилен))бис(азандиил))бис(3-гидроксипропановой кислоты) (28,7 мг, выход: 56 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 717,6 [M+H]⁺; 359,4 [1/2M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,97 - 3,76 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,06 (t, J = 5,5 Гц, 2H), 2,01 (s, 6H),

Соединения, указанные в примерах 3-141, можно получить с помощью метода синтеза, описанного в примере 1 или 2:

Данные о соединении, полученные методом ЯМР-спектроскопии на ядрах ¹Н, полученном в вышеуказанном примере:

Номер примера	1H-ЯМР
3	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,90 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,85 (s, 4H), 3,51 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,65 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),
4	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,87 (brs, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,85 (d, J = 14,8 Гц, 2H), 3,72 (d, J = 14,9 Гц, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,58 (d, J = 5,8 Гц, 4H), 3,30 (d, J = 5,8 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H),
5	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (s, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 6,99 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,54 (t, J = 5,4 Гц, 2H), 3,83 (s, 4H), 3,49 (q, J = 5,6 Гц, 4H), 2,62 (t, J = 5,8 Гц, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H),
7	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,92 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,82 (s, 4H), 3,43 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 3,25 (s, 6H), 2,71 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,44 (s, 6H), 2,02 (s, 6H),
8	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,23 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,83 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,89 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,54 - 3,42 (m, 4H), 3,35 (dd, J = 10,8, 5,6 Гц, 2H), 3,29 (dd, J = 10,8, 5,5 Гц, 2H), 2,93 (brs, 2H), 2,48 (p, J = 5,7 Гц, 2H), 2,36 (s, 6H), 1,92 (s, 6H),
10	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,61 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,88 (s, 4H), 2,66 (s, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), 0,60 - 0,52 (m, 4H), 0,49 - 0,40 (m, 4H),
11	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,70 (s, 4H), 3,21 (d, J = 6,5 Гц, 4H), 2,97 (d, J = 6,5 Гц, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), 1,37 (s, 6H),
13	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,72 (d, J = 4,4 Гц, 2H), 4,25 - 4,16 (m, 2H), 3,72 (d, J = 13,6 Гц, 2H), 3,65 (d, J = 13,6 Гц, 2H), 2,70 (dd, J = 9,6, 6,1 Гц, 2H), 2,63 (q, J = 7,7 Гц, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 2,36 (dd, J = 9,6, 3,6 Гц, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 2H),
14	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,76 (s, 4H), 2,92 (t, J = 13,2 Гц, 4H), 2,74 (t, J = 7,0 Гц, 4H), 2,47 (s, 6H), 2,27 (tt, J = 14,9, 6,9 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),
15	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,93 (dd, J = 8,1, 1,2 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (dd, J = 7,5, 1,3 Гц, 2H), 3,85 (s, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,10 (tt, J = 6,7, 3,6 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H), 0,38 (dt, J = 6,1, 3,0 Гц, 4H), 0,31 - 0,19 (m, 4H),
16	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,2 Гц, 2H), 7,82 (t, J = 5,5 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,16 (q, J = 6,3 Гц, 4H), 2,59 (t, J = 6,5 Гц, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), 1,79 (s, 6H),
17	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 8,03 (s, 2H), 7,90 (dd, J = 8,1, 1,2 Гц, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,14 (t, J = 6,2 Гц, 4H), 2,98 (s, 4H), 2,58 (t, J = 5,5 Гц, 4H), 2,49 (s, 6H), 2,02 (s, 6H),
18	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (s, 2H), 8,62 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 3,93 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,84 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,76 (ddd, J = 20,6, 9,8, 4,3 Гц, 4H), 3,26 (ddd, J = 11,2, 8,1, 3,2 Гц, 4H), 2,96 (t, J = 10,2 Гц, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,28 (qd, J = 12,6, 4,4 Гц, 2H),
19	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,97 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,4 Гц, 2H), 3,81 (s, 4H), 3,37 (dq, J = 10,0, 4,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 6H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,91 (d, J = 11,0 Гц, 4H), 1,80 (d, J = 10,9 Гц, 4H), 1,24 - 1,01 (m, 8H),
20	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,87 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 3,91 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,74 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,64 (s, 6H), 3,60 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H),
21	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,60 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,32 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,97 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,82 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,56 (d, J = 5,3 Гц, 4H), 3,09 (brs, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,01 (s, 6H),
22	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,91 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,88 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 3,91 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,74 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,64 (s, 6H), 3,61 (t, J = 5,4 Гц, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H),
23	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (s, 2H), 8,61 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,01 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,86 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,63 (t, J = 4,6 Гц, 2H), 3,21 (t, J = 5,3 Гц, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,02 (s, 6H),
24	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,84 (s, 4H), 3,64 (s, 6H), 3,41 (s, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H),
25	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (s, 2H), 8,62 (s, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,97 (s, 4H), 3,27 (s, 4H), 2,48 (s, 6H), 2,02 (s, 6H),
27	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,89 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,60 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,19 (t, J = 4,3 Гц, 2H), 2,89 - 2,76 (m, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,29 - 2,18 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,76 (brs, 4H), 1,44 (brs, 8H),
28	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,81 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,59 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 2,84 - 2,76 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,30 - 2,21 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 4H), 1,48 - 1,41 (m, 8H),
29	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,97 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 6,9 Гц, 2H), 3,91 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,56 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,12 (brs, 2H), 2,89 - 2,78 (m, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,26 - 2,14 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,78 - 1,73 (m, 4H), 1,48 - 1,40 (m, 8H),
30	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (s, 2H), 8,67 (s, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 9,4 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 4,05 (d, J = 15,8 Гц, 2H), 3,92 (d, J = 15,7 Гц, 2H), 3,62 - 3,49 (m, 4H), 2,50 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), 1,85 (brs, 4H),
31	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,91 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,58 (t, J = 4,6 Гц, 8H), 3,57 (s, 4H), 2,42 (t, J = 4,6 Гц, 8H), 2,02 (s, 6H),
32	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,76 (s, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,02 (s, 6H),
33	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,82 (s, 4H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,35 - 3,25 (m, 4H), 2,65 (dd, J = 11,9, 4,2 Гц, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 2H), 2,03 (s, 6H),
34	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,80 (s, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,24 (s, 6H), 2,69 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),
35	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 6,67 (t, J = 76,4 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,89 (t, J = 5,7 Гц, 4H), 3,79 (s, 4H), 2,75 (t, J = 5,7 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -82,13,
36	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,61 (s, 4H), 3,23 (s, 6H), 2,57 (t, J = 6,0 Гц, 4H), 2,22 (s, 6H), 2,01 (s, 6H),
37	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,61 (s, 4H), 3,53 (t, J = 6,3 Гц, 4H), 2,48 (t, J = 6,3 Гц, 4H), 2,22 (s, 6H), 2,03 (s, 6H),
38	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,07 (t, J = 5,8 Гц, 4H), 3,99 (s, 6H), 3,79 (s, 4H), 2,74 (t, J = 5,8 Гц, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,01 (s, 6H),
39	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,83 (s, 4H), 3,17 (q, J = 6,2 Гц, 4H), 2,62 (t, J = 6,4 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,80 (s, 6H),
