Бензо[b]тиофеновые агонисты sting для лечения рака

Изобретение относится к способу лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, бензо[b]тиофенового агониста STING; где бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз каждые 3-28 дней; и бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из группы, состоящей из:

, или их фармацевтически приемлемой соли. 7 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее раскрытие относится к комбинациям терапевтических соединений, которые являются полезными для лечения рака. В частности, настоящее раскрытие относится к терапии, включающей по меньшей мере одно бензо[b]тиофеновое соединение, которое является полезным в качестве агониста STING (стимулятора генов интерферона) и активирует путь STING.

Уровень техники изобретения

Потенциальная иммунная терапия рака и других клеточно-пролиферативных нарушений связана с ответом иммунной системы на определенные опасные сигналы, связанные с повреждением клеток или тканей. Врожденная иммунная система не обладает специфичностью к антигену, но отвечает на различные эффекторные механизмы, такие как молекулярные структуры, ассоциированные с повреждениями (DAMP), или патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), такие как связанные с опсонизацией, фагоцитозом, активацией системы комплемента и продуцированием растворимых биоактивных молекул, таких как цитокины или хемокины. Это все механизмы, посредством которых врожденная иммунная система опосредует свой ответ. Таким образом, врожденная иммунная система способна обеспечить широкую защиту от широкого спектра угроз для хозяина.

Свободные цитозольные ДНК и РНК входят в число этих PAMP и DAMP. Недавно было продемонстрировано, что основным сенсором для цитозольной ДНК является cGAS (циклическая GMP-AMP синтаза). После распознавания цитозольной ДНК cGAS катализирует генерацию циклического динуклеотида 2’-3’ cGAMP, атипичного второго мессенджера, который прочно связывается с ER-трансмембранным адаптерным белком STING. Конформационным изменениям подвергается cGAMP-связанный STING, который транслоцируется в перинуклеарный компартмент и индуцирует активацию критических факторов транскрипции IRF-3 и NF-κB. Это приводит к сильной индукции интерферонов типа I и продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, TNF-α и IFN-γ.

Важность интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов для различных клеток иммунной системы была очень хорошо установлена. В частности, эти молекулы сильно потенцируют активацию Т-клеток, повышая способность дендритных клеток и макрофагов поглощать, обрабатывать, представлять и перекрестно представлять антигены Т-клеткам. Стимулирующая способность Т-клеток этих антиген-презентирующих клеток усиливается за счет активации критических костимулирующих молекул, таких как CD80 или CD86. Наконец, интерфероны типа I могут быстро взаимодействовать со своими когнатными рецепторами и запускать активацию интерферон-чувствительных генов, которые могут вносить значительный вклад в активацию адаптивных иммунных клеток.

С терапевтической точки зрения, интерфероны, и соединения, которые могут индуцировать выработку интерферона, потенциально могут использоваться при лечении рака человека. Такие молекулы являются потенциально полезными в качестве противораковых средств с активностью на многих уровнях. Интерфероны могут непосредственно ингибировать пролиферацию опухолевых клеток человека и могут быть синергичны с различными одобренными химиотерапевтическими средствами. Интерфероны типа I могут значительно усиливать противоопухолевые иммунные ответы, вызывая активацию как адаптивных, так и врожденных иммунных клеток. Наконец, интерфероны могут ингибировать инвазивность опухоли путем модуляции экспрессии фермента, связанного с ремоделированием ткани.

Учитывая потенциал интерферонов типа I и индуцирующих интерферон типа I соединений в качестве противовирусных и противораковых средств, остается потребность в новых средствах, которые могут индуцировать сильное продуцирование интерферона типа I. В связи с растущим объемом данных, демонстрирующих, что сенсорный путь cGAS-STING цитозольной ДНК обладает значительной способностью индуцировать интерфероны I типа, активирующие STING средства быстро занимают важное место в современном направлении противоопухолевой терапии.

Сущность изобретения

Варианты осуществления настоящего изобретения включают виды терапии, включающие по меньшей мере один бензо[b]тиофеновый агонист STING.

Другой вариант осуществления включает способ лечения клеточно-пролиферативного нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение препарата, содержащего, по меньшей мере, один бензо[b]тиофеновый агонист STING.

Другие варианты осуществления, аспекты и признаки настоящего изобретения либо дополнительно описаны, либо станут очевидными из последующего описания, примеров и прилагаемой формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сокращения

мкг	микрограмм
BID	Одна доза два раза в день
C57B1/6	Распространенный инбредный штамм лабораторной мыши, также «C57 black 6», «C57», «black 6» или «B6»
CR	полная регрессия
Контр.	Контроль
DFS	безрецидивная выживаемость
DLT	дозолимитирующая токсичность
FFPE	фиксированный формалином, погруженный в парафин
FR	каркасная область
IgG	Иммуноглобулин G
IgG1	Иммуноглобулин G подкласс 1
IHC	Иммуногистохимия или иммуногистохимическое исследование
в/б	Внутрибрюшинное введение
в/о	Внутриопухолевое
кг	Килограмм
mAb	Моноклональное антитело
MC38	Клеточная линия аденокарциномы толстой кишки мыши Murine Carcinoma-38
мг	миллиграмм
мл	миллилитр
мм	миллиметр
мм3	Кубический миллиметр, 0,001 мл
мг/кг	Миллиграмм на килограмм
МПД	Максимальная переносимая доза
n	Количество субъектов в группе лечения
NCI	Национальный институт рака
OR	Общий ответ
OS	Общая выживаемость
PBS	Фосфатно-солевой буферный раствор, контрольный носитель для бензо[b]тиофеновых агонистов STING
PFS	Выживаемость без прогрессирования
PR	Частичный ответ
p-значения	Значение вероятности
QD	Одна доза в день
RECIST	Критерии оценки ответа при солидных опухолях
SD	Стабилизация заболевания
SEM	Стандартная ошибка среднего
TGI	Ингибирование роста опухоли
T/C	Средний объем опухоли у животного, получившего лечение/Средний объем опухоли у контрольного животного

Дополнительные сокращения могут быть определены во всем этом раскрытии.

Определения

Некоторые технические и научные термины специально определены ниже. Если специально не определено в настоящем документе, все другие технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значение, общепринятое для специалиста в области техники, к которой относится настоящее раскрытие.

«Примерно», когда используется для изменения численно определенного параметра (например, дозы бензо[b]тиофенового агониста STING или продолжительности лечения комбинированной терапией, описанной в настоящем документе), означает, что параметр может варьироваться до 10% ниже или выше указанного числового значения для этого параметра; при необходимости указанный параметр может быть округлен до ближайшего целого числа. Например, доза примерно 5 мг/кг может варьироваться от 4,5 мг/кг до 5,5 мг/кг.

Как используется в настоящем документе, включая прилагаемую формулу изобретения, формы единственного числа слов включают соответствующие им множественные ссылки, если контекст явно не требует иного.

Термины «введение» соединения следует понимать как включающие доставку соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, и композиций, перечисленных выше, субъекту.

Как используется в настоящем описании термин “по меньшей мере один” элемент или “один или более ” элементов включают один элемент, выбранный из перечня, а также смеси двух или более элементов, выбранных из перечня.

Как используется в настоящем описании термин «иммунный ответ» относится к любому одному или более из следующих: специфический иммунный ответ, неспецифический иммунный ответ, как специфический, так и неспецифический ответ, врожденный ответ, первичный иммунный ответ, адаптивный иммунитет, вторичный иммунный ответ, иммунный ответ памяти, активация иммунных клеток, пролиферация иммунных клеток, дифференциация иммунных клеток и экспрессия цитокинов.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому неактивному веществу, которое подходит для применения в составе для доставки терапевтического средства. Носитель может быть антиадгезивом, связующим веществом, покрытием, дезинтегрантом, наполнителем или разбавителем, консервантом (таким как антиоксидант, антибактериальный или противогрибковый агент), подсластителем, агентом, замедляющим абсорбцию, смачивающим агентом, эмульгирующим агентом, буфером и т.п. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых носителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное), декстрозу, растительные масла (такие как оливковое масло), солевой раствор, буфер, забуференный солевой раствор и изотонические агенты, такие как сахара, полиспирты, сорбит и хлорида натрия.

Термин “субъект” (или “пациент”), используемый в настоящем документе, относится к млекопитающему, которое было объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Млекопитающее может быть особью мужского пола или особью женского пола. Млекопитающее может быть одним или более, выбранными из группы, состоящей из человека, крупного рогатого скота (например, коров), представителя семейства свинообразных (например, свиней), представителя семейства овечьих (например, овец), представителя семейства коз (например, коз), представителя семейства лошадиных (например, лошадей), представителя семейства псовых (например, домашние собаки), представителя семейства кошачьих (например, домашние кошки), представителя семейства зайцеобразных (кролики), грызунов (например, крысы или мыши), представителя вида енот-полоскун (например, еноты). В конкретных вариантах субъектом является человек.

Термин «субъект, нуждающийся в этом», используемый в настоящем документе, относится к субъекту, у которого диагностировано или предположительно имеется клеточно-пролиферативное нарушение, такое как рак, как определено в настоящем документе.

Как используется в настоящем описании термины «терапия» и «лечение» относятся ко всем процессам, при которых может происходить замедление, прерывание, ограничение, контроль или остановка развития заболевания или нарушения, описанных в настоящем документе. Эти термины необязательно указывают на полное устранение всех симптомов болезни или нарушения.

«Биотерапевтическое средство» означает биологическую молекулу, такую как антитело или слитый белок, которая блокирует передачу сигналов лиганда/рецептора по любому биологическому пути, который обспечивает поддержание и/или рост опухоли или подавляет противоопухолевый иммунный ответ.

«Химиотерапевтическое средство» относится к химическому или биологическому веществу, которое может вызывать гибель раковых клеток или препятствовать росту, делению, восстановлению и/или функции раковых клеток. Примеры химиотерапевтических средств включают те, которые раскрыты в WO2006/129163 и US20060153808, описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Классы химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются ими: алкилирующие средства, антиметаболиты, ингибиторы киназы, веретенный яд, растительные алкалоиды, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топизомеразы, фотосенсибилизаторы, антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), антипрогестероны, супрессоры эстрогеновых рецепторов (ERD), антагонисты эстрогеновых рецепторов, агонисты гормона, стимулирующего высвобождение лютеинизирующего гормона, антиандрогены, ингибиторы ароматазы, ингибиторы EGFR, ингибиторы VEGF и антисмысловые олигонуклеотиды, которые ингибируют экспрессию генов, участвующих в аномальной пролиферации клеток или росте опухоли. Химиотерапевтические средства, используемые в способах лечения по настоящему изобретению, включают цитостатические и/или цитотоксические средства.

