Композиция в форме глазных капель для снижения внутриглазного давления

Изобретение относится к области фармакологии и предназначено для стабилизации латанопроста. Способ стабилизации латанопроста включает стадию смешивания латанопроста, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла (HCO-40) и сорбитола. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование изобретения позволяет стабилизировать латанопрост в составе офтальмологической композиции. 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 10 пр., 8 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол.

Предпосылки создания изобретения

Глаукома является одной из главных причин слепоты во всем мире наряду с катарактой и диабетической ретинопатией, и ее распространенность составляет около 2% населения, таким образом, глаукома считается одним из наиболее распространенных офтальмологических заболеваний. Глаукома характеризуется повреждением зрительных нервов, сопровождающимся потерей ганглионарных клеток сетчатки. Из нескольких факторов риска, глаукома демонстрирует повышенное внутриглазное давление, что является не только наиболее важным симптомом, но и единственным излечимым симптомом.

Ксалатан, содержащий латанопрост в качестве активного ингредиента, является типичным терапевтическим средством от глаукомы, демонстрирующим эффект снижения внутриглазного давления, и является первым лекарственным средством на основе аналога простагландина (PGA), одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1996 году. Из продуктов на основе простагландина, Ксалатан содержит самую высокую концентрацию бензалкония хлорида (BAK, 0,02% мас./об.), где бензалкония хлорид используется не только с целью получения консервирующего эффекта, но также для солюбилизации и стабилизации латанопроста.

Однако согласно сообщениям, консерванты, такие как бензалкония хлорид, проявляют токсичность для эпителиальных клеток роговицы и задерживают регенерацию эпителиальных клеток (J Korean Ophthalmol Soc 2010;51(8):1113-1120). Таким образом, в целях избежания побочного эффекта при использовании глазных капель, предпочтительно уменьшить концентрацию консервантов, таких как бензалкония хлорид, насколько это возможно. Поскольку введение лекарственного средства от глаукомы требуется в течение длительного времени, необходимо разработать терапевтическое средство для снижения внутриглазного давления, не включающее консервантов, таких как бензалкония хлорид.

Также, Ксалатан следует защищать от света и хранить в холодильнике при 2° - 8°C, поскольку Ксалатан нестабилен при комнатной температуре несмотря на использование бензалкония хлорида. Таким образом, условия хранения Ксалатана менее удобны для пациентов с глаукомой, которые нуждаются в лечении в течение длительного времени. Следовательно, необходимо разработать стабильный офтальмологический раствор латанопроста, который достаточно хранить при комнатной температуре.

Препарат, в котором используют латанопрост в качестве активного ингредиента, имеет недостаток, заключающийся в том, что такой препарат обладает пониженной стабильностью при хранении при комнатной температуре и, таким образом, он с большей вероятностью будет содержать родственные соединения, такие как примеси, продукты разложения и т.д. Кроме того, если встречаются родственные соединения, количество проникающего активного ингредиента может уменьшаться в соответствии с количеством присутствующих родственных соединений. Таким образом, необходимы усилия для разработки композиция латанопроста в виде глазных капель, которая является стабильной и образует меньшее количество родственных соединений.

Также есть глазные капли латанопроста, которые можно хранить при комнатной температуре, содержащие большое количество (5%) неионогенного поверхностно-активного вещества (полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, HCO-40). Однако также известно, что этот коммерческий продукт является цитотоксичным для глазных яблок (J Biochem Pharmacol Res. 2014 December 1; 2(4): 175-184).

С другой стороны, латанопрост, одно из производных простагландина, является пролекарством кислоты латанопроста, лекарственно эффективной формы в организме. Латанопрост обладает лучшим проникновением в глаз и меньшим чувством жжения, чем кислота латанопроста, которую, таким образом, вводят в форме пролекарства, т.е. латанопроста. По мере того, как латанопрост проникает в роговицу (глаз), он преобразуется в кислоту латанопроста с достижением эффекта снижения внутриглазного давления. Однако если латанопрост преобразуется в кислоту латанопроста перед проникновением в роговицу (в лекарственной форме), количество проникающего лекарственного средства уменьшается, и, следовательно, может снижаться лекарственная эффективность, и могут проявиться побочные эффекты, такие как ощущение жжения и т.д. Таким образом, необходимо разработать стабильную лекарственную форму, которая может снизить количество кислоты латанопроста (European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015; 95: 203-214).

Следовательно, авторы настоящего изобретения стремились разработать стабильные глазные капли латанопроста, которые можно хранить при комнатной температуре, и определили, что латанопрост в форме глазных капель, включающих сорбитол, имеет улучшенную стабильность в течение долго времени, даже без использования бензалкония хлорида, то есть независимо от того, есть в составе бензалкония хлорид или нет, таким образом, было создано настоящее изобретение.