40	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (3, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,01 (s, 6H), 3,92 (s, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,12 (s, 12H),
41	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,01 (s, 6H), 3,91 (s, 4H), 2,69 (s, 4H), 2,03 (s, 6H), 0,62 - 0,52 (m, 4H), 0,50 - 0,41 (m, 4H),
42	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,88 (d, J = 14,7 Гц, 2H), 3,81 (d, J = 14,7 Гц, 2H), 3,35 - 3,18 (m, 4H), 2,65 (q, J = 6,1 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H), 0,98 (d, J = 6,3 Гц, 6H),
43	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,86 (d, J = 14,8 Гц, 2H), 3,79 (d, J = 14,8 Гц, 2H), 3,29 (qd, J = 10,6, 5,8 Гц, 4H), 2,62 (dq, J = 13,0, 6,6 Гц, 2H), 2,03 (s, 6H), 0,97 (d, J = 6,3 Гц, 6H),
44	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,79 (brs, 6H), 2,78 - 2,69 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,94 - 1,72 (m, 4H), 1,66 - 1,51 (m, 4H), 1,40 (dq, J = 12,7, 6,0 Гц, 2H), 1,30 (dq, J = 13,8, 7,3 Гц, 2H),
45	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (s, 2H), 8,41 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,21 (p, J = 6,2 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,64 (s, 4H), 3,57 (td, J = 6,1, 2,1 Гц, 4H), 2,86 (t, J = 6,9 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),
46	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (s, 2H), 8,41 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,65 (s, 4H), 3,25 (d, J = 7,3 Гц, 4H), 2,96 (d, J = 6,5 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,37 (s, 6H),
47	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,20 (tt, J = 7,1, 3,5 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,72 - 3,66 (m, 4H), 2,79 - 2,61 (m, 4H), 2,40 (dd, J = 9,7, 3,5 Гц, 4H), 2,08 - 1,91 (m, 8H), 1,55 (qd, J = 8,1, 3,7 Гц, 2H),
48	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,20 (tt, J = 7,0, 3,5 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,71 (d, J = 14,2 Гц, 2H), 3,65 (d, J = 14,2 Гц, 2H), 2,81 - 2,60 (m, 4H), 2,41 (dd, J = 9,8, 3,5 Гц, 4H), 2,08 - 1,91 (m, 8H), 1,60 - 1,51 (m, 2H),
49	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,47 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,54 (s, 4H), 2,70 (dd, J = 10,8, 5,5 Гц, 4H), 2,12 (t, J = 10,5 Гц, 4H), 2,03 (s, 6H), 1,80 - 1,64 (m, 4H), 1,50 - 1,31 (m, 4H),
50	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,47 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,94 - 3,84 (m, 2H), 3,68 (d, J = 14,2 Гц, 2H), 3,64 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,15 (s, 6H), 2,72 (dd, J = 10,0, 6,2 Гц, 2H), 2,60 (q, J = 7,8 Гц, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 2H),
51	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (s, 2H), 8,41 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,64 (s, 4H), 3,53 (dd, J = 7,9, 5,9 Гц, 4H), 3,15 (s, 6H), 2,91 (dd, J = 7,7, 5,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),
52	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (s, 2H), 8,42 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,00 - 3,96 (m, 8H), 3,66 (s, 4H), 3,20 - 3,15 (m, 4H), 3,10 (s, 6H), 3,08 - 2,98 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,39 (s, 6H),
53	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,79 - 3,64 (m, 6H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,61 - 1,44 (m, 4H), 1,19 - 0,95 (m, 4H),
54	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,57 (t, J = 6,5 Гц, 4H), 4,28 (t, J = 6,1 Гц, 4H), 4,00 (s, 6H), 3,90 (p, J = 6,6 Гц, 2H), 3,69 (s, 4H), 2,02 (s, 6H),
55	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,82 - 3,59 (m, 10H), 3,46 - 3,44 (m ,2H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 2H),
56	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,81 - 3,61 (m, 10H), 3,46 - 3,44 (m ,2H), 3,34 - 3,23 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 2H),
57	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,85 (d, J = 7,2 Гц, 4H), 4,54 (d, J = 7,2 Гц, 4H), 4,00 (s, 6H), 3,86 (s, 4H), 3,06 (t, J = 6,8 Гц, 4H), 2,31 (t, J = 6,8 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),
58	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (s, 2H), 8,39 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,61 (s, 8H), 3,98 (s, 6H), 3,56 (s, 4H), 2,02 (s, 6H),
59	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,96 - 3,87 (m, 2H), 3,87 - 3,75 (m, 4H), 2,58 - 2,51 (m, 4H), 2,40 (dd, J = 15,2, 5,2 Гц, 2H), 2,23 (dd, J = 15,1, 7,3 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H),
60	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,69 (s, 4H), 3,09 (p, J = 7,7 Гц, 2H), 2,59 (dt, J = 16,9, 8,0 Гц, 2H), 2,34 - 2,20 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,89 - 1,71 (m, 4H),
61	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,07 (d, J = 14,4 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,85 (d, J = 14,5 Гц, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 3,11 - 3,02 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,95 - 1,79 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 4H),
62	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,21 (brs, 2H), 3,99 (d, J = 14,7 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,83 (d, J = 14,7 Гц, 2H), 3,22 (t, J = 7,5 Гц, 4H), 2,31 (brd, J = 10,1 Гц, 2H), 2,03 (brs, 8H), 1,90 - 1,88 (m, 2H)
63	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,59 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,85 - 3,70 (m, 4H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,19 (brs, 2H), 2,99 (brs, 2H), 2,32 - 2,24 (m, 2H), 2,03 (s, 6H),
64	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,78 - 3,58 (m, 10H), 2,91 (dt, J = 11,3, 5,5 Гц, 2H), 2,30 (dt, J = 11,4, 5,4 Гц, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,76 (dt, J = 13,0, 6,1 Гц, 4H), 1,55 - 1,45 (m, 4H), 1,45 - 1,35 (m, 4H),
65	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,83 (d, J = 15,3 Гц, 2H), 3,68 (d, J = 15,3 Гц, 2H), 3,11 (brs, 2H), 2,97 - 2,89 (m, 2H), 2,23 (brs, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,76 (brs, 4H), 1,50 (brs, 6H), 1,36 (brs, 2H),
66	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,90 (dd, J = 8,2, 1,3 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,79 (s, 4H), 3,62 (s, 6H), 3,38 (s, 4H), 2,02 (s, 6H),
67	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,55 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,01 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,01 (s, 10H), 3,19 (s, 4H), 2,02 (s, 6H),
68	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,33 (td, J = 8,6, 2,5 Гц, 2H), 4,16 (td, J = 9,2, 6,2 Гц, 2H), 4,01 (s, 6H), 3,98 - 3,85 (m, 4H), 3,58 (dd, J = 9,9, 8,1 Гц, 2H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,11 - 1,94 (m, 8H),
69	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,88 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,99 - 3,93 (m, 2H), 3,83 (d, J = 15,0 Гц, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,80 (brs, 2H), 1,71 (brs, 2H),
70	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,32 (td, J = 8,5, 2,5 Гц, 2H), 4,15 (td, J = 9,3, 6,3 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,98 - 3,85 (m, 4H), 3,57 (t, J = 9,1 Гц, 2H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,05 - 2,95 (m, 8H),
71	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (d, J = 14,6 Гц, 2H), 3,80 (d, J = 14,8 Гц, 2H), 3,63 - 3,47 (m, 4H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,62 (m, 2H),
72	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,29 (dd, J = 9,4, 5,2 Гц, 2H), 4,13 (d, J = 9,2 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,86 - 3,70 (m, 4H), 3,51 - 3,48 (m, 2H), 2,72 (dd, J = 17,4, 6,8 Гц, 2H), 2,34 (d, J = 16,9 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H),
73	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,97 - 3,78 (m, 4H), 2,94 - 2,88 (m, 4H), 2,28 (tt, J = 15,8, 8,3 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),
74	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,30 (dd, J = 9,4, 5,3 Гц, 2H), 4,13 (dd, J = 9,3, 2,7 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,84 - 3,69 (m, 4H), 3,55 - 3,25 (m), 2,72 (dd, J = 17,3, 6,8 Гц, 2H), 2,34 (dd, J = 17,3, 3,0 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H),
75	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,95 - 3,81 (m, 4H), 3,49 - 3,30 (m), 2,89 (brs, 2H), 2,27 (t, J = 7,7 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),
76	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,85 (d, J = 14,9 Гц, 2H), 3,73 (d, J = 14,9 Гц, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,56 - 3,50 (m, 4H), 3,49 - 3,43 (m, 2H), 3,23 (s, 6H), 2,02 (s, 6H),
77	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,98 - 3,80 (m, 4H), 3,56 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),
78	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,85 (d, J = 14,9 Гц, 2H), 3,79 - 3,63 (m, 4H), 3,59 (s, 6H), 3,59 - 3,42 (m, 4H), 3,23 (s, 6H), 2,84 (q, J = 7,3 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H),
79	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,89 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,98 - 3,83 (m, 4H), 3,57 (d, J = 5,1 Гц, 4H), 3,24 (s, 6H), 2,02 (s, 6H),
80	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,79 (s, 4H), 3,27 (t, J = 6,6 Гц, 4H), 3,02 (s, 6H), 2,93 (t, J = 6,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),
82	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,26 (s, 2H), 8,38 (s, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,89 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,60 - 3,35 (m), 3,00 - 2,88 (m, 2H),2,68 - 2,56 (m, 4H), 2,47 (t, J = 6,9 Гц, 4H), 1,92 (s, 6H), 1,91 - 1,76 (m, 4H),