Терапевтические средства и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим энтеральным путем или парентеральным путем введения. Термин «энтеральный путь» введения относится к введению через любую часть желудочно-кишечного тракта. Примеры энтеральных путей включают пероральный путь, через слизистые оболочки, буккальный и ректальный пути или внутрижелудочный путь. «Парентеральный путь» введения относится к пути введения, отличному от энтерального пути. Примеры парентеральных путей введения включают внутривенное, внутримышечное, внутрикожное, внутрибрюшинное, внутриопухолевое, внутрипузырное, внутриартериальное, интратекальное, интракапсулярное, интраорбитальное, внутрисердечное, транстрахеальное, внутрисуставное, субкапсулярное, субарахноидальное, внутриспинальное, эпидуральное и интрастернальное, подкожное или местное введение. Терапевтические средства и композиции по изобретению могут быть введены с использованием любого подходящего способа, такого как пероральный прием, назогастральный зонд, гастростомическая трубка, инъекция, инфузия, имплантируемый инфузионный насос и осмотический насос. Подходящий путь и способ введения могут варьироваться в зависимости от ряда факторов, таких как конкретное используемое антитело, желаемая скорость абсорбции, используемый конкретный состав или лекарственная форма, тип или тяжесть расстройства, подвергаемого лечению, конкретного места действия и состояния пациента, и может быть легко выбран специалистом в данной области.

Термин «одновременное введение», используется как в настоящем изобретении, в отношении введения лекарственных средств относится к введению лекарственных средств таким образом, что отдельные лекарственные средства вводят субъекту в одно и то же время. В дополнение к совместному введению лекарственных средств (по одному и тому же или альтернативным путям) одновременное введение может включать введение лекарственных средств (по тому же или альтернативному пути) в разное время.

«По существу состоит из», и варианты, такие как «состоит по существу из» или «состоящий по существу из», используемые в описании и формуле изобретения, указывают на включение любых перечисленных элементов или групп элементов и необязательное включение других элементов, схожей или иной природы, чем перечисленные элементы, которые существенно не изменяют основные или новые свойства указанного режима дозирования, способа или композиции.

“Критерии ответа RECIST 1.1", как используется в настоящем описании, означает определения, изложенные в Eisenhauer, E.A. et al., Eur. J. Cancer 45:228-247 (2009), для целевых поражений или нецелевых поражений, соответствующие определения, основанные на контексте, в котором измеряется ответ.

«Устойчивый ответ» означает устойчивый терапевтический эффект после прекращения лечения, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления устойчивый ответ имеет продолжительность, которая, по меньшей мере, равна продолжительности лечения или по меньшей мере в 1,5, 2,0, 2,5 или 3 раза больше, чем продолжительность лечения.

“Тканевый срез” относится к отдельной части или фрагменту ткани, например, тонкому срезу ткани, отрезанному от образца нормальной ткани или опухоли.

«Лечить» или «лечение» клеточно-пролиферативного нарушения, как используется в настоящем документе, означает введение препарата бензо[b]тиофенового агониста STING субъекту, имеющему клеточно-пролиферативного нарушения, такое как рак, или у которого диагностировано клеточно-пролиферативное нарушение, такое как рак, для достижения по меньшей мере одного положительного терапевтического эффекта, такого как, например, уменьшение количества раковых клеток, уменьшение размера опухоли, уменьшение скорости инфильтрации раковых клеток в периферические органы или уменьшение скорости метастазирования опухоли или роста опухоли. Такое «лечение» может привести к замедлению, прерыванию, ограничению, контролю или остановке прогрессирования клеточно-пролиферативного нарушения, как описано в настоящем документе, но не обязательно указывает на полное устранение клеточно-пролиферативного нарушения или симптомов клеточно-пролиферативного нарушения. Положительные терапевтические эффекты при раке могут быть измерены несколькими способами (см., W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)). Например, что касается ингибирования роста опухоли, согласно стандартам NCI, T/C≦42% является минимальным уровнем противоопухолевой активности. T/C<10% считается высоким уровнем противоопухолевой активности, при этом T/C (%)=средний объем опухоли, подвергнутой лечению/средний объем опухоли контроля×100. В некоторых вариантах осуществления, лечение, достигаемое комбинированной терапией по настоящему изобретению, представляет собой PR, CR, OR, PFS, DFS и OS. PFS, также называемый "временем прогрессирования опухоли", указывает период времени во время и после лечения, в течение которого рак не растет, и включает количество времени, в течение которого пациенты имели CR или PR, а также количество времени, в течение которого пациенты имели SD. DFS относится к отрезку времени во время и после лечения, когда пациент не имеет заболевание. OS относится к увеличению продолжительности жизни по сравнению с наивными или не получавшими лечение индивидуумами или пациентами. В некоторых вариантах осуществления, ответом на комбинированную терапию изобретения является любой из PR, CR, PFS, DFS или OR, который оценивается с использованием критериев ответа RECIST 1.1. Схема лечения для терапии по настоящему изобретению, которая является эффективной для лечения больного раком, может варьироваться в зависимости от таких факторов, как состояние заболевания, возраст и масса пациента, а также от способности терапии вызывать противораковый ответ у субъекта. Хотя вариант осуществления любого из аспектов раскрытия может быть неэффективным для достижения положительного терапевтического эффекта у каждого субъекта, он должен делать это у статистически значимого числа субъектов, что определяется любым статистическим тестом, известным в данной области техники, таким как критерий Стьюдента, критерий chi², U-критерий Манна и Уитни, критерий Крускала-Уоллиса (H-тест), критерий Джонкхиера-Терпстра и критерий Уилкоксона.

Термины «схема лечения», «протокол дозирования» и «режим дозирования» используются взаимозаменяемо для обозначения дозы и времени введения каждого терапевтического средства в комбинированной терапии по изобретению.

«Опухоль» в том смысле, как он применяется к субъекту, у которого диагностирован или предположительно имеется рак, относится к злокачественному или потенциально злокачественному новообразованию или массе ткани любого размера и включает первичные опухоли и вторичные новообразования. Солидная опухоль представляет собой аномальный рост или массу ткани, которая обычно не включает кист или жидких областей. Различные типы солидных опухолей названы по типу клеток, которые их формируют. Примерами солидных опухолей являются саркомы, карциномы и лимфомы. Лейкоз (рак крови) обычно не образуют солидных опухолей (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).

“Прогрессирующая солидная опухоль на поздней стадии” и “прогрессирующая солидная опухоль” используются взаимозаменяемо для обозначения опухоли, для которой радикальное оперативное вмешательство невозможно. Прогрессирующие солидные опухоли включают, но не ограничиваются ими, метастатические опухоли в кости, мозге, молочной железе, печени, легких, лимфатическом узле, поджелудочной железе, предстательной железе и мягких тканях (саркома).

«Масса опухоли», также называемая «опухолевой нагрузкой», относится к общему количеству опухолевого материала, распределенного по всему организму. Опухолевая нагрузка относится к общему количеству раковых клеток или к общему размеру опухоли(ей) во всем организме, включая лимфатические узлы и тонкие кости. Опухолевая нагрузка может быть определена различными способами, известными в данной области, такими как, например, измерение размеров опухоли(ей) при удалении у субъекта, например, с использованием штангенциркуля, или в организме с использованием методов визуализации, например, УЗИ, сканирование костей скелета, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ).

Термин «размер опухоли» относится к общему размеру опухоли, который можно измерить как длину и ширину опухоли. Размер опухоли может быть определен различными способами, известными в данной области, такими как, например, измерение размеров опухоли(ей) после удаления у субъекта, например, с использованием штангенциркуля, или в организме с использованием методов визуализации, например, сканирование костей скелета, УЗИ, КТ или МРТ.

Понятно, что везде, где варианты осуществления описаны в настоящем документе формулировкой «включающий», в других случаях также предоставляются аналогичные варианты осуществления, описанные в терминах «состоящий из» и/или «состоящий по существу из».

Термин «алкил» относится к одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне. Таким образом, например, «C_1-6 алкил» (или «C₁-C₆ алкил») к любому из изомеров гексилалкила и пентилалкила, а также к н-, изо-, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, этилу и метилу. В качестве другого примера «C_1-4 алкил» относится к н-, изо-, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, этилу и метилу.

Как используется в настоящем описании термин «алкилен» относится к двухвалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне.

Как используется в настоящем описании термин «алкенил» относится к одновалентному ненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне и включающему одну или более двойных связей.

Как используется в настоящем описании термин «алкенилен» относится к двухвалентному ненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне и включающему одну или более двойных связей.

Как используется в настоящем описании термин «алкинил» относится к одновалентному ненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне и включающему одну или более тройных связей.

Как используется в настоящем описании термин «алкинилен» относится к двухвалентному ненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне и включающему одну или более тройных связей.

Термин «галоген» (или «гало») относится к фтору, хлору, брому и йоду (альтернативно упоминается как F, Cl, Br и I).

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как определено выше, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном. Так, например, «C_1-6 галогеналкил» (или «C₁-C₆ галоалкил») относится к C₁-C₆ линейной или разветвленной алкильной группе, как определено выше, с одним или более галогеновыми заместителями. Термин «фторалкил» имеет аналогичное значение, за исключением того, что галогеновые заместители ограничены фтором. Подходящие фторалкилы включают серии (CH₂)_0-4CF₃ (то есть трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифтор-н-пропил и т.д.).

Как используется в настоящем описании термин «галогеналкенил» относится к алкенильной группе, как определено выше, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном.

Как используется в настоящем описании термин «галогеналкинил» относится к алкинильной группе, как определено выше, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном.

Как используется в настоящем описании термин «алкокси», как используется в настоящем описании, отдельно или в комбинации, включает алкильную группу, связанную с окси-связывающим атомом. Термин «алкокси» также включает алкилэфирные группы, где термин «алкил» определен выше, и «эфир» означает две алкильные группы с атомом кислорода между ними. Примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, метоксиметан (также называемый ‘диметиловый эфир’) и метоксиэтан (также называемый ‘этилметиловый эфир’).

Как используется в настоящем описании термин «циклоалкил» относится к насыщенному углеводороду, содержащему одно кольцо, имеющее определенное количество атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Как используется в настоящем описании термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», как используется в настоящем документе, представляет собой стабильное 3-6-членное моноциклическое кольцо, которое является или насыщенным, или ненасыщенным, и которое состоит из атомов углерода и из одного-двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. Термин включает гетероарильные группы. Примеры таких гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими, азепинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуразанил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранил сульфон, 1,3-диоксоланил, фурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолил, изохроманил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидил, пиперазинил, пиридил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиазолил, тиазолинил, тиенофурил, тиенотиенил, триазолил и тиенил.

Как используется в настоящем описании термин «конденсированное кольцо» относится к циклической группе, образованной заместителями на отдельных атомах в алкане с линейной или разветвленной цепью, или к циклической группе, образованной заместителями на отдельных атомах в другом кольце.

Как используется в настоящем описании термин «спироцикл» или «спироциклическое кольцо» относится к боковой циклической группе, образованной заместителями на одном атоме.