Ссылки на известный уровень техники

Непатентный документ

J Korean Ophthalmol Soc 2010; 51(8):1113-1120

J Biochem Pharmacol Res. 2014 December 1; 2(4): 175-184

European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015; 95: 203-214

Подробное описание изобретения

Техническая проблема

Одной целью настоящего изобретения является обеспечение офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол, где количество сорбитола составляет 4,0-6,0 мас./об.% от общего количества композиции.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение офтальмологической композиции для снижения внутриглазного давления, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол, где количество сорбитола составляет 4,0-6,0 мас./об.% от общего количества композиции.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа для снижения внутриглазного давления, включающего стадию введения индивидууму офтальмологической композиции для снижения внутриглазного давления, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа для профилактики или лечения повышенного внутриглазного давления, глазной гипертензии и глаукомы, где способ включает стадию введения индивидууму офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол.

Еще одной следующей целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения офтальмологической композиции для повышения стабильности латанопроста, где способ включает стадию смешивания латанопроста, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла и сорбитола.

Техническое решение

В одном аспекте для решения вышеуказанных задач настоящее изобретение обеспечивает офтальмологическую композицию, включающую латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и сорбитол, где количество сорбитола составляет 4,0-6,0 мас./об.% от общего количества композиции.

Офтальмологическую композицию по настоящему изобретению получают путем соответствующего смешивания компонентов, и она имеет следующие преимущества: обладает превосходной прозрачностью и стабильностью при хранении по сравнению с другими представленными на рынке глазными каплями; поддерживает эффект снижения внутриглазного давления; и образует меньшее количество сопутствующих примесей.

В настоящем изобретении ʺлатанопростʺ представляет собой вид аналогов простагландина, который может быть эффективным для снижения внутриглазного давления, например, для снижения очень высокого внутриглазного давления или профилактики повышения внутриглазного давления. Аналоги простагландина включают биматопрост, тафлупрост, травопрост, унопрост и подобные, а также латанопрост.

Латанопрост может содержаться в терапевтически эффективном количестве для достижения цели снижения внутриглазного давления. Для целей настоящего изобретения, количество латанопроста может составлять от 0,001 до 0,05 мас./об.%, конкретно 0,002-0,01 мас./об.%, и более конкретно 0,005 мас./об.%, в расчете на общее количество офтальмологической композиции, но не ограничиваясь этим.

Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению демонстрирует эффект снижения внутриглазного давления, благодаря тому, что ее характерной особенностью является содержание латанопроста, и, таким образом, такая композиция может быть ценной для профилактики или лечения повышенного внутриглазного давления, глазной гипертензии, глаукомы или любых связанных с этим симптомов.

Что касается получения офтальмологического препарата, была раскрыта композиция с использованием бензалкония хлорида для стабилизации латанопроста, но также известно, что применение бензалкония хлорида может вызвать побочный эффект, такой как токсичность для эпителиальных клеток роговицы. Также раскрыта композиция, которую можно хранить при комнатной температуре путем регулирования рН препарата, но введение препарата с низким рН может стать причиной чувствительного раздражения слизистой оболочки глаз. Таким образом, для решения вышеуказанных проблем в настоящем изобретении получена офтальмологическая композиция, которая имеет pH аналогичный слезной пленке, обладает превосходной стабильностью и меньшими побочными эффектами, путем включения полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла и сорбитола в качестве составляющих компонентов офтальмологического препарата, даже без использования бензалкония хлорида, то есть независимо от того, включает композиция бензалкония хлорид или нет.

В настоящем изобретении ʺполиоксил 40 гидрогенизированное касторовое маслоʺ представляет собой один из видов солюбилизаторов и также называется PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло, в соответствии с Международной номенклатурой косметических ингредиентов (INCI), в которой косметические ингредиенты получили международные названия, присвоенные им Советом по товарам личной гигиены (PCPC), который ранее назывался Ассоциацией по парфюмерно-косметическим товарам и душистым веществам (CTFA).

В настоящем изобретении полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло можно использовать в комбинации с HCO-40 или Cremophor RH40 равным образом. Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло может проявлять тот же эффект, что и поверхностно-активное вещество, которое используют для солюбилизации нерастворимого в воде вещества.

Количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла может составлять 0,3-2,0 мас./об.%, конкретно 0,3-1,0 мас./об.%, более конкретно 0,4-0,7 мас./об.%, и еще более конкретнее 0,5-0,6 мас./об.%, в расчете на общее количество офтальмологической композиции по настоящему изобретению.

При слишком высокой концентрации неионное поверхностно-активное вещество, такое как указанное полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, может привести к побочному эффекту, вызывая раздражение эпителиального слоя роговицы. Таким образом, предпочтительно включать небольшое количество неионного поверхностно-активного вещества.