83	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,77 - 3,63 (m), 2,98 - 2,79 (m, 2H), 2,79 - 2,64 (m, 4H), 2,56 (brs, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,95 (q, J = 7,8, 7,4 Гц, 4H),
84	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,47 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,59 (s, 6H), 3,56 (s, 4H), 2,79 (d, J = 11,6 Гц, 4H), 2,38 - 2,24 (m, 2H), 2,09 (t, J = 11,4 Гц, 4H), 2,03 (s, 6H), 1,85 - 1,74 (m, 4H), 1,66 - 1,51 (m, 4H),
86	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,41 - 7,28 (m, 4H), 7,11 (d, J = 3,0 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,91 - 3,58 (m), 3,55 (dd, J = 10,7, 4,7 Гц, 2H), 3,44 (dd, J = 10,7, 6,7 Гц, 2H), 3,03 (dd, J = 6,7, 4,7 Гц, 2H), 2,03 (s, 6H),
87	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,91 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,86 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,81 - 3,67 (m, 4H), 3,53 (dd, J = 10,7, 4,9 Гц, 4H), 3,17 - 2,99 (m, 8H), 2,03 (s, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Гц, 6H),
88	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,78 (s, 4H), 3,26 - 3,10 (m, 6H), 2,94 (s, 6H), 2,97 - 2,90 (m, 2H), 2,02 (s, 6H),
89	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,91 (dd, J = 8,0, 1,3 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,77 (s, 4H), 3,04 (t, J = 6,2 Гц, 4H), 2,98 (s, 12H), 2,59 (t, J = 6,2 Гц, 4H), 2,03 (s, 6H),
90	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,83 (s, 4H), 3,13 (dt, J = 13,0, 6,6 Гц, 4H), 3,08 (t, J = 6,1 Гц, 4H), 2,90 (dt, J = 13,2, 6,8 Гц, 4H), 2,66 (t, J = 6,2 Гц, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 2,05 - 1,94 (m, 4H),
91	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,98 (s, 4H), 3,50 (t, J = 5,7 Гц, 4H), 2,65 (t, J = 5,8 Гц, 4H), 2,28 (td, J = 8,2, 4,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,19 - 1,08 (m, 4H), 0,89 - 0,80 (m, 4H),
92	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,60 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,04 (s, 4H), 3,50 - 3,35 (m, 8H), 2,61 (p, J = 5,7 Гц, 2H), 2,29 (tq, J = 8,8, 4,4, 3,5 Гц, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,16 - 1,10 (m, 4H), 0,86 (q, J = 5,4 Гц, 4H),
93	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,89 (dd, J = 8,2, 1,4 Гц, 2H), 7,81 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 3,95 (s, 4H), 3,17 (q, J = 6,2 Гц, 4H), 2,62 (t, J = 6,5 Гц, 4H), 2,28 (ddd, J = 13,7, 8,4, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,79 (s, 6H), 1,17 - 1,07 (m, 4H), 0,89 - 0,79 (m, 4H),
94	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,59 (s, 2H), 7,88 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,04 (s, 4H), 2,69 (s, 4H), 2,33 - 2,27 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,16 - 1,09 (m, 4H), 0,89 - 0,81 (m, 4H), 0,61 - 0,52 (m, 4H), 0,49 - 0,37 (m, 4H),
95	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,74 (q, J = 5,9 Гц, 4H), 2,53 (d, J = 4,4 Гц, 2H), 2,27 (td, J = 8,4, 4,3 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,17 - 1,08 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,1 Гц, 6H), 0,90 - 0,80 (m, 4H),
96	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,88 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,03 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,95 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,36 - 3,24 (m, 4H), 2,69 (h, J = 6,2 Гц, 2H), 2,29 (ddd, J = 13,5, 8,4, 5,1 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,17 - 1,08 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,3 Гц, 6H), 0,91 - 0,79 (m, 4H),
97	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,89 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 3,96 (s, 4H), 3,82 (q, J = 4,9 Гц, 2H), 2,82 (q, J = 5,6 Гц, 2H), 2,28 (td, J = 8,3, 4,1 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,91 - 1,77 (m, 4H), 1,62 - 1,52 (m, 4H), 1,46 - 1,38 (m, 2H), 1,38 - 1,28 (m, 2H), 1,12 (d, J = 8,3 Гц, 4H), 0,85 (d, J = 5,1 Гц, 4H),
98	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (s, 2H), 8,47 (s, 2H), 7,86 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,22 (p, J = 6,2 Гц, 2H), 3,82 (s, 4H), 3,54 (td, J = 6,1, 2,1 Гц, 4H), 2,91 - 2,83 (m, 4H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,17 - 1,09 (m, 4H), 0,90 - 0,81 (m, 4H),
99	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,30 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,88 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,85 (s, 4H), 3,27 - 3,20 (m, 4H), 2,99 (d, J = 6,6 Гц, 4H), 2,31 - 2,22 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,38 (s, 6H), 1,18 - 1,09 (m, 4H), 0,88 - 0,81 (m, 4H),
100	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,21 (brs, 2H), 3,86 (d, J = 13,5 Гц, 2H), 3,80 (d, J = 13,6 Гц, 2H), 2,75 (dd, J = 9,6, 6,3 Гц, 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 2,49 - 2,45 (m, 2H), 2,43 - 2,30 (m, 4H), 2,01 (s, 6H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,61 - 1,51 (m, 2H), 1,14 (d, J = 8,2 Гц, 4H), 0,85 (d, J = 5,1 Гц, 4H),
101	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,88 (dd, J = 8,2, 1,2 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,97 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,21 (dp, J = 9,7, 3,5 Гц, 2H), 3,82 (q, J = 13,5 Гц, 4H), 2,75 (dd, J = 9,6, 6,1 Гц, 2H), 2,66 (q, J = 7,8 Гц, 2H), 2,47 (dd, J = 8,4, 5,5 Гц, 2H), 2,39 (dd, J = 9,6, 3,6 Гц, 2H), 2,34 (tt, J = 8,3, 5,2 Гц, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 1,17 - 1,08 (m, 4H), 0,89 - 0,79 (m, 4H),
102	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,48 (brs, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 2,75 - 2,67 (m, 4H), 2,38 - 2,31 (m, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,82 - 1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,67 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 4H), 1,13 (d, J = 7,8 Гц, 4H), 0,85 (d, J = 6,1 Гц, 4H),
103	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,40 (s, 2H), 8,60 (s, 2H), 7,96 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,39 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,06 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,93 (s, 4H), 3,87 - 3,77 (m, 2H), 2,77 (ddd, J = 15,5, 8,2, 6,3 Гц, 2H), 2,56 - 2,47 (m, 4H), 2,36 (td, J = 8,4, 4,3 Гц, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,64 (qd, J = 8,3, 2,9 Гц, 4H), 1,24 - 1,16 (m, 4H), 0,96 - 0,87 (m, 4H),
104	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,05 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,88 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 3,64 (s, 6H), 3,62 (d, J = 5,2 Гц, 4H), 3,38 - 3,35 (m, 2H), 2,29 (ddd, J = 13,6, 8,5, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,13 (dd, J = 8,3, 2,1 Гц, 4H), 0,91 - 0,78 (m, 4H),
105	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (s, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,10 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 3,94 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,52 (d, J = 5,9 Гц, 4H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,32 (brs, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,12 (brs, 4H), 0,85 (brs, 4H),
106	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,4 Гц, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 4,05 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,89 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 3,61 (d, J = 5,2 Гц, 4H), 3,33 (t, J = 5,1 Гц, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,12 (dd, J = 8,3, 2,0 Гц, 4H), 0,89 - 0,79 (m, 4H),
107	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,87 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 4,10 (q, J = 7,2 Гц, 4H), 4,05 (dd, J = 13,5, 5,0 Гц, 2H), 3,89 (dd, J = 13,7, 6,4 Гц, 2H), 3,61 (t, J = 5,5 Гц, 4H), 2,54 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 2,30 (ddd, J = 13,6, 8,5, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,12 (d, J = 8,7 Гц, 4H), 0,85 (brs, 4H),
108 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,72 (s, 2H), 7,79 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 6,9 Гц, 2H), 4,46 (s, 4H), 4,05 (brs, 2H), 4,00 - 3,94 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 11,8, 4,0 Гц, 2H), 2,35 (ddd, J = 13,6, 8,4, 5,1 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,21 - 1,12 (m, 4H), 0,95 - 0,85 (m, 4H),
109	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,95 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 3,70 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 2,32 - 2,22 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,76 (brs, 4H), 1,45 (brs, 8H), 1,12 (d, J = 8,7 Гц, 4H), 0,94 - 0,85 (m, 2H), 0,83 - 0,74 (m, 2H),
110 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (s, 2H), 8,59 (s, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,14 (t, J = 50,0 Гц, 4H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,40 - 3,00 (m), 2,46 - 2,38 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 2,00 - 1,95 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,64 - 1,58 (brs, 6H), 1,50 - 1,42 (brs, 2H), 1,20 - 1,12 (m, 4H), 1,02 - 0,92 (brs, 2H), 0,87 - 0,77 (brs, 2H),
112 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (s, 2H), 8,66 (s, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 4,34 (brs, 2H), 4,03 (brs, 2H), 3,60 - 3,20 (m), 2,32 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,22 (d, J = 6,3 Гц, 6H), 1,15 (d, J = 8,6 Гц, 4H), 0,90 (brs, 4H),