Если прямо не указано иное, все диапазоны, приведенные в настоящем описании, являются включительными; то есть диапазон включает значения для верхнего и нижнего пределов диапазона, а также все значения между ними. В качестве примера, диапазоны температур, проценты, диапазоны эквивалентов и тому подобное, описанные в настоящем описании, включают верхний и нижний пределы диапазона и любое значение в континууме между ними. Числовые значения, приведенные в настоящем документе, и использование термина «примерно» могут включать вариации ±1%, ±2%, ±3%, ±4%, ±5%, ±10%, ±15% и ±20% и их числовые эквиваленты. Все диапазоны также предназначены для включения всех включенных поддиапазонов, хотя это не обязательно указано явно. Например, диапазон от 3 до 7 дней включает 3, 4, 5, 6 и 7 дней. Кроме того, термин «или», используемый в настоящем документе, обозначает варианты, которые могут, при необходимости, быть объединены; то есть термин «или» включает каждый из перечисленных вариантов отдельно, а также их сочетание.

В тех случаях, когда аспекты или варианты осуществления изобретения описаны в терминах группы Маркуша или другой группы альтернатив, настоящее изобретение охватывает не только всю группу, указанную в целом, но каждого члена группы в отдельности и все возможные подгруппы основной группы, но также и основную группу, в которой отсутствует один или более членов группы. Настоящее раскрытие также предусматривает явное исключение одного или более членов группы из формулы изобретения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, как обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В случае конфликта, настоящее описание, включая определения, будет иметь преимущество. на протяжении всего описании и формулы изобретения слово «включать» или его варианты, такие как «включает» или «вклюающий», следует понимать как подразумевающие включение указанного целого числа или группы целых чисел, но не исключение какого-либо другого целого числа или группы целых чисел. Если контекст не требует иного, термины в единственном числе включают множественное число, а термины во множественном числе включают единственное число. Любой пример(ы), следующие за термином «например» или «для примера», не должны быть исчерпывающими или ограничивающими.

Примеры способов и материалов описаны в настоящем документе, хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, также могут быть использованы на практике или испытании настоящего изобретения. Материалы, методы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Настоящее изобретение относится к способам лечения клеточно-пролиферативного нарушения, как определено в настоящем документе, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата, который включает бензо[b]тиофеновый агонист STING.

Настоящее изобретение относится к способам лечения клеточно-пролиферативного нарушения, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата, который включает бензо[b]тиофеновый агонист STING; где клеточно-пролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из солидных опухолей и лимфом.

Бензо[b]тиофеновые агонисты STING

Как используется в настоящем описании, термин «бензо[b]тиофеновый агонист STING» означает любое химическое соединение бензо[b]тиофенового агониста STING, которое активирует путь STING, и, в частности, бензо[b]тиофеновый агонист STING агонисты STING, как описано в предварительной заявке на патент США No. 62/404062, поданной 4 октября 2016 г., которая в полном объеме включена в настоящий документ. Бензо[b]тиофеновый агонист STING агонисты STING и, в частности, соединения формул (I), (Ia) и (Ib), могут быть использованы в терапевтических комбинациях по настоящему изобретению.

В вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из бензо[b]тиофеновых соединений формулы (Ia):

или их фармацевтически приемлемой соли, где R¹ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂; R² выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶); R³ выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶); R⁴ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂; R⁵ выбран из Н, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, CN, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₆ алкила, и C₁-C₆ галогеналкила; X¹ представляет собой C(O); X² представляет собой (C(R⁸)₂)_(1-3); каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ галогеналкила, C₃-C₆ циклоалкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, и C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂; необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного конденсированного кольца; необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного спироцикла; X³ выбран из группы, состоящей из COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, SO₂R⁶ и C(O)N(R⁹)₂; и каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR⁶ и SO₂R⁶; где, когда X¹-X²-X³ представляет собой X¹-CHR⁸-X³ или X¹-CHR⁸CH₂-X³, по меньшей мере один из R² и R³ не выбран из группы, состоящей из галогена, OR⁶, C₁-C₆ алкила, и C₁-C₆ галогеналкила.

В аспектах данного варианта осуществления, R¹ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂. В случаях данного аспекта, R¹ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R¹ выбран из группы, состоящей из H и F. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ia).

В аспектах данного варианта осуществления, R² выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶). В случаях данного аспекта, R² выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, и N(R⁶)₂. В конкретных случаях данного аспекта, R² выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, R³ выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N, и N(R⁶). В случаях данного аспекта, R³ выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, и N(R⁶)₂. В конкретных случаях данного аспекта, R³ выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, R⁴ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂. В случаях данного аспекта, R⁴ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R⁴ выбран из группы, состоящей из H и F. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, R⁵ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, CN, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂. В случаях данного аспекта, R⁵ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R⁵ представляет собой H. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ галогеналкила. В случаях данного аспекта, каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H и CH₃. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, X³ выбран из группы, состоящей из COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, SO₂R⁶ и C(O)N(R⁹)₂. В случаях данного аспекта, X³ выбран из группы, состоящей из COOR⁶, SO₂R⁶ и C(O)N(R⁹)₂. В конкретных случаях данного аспекта, X³ представляет собой COOR⁶. В еще более конкретных случаях данного аспекта, X³ представляет собой COOH. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR⁶ и SO₂R⁶. В случаях данного аспекта, каждый R⁹ независимо представляет собой H. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, X² представляет собой (C(R⁸)₂)_(1-3), где каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ галогеналкила, C₃-C₆ циклоалкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, и C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂; необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного конденсированного кольца; необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного спироцикла. В первом варианте данного аспекта, X² представляет собой CH₂CHR⁸, где R⁸ выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкила, замещенного OH, C₁-C₃ алкила, замещенного OC₁-C₃ алкилом, и C₃-C₆ циклоалкила. В определенных вариантах этого первого случая, X² представляет собой CH₂CHR⁸, где R⁸ выбран из группы, состоящей из H, CH₃, CH₂OH, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂OCH₃ и циклопропила. Во втором варианте данного аспекта, X² представляет собой CHR⁸CHR⁸, где R⁸ выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкила, замещенного OH, C₁-C₃ алкила, замещенного OC₁-C₃ алкилом, и C₃-C₆ циклоалкила, и необязательно 2 R⁸, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное конденсированное кольцо. В отдельных вариантах этого второго случая, X² представляет собой CHR⁸CHR⁸, где R⁸ выбран из группы, состоящей из H и C₁-C₃ алкила, и необязательно 2 R⁸, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное конденсированное кольцо. В третьем случае этого аспекта, X² представляет собой CH₂C(R⁸)₂, где R⁸ выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкила, замещенного OH, C₁-C₃ алкила, замещенного OC₁-C₃ алкилом, и C₃-C₆ циклоалкила, и необязательно 2 R⁸, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членный спироцикл. В особых вариантах данного третьего случая, X² представляет собой CH₂C(R⁸)₂, где R⁸ выбран из группы, состоящей из H и C₁-C₃ алкила, и необязательно 2 R⁸, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членный спироцикл. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, R¹ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила, и C₁-C₃ галогеналкила; R² выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила и N(R⁶)₂; R³ выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила и N(R⁶)₂; R⁴ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; R⁵ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, OR⁶, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; X¹-X²-X³ выбран из группы, состоящей из C(O)-CH₂CHR⁸-COOR⁶, C(O)-CH₂CHR⁸-SO₂R⁶ и C(O)-CH₂CHR⁸-C(O)N(R⁹)₂; и каждый R⁸ выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкила, замещенного OH, C₁-C₃ алкила, замещенного OC₁-C₃ алкилом, и C₃-C₆ циклоалкила. В случаях данного аспекта, R¹ выбран из группы, состоящей из H и F; R² выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂; R³ выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂; R⁴ выбран из группы, состоящей из H и F; R⁵ представляет собой H; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H и CH₃; X¹-X²-X³ представляет собой C(O)-CH₂CHR⁸-COOH; и R⁸ выбран из группы, состоящей из H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂OCH₃ и циклопропила. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ia).

В аспектах данного варианта осуществления, R¹ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; R² выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила и N(R⁶)₂; R³ выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила и N(R⁶)₂; R⁴ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; R⁵ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, OR⁶, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; X¹-X²-X³ выбран из группы, состоящей из C(O)-CHR⁸CHR⁸-COOR⁶, C(O)-CHR⁸CHR⁸-SO₂R⁶ и C(O)-CHR⁸CHR⁸-C(O)N(R⁹)₂; и каждый R⁸ выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкила, замещенного OH, C₁-C₃ алкила, замещенного OC₁-C₃ алкилом, и C₃-C₆ циклоалкила и, где необязательно 2 R⁸, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное конденсированное кольцо. В случаях данного аспекта, R¹ выбран из группы, состоящей из H и F; R² выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂; R³ выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂; R⁴ выбран из группы, состоящей из H и F; R⁵ представляет собой H; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H и CH₃; X¹-X²-X³ представляет собой C(O)-CHR⁸CHR⁸-COOH; и каждый R⁸ выбран из группы, состоящей из H и C₁-C₃ алкила, и где необязательно 2 R⁸, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное конденсированное кольцо. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ia).

В аспектах данного варианта осуществления, R¹ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; R² выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила и N(R⁶)₂; R³ выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила и N(R⁶)₂; R⁴ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; R⁵ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, OR⁶, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; X¹-X²-X³ выбран из группы, состоящей из C(O)-CH₂C(R⁸)₂-COOR⁶, C(O)-CH₂C(R⁸)₂-SO₂R⁶ и C(O)-CH₂C(R⁸)₂-C(O)N(R⁹)₂; и каждый R⁸ выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкила, замещенного OH, C₁-C₃ алкила, замещенного OC₁-C₃ алкилом, и C₃-C₆ циклоалкила и, где необязательно 2 R⁸, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членный спироцикл. В случаях данного аспекта, R¹ выбран из группы, состоящей из H и F; R² выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂; R³ выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂; R⁴ выбран из группы, состоящей из H и F; R⁵ представляет собой H; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H и CH₃; X¹-X²-X³ представляет собой C(O)-CH₂C(R⁸)₂-COOH; и каждый R⁸ выбран из группы, состоящей из H и C₁-C₃ алкила, и где необязательно 2 R⁸, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членный спироцикл. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ia).

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к фармацевтической композиции, где указанная фармацевтическая композиция включает (а) соединение в соответствии с общей формулой (Ia) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ia) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ia) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ia) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.

В каждом варианте осуществления, описанном в настоящем документе, переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, X¹, X² и X³ общей формулы (Ia), и их различные аспекты и варианты, каждая, выбраны независимо друг от друга, при условии, что по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ не является H.