В одном экспериментальном примере настоящего изобретения офтальмологическую композицию, которую получали путем варьирования количества полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, выдерживали в стрессовых условиях (при 55°C и относительной влажности 75%) в течение четырех недель, а затем измеряли ее прозрачность. В результате, если количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла меньше чем или равно примерно 1,0 мас./об.% от общего количества композиции, можно видеть, что и начальная прозрачность и прозрачность после хранения являются превосходными. С другой стороны, если количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла составляет 2,0 мас./об.%, можно видеть, что начальная прозрачность существенно ухудшена (Таблица 3).

Также, в одном экспериментальном примере настоящего изобретения, офтальмологическую композицию, которую получали варьируя количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, выдерживали в стрессовых условиях в течение четырех недель, а затем измеряли количество латанопроста в ней. В результате, если количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла больше чем или равно 0,3 мас./об.% от общего количества композиции, можно увидеть, что количество латанопроста поддерживается на определенном уровне после хранения. С другой стороны, если количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла составляет 0,05 мас./об.% и 0,1 мас./об.% от общего количества композиции, можно видеть, что количество латанопроста после хранения уменьшается и, таким образом, его стабильность становится крайне низкой (Таблица 4).

В настоящем изобретении ʺсорбитолʺ представляет собой сахарный спирт, имеющий шесть гидроксильных групп, и также называется D-сорбитолом или D-глюцитолом.

В одном экспериментальном примере настоящего изобретения после хранения композиции, не содержащей сорбитол, было установлено, что ее стабильность становится низкой из-за уменьшения количества латанопроста, и, таким образом, можно видеть, что сорбитол является составляющим компонентом для повышения стабильности офтальмологической композиции (Таблица 4 и Пример 5).

Количество сорбитола может составлять 4,0-6,0 мас./об.%, конкретно 4,0-5,0 мас./об.%, более конкретно 4,1-4,7 мас./об.%, предпочтительно около 4,4 мас./об.%, и наиболее предпочтительно 4,41 мас./об.% от общего количества офтальмологической композиции.

При получении композиция по настоящему изобретению можно использовать раствор D-сорбитола для включения сорбитола в композицию. В случае использования раствора D-сорбитола, количество вводимого раствора D-сорбитола можно регулировать с учетом количества сорбитола, содержащегося в растворе D-сорбитола, так, чтобы общая композиция могла включать желаемое количество сорбитола. В частности, раствор D-сорбитола может представлять собой раствор D-сорбитола, в котором содержание сорбитола составляет 70% (мас./мас.), но не ограничивается этим.

В частности, если концентрация раствора D-сорбитола, включенного в общую офтальмологическую композицию, составляет 70% (мас./мас.), раствор D-сорбитола 70% (мас./мас.) может содержаться в количестве 6,3 мас./об.% от общего количества композиции.

В одном экспериментальном примере настоящего изобретения офтальмологическую композицию, включающую сорбитол, и офтальмологическую композицию, не включающую сорбитол, поддерживали в стрессовых условиях (55°С и RH 75%) в течение четырех недель, а затем измеряли содержание в них латанопроста и измеряли количества родственных соединений, образованных из него. Как результат, можно видеть, что в офтальмологической композиции, включающей сорбитол, сохраняется высокое содержание латанопроста, таким образом, можно заключить, что такая композиция демонстрирует превосходную стабильность при хранении (Таблица 4 и Фиг. 5). Также можно видеть, что присутствует небольшое количество образовавшихся родственных соединений, которые имеют неблагоприятный эффект на стабильность и качество офтальмологической композиции (Таблица 5 и Фиг. 6).

Также, в одном Примере настоящего изобретения офтальмологическую композицию, которую получали, варьируя количество сорбитола, содержащегося в композиции, выдерживали в стрессовых условиях (55°С и RH 75%) в течение четырех недель, после этого измеряли количество латанопроста и родственных соединений в композиции. В результате, по мере того, как увеличивается количество сорбитола, можно видеть, что увеличивается содержание латанопроста (Таблица 4), а содержание образующихся родственных примесей уменьшается (Таблица 5 и Фиг. 6).

С другой стороны, сорбитол может выполнять функцию изотонического агента, а гипертонические глазные капли могут вызвать повреждение клеток. Таким образом, учитывая, что осмотическое давление слезной пленки составляет около 300 мОсмоль/кг, предпочтительно, чтобы количество сорбитола не превышало 6 мас./об.% от общего количества офтальмологической композиции. Также, если количество сорбитола является высоким, в частности больше чем 10 мас./об.% и, более конкретно, больше чем 7 мас./об.% от общего количества офтальмологической композиции, количество образующихся родственных примесей возрастает в процессе хранения, и, таким образом, может не подходить для получения офтальмологической композиции.