113	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,87 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 4,32 (td, J = 8,6, 2,5 Гц, 2H), 4,23 - 4,11 (m, 4H), 4,06 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,64 (t, J = 9,1 Гц, 2H), 2,47 - 2,39 (m, 2H), 2,31 (ddd, J = 13,4, 8,2, 5,1 Гц, 2H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,17 - 1,08 (m, 4H), 0,90 - 0,79 (m, 4H),
114 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (s, 2H), 8,62 (s, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,47 (d, J = 7,1 Гц, 2H), 4,35 - 4,20 (m, 4H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 2,35 - 2,28 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,95 - 1,80 (m, 4H), 1,16 (d, J = 8,9 Гц, 4H), 0,95 - 0,84 (m, 4H),
115	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 4,09 - 3,97 (m, 6H), 3,90 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,61 (q, J = 7,0, 6,4 Гц, 2H), 2,83 (brs, 2H), 2,71 (dd, J = 15,7, 6,3 Гц, 2H), 2,60 (dd, J = 15,7, 7,3 Гц, 2H), 2,26 (td, J = 8,4, 4,3 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,10 (d, J = 8,5 Гц, 4H), 0,89 - 0,79 (m, 4H),
116 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,37 (s, 2H), 8,66 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,48 (d, J = 10,8 Гц, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,15 (brs, 2H), 2,88 (brs, 4H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,17 (d, J = 8,7 Гц, 4H), 0,99 - 0,81 (m, 4H),
117	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 4,10 - 3,98 (m, 6H), 3,90 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,61 (brs, 2H), 2,71 (dd, J = 15,7, 6,3 Гц, 2H), 2,60 (dd, J = 15,7, 7,3 Гц, 2H), 2,27 (ddd, J = 11,0, 8,5, 5,3 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,15 - 1,07 (m, 4H), 0,89 - 0,78 (m, 4H),
118 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,36 (s, 2H), 8,60 (s, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 4,31 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 4,17 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 3,83 (brs, 2H), 2,77 (dd, J = 16,5, 6,3 Гц, 2H), 2,67 (dd, J = 16,5, 6,3 Гц, 2H), 2,32 (tt, J = 8,4, 4,9 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,19 - 1,09 (m, 4H), 0,93 - 0,83 (m, 4H),
119	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 7,86 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,22 (d, J = 9,8 Гц, 2H), 4,21 - 4,07 (m, 8H), 4,03 (d, J = 6,2 Гц, 4H), 3,07 (dt, J = 9,8, 6,3 Гц, 2H), 2,29 (td, J = 8,3, 4,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,1 Гц, 12H), 1,16 - 1,08 (m, 4H), 0,85 (q, J = 5,1 Гц, 4H),
120 (Литиевая соль)	1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 8,51 (s, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,44 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,39 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,22 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,93 (s, 4H), 3,78 (s, 2H), 2,26 - 2,17 (m, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,21 (q, J = 5,9, 5,4 Гц, 4H), 0,91 (q, J = 5,4 Гц, 4H),
121 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (s, 2H), 8,69 (s, 2H), 7,77 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 4,49 (s, 4H), 4,23 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 4,12 (s, 4H), 2,32 (td, J = 8,4, 4,3 Гц, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,23 - 1,16 (m, 4H), 0,94 (q, J = 5,1 Гц, 4H),
122 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (s, 2H), 8,70 (s, 2H), 7,76 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 4,51 (s, 4H), 4,03 (s, 4H), 2,38 - 2,28 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,23 - 1,11 (m, 4H), 0,98 - 0,87 (m, 4H),
123	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 4,10 (q, J = 7,0 Гц, 4H), 3,99 (dd, J = 14,0, 4,9 Гц, 2H), 3,87 (dd, J = 13,8, 5,8 Гц, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,30 (ddd, J = 10,8, 8,5, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,24 (d, J = 6,9 Гц, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,12 (d, J = 8,5 Гц, 4H), 0,91 - 0,78 (m, 4H),
124 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,71 (s, 2H), 7,78 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,52 (s, 4H), 4,24 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 2,33 (ddd, J = 13,5, 8,5, 5,4 Гц, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,56 (d, J = 7,2 Гц, 6H), 1,23 - 1,15 (m, 4H), 1,01 - 0,86 (m, 4H),
125	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,86 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,8, 1,4 Гц, 2H), 4,19 - 4,07 (m, 4H), 4,02 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,80 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 2,95 (brs, 2H), 2,30 (td, J = 8,3, 4,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,86 (h, J = 6,7 Гц, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,12 (d, J = 9,0 Гц, 4H), 0,90 (d, J = 6,7 Гц, 6H), 0,87 (d, J = 6,8 Гц, 6H), 0,86 - 0,82 (m, 4H),
126 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,69 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,40 (s, 4H), 2,38 - 2,24 (m, 4H), 2,00 (s, 6H), 1,17 (d, J = 8,2 Гц, 4H), 1,06 (d, J = 6,9 Гц, 6H), 0,96 (d, J = 6,8 Гц, 6H), 0,96 - 0,88 (m, 4H),
127	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 7,1 Гц, 2H), 4,08 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 4,07 (s, 4H), 2,37 - 2,29 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,18 - 1,16 (m, 4H), 1,16 - 1,09 (m, 4H), 0,99 (q, J = 3,8 Гц, 4H), 0,89 - 0,81 (m, 4H),
128 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,35 (s, 2H), 8,61 (s, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 4,41 (brs, 4H), 2,39 - 2,30 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,43 - 1,26 (m, 8H), 1,18 (d, J = 7,9 Гц, 4H), 0,91 (brs, 4H),
129	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 3,89 (s, 4H), 3,37 (s, 4H), 2,44 (tt, J = 8,4, 5,3 Гц, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,00 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,17 - 1,11 (m, 4H), 0,89 - 0,81 (m, 4H),
130 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 2H), 8,68 (s, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,50 (s, 4H), 3,99 (s, 4H), 2,73 (s, 6H), 2,43 (ddd, J = 13,4, 8,6, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,21 (brd, J = 8,1 Гц, 4H), 0,95 (brd, J = 4,4 Гц, 4H),
131	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,9 Гц, 3H), 6,98 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 3,87 (d, J = 13,4 Гц, 2H), 3,83 (d, J = 13,4 Гц, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,11 - 3,01 (m, 2H), 2,78 (t, J = 8,7 Гц, 2H), 2,70 (dd, J = 9,2, 6,3 Гц, 2H), 2,58 (t, J = 7,0 Гц, 4H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 4H), 2,00 (s, 6H), 1,16 - 1,09 (m, 4H), 0,89 - 0,82 (m, 4H),
132	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,87 (dd, J = 8,0, 3,7 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,83 (q, J = 13,6 Гц, 4H), 2,95 - 2,83 (m, 2H), 2,79 - 2,71 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 2,57 (q, J = 7,8 Гц, 4H), 2,39 - 2,29 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 2,00 - 1,89 (m, 4H), 1,17 - 1,09 (m, 4H), 0,90 - 0,80 (m, 4H),
134 (Соль ТФК)	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (s, 2H), 8,75 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,76 (brs, 4H), 3,76 (brs, 4H), 3,62 - 3,40 (m, 6H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,26 (brs, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,23 (d, J = 8,3 Гц, 4H), 1,02 - 0,91 (m, 4H),
136	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 3,98 (s, 4H), 3,94 - 3,89 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 14,8, 4,9 Гц, 2H), 2,31 - 2,23 (m, 2H), 2,23 - 2,14 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,12 (brd, J = 8,6 Гц, 4H), 0,85 (brd, J = 5,2 Гц, 4H),
137	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,88 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,69 (s, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (d, J = 14,1 Гц, 2H), 3,95 (d, J = 14,2 Гц, 2H), 3,69 - 3,59 (m, 2H), 2,58 (d, J = 6,0 Гц, 4H), 2,28 (ddd, J = 13,6, 8,4, 5,2 Гц, 2H), 2,15 - 2,03 (m, 6H), 2,00 (s, 6H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,17 - 1,09 (m, 4H), 0,87 - 0,81 (m, 4H),
138	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 4,52 (dt, J = 47,7, 5,0 Гц, 4H), 4,00 (s, 4H), 2,87 (dt, J = 27,6, 5,0 Гц, 4H), 2,32 - 2,25 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,18 - 1,08 (m, 4H), 0,88 - 0,82 (m, 4H),
139	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 6,07 (tt, J = 56,3, 4,2 Гц, 2H), 4,03 (s, 4H), 2,96 (td, J = 15,9, 4,3 Гц, 4H), 2,27 (tt, J = 8,3, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,16 - 1,09 (m, 4H), 0,89 - 0,81 (m, 4H),
140	1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,07 (d, J = 6,0 Гц, 4H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,26 (tt, J = 8,4, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,17 - 1,09 (m, 4H), 0,90 - 0,81 (m, 4H),
141	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,81 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,56 - 8,49 (m, 3H), 7,96 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,78 (s, 4H), 3,47 (d, J = 5,0 Гц, 4H), 2,58 (t, J = 5,7 Гц, 4H), 2,06 (s, 3H),
Положи тельный контроль	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,0, 1,3 Гц, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 1H), 4,51 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,49 (q, J = 5,7 Гц, 2H), 2,62 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,18 (s, 3H),