Второй вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (Ib):

или их фармацевтически приемлемым солям, где R¹ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂; R² выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶); R³ выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила, и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶); R⁴ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶, и C(O)N(R⁶)₂; R⁵ выбран из Н, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, CN, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₆ алкила, и C₁-C₆ галогеналкила; X¹ представляет собой C(O); X² представляет собой CH₂CHR⁸; каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ галогеналкила, C₃-C₆ циклоалкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, и C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂; X³ выбран из группы, состоящей из COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, SO₂R⁶, и C(O)N(R⁹)₂; и каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR⁶ и SO₂R⁶; где X¹-X²-X³ представляет собой X¹-CH₂CHR⁸-X³.

В аспектах данного варианта осуществления, R¹ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂. В случаях данного аспекта, R¹ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R¹ выбран из группы, состоящей из H и F. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ib).

В аспектах данного варианта осуществления, R² выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶). В случаях данного аспекта, R² выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, и N(R⁶)₂. В конкретных случаях данного аспекта, R² выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, R³ выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶). В случаях данного аспекта, R³ выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила и N(R⁶)₂. В конкретных случаях данного аспекта, R³ выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, R⁴ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂. В случаях данного аспекта, R⁴ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R⁴ выбран из группы, состоящей из H и F. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, R⁵ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, CN, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂. В случаях данного аспекта, R⁵ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R⁵ представляет собой H. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ галогеналкила. В случаях данного аспекта, каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H и CH₃. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, X³ выбран из группы, состоящей из COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, SO₂R⁶ и C(O)N(R⁹)₂. В случаях данного аспекта, X³ выбран из группы, состоящей из COOR⁶, SO₂R⁶ и C(O)N(R⁹)₂. В конкретных случаях данного аспекта, X³ представляет собой COOR⁶. В еще более конкретных случаях данного аспекта, X³ представляет собой COOH. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR⁶ и SO₂R⁶. В случаях данного аспекта, каждый R⁹ независимо представляет собой H. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, X² представляет собой CH₂CHR⁸, где каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ галогеналкила, C₃-C₆ циклоалкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, и C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂. В случаях данного аспекта, R⁸ выбран из группы, состоящей из C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкила, замещенного OH, C₁-C₃ алкила, замещенного OC₁-C₃ алкилом, и C₃-C₆ циклоалкила. В особых случаях, R⁸ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂OCH₃ и циклопропила. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.

В аспектах данного варианта осуществления, R¹ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; R² выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила и N(R⁶)₂; R³ выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, OC₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила и N(R⁶)₂; R⁴ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C₁-C₃ алкила и C₁-C₃ галогеналкила; R⁵ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, OR⁶, C₁-C₃ алкила, и C₁-C₃ галогеналкила; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₃ алкила, и C₁-C₃ галогеналкила; X¹-X²-X³ выбран из группы, состоящей из C(O)-CH₂CHR⁸-COOR⁶, C(O)-CH₂CHR⁸-SO₂R⁶ и C(O)-CH₂CHR⁸-C(O)N(R⁹)₂; R⁸ выбран из группы, состоящей из C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкила, замещенного OH, C₁-C₃ алкила, замещенного OC₁-C₃ алкилом, и C₃-C₆ циклоалкила. В случаях данного аспекта, R¹ выбран из группы, состоящей из H и F; R² выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂; R³ выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, OCH₃ и N(R⁶)₂; R⁴ выбран из группы, состоящей из H и F; R⁵ представляет собой H; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H и CH₃; X¹-X²-X³ представляет собой C(O)-CH₂CHR⁸-COOH; и R⁸ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂OCH₃ и циклопропил. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ib).

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к фармацевтической композиции, где указанная фармацевтическая композиция включает (а) соединение в соответствии с общей формулой (Ib) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ib) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ib) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ib) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.

В каждом варианте осуществления, описанном в настоящем документе, переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, X¹, X² и X³ общей формулы (Ib), и их различные аспекты и варианты, каждая, выбраны независимо друг от друга, при условии, что по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ не является H.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к применению соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей. Соединения общей формулы (I) могут быть полезны в качестве средств для индукции иммунных ответов, для индукции STING-зависимой продукции интерферона I типа и/или для лечения нарушения пролиферации клеток. В этих вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂; R² выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶); R³ выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶); R⁴ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂; R⁵ выбран из Н, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, CN, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ галогеналкила; X¹ представляет собой C(O); X² представляет собой (C(R⁸)₂)_(1-3); каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ галогеналкила, C₃-C₆ циклоалкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, и C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂; необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного конденсированного кольца; необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного спироцикла; X³ выбран из группы, состоящей из COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, SO₂R⁶ и C(O)N(R⁹)₂; и каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR⁶ и SO₂R⁶.

Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), приведенный выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, включающей указанное выше соединение общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, включающей указанное выше соединение общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), указанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение общей формулы (I), указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

В каждом варианте осуществления, описанном в настоящем документе, переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, X¹, X² и X³ общей формулы (I), и их различные аспекты и варианты, каждая, выбраны независимо друг от друга, при условии, что по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ не является H.

Дополнительный вариант осуществления относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из

и

, и его фармацевтически приемлемых солей. В аспектах данного варианта осуществления, соединение выбрано из группы, состоящей из

и его фармацевтически приемлемых солей.

Соли

Как указано выше, соединения по настоящему изобретению можно применять в форме фармацевтически приемлемых солей. Специалистам в данной области техники известны случаи, когда соединения по изобретению могут образовывать соли. Примеры таких соединений описаны в настоящем документе со ссылкой на возможные соли. Такая ссылка предназначена только для иллюстрации. Фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы с соединениями для лечения пациентов. Однако, нефармацевтические соли могут быть полезны при получении промежуточных соединений.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли (включая внутреннюю соль, такую как цвиттерион), которая обладает эффективностью, аналогичной исходному соединению, и которая не является биологически или иным образом нежелательной (например, не является токсичной или иным образом вредной для ее реципиента). Таким образом, вариант осуществления изобретения обеспечивает фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению. Термин «соль(и)», используемый в настоящем описании, обозначает любое из следующего: кислые соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Соли соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, например, путем взаимодействия соединения по изобретению с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в такой среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты («мезилаты»), нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и тому подобное. Подходящие соли включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть образованы путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводродная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или бензойная кислота. Кроме того, кислоты, которые обычно считаются подходящими для образования фармацевтически полезных солей из основных фармацевтических соединений, рассматриваются, например, в P. Stahl et al, Camille G. (eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website). Эти раскрытия включены в настоящее описании посредством ссылки.

Типичные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламин, трет-бутиламин, холин и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы при помощи веществ, таких как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др. Соединения, содержащие кислотный фрагмент, могут быть смешаны с подходящими фармацевтически приемлемыми солями для получения, например, солей щелочных металлов (например, солей натрия или калия), солей щелочноземельных металлов (например, солей кальция или магния) и солей, образованных с подходящими органическими лигандами, такие как четвертичные аммониевые соли. Кроме того, в случае присутствия кислотной (-COOH) или спиртовой группы, фармацевтически приемлемые сложные эфиры могут быть использованы для изменения характеристик растворимости или гидролиза соединения.

Предполагается, что все такие кислотные соли и основные соли являются фармацевтически приемлемыми солями в рамках изобретения, и все кислотные и основные соли рассматриваются как эквивалент свободных форм соответствующих соединений для целей настоящего изобретения.

Кроме того, когда соединение по изобретению включает как основной фрагмент, такой как, но не ограничиваясь им, алифатический первичный, вторичный, третичный или циклический амин, ароматический или гетероарильный амин, пиридин или имидазол, и кислотный фрагмент, такой как, но не ограничиваясь им, тетразол или карбоновую кислоту, цвиттерионы («внутренние соли») могут образовываться и включаться в термины «соль(и)», используемые в настоящем документе. Понятно, что некоторые соединения по изобретению могут существовать в цвиттерионной форме, имеющей как анионные, так и катионные центры в одном и том же соединении и суммарный нейтральный заряд. Такие цвиттерионы включены в изобретение.

Способы получения соединений

Несколько способов получения соединений общей формулы (Ia), соединений общей формулы (Ib), соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного описаны в следующих схемах и примерах. Исходные вещества и промежуточные соединения приобретают из коммерческих источников, получают по известным способам или иллюстрируются иным образом. В некоторых случаях порядок проведения стадий реакционных схем можно варьировать для облегчения реакции или во избежание нежелательных продуктов реакции.

В следующих способах и схемах LG представляет уходящую группу, которая может быть галогенидной или трифлатной группой. Переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁸ и X², имеют значения, указанные выше.

Способ 1

Бензо[b]тиофен 2-карбоновые кислоты обычно получают из орто-галогенбензальдегидов. Последовательность начинается с обработки сложным эфиром альфа-тиоуксусной кислоты в основных условиях. Затем сложный эфир в полученном соединении расщепляют до карбоновой кислоты в основных условиях, с получением желаемой замещенной бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты 1С.

Схема 1

Способ 2

Один способ получения соединений общей формулы (Ia), соединений общей формулы (Ib), соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного, подробно описан на схеме 2. Последовательность начинается с бензо[b]тиофена, замещенного в положении 2 соответствующей 1,3-дикарбонильной группой, такой как бета-кетоэфир. Его подвергали взаимодействию с альфа-галогеновым эфиром в основных условиях с получением замещения в положении 2 алкильной цепи. Затем оба сложных эфира гидролизовали с использованием кислотных или основных условий; при дальнейшем воздействии основных условий карбоновую кислоту, соответствующую эфиру в исходном веществе, подвергали декарбоксилированию с получением желаемой бензо[b]тиофен кетокислоты 2C.

Схема 2

Способ 3

Другой способ получения соединений общей формулы (Ia), соединений общей формулы (Ib), соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного подробно описан на схеме 3. Последовательность начинается с бензо[b]тиофена без замещения в положении 2. Его обрабатывали трет-бутиллитием, затем ангидридом циклической кислоты с получением желаемого продукта 4B-кетокарбоновой кислоты 3B.

Схема 3

Способ 4

Другой способ получения соединений общей формулы (Ia), соединений общей формулы (Ib), соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного подробно описан на схеме 4. Последовательность начинается с бензо[b]тиофена, замещенного карбоновой кислотой в положении 2. Его обрабатывали в условии оксалилхлорид/дихлорметан. Полученный хлорангидрид кислоты подвергали взаимодействию с алкилцинковым реагентом, обычно содержащим сложный эфир, с использованием переходного металла, такого как медь или палладий, для опосредования кросс-сочетания. Затем сложный эфир расщепляли в основных или кислотных условиях с получением желаемой бензо[b]тиофен-гамма-кетокислоты 4D.

Схема 4

Способ 5

Другой способ получения соединений общей формулы (Ia), соединений общей формулы (Ib), соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного подробно описан на схеме 5. Последовательность начинается с бензо[b]тиофена, замещенного в положении 2 гамма-кетоэфиром и галогенидом или трифлатом на бензо[b]тиофене. Его обрабатывали бороновым эфиром, кислотой или трифторборатной солью и палладиевым катализатором в водно-основных условиях. Затем сложный эфир в полученном соединении расщепляли до карбоновой кислоты в основных условиях с получением требуемого замещенного бензо[b]тиофена 5С. На следующей схеме показано введение заместителя R², но этот же общий способ включает введение некоторых заместителей R³ также при использовании родственного субстрата с соответствующим образом размещенным LG.

Схема 5

Бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 1-30 дней. В вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-28 дней. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней. В вариантах осуществления таких способов, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в течение от 2 до 36 месяцев. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в течение до 3 месяцев.

В дополнительных вариантах осуществления таких способов бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение от 2 до 36 месяцев. В дополнительных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение до 3 месяцев. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение до 3 месяцев, с последующим периодом, продолжающимся по меньшей мере 2 месяца, в течение которого временной интервал между дозами увеличивается по меньшей мере в два раза. В более конкретных вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение до 3 месяцев, с последующим периодом, продолжающимся по меньшей мере 2 месяца, в течение которого временной интервал между дозами увеличивается по меньшей мере в три раза. Например, если бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7 дней в течение до 3 месяцев, за ним может следовать период, в котором бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 14 или 21 день в течение до двух лет.

В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-30 дней в течение 9-90 дней, затем, необязательно, один раз в 3-30 дней в течение до 1050 дней. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-21 день в течение 9-63 дней, затем, необязательно, один раз в 3-21 день в течение до 735 дней. В других конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7-21 день в течение 21-63 дней, затем, необязательно, один раз в 7-21 день в течение до 735 дней. В других вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7-10 дней в течение 21-30 дней, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В других вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7 дней в течение 21 дня, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В дополнительных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 21 день в течение 63 дней, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В конкретных вариантах осуществления вышеизложенного, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят по меньшей мере три раза.

В некоторых вариантах осуществления один или более необязательных периодов «отдыха», в течение которых бензо[b]тиофеновый агонист STING не вводят, могут быть включены в период лечения. В конкретных вариантах осуществления необязательный период отдыха может составлять от 3 до 30 дней, от 7 до 21 дня или от 7 до 14 дней. После периода отдыха дозирование бензо[b]тиофеновый агонист STING может быть возобновлено, как описано выше.

Бензо[b]тиофеновый агонист STING и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент(ы) обычно составляют в лекарственную форму, адаптированную для введения субъекту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают формы, адаптированные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, троше, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; и (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для восстановления. Подходящие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты будут варьироваться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты могут быть выбраны для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. В вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING может быть получен в виде лекарственной формы, которая обеспечивает системное использование, то есть распределение бензо[b]тиофенового агониста STING по всему организму субъекта; примеры такого системного введения включают пероральное введение и внутривенное введение. В дополнительных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING может быть получен в виде лекарственной формы, которая допускает целевое или изолированное применение, то есть введение бензо[b]тиофенового агониста STING только в ту часть организма субъекта, которая подлежит лечению; примеры такого целевого введения включают внутриопухолевую инъекцию.

Клеточно-пролиферативные нарушения

Раскрытые в настоящем описании способы лечения являются потенциально полезными при лечении заболеваний или расстройств, включая, но не ограничиваясь ими, клеточно-пролиферативные нарушения. Клеточно-пролиферативные нарушения включают, но не ограничиваются ими, рак, доброкачественный папилломатоз, гестационные трофобластические заболевания и доброкачественные неопластические заболевания, такие как кожная папиллома (бородавки) и генитальная папиллома. Термины «рак», «раковый» или «злокачественный» относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток.

В конкретных вариантах осуществления заболевание или нарушение, подлежащее лечению, представляет собой клеточно-пролиферативное нарушение. В определенных вариантах осуществления, клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак. В конкретных вариантах осуществления, рак выбран из рака головного мозга и спинного мозга, рака головы и шеи, лейкоза и рака крови, рака кожи, рака репродуктивной системы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени и желчных протоков, рака почки и мочевого пузыря, рака костей, рака легкого, злокачественной мезотелиомы, сарком, лимфомы, аденокарцином, рака щитовидной железы, сердечных опухолей, герминогенных опухолей, злокачественных нейроэндокринных (карциноидные) опухолей, рака медиального тракта и типов рака неизвестной первичной локализации (то есть, виды рака, в которых метастазированный рак обнаружен, но исходное место рака не известно). В конкретных вариантах осуществления рак присутствует у взрослого пациента; в дополнительных вариантах осуществления рак присутствует у педиатрического пациента. В конкретных вариантах осуществления рак связан со СПИДом.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака головного мозга и спинного мозга. В конкретных вариантах осуществления рак головного и спинного мозга выбран из группы, состоящей из анапластических астроцитом, глиобластом, астроцитом и эстезионейробластом (также известных как обонятельные бластомы). В конкретных вариантах осуществления рак мозга выбран из группы, состоящей из астроцитарной опухоли (например, пилоидная астроцитома, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, диффузная астроцитома, плеоморфная ксантоастроцитома, анапластическая астроцитомы, астроцитома, гигантоклеточная глиобластома, глиобластома, вторичная глиобластома, первичная взрослая глиобластома, и первичная детская глиобластома), олигодендроглиальной опухоли (например, олигодендроглиома и анапластическая олигодендроглиома), олигоастроцитарной опухоли (например, олигоастроцитома и анапластическая олигоастроцитома), эпендимомы (например, миксопапиллярная эпендимома и анапластическая эпендимома); медуллобластомы, примитивной нейроэктодермальной опухоли, шванномы, менингиомы, атипичной менингиомы, анапластической менингиомы, эозинофильной аденомы, глиомы ствола головного мозга, астроцитомы мозжечка, церебральный астроцитомы/злокачественной глиомы, глиомы зрительного пути и гипоталамуса и первичной лимфома центральной нервной системы. В конкретных случаях этих вариантов осуществления рак мозга выбран из группы, состоящей из глиомы, мультиформной глиобластомы, параганглиомы и супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей (sPNET).

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака головы и шеи, включая рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), рак носоглотки, рак носовой полости и околоносовых пазух, гипофарингиальный рак, рак полости рта (например, плоскоклеточный рак, лимфомы и саркомы), рак губ, рак ротоглотки, опухоли слюнной железы, рак гортани (например, плоскоклеточный рак гортани, рабдомиосаркомы) и рак глаза или глазного рака. В конкретных вариантах осуществления рак глаза выбран из группы, состоящей из интраокулярной меланомы и ретинобластомы.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из лейкоза и рака крови. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из миелопролиферативных неоплазий, миелодиспластических синдромов, миелодиспластических/миелопролиферативной неоплазии, острого миелобластного лейкоза (AML), миелодиспластического синдрома (MDS), хронического миелоидного лейкоза (CML), миелопролиферативной неоплазии (MPN), пост-MPN AML, пост-MDS AML, высокий риск MDS или AML, связанный с del(5q), хронического миелоидного лейкоза бластной фазы, ангиоиммунобластной лимфомы, острого лимфобластного лейкоза, гистиоцитоза из клеток Лангерганса, волосатоклеточного лейкоза и новообразований плазматических клеток, включая плазмоцитомы и множественные миеломы. Лейкоз, упомянутый в настоящем документе, может быть острым или хроническим.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из раковых заболеваний кожи. В конкретных вариантах осуществления рак кожи выбран из группы, включающей меланому, плоскоклеточный рак и базально-клеточный рак. В конкретных вариантах осуществления рак кожи представляет собой неоперабельную или метастатическую меланому.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из раковых заболеваний репродуктивной системы. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака шейки матки, рака влагалища, рака яичника, рака эндометрия, рака простаты, рака полового члена и рака яичка. В конкретных случаях этих вариантов осуществления рак представляет собой рак молочной железы, выбранный из группы, состоящей из протоковых карцином и листовидных цистосарком. В конкретных случаях этих вариантов осуществления рак молочной железы может быть раком молочной железы у мужчин или раком молочной железы у женщин. В более конкретных случаях этих вариантов осуществления рак молочной железы представляет собой тройной негативный рак молочной железы. В конкретных случаях этих вариантов осуществления рак представляет собой рак шейки матки, выбранный из группы, состоящей из плоскоклеточных раков и аденокарцином. В конкретных случаях этих вариантов осуществления рак представляет собой рак яичника, выбранный из группы, состоящей из эпителиальных раков.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака желудочно-кишечного тракта. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта (также известного как рак желудка), желудочно-кишечных карциноидных опухолей, рака поджелудочной железы, рака желчного пузыря, колоректального рака и рака анального канала. В этих вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из плоскоклеточного рака пищевода, аденокарциномы пищевода, аденокарциномы желудка, гастроинтестинальных карциноидных опухолей, гастроинтестинальных стромальных опухолей, лимфом желудка, лимфом желудочно-кишечного тракта, солидных псевдопапиллярных опухолей поджелудочной железы, панкреатобластомы, опухолей островков поджелудочной железы, рака поджелудочной железы, включая ацинозно-клеточную карциному и протоковые аденокарциномы, аденокарциномы желчного пузыря, колоректальные аденокарциномы и плоскоклеточный рак анального канала.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака печени и желчных протоков. В конкретных вариантах осуществления рак представляет собой рак печени (также известный как гепатоцеллюлярная карцинома). В конкретных вариантах осуществления рак представляет собой рак желчных протоков (также известный как холангиокарцинома); в случаях этих вариантов осуществления рак желчных протоков выбран из группы, состоящей из внутрипеченочной холангиокарциномы и внепеченочной холангиокарциномы.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака почки и мочевого пузыря. В конкретных вариантах осуществления рак представляет собой рак почки, выбранный из группы, состоящей из почечно-клеточного рака, опухолей Вильмса и переходно-клеточного рака. В конкретных вариантах осуществления рак представляет собой рак мочевого пузыря, выбранный из группы, состоящей из уротелиальной карциномы (переходно-клеточный рак), плоскоклеточного рака и аденокарцином.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака костей. В конкретных вариантах осуществления рак кости выбран из группы, состоящей из остеосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы кости, саркомы Юинга, хордомы (рак кости вдоль позвоночника).