Оценка в ходе биологического анализа

А. Определение способности PD-1 связываться с лигандом PD-L1 с помощью гомогенного анализа флуоресценции с разрешением во времени (HTRF)

Эффекты соединений, описанных в примерах осуществления настоящего изобретения, и вещества, являющегося положительным контролем, на взаимодействие между PD-1 и PD-L1 определяли с помощью набора для анализа связывания PD-1/PD-L1 компании Cisbio (№ по каталогу: 64ICP01PEG или 64ICP01PEH). Подробное описание эксперимента приведено ниже:

1. Предварительно разбавленный раствор вещества, 4 мкл Tag1-PD-L1 и 4 мкл Tag2-PD-1 добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета;

2. Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем к ней добавляли 5 мкл антитела к Tag1, меченного Eu3+, и 5 мкл антитела Tag2, меченного XL665;

3. После инкубирования в течение 2 ч при комнатной температуре или в течение ночи при температуре 4 °C планшеты считывали на планшетном ридере Envision компании Perkin Elmer; и регистрировали показания при 665 нм и 620 нм; соотношение двух значений принимали в качестве показания для каждой лунки;

4. Чтобы определить процент подавления связывания в результате добавления исследуемого вещества, значение интенсивности флуоресценции в каждой лунке, в которую было добавлено вещество, сравнивали со значениями в лунках, в которые было добавлен ДМСО; и

5. Значения IC₅₀ для соединений, описанных в примерах осуществления настоящего изобретения, и вещества, являющегося положительным контролем, определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа процента подавления при различных концентрациях веществ. Полученные результаты приведены в Таблице 1.