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака легкого. В конкретных вариантах осуществления рак легкого выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, бронхиальных опухолей и плевропульмональных бластом.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из злокачественной мезотелиомы. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из эпителиальной мезотелиомы и саркоматоидов.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из сарком. В конкретных вариантах осуществления саркома выбрана из группы, состоящей из центральной хондросаркомы, центральной и периостальной хондромы, фибросаркомы, светлоклеточной саркомы сухожильных влагалищ и саркомы Капоши.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из лимфом. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из лимфомы Ходжкина (например, клетки Рид-Штернберга), неходжкинской лимфомы (например, диффузная В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, грибовидный микоз, синдром Сезари, первичная лимфома центральной нервной системы), Т-клеточной лимфомы кожи, первичных лимфом центральной нервной системы.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из аденокарцином. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из адренокортикального рака (также известного как адренокортикальная карцинома или рак коры надпочечников), феохромоцитом, параганглиом, опухолей гипофиза, тимомы и рака вилочковой железы.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака щитовидной железы. В конкретных вариантах осуществления рак щитовидной железы выбран из группы, состоящей из медуллярного рака щитовидной железы, папиллярного рака щитовидной железы и фолликулярного рака щитовидной железы.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из герминогенных опухолей. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из злокачественных экстракраниальных герминогенных опухолей и злокачественных внегонадных герминогенных опухолей. В конкретных случаях этих вариантов осуществления злокачественные внегонадные герминогенные опухоли выбраны из группы, состоящей из несемиомных опухолей и семином.

В конкретных вариантах осуществления рак выбран из сердечных опухолей. В конкретных вариантах осуществления сердечная опухоль выбрана из группы, состоящей из злокачественной тератомы, лимфомы, рабдомиосакромы, ангиосаркомы, хондросаркомы, детской фибросаркомы и синовиальной саркомы.

В конкретных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение выбрано из доброкачественного папилломатоза, доброкачественных неопластических заболеваний и гестационных трофобластических заболеваний. В конкретных вариантах осуществления доброкачественное неопластическое заболевание выбрано из кожной папилломы (бородавки) и генитальной папилломы. В конкретных вариантах осуществления гестационное трофобластическое заболевание выбрано из группы, состоящей из пузырных заносов и гестационных трофобластических новообразований (например, деструирующая хориоаденома, хориокарциномы, трофобластическая опухоль плацентарной площадки и эпителиоидные трофобластические опухоли).

В вариантах осуществления, клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак, который метастазировал, например, метастазы в печень из колоректального рака.

В вариантах осуществления, клеточно-пролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из солидных опухолей и лимфом. В конкретных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из прогрессирующих или метастатических солидных опухолей и лимфом. В более конкретных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из злокачественной меланомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, аденокарциномы молочной железы и лимфом. В аспектах таких вариантов осуществления лимфомы выбраны из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки, экстранодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (malt), нодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы Беркитта, анапластической крупноклеточной лимфомы (первичный кожный тип), анапластической крупноклеточной лимфомы (системный тип), периферической Т-клеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы/лейкоза взрослых, экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы назального типа, Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией, гепатоспленической гамма/дельта Т-клеточной лимфомы, подкожной панникулит-подобной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза и лимфомы Ходжкина.

В конкретных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение классифицируется как рак III стадии или рак IV стадии. В случаях этих вариантов осуществления рак является неоперабельным.

Способы, применение и лекарственные средства

Продукты, предоставляемые в качестве лекарственных средств, могут включать композицию, содержащую бензо[b]тиофеновый агонист STING в композиции.

Терапия может также включать одно или более дополнительных терапевтических средств. Дополнительным терапевтическим средством может быть, например, химиотерапевтическое, биотерапевтическое средство (включая, но не ограничиваясь ими, антитела к VEGF, VEGFR, EGFR, Her2/neu, другим рецепторам фактора роста, CD20, CD40, CD-40L, CTLA-4, OX-40, 4-1BB и ICOS), иммуногенное средство (например, аттенуированные раковые клетки, опухолевые антигены, антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки, в которые вводили полученный из опухоли антиген или нуклеиновые кислоты, иммуностимулирующие цитокины (например, IL-2, IFNα2, GM-CSF) и клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины, такие как, но не ограничиваясь ими, GM-CSF). Одно или более дополнительных активных средств можно вводить вместе с бензо[b]тиофеновым агонистом STING (совместное вводение) или вводить отдельно от бензо[b]тиофенового агониста STING, в другой лекарственной форме. Таким образом, дополнительно активное средство(а) можно вводить в одной лекарственной форме с бензо[b]тиофеновым агонистом STING, или дополнительно активное средство(а) можно вводить в отдельной лекарственной форме (формах) от лекарственной формы, вклюающей бензо[b]тиофеновый агонист STING.

Препараты, раскрытые в настоящем документе, могут использоваться в сочетании с одним или более другими активными средствами, включая, но не ограничиваясь ими, другие противораковые средства, которые используются для профилактики, лечения, контроля, облегчения или уменьшения риска конкретного заболевания или состояния (например, клеточно-пролиферативного нарушения). В одном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, объединяют с одним или более другими противораковыми средствами для применения в профилактике, лечении, контроле, облегчения или уменьшении риска конкретного заболевания или состояния, для которых соединения, раскрытые в настоящем документе, являются полезными. Такие другие активные средства можно вводить путем и в количестве, обычно используемом для этого, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению.

Дополнительное активное средство(а) может представлять собой одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из агонистов STING, противовирусных соединений, антигенов, адъювантов, противораковых средств, антагонистов пути CTLA-4, LAG-3 и PD-1, липидов, липосом, пептидов, цитотоксических средств, химиотерапевтических средств, иммуномодулирующих клеточных линий, ингибиторов контрольных точек, ингибиторов рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), ингибиторов топоизомеразы II, ингибиторов smoothen, алкилирующих средств, противоопухолевых антибиотиков, анти-метаболитов, ретиноидов, и иммуномодулирующих средств, включая, но не ограничиваясь ими, противораковые вакцины. Понятно, что описания указанных выше дополнительных активных средств могут перекрываться. Также следует понимать, что комбинации лечения подлежат оптимизации, и следует понимать, что наилучшая комбинация для использования антагониста PD-1 и/или бензо[b]тиофенового агониста STING и одного или более дополнительных активных средств будет определяться исходя из индивидуальных потребностей пациента.

Когда способы лечения, описанные в настоящем документе, используются одновременно с одним или более другими активными средствами, бензо[b]тиофеновый агонист STING можно вводить либо одновременно с, или до, или после, одного или более других активных средств. Бензо[b]тиофеновый агонист STING можно вводить отдельно, тем же или другим путем введения или вместе в той же фармацевтической композиции, что и другое средство(ы).

Величина дозы бензо[b]тиофенового агониста STING может варьироваться и будет зависеть от терапевтически эффективной дозы каждого средства. Обычно используют терапевтически эффективную дозу каждого из них. Комбинации, включающие по меньшей мере один бензо[b]тиофеновый агонист STING и другие активные средства, обычно включают терапевтически эффективную дозу каждого активного средства. В таких комбинациях бензо[b]тиофеновый агонист STING, описанный в настоящем документе, и другие активные средства можно вводить отдельно или совместно. Кроме того, введение одного элемента может осуществляться до, одновременно или после введения другого средства(в).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к бензо[b]тиофеновому агонисту STING и, по меньшей мере, одному другому активному средству в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение клеточно-пролиферативного нарушения, такого как рак.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, включающему две или более отдельных фармацевтических композиции, одна из которых включает бензо[b]тиофеновый агонист STING. В одном варианте осуществления набор включает средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Набор по настоящему изобретению может быть использован для введения различных лекарственных форм, например, перорального и парентерального, для введения отдельных композиций с различными интервалами между дозировками или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для содействия соблюдения режима лечения набор по изобретению обычно включает инструкции по введению.

Раскрытие также предусматривает использование бензо[b]тиофенового агониста STING для лечения клеточно-пролиферативного нарушения, когда пациент ранее (например, в течение 24 часов) получал лечение другим средством.

Противовирусные соединения, которые можно использовать в комбинации с раскрытыми здесь препаратами, включают ингибиторы вируса гепатита B (HBV), ингибиторы протеазы вируса гепатита C (HCV), ингибиторы полимеразы HCV, ингибиторы HCV NS4A, ингибиторы HCV NS5A, ингибиторы HCV NS5b и ингибиторы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Антигены и адъюванты, которые могут быть использованы в комбинации с препаратами, раскрытыми в настоящем документе, включают костимулирующую молекулу B7, интерлейкин-2, интерферон-γ, GM-CSF, антагонисты CTLA-4, лиганд OX-40/0X-40, лиганд CD40/CD40, сарграмостим, левамизол, вирус коровьей оспы, бацилла Кальмета-Герена (BCG), липосомы, квасцы, полный или неполный адъювант Фрейнда, детоксифицированные эндотоксины, минеральные масла, поверхностно-активные вещества, такие как липолецитин, полиола плюроник, полианионы, пептиды и масляные или углеводородные эмульсии. Адъюванты, такие как гидроксид алюминия или фосфат алюминия, могут быть добавлены для увеличения способности вакцины вызывать, усиливать или продлевать иммунный ответ. Дополнительные материалы, такие как цитокины, хемокины и бактериальные нуклеотидные последовательности, такие как CpG, агонист toll-подобных рецепторов (TLR) 9, а также дополнительные агонисты для TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR9, включая липопротеин, липополисахарид (LPS), монофосфориллипид A, липотейхоевую кислоту, имиквимод, резиквимод и, кроме того, агонисты гена I, индуцируемого ретиноевой кислотой (RIG-I), такие как поли I:C, используемые отдельно или в комбинации, также являются потенциальными адъювантами.

Примеры цитотоксических средств, которые можно использовать в комбинации с препаратами, раскрытыми в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, триоксид мышьяка (продаваемый под торговым названием Trisenox®), аспарагиназу (также известную как L-аспарагиназа и L-аспарагиназа Erwinia, продаваемые под торговыми названиями Elspar® и Kidrolase®).

Химиотерапевтические средства, которые можно использовать в комбинации с препаратами, раскрытыми в настоящем документе, включают абиратерона ацетат, алтретамин, ангидровинбластин, ауристатин, бексаротен, бикалутамид, BMS 184476, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензолсульфамид, блеомицин, N, N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-1-L-пролин-трет-бутиламид, кахектин, цемадотин, хлорамбуцил, циклофосфамид, 3',4'-дидегидро-4'дезокси-8'-норвин-калейкобластин, доцетаксол, доцетаксел, циклофосфамид, карбоплатин, кармустин, цисплатин, криптофицин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин (DTIC), дактиномицин, даунорубицин, децитабин доластатин, доксорубицин (адриамицин), этопозид, 5-фторурацил, финастерид, флутамид, гидроксимочевину и гидроксимочевину и таксаны, ифосфамид, лиарозол, лонидамин, ломустин (CCNU), MDV3100, мехлорэтамин (азотистый иприт), мелфалан, мивобулин, изетионат, ризоксин, сертенеф, стрептозоцин, митомицин, метотрексат, таксаны, нилутамид, ниволумаб, онапристон, паклитаксел, пембролизумаб, преднимустин, прокарбазин, RPR109881, страмустин фосфат, тамоксифен, тазонермин, таксол, третиноин, винбластин, винкристин, виндезин сульфат и винфлунин и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры ингибиторов рецептора фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) включают, но не ограничиваются ими, бевацизумаб (продаваемый под торговым названием Авастин Genentech/Roche), акситиниб (описанный в международной патентной публикации РСТ No. WO01/002369), Brivanib Alaninate ((S)-((R)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси)пропан-2-ил)2-аминопропаноат, также известный как BMS-582664), мотезаниб (N-(2,3-дигидро-3,3-диметил-1Н-индол-6-ил)-2-[(4-пиридинилметил)амино]-3-пиридинкарбоксамид и описанный в в публикации Международной заявки на патент РСТ No. WO02/068470), пасиреотид (также известный как SO 230 и описанный в международной патентной публикации РСТ No. WO02/010192) и сорафениб (продаваемый под торговым названием нексавар).

Примеры ингибиторов топоизомеразы II включают, но не ограничиваются ими, этопозид (также известный как VP-16 и этопозид фосфат, продаваемые под торговыми названиями TOPOSAR, VEPESID, и ETOPOPHOS), и тенипозид (также известный как VM-26, продаваемый под торговым названием VUMON).

Примеры алкилирующих средств включают, но не ограничиваются ими, 5-азацитидин (продаваемый под торговым названием VIDAZA), децитабин (продаваемый под торговым названием DECOGEN), темозоломид (продаваемый под торговыми названиями TEMODAR и TEMODAL), дактиномицин (также известный как актиномицин-D и продаваемый под торговым названием COSMEGEN), мелфалан (также известный как L-PAM, L-сарколизин, и фенилаланин мустард, продаваемый под торговым названием ALKERAN), алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (HMM), продаваемый под торговым названием HEXALEN), кармустин (продаваемый под торговым названием BCNU), бендамустин (продаваемый под торговым названием TREANDA), бусульфан (продаваемый под торговыми названиями Busulfex® и Myleran®), карбоплатин (продаваемый под торговым названием Paraplatin®), ломустин (также известный как CCNU, продаваемый под торговым названием CeeNU®), цисплатин (также известный как CDDP, продаваемый под торговыми названиями Platinol® и Platinol®-AQ), хлорамбуцил (продаваемый под торговым названием Leukeran®), циклофосфамид (продаваемый под торговыми названиями Cytoxan® и Neosar®), дакарбазин (также известный как DTIC, DIC и имидазол карбоксамид, продаваемый под торговым названием DTIC-Dome®), алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (HMM), продаваемый под торговым названием Hexalen®), ифосфамид (продаваемый под торговым названием Ifex®), прокарбазин (продаваемый под торговым названием Matulane®), мехлорэтамин (также известный как азотистый иприт, мустин и мехлоретамин гидрохлорид, продаваемый под торговым названием Mustargen®), стрептозоцин (продаваемый под торговым названием Zanosar®), тиотепа (также известный как тиофосфоамид, TESPA и TSPA, и продаваемый под торговым названием Thioplex®, и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры противоопухолевых антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, доксорубицин (продаваемый под торговыми названиями Adriamycin® и Rubex®), блеомицин (продаваемый под торговым названием lenoxane®), даунорубицин (также известный как даунорубицина гидрохлорид, дауномицин и рубидомицина гидрохлорид, продаваемый под торговым названием Cerubidine®), даунорубицин липосомальный (даунорубицин цитрат в липосомах, продаваемый под торговым названием DaunoXome®), митоксантрон (также известный как DHAD, продаваемый под торговым названием Novantrone®), эпирубицин (продаваемый под торговым названием Ellence™), идаруцибин (продаваемый под торговыми названиями Idamycin®, Idamycin PFS®), и митомицин C (продаваемый под торговым названием Mutamycin®).

Примеры антиметаболитов включают, но не ограничиваются ими, кларибин (2-хлордезоксиаденозин, продаваемый под торговым названием Leustatin®), 5-фторурацил (продаваемый под торговым названием Adrucil®), 6-тиогуанин (продаваемый под торговым названием Purinethol®), пеметрексед (продаваемый под торговым названием Alimta®), цитарабин (также известный как арабинозилцитозин (Ara-C), продаваемый под торговым названием Cytosar-U®), цитарабин липосомальный (также известный как липосомальный Ara-C, продаваемый под торговым названием DepoCyt™), децитабин (продаваемый под торговым названием Dacogen®), гидроксимочевину и (продаваемая под торговыми названиями Hydrea®, Droxia™ и Mylocel™), флударабин (продаваемый под торговым названием Fludara®), флоксуридин (продаваемый под торговым названием FUDR^®), кладрибин (также известный как 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA), продаваемый под торговым названием Leustatin™), метотрексат (также известный как аметоптерин, метотрексат натрия (MTX), продаваемые под торговыми названиями Rheumatrex® и Trexall™), и пентостатин (продаваемый под торговым названием Nipent®).

Примеры ретиноидов включают, но не ограничиваются ими, алитретиноин (продаваемый под торговым названием Panretin®), третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота, также известная как ATRA, продаваемая под торговым названием Vesanoid®), изотретиноин (13-c/s-ретиноевая кислота, продаваемая под торговыми названиями Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Clarus®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret® и Sotret®) и бексаротен (продаваемый под торговым названием Targretin®).

Дополнительные варианты осуществления

Настоящее изобретение также относится к способам лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата, который включает соединение циклический динуклеотид агонист STING; где бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 1-30 дней. В вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-28 дней. В конкретных вариантах осуществления циклический динуклеотид агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней.

В вариантах осуществления таких способов, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в течение от 2 до 36 месяцев. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в течение до 3 месяцев.

В дополнительных вариантах осуществления таких способов бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21, или 28 дней в течение от 2 до 36 месяцев. В дополнительных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21, или 28 дней в течение до 3 месяцев. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение до 3 месяцев, с последующим периодом, продолжающимся по меньшей мере 2 месяца, в течение которого временной интервал между дозами увеличивается по меньшей мере в два раза. В более конкретных вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение до 3 месяцев, с последующим периодом, продолжающимся по меньшей мере 2 месяца, в течение которого временной интервал между дозами увеличивается по меньшей мере в три раза. Например, если бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7 дней в течение до 3 месяцев, за ним может следовать период, в котором бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 14 или 21 день в течение до двух лет.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата, который включает бензо[b]тиофеновый агонист STING; где бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 1-30 дней в течение 3-90 дней, затем необязательно один раз в 1-30 дней в течение до 1050 дней. В вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят по меньшей мере три раза.

В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-30 дня в течение 9-90 дней, затем, необязательно, один раз в 3-30 дня в течение до 1050 дней. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-21 дня в течение 9-63 дней, затем, необязательно, один раз в 3-21 дня в течение до 735 дней. В других конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7-21 день в течение 21-63 дней, затем, необязательно, один раз в 7-21 день в течение до 735 дней. В других вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7-10 дней в течение 21-30 дней, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В других вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7 дней в течение 21 дня, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В дополнительных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 21 день в течение 63 дней, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В конкретных вариантах осуществления вышеизложенного, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят по меньшей мере три раза.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата, который включает бензо[b]тиофеновый агонист STING; где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак. В конкретных вариантах осуществления рак возникает в виде одной или более солидных опухолей или лимфом. В дополнительных конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из прогрессирующих или метастатических солидных опухолей и лимфом. В еще других конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из злокачественной меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи, аденокарциномы молочной железы, и лимфом. В дополнительных вариантах осуществления, лимфома выбрана из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки, экстранодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (malt), нодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы Беркитта, анапластической крупноклеточной лимфомы (первичный кожный тип), анапластической крупноклеточной лимфомы (системный тип), периферической Т-клеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы/лейкоза взрослых, экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы назального типа, Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией, гепатоспленической гамма/дельта Т-клеточной лимфомы, подкожной панникулит-подобной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза и лимфомы Ходжкина. В конкретных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак, который метастазировал, например, метастазы в печени от колоректального рака. В дополнительных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак, классифицируемый как рак III стадии или рак IV стадии. В случаях этих вариантов осуществления рак не может быть хирургически удален.

В вариантах осуществления способов, раскрытых в настоящем документе, бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из соединений формулы (Ia):

или их фармацевтически приемлемой соли, где R¹ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂; R² выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N, и N(R⁶); R³ выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶); R⁴ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂; R⁵ выбран из Н, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, CN, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂; каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ галогеналкила; X¹ представляет собой C(O); X² представляет собой (C(R⁸)₂)_(1-3); каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ галогеналкила, C₃-C₆ циклоалкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶ и C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂; необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного конденсированного кольца; необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного спироцикла; X³ выбран из группы, состоящей из COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, SO₂R⁶ и C(O)N(R⁹)₂; и каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR⁶ и SO₂R⁶; где, когда X¹-X²-X³ представляет собой X¹-CHR⁸-X³ или X¹-CHR⁸CH₂-X³, по меньшей мере один из R² и R³ не выбран из группы, состоящей из галогена, OR⁶, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ галогеналкила.

В случаях этих вариантов осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из группы, состоящей из:

, и его фармацевтически приемлемые соли.

В вариантах осуществления способов, раскрытых в настоящем документе, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят перорально, внутривенной инфузией, внутриопухолевой инъекцией или подкожной инъекцией.

В вариантах осуществления способов, раскрытых в настоящем документе, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в дозе от 10 мкг до 3000 мкг. В аспектах таких вариантов осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в дозе от 10 мкг до 270 мкг.

Дополнительные варианты осуществления изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации, применения и способы, изложенные выше, где следует понимать, что каждый вариант осуществления может быть объединен с одним или более другими вариантами осуществления в той степени, в которой такая комбинация согласуется с описанием вариантов осуществления. Кроме того, следует понимать, что представленные выше варианты осуществления включают в себя все варианты осуществления, включая такие варианты осуществления, которые являются результатом комбинаций вариантов осуществления.

Общие способы

Стандартные способы в молекулярной биологии описаны Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2^nd Edition, 2001 3^rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3^rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA). Стандартные способы также представлены Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY, который описывает клонирование в бактериальных клетках и мутагенез ДНК (Vol. 1), клонирование в клетках млекопитающих и дрожжах (Vol. 2), экспрессию гликоконъюгатов и белков (Vol. 3), и биоинформатику (Vol. 4).

Способы очистки белков, включая иммунопреципитацию, хроматографию, электрофорез, центрифугирование и кристаллизацию, описаны (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). Химический анализ, химическая модификация, посттрансляционная модификация, продуцирование слитых белков, гликозилирование белков описаны (см., например, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391). Описано получение, очистка и фрагментация поликлональных и моноклональных антител (Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, supra). Доступны стандартные методы для описания взаимодействия лиганд/рецептор (см., например, Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York).