B. Анализ в клетках линии Jurkat с использованием репортерного гена

Эффекты соединений, описанных в примерах осуществления настоящего изобретения, и вещества, являющегося положительным контролем, на взаимодействие между PD-1 и PD-L1, экспрессированных на поверхности клеток, а также связанное с этими эффектами влияние на функции Т-лимфоцитов, определяли с помощью анализа в клетках линии Jurkat с использованием репортерного гена.

Вкратце, клетки Jurkat трансфицировали плазмидой с репортерным геном NF-κB-luc и плазмидой с геном PD-1 человека для получения стабильной трансфицированной клеточной линии, способной стабильно экспрессировать как PD-1, так и репортерный ген NF-kB-Luc; уровень экспрессии PD-1 на поверхности клеток был подтвержден с помощью проточной цитометрии, а экспрессия репортерного гена была подтверждена путем оценки ответа репортерного гена после стимуляции антителом OKT-3 и клетками Raji.

Кроме того, плазмиду, содержащую ген PD-L1 человека, использовали для трансфекции клеток Raji с целью получения клеточной линии, способный стабильно экспрессировать PD-L1. После этого проводили совместное культивирование клеток Jurkat/NF-kB-Luc/PD-1 и Raji-PD-L1 и стимуляцию антителом OKT-3. Затем к клеткам добавляли исследуемые вещества, и по ответу репортерного гена оценивали усиление сигнального пути активации Т-лимфоцитов, обусловленное подавлением взаимодействия между PD-1 и PD-L1 под действием исследуемых веществ. Подробное описание эксперимента приведено ниже:

1. В каждую лунку белого 96-луночного планшета (Corning, 3610) добавляли 30 мкл исследуемого вещества или раствора антител в различных разведениях, после чего добавляли 10 мкл OKT3 (BioLegend, 317326) (конечная концентрация OKT3: 1 мкг/мл);

2. В каждую лунку добавляли 20 мкл суспензии клеток Raji-PD-L1 (5 × 10⁴ клеток на лунку) и инкубировали в термостате в течение 20 мин;

3. В каждую лунку с клетками (5 × 10⁴ клеток на лунку) добавляли 20 мкл суспензии клеток Jurkat/NF-кВ-Luc/PD-1, хорошо перемешивали, через 6 ч добавляли Bright-Glo™ (Promega, E2620) и считывали планшеты на планшетном ридере Envision;

4. Для определения эффекта исследуемого вещества значение интенсивности флуоресценции в каждой лунке, в которую было добавлено вещество, сравнивали со значениями в лунках, в которые было добавлен ДМСО; и

5. Значения EC₅₀ для соединений, описанных в примерах осуществления настоящего изобретения, и вещества, являющегося положительным контролем, определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа наблюдаемых эффектов при различных концентрациях веществ. Полученные результаты приведены в Таблице 1:

Таблица 1. Результаты биологического анализа

Номер примера	Анализ взаимодействия PD-1-PD-L1 методом HTRF, IC50/нМ	Клеточная активность, ЕС50/нм	Номер примера	Анализ взаимодействия PD-1-PD-L1 методом HTRF, IC50/нМ	Клеточная активность, ЕС50/нм
1	0,17	137	72	0,48	1563
2	0,18	109	73	0,29	812
3	0,20	37	74	0,14	303
4	0,064	1336	75	0,36	782
5	0,36	64	76	7,80	3064
6	0,79	658	77	0,41	297
7	0,096	139	78	10,9	2913
8	0,41	186	79	0,65	171
9	3,8	> 10000	80	0,082	3742
10	0,28	50	81	0,43	900
11	0,60	134	82	1,90	566
12	1,9	594	83	1,04	309
13	0,13	109	84	1,36	603
14	227	НИ	85	0,45	341
15	0,83	511	86	1,34	406
16	0,14	310	87	1,08	800
17	1,5	> 10000	88	0,41	182
18	0,34	209	89	0,87	427
19	0,15	86	90	0,36	131
20	0,36	4216	91	0,16	39
21	0,66	83	92	0,87	54,7
22	0,28	5170	93	1,49	104
23	0,31	249	94	4,75	566
24	3,20	1047	95	2,02	125
25	0,37	124	96	1,44	87
26	65,3	НИ	97	3,38	221
27	0,28	128	98	3,78	241
28	9,55	> 10000	99	1,43	260
29	0,36	1464	100	1,51	121,7
30	1,24	448	101	1,09	267
31	1,0	2083	102	3,61	194
32	0,27	53	103	4,11	206
33	0,65	109	104	1,57	296
34	0,21	111	105	0,27	14,1
35	1,11	257	106	22,5	1263
36	0,74	456	107	15,2	752,9
37	0,040	118	108 (Соль ТФК)	0,84	42,3
38	0,83	6998	109	375	> 10000
39	0,86	225	110 (Соль ТФК)	0,67	51
40	0,29	172	111	79,4	5948
41	0,032	74	112 (Соль ТФК)	1,02	34,6
42	0,28	60	113	6,77	979
43	0,29	11	114 (Соль ТФК)	5,2	89
44	0,24	55	115	> 400	> 10000
45	0,22	41	116 (Соль ТФК)	0,94	1340
46	0,25	64	117	> 400	> 10000
47	0,27	46	118 (Соль ТФК)	1,17	1042
48	0,31	102	119	> 400	> 10000
49	0,33	104	120 (Литиевая соль)	1,43	1761
50	0,33	229	121 (Соль ТФК)	16,6	1341
51	0,22	288	122 (Соль ТФК)	1,14	19
52	0,40	508	123	22,0	2409
53	0,15	52	124 (Соль ТФК)	1,09	14,7
54	0,21	4768	125	> 2000	> 10000
55	0,40	82	126 (Соль ТФК)	1,11	64
56	0,64	172	127	112,7	> 10000
57	0,36	> 10000	128 (Соль ТФК)	1,32	77,8
58	0,22	625	129	101,5	> 10000
59	0,31	70	130 (Соль ТФК)	0,99	600
60	0,034	580	131	21,8	2579
61	0,18	319	132	0,20	23,1
62	0,25	639	133	11,8	1899
63	0,25	4600	134 (Соль ТФК)	0,82	21,0
64	10,7	1862	136	0,32	27,4
65	0,12	132	137	2,07	108
66	0,64	691	138	5,03	581
67	0,51	349	139	119,7	> 10000
68	0,31	261	140	15,1	2711
69	0,39	105	141	0,75	74
70	0,54	2200	Положи тельный контроль	2,4	> 10000
71	0,33	756
Приме чания	1. НИ — не изучено, то есть объект еще не был обнаружен. 2. Положительным контролем служит соединение, указанное в примере 33 из патента WO2017106634, химическая структура которого описывается следующей формулой: .