Могут быть получены моноклональные, поликлональные и гуманизированные антитела (см., например, Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; U.S. Pat. No. 6329511).

Альтернативой гуманизации является использование библиотек человеческих антител, отображаемых на фаге, или библиотек человеческих антител у трансгенных мышей (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).

Очистка антигена не является необходимой для генерации антител. Животных можно иммунизировать клетками, несущими интересующий антиген. Спленоциты затем могут быть выделены из иммунизированных животных, и спленоциты могут быть слиты с клеточной линией миеломы для получения гибридомы (см., например, Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., supra; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164).

Доступны способы проточной цитометрии, включая сортировку клеток с активированной флуоресценцией (FACS), (см., например, Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2^nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ). Флуоресцентные реагенты, подходящие для модификации нуклеиновых кислот, включая праймеры и зонды нуклеиновых кислот, полипептиды и антитела, для использования, например, в качестве диагностических реагентов, являются доступными (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).

Описаны стандартные методы гистологии иммунной системы (см., например, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY).

Пакеты программного обеспечения и базы данных для определения, например, антигенных фрагментов, лидерных последовательностей, сворачивания белков, функциональных доменов, сайтов гликозилирования и выравнивания последовательностей являются доступными (см., например, GenBank, Vector NTI® Suite (Informax, Inc., Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690).

Бензо[b]тиофеновые агонисты STING по изобретению могут быть получены в соответствии со способами, раскрытыми в предварительной заявке на патент США No. 62/404062, поданной 4 октября 2016 г.

Мышиная модель прогрессирующей сингенной опухоли MC38

Синергические опухолевые модели признаны подходящими моделями для оценки противоопухолевой эффективности средств, которые нацелены на конкретные молекулы, пути или типы клеток, и для обеспечения обоснования механизма действия того, что нацеливание на подобные специфические молекулы, пути или типы клеток в опухолях человека приведет к благоприятным клиническим результатам. Мышиная модель сингенной опухоли MC38 представляет собой клеточную линию аденокарциномы толстой кишки мыши, которая была установлена канцерогенной индукцией опухолей на фоне C57BL/6. Эта клеточная линия считается иммуногенной и отвечает на иммунную модуляцию. Обычно его вводят подкожно (SC) для оценки роста опухоли и реакции на лечение. В частности, каждому животному инокулируют в правый нижний бок SC дозу 1×10⁶ клеток аденокарциномы толстой кишки MC38 в 100 мкл бессывороточной модифицированной по способу Дульбекко среде Игла. Прогрессирование опухоли контролируют путем измерения объема опухоли с использованием штангенциркуля Vernier. См. T.H. Corbett et al., Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure, 35(9) Cancer Res. 2434-2439 (September 1, 1975).

Примеры

Пример 1: Противоопухолевая эффективность только бензо[b]тиофенового агониста STING в мышиной модели прогрессирующей сингенной опухоли MC38

Для оценки противоопухолевой эффективности бензо[b]тиофенового агониста STING на прогрессирующей мышиной модели сингенной опухоли MC38, группе из 8-12-недельных самок мышей C57Bl/6 имплантировали 1×10⁶ клеток MC38. Когда опухоли достигли среднего размера приблизительно 350 мм³, животных рандомизировали в 6 групп лечения по 10 мышей в каждой группе:

Группа лечения A: PBS и mIgG1 (5 мг/кг)

Группа лечения B: бензо[b]тиофеновый агонист STING (5 мкг) и mIgG1 (5 мг/кг)

Бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят внутривенно через каждые 3-7 дней в течение до 30 дней. Период исследования составляет 30 дней после начала дозирования.

Ожидается, что опухоли у животных в группе лечения А будут быстро прогрессировать. В группе лечения В наблюдали регрессию опухоли и количество CR. Ожидается, что бензо[b]тиофеновый агонист STING продемонстрирует превосходную эффективность.

В тех случаях, когда вышеупомянутый эксперимент проводили с выбранными бензо[b]тиофеновыми агонистами STING, описанными в настоящем документе, значительная противоопухолевая активность была отмечена в группе лечения B относительно группы лечения A.

Пример 2: Клиническое исследование оценки CDN STING агониста в лечении пациентов с прогрессирующими/метастатическими солидными опухолями или лимфомами

Фаза I клинического исследования проведена для оценки, частично, эффектов бензо[b]тиофенового агониста STING, как описано выше, доставленного посредством внутриопухолевой инъекции, на прогрессирующие или метастатические солидные опухоли или лимфомы. Данное исследование представляет собой нерандомизированное, двухэтапное, многоцентровое, открытое исследование монотерапии бензо[b]тиофеновым STING-агонистом у субъектов с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями или лимфомами. Бензо[b]тиофеновый агонист STING вводили интратуморально (IT).

Если исследователь не посчитает, что это небезопасно с медицинской точки зрения, все субъекты должны будут предоставить образец опухоли для инъекции и образец из отдаленного участка перед введением бензо[b]тиофенового агониста STING во время скрининга, а также в цикле 3, День 15. Субъекты с поддающимися лечению повреждениями как в местах инъекции, так и в местах без инъекций могут подвергаться дополнительной необязательной биопсии опухоли в цикл 6, день 15, как поражения с введенной дозой, так и поражения без введенной дозы. Субъекты подвергались 24-часовому периоду наблюдения после введения первой дозы в цикле 1, день 1. Каждый цикл в исследовании представляет собой 21-дневный цикл. Дозирование в первых 3 циклах было один раз в неделю (Q1W), а дозирование в циклах 4 и далее было один раз в 3 недели (Q3W).

Повышение дозы будет происходить на основе появляющихся данных о безопасности и переносимости бензо[b]тиофенового агониста STING. Для каждого уровня дозы будет проведена оценка данных о безопасности и переносимости с целью исследования. Лечение начинали с метода ускоренного титрования (ATD), за которым следует метод модифицированного интервала вероятности токсичности (mTPI) для определения максимальной переносимой дозы (МПД) или максимальной введенной дозы (MAD) бензо[b]тиофенового агониста STING. Начиная с дозы 10 мкг бензо[b]тиофенового агониста STING в одной группе пациентов (часть A), исследование продолжали в ATD до дозы, которая соответствует по крайней мере 1 из следующих 3 критериев: 1) группа 270 мкг завершено, 2) ≥2 степени, не связанная с заболеванием токсичность при любом уровне дозы, или 3) повышение системного уровня TNF-α в крови выше исходных уровней на ≥3-кратное увеличение для данного субъекта в любое время в течение первого цикла бензо[b]тиофенового агониста STING. По завершении фазы ADT путем достижения по меньшей мере одного из указанных выше критериев запуска исследование переходит к фазе повышения и подтверждения дозы (часть B) с использованием схемы mTPI.

Внутрииндивидуальное повышение дозы бензо[b]тиофенового агониста STING до следующего уровня дозы допускается в частях А и В. Внутрииндивидуальное повышение дозы будет по усмотрению исследователя, при условии, что субъект остается в исследовании после получения 3 циклов лечения без токсичности ≥степени 2, и при условии, что увеличение дозы превысило следующий уровень дозы.

Во время повышения дозы бензо[b]тиофенового агониста STING по меньшей мере 7 дней будет происходить между каждым из первых 2 субъектов на каждом уровне дозы. Допускается избыточное включение в исследование в ATD до 3 субъектов на группу, при условии, что первые 2 субъекта будут получать лечение бензо[b]тиофеновым агонистом STING по меньшей мере с интервалом 7 дней. Повышение дозы бензо[b]тиофенового агониста STING для определения МПД/MAD будет основываться на анализе mTPI, ориентируясь на уровень DLT 30%.

На каждый уровень дозы во время mTPI требуется минимум 3 субъекта. Фаза mTPI будет включать от 3 до 6 субъектов на группу, и, в зависимости от наличия DLT, до 14 субъектов могут регистрироваться на уровень дозы. Следовательно, во время mTPI может быть зарегистрировано до 14 субъектов на уровень дозы, в зависимости от возникновения токсичности, ограничивающей дозу (DLT). Субъекты могут продолжать назначенное им лечение до 35 циклов (приблизительно 2 года) с начала лечения. Лечение может продолжаться до тех пор, пока не произойдет одно из следующих событий: прогрессирование заболевания, неприемлемое нежелательное явление(я), сопутствующее заболевание, препятствующее дальнейшему назначению лечения, решение исследователя отозвать субъекта, отказ субъекта, беременность субъекта, несоблюдение условий лечения или требований процедуры или административные причины, требующие прекращения лечения.

Конечное число субъектов, включенных в части исследования по увеличению дозы и подтверждению, будет зависеть от эмпирических данных безопасности (наблюдения DLT, в частности, при какой дозе запускается схема mTPI и при какой дозе определяется предварительно рекомендованная доза фазы 2). Например, в случае, когда бензо[b]тиофеновый агонист STING начинается с 10 мкг и продолжается до самой высокой дозы, размер выборки по частям A и B может составлять приблизительно 40 субъектов. По усмотрению спонсора может быть проведен административный анализ, позволяющий планировать будущие испытания, и данные будут изучаться на постоянной основе для принятия решений об увеличении дозы и подтверждения заключений.

Исследование будет проводиться в соответствии с надлежащей клинической практикой.

Нежелательные явления (AE) будет оцениваться в соответствии с критериями, изложенными в Общих Критериях Терминологии для обозначения Нежелательных Явлений (CTCAE) Национальный институт рака (NCI) v4.

Следует понимать, что различные из вышеописанных и других признаков и функций или их альтернативных вариантов могут быть предпочтительно объединены во множество других различных систем или применений. Кроме того, специалисты в данной области техники могут впоследствии осуществить различные непредвиденные или неожиданные альтернативы, модификации, изменения или улучшения в них, которые также охватываются нижеследующей формулой изобретения.

1. Способ лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, бензо[b]тиофенового агониста STING, где

бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз каждые 3-28 дней; и

бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из группы, состоящей из

или их фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п. 1, где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак.

3. Способ по п. 2, где рак возникает в виде одной или более солидных опухолей или лимфом.

4. Способ по п. 2, где рак выбран из группы, состоящей из прогрессирующих или метастатических солидных опухолей и лимфом.

5. Способ по п. 2, где рак выбран из группы, состоящей из злокачественной меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи, аденокарциномы молочной железы и лимфомы.

6. Способ по любому из пп. 3-5, где лимфома выбрана из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки, экстранодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (malt), нодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы Беркитта, анапластической крупноклеточной лимфомы (первичный кожный тип), анапластической крупноклеточной лимфомы (системный тип), периферической Т-клеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы взрослых, экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы назального типа, Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией, гепатоспленической гамма/дельта Т-клеточной лимфомы, подкожной панникулит-подобной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза и лимфомы Ходжкина.

7. Способ по п. 2, где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак, который метастазировал.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят перорально, внутривенной инфузией, внутриопухолевой инъекцией или подкожной инъекцией.