Данные по биологической активности соединений, описанных в конкретных примерах, указывают на то, что некоторые соединения по настоящему изобретению обладают выраженной способностью подавлять взаимодействие между PD-1 и PD-L1, и что, кроме того, такая ингибирующая активность может опосредовать усиление или восстановление активации Т-лимфоцитов в анализах на клетках.

C. Исследование фармакокинетики на мышах

1. Цель исследования

Цель данного исследования состояла в изучении фармакокинетики некоторых соединений, описанных в настоящем изобретении; соединения вводили перорально (п/о) мышам линии ICR в дозах:

1). 10 мг/кг: примеры 1, 3, 5, 8, 46, 104 и 141.

2). 30 мг/кг: примеры 4, 26 и 64.

2. Схема исследования

2.1 Исследуемые лекарственные вещества

Вещества, изучавшиеся в этом исследовании, являлись соединениями, описанными в конкретных примерах осуществления настоящего изобретения.

2.2 Экспериментальные животные

Мыши ICR мужского пола, N = 3, источник: компания Shanghai Sippr-BK Laboratory Animal Co. Ltd.

2.3 Приготовление и введение лекарственных веществ

Вещества взвешивали и растворяли в растворителе, содержащем 0,5%-ный додецилсульфат натрия и 0,5%-ный натрий карбоксиметилцеллюлозу. Растворы тщательно перемешивали путем встряхивания и подвергали ультразвуковой обработке, в результате чего получали бесцветные прозрачные растворы. Растворы перорально вводили девяти мышам, которым были лишены корма в течение ночи. Введенная доза составляла 10 мг/кг (или 30 мг/кг).

2.4 Отбор образцов

В каждой временной точке у мышей из подчелюстной вены отбирали по 90 мкл крови, и к отобранному образцу крови в качестве антикоагулянта добавляли гепарин натрия. Образцы крови помещали на лед, а затем центрифугировали (условия центрифугирования: 8000 об/мин, 6 мин, 2-8 °C) в течение 1 ч для получения плазмы. Образцы крови отбирали в следующие моменты времени: 0 ч, 0,25 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч и 24 ч после введения препарата. Образцы хранили в холодильнике при температуре -20 °C.

40 мкл образца плазмы добавляли к 160 мкл холодного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, раствор перемешивали в течение 3 мин и центрифугировали при 11000 об/мин в течение 5 мин. Отбирали 100 мкл супернатанта, добавляли его к 100 мкл воды, после чего из полученного раствора отбирали пробу объемом 5 мкл и анализировали ее с помощью ЖХ-МС/МС. В случае соединений, описанных в примерах 1, 3, 5, 8, 46 и 141, анализировали только исходные вещества (результаты представлены в таблице 2); в случае соединений, описанных в примерах 4, 26, 64 и 104, анализировали как исходные вещества, так и возможные продукты гидролиза по эфирной связи, а именно вещества, описанные в примерах 2, 27, 65 и 105 (результаты представлены в таблице 3).

2.5 Результаты исследования

Таблица 2: Результаты анализа ФК в случае перорального введения исследуемых веществ в дозе 10 мг/кг мышам

Номер вещества	Cmax (нг/мл)	Tmax (ч)	AUClast (ч × нг/мл)	T1/2 (ч)	MRT (среднее резидентное время) (ч)
1	*	1	+	2,4	3,3
3	**	0,5	+++	12,9	16,7
5	**	2	1685	8,3	10,2
8	319	2	++	3	5,4
46	*	4	++	10,7	15,5
141	Ниже ПКО	НД	НД	НД	НД

Таблица 3: Результаты анализа ФК в случае перорального введения исследуемых веществ мышам

Номер вещества	Исследуемое вещество	Cmax (нг/мл)	Tmax (ч)	AUClast (ч × нг/мл)	T1/2 (ч)	MRT (среднее резидентное время) (ч)
4	4	Ниже ПКО	НД	НД	НД	НД
2	6480	0,5	8901	1,6	1,6
26	26	***	6	+++	3,6	7
27	Ниже ПКО	НД	НД	НД	НД
64	64	***	2	+++	3,7	4,6
65	Ниже ПКО	НД	НД	НД	НД
104*	104	Ниже ПКО	НД	НД	НД	НД
105	1813	0,5	3968	20	17

Примечания: Введенная доза для вещества, описанного в примере 104*, составляет 10 мг/кг. В таблицах 2 и 3:

1. ПКО - предел количественного определения. «НД» - отсутствие эффекта или вещества.

2. «+++» означает, что AUC_last (ч × нг/мл) > 2000; «++» означает 500 < AUC_last (ч × нг/мл) ≤ 2000; «+» означает AUC_last (ч × нг/мл) ≤ 500.

3. «***» означает, что C_max (нг/мл) > 500; «**» означает, что 100 < C_max (нг/мл) ≤ 500;

«*» означает, что C_max (нг/мл) ≤ 100.

Вещества, описанные в примерах 4 и 104, после перорального введения мышам хорошо всасывались и быстро превращались в соответствующие кислоты (примеры 2 и 105) в результате гидролиза по эфирной связи. По сравнению с веществом по примеру 2, вещество по примеру 105 метаболизировалось in vivo заметно медленнее, а его период полувыведения составлял не 1,6 ч, а 20 ч. Соединения метилпиперидин-2-карбоксилат (примеры 26 и 64) после перорального введения мышам обнаруживались почти исключительно в неизмененном виде, а какие-либо продукты гидролиза по эфирной связи отсутствовали.

Все документы, упомянутые в настоящем изобретении, включены посредством ссылки, так же как каждый документ цитируется отдельно в виде ссылки. Кроме того, следует понимать, что специалисты в данной области, ознакомившись с вышеизложенными идеями настоящего изобретения, могут внести различные модификации или изменения, и эти эквивалентные формы также входят в объем формулы изобретения.

1. Соединение формулы (III), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль

,

где R₁ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-10 алкила;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкила C_1-8 алкила и 3-10 членного гетероциклила, или

R₁ и R₂ вместе с непосредственно присоединенным к ним атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-10 алкила, С_1-10 галоалкила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, =O, -C_0-8-S(O)(=N-R₇)R₉, -C_0-8-N=S(O)R₉R₁₀, -C_0-8-S(O)_rR₁₂, -C_0-8-O-R₁₃, -C_0-8-C(O)OR₁₃, -C_0-8-C(O)R₁₄, -C_0-8-C(O)NR₁₅R₁₆ и -C_0-8-N(R₁₅)-C(O)R₁₄;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и метокси;

R₆ представляет собой метил;

R₇ представляет собой водород;

R₉ выбран из С_1-10 алкила;

R₁₀ выбран из С_1-10 алкила или

R₉ и R₁₀ вместе с непосредственно присоединенным к ним атомом серы образуют 3-10-членный гетероциклил с одним гетероатомом S;

каждый R₁₂ выбран из С_1-10 алкила;

каждый R₁₃ выбран из водорода и С_1-10 алкила, где С_1-10 алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

каждый R₁₄ выбран из С_1-10 алкила;

R₁₅ выбран из водорода и С_1-10 алкила;

R₁₆ выбран из водорода и С_1-10 алкила и

каждый r представляет собой 1 или 2;

если не определено другое, гетероциклил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода;

при этом разные радикалы выбираются независимо друг от друга,

или соединение, выбранное из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей:

2. Соединение общей формулы (III), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение формулы (III) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IVb), (IVc) или (IVd)

где R₁ и R₂ каждый независимо соответствуют таковым в п. 1.

3. Соединение общей формулы (III), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где R₁ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4 алкила;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4 алкила, С_3-8 циклоалкила, С_3-8 циклоалкила С_1-4 алкила и 3-8-членного гетероциклила, или

R₁ и R₂ вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный гетероциклил, причем гетероатом в гетероциклиле выбран из группы, состоящей из N и/или О, вышеуказанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 галоалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, =O, -S(O)(=N-R₇)R₉, -N=S(O)R₉R₁₀, -S(O)_rR₁₂, -O-R₁₃, -C(O)OR₁₃, -O-C(O)R₁₄, -C(O)NR₁₅R₁₆ и -N(R₁₅)-C(O)R₁₄; и

R₇, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆ и r соответствуют таковым в п. 1;

при этом разные радикалы выбираются независимо друг от друга.

4. Соединение общей формулы (III), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где R₁ выбран из водорода или метила; R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4 алкила, С_3-8 циклоалкила, С_3-8 циклоалкила С_1-4 алкила и 3-8-членного гетероциклила, или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный гетероциклил, причем гетероатом в гетероциклиле выбран из группы, состоящей из N и/или О, а вышеуказанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 галоалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, =O, -S(O)(=N-R₇)R₉, -N=S(O)R₉R₁₀, -S(O)_rR₁₂, -O-R₁₃, -C(O)OR₁₃, -O-C(O)R₁₄, -C(O)NR₁₅R₁₆ и -N(R₁₅)-C(O)R₁₄;

R₇ представляет собой водород;

R₉ выбран из C_1-4 алкила;

R₁₀ выбран из С_1-4 алкила или

R₉ и R₁₀ вместе с атомом серы, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-6-членный гетероциклил с одним гетероатомом S;

каждый R₁₂ выбран из С_1-4 алкила;

каждый R₁₃ выбран из водорода и С_1-4 алкила, вышеуказанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;

каждый R₁₄ выбран из С_1-4 алкила;

каждый R₁₅ выбран из водорода и С_1-4 алкила;

R₁₆ выбран из водорода и С_1-4 алкила и

r представляет собой 1 или 2;

при этом разные радикалы выбираются независимо друг от друга.

5. Соединение общей формулы (III), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где соединение выбрано из следующих соединений:

6. Способ получения соединения общей формулы (III), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5, включающий следующие стадии:

где R₁, R₂, R₅ и R₆ соответствуют определениям в п. 1.

7. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного сигнальным путем PD-1/PD-L1, включающая соединение по любому из пп. 1-5, а также фармацевтически приемлемый носитель.

8. Применение соединения по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем.

9. Применение по п. 8, где заболевание, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, представляет собой злокачественное новообразование или опухоль, иммунное заболевание и расстройство, контагиозное заболевание, инфекционное заболевание или метаболическое заболевание.

10. Применение по п. 9, где инфекционное заболевание представляет собой бактериальное инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание или грибковое инфекционное заболевание.

11. Применение по п. 9, где злокачественное новообразование или опухоль выбраны из следующего: лимфома, саркома, меланома, глиобластома, синовиома, менингиома, новообразование желчевыводящих путей, опухоль вилочковой железы, неврома, семинома, нефробластома, плеоморфная аденома, гепатоцеллюлярная папиллома, аденома почечных канальцев, цистаденома, папиллома, аденома, лейомиома, рабдомиома, гемангиома, лимфангиома, остеома, хондрома, липома, фиброма, опухоль центральной нервной системы, рахиофима, глиома ствола мозга, аденома гипофиза, множественная миелома, опухоль яичников, миелодиспластический синдром или мезотелиома, рак простаты, рецидивирующий рак простаты или рак простаты, приобретший резистентность к существующим лекарственным средствам, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак анального канала, рак яичек, рак уретры, рак полового члена, рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак матки, рак яичников, рак фаллопиевых труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак влагалища, рак вульвы, рак надпочечников, клеточная карцинома Меркеля, эмбриональная карцинома, хронический или острый лейкоз, рак бронхов, рак пищевода, рак носоглотки, печеночноклеточный рак, почечноклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, базальноклеточный рак, рак легкого, рак молочной железы, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, рак прямой кишки, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак головы и шеи, рак желудка и кишечника, злокачественное новообразование костей, рак кожи, рак тонкой кишки, злокачественное новообразование эндокринной системы, рак почечной лоханки, эпидермоидная карцинома, карцинома брюшной стенки, почечноклеточный рак, переходноклеточный рак, хориокарцинома или метастатическая опухоль, особенно метастатическая опухоль, экспрессирующая PD-L1;

иммунное заболевание и расстройство выбраны из следующего: ревматоидный артрит, почечная недостаточность, красная волчанка, бронхиальная астма, псориаз, язвенный колит, панкреатит, аллергия, фиброз, анемия, фибромиалгия, болезнь Альцгеймера, застойная сердечная недостаточность, инсульт, аортальный стеноз клапана, атеросклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекция, болезнь Крона, язвенный колит, аллергический контактный дерматит и экзема, системный склероз или рассеянный склероз;

контагиозное заболевание или инфекционное заболевание выбраны из следующего: сепсис, инфекционное поражение печени, ВИЧ, гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит D, вирус герпеса, вирус папилломы или грипп;

метаболическое заболевание выбрано из следующего: сахарный диабет, диабетический кетоацидоз, гипергликемический гиперосмолярный синдром, гипогликемия, подагра, истощение, дефицит витамина А, цинга, дефицит витамина D и остеопороз.

12. Применение по п. 11, где указанная лимфома выбрана из группы, состоящей из лимфоцитарной лимфомы, первичной лимфомы центральной нервной системы, Т-клеточной лимфомы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы из клеток центра фолликула, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы и первичной В-крупноклеточной лимфомы средостения;

указанная саркома выбрана из группы, состоящей саркомы Капоши, фибросаркомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеосаркомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, саркомы мягких тканей, ангиосаркомы или лимфангиосаркомы;

указанный хронический или острый лейкоз выбран из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического гранулоцитарного лейкоза и хронического лимфобластного лейкоза.

13. Соединение по любому из пп. 1-5 или фармацевтическая композиция по п. 7 для применения в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания и расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем.

14. Способ профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания и расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7.

15. Способ усиления, стимуляции, регуляции и/или увеличения иммунного ответа, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7.

16. Способ подавления роста, пролиферации или метастазирования опухолевых клеток, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7.

17. Способ лечения контагиозного заболевания, инфекционного заболевания, метаболического заболевания или расстройства, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7.