В настоящем изобретении офтальмологическая композиция может дополнительно включать стабилизатор. В случае, если офтальмологическая композиция по настоящему изобретению дополнительного включает стабилизатор, может значительно улучшиться ее физическая и химическая стабильность. Стабилизатор гидратируют в водном растворе с образованием некоторой связывающей структуры, в которой масляные капельки глазных капель превращаются в гелевую сетчатую структуру, таким образом, стабилизатор может придавать глазным каплям вязкость и играть роль в физической стабилизации глазных капель. Стабилизатор может включать: соединения на основе целлюлозы, включая карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC) и т.д.; соединения на основе поливинила, включая поливиниловый спирт (PVA), поливинилпирролидон (PVP) и т.д.; соединения на основе акрила, включая карбомер и т.д.; соединения на основе камеди, включая геллановую камедь, ксантановую камедь и т.д.; полисахариды, включая гиалуроновую кислоту (HA), гиалуронат натрия, альгинат натрия, декстран и т.д.; любые их комбинации; или т.п. В частности, стабилизатором может быть карбомер.

В настоящем изобретении офтальмологическая композиция может дополнительно включать регулятор рН, изотонический агент, консервант, буферный раствор или тому подобное.

Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению имеет рН, подходящий для введения в глаза, где рН можно регулировать способом, известным специалистам в данной области, для получения подходящего рН.

Конкретный уровень pH офтальмологической композиции по настоящему изобретению может составлять 5,5 или более, и более конкретно 6,5-7,5.

В качестве регулятора рН можно использовать гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту и т.д. Регулятор pH можно использовать таким образом, чтобы добавлять его в количестве, необходимом для получения подходящего pH, способом, известным специалистам в данной области.

В качестве изотонического агента можно использовать по меньшей мере один агент, выбранный из группы, включающей глицерин, маннит, хлорид натрия, хлорид калия, борную кислоту, тетраборат натрия и т.п., но не ограничиваясь этим, при этом его количество может быть в диапазоне 0,01-10,0 мас./об.%, в частности 0,1-3,0 мас./об.% в расчете на общее количество композиции.

Консервант по настоящему изобретению может включать: четвертичные аммониевые соединения, включая бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, цеталконий хлорид, поликватерний-1 (например, Polyquad®) и т.д.; соединения на основе гуанидина, включая PHMB, хлоргексидин и т.д.; хлорбутанол; антисептики на основе ртути, включая тиромесал, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути и подобные; и окислительные консерванты, включая стабилизированный оксихлор-комплекс (например, Purite®), алкил пара-гидроксибензоаты (например, метил пара-гидроксибензоат) (PM)) и т.д.

Консервант можно использовать с учетом побочного эффекта глазных капель, где количество консерванта может быть в диапазоне 0,001-0,5 мас./об.% от общего количества композиции.

В качестве буфера по настоящему изобретению, буфер, используемый в глазных каплях, можно использовать без ограничения, при этом можно использовать, но не ограничиваясь этим, ацетатный буфер, цитратный буфер, фосфатный буфер (например, гидрофосфат натрия или его гидраты и дигидрофосфат натрия или его гидраты), буфер на основе борной кислоты, такой как борная кислота или ее соли, и т.д. Количество используемого буфера соответствующим образом может выбрать специалист в данной области, и буфер можно использовать в количестве 0,001-10 мас./об.%, конкретно 0,01-5,0 мас./об.%, и более конкретно 0,1-2,0 мас./об.% в расчете на общее количество композиции.

В настоящем изобретении офтальмологическая композиция может отличаться тем, что она не содержит со-гелеобразующий агент/со-солюбилизирующий агент.

ʺСо-гелеобразующий агент/со-солюбилизирующий агентʺ является основным компонентом, используемым при получении глазных капель, и его можно использовать для получения желаемого уровня вязкости и усиления солюбилизации активного компонента. Как правило, со-гелеобразующий агент/со-солюбилизирующий агент включает полимеры, такие как полиэтиленгликоль (PEG), и производные винила, включая поливиниловый спирт (PVA) или поливинилпирролидон (PVP).

В одном экспериментальном примере настоящего изобретения было установлено, что композиция, не содержащая PEG4000, имеет превосходную стабильность при хранении и низкое количество образующихся родственных примесей, и, таким образом, как можно видеть, можно обеспечить композицию, в которой ее активный компонент солюбилизирован, и которая является стабильной и обладает превосходным эффектом снижения внутриглазного давления, даже без включения в нее со-гелеобразующего агента/со-солюбилизирующего агента, такого как PEG4000.

Также, офтальмологическая композиция по настоящему изобретению не только демонстрирует уменьшение побочного эффекта, такого как чувство раздражения, вызываемое посторонними веществами, которое может возникнуть при введении глазных капель, не содержащих со-гелеобразующий агент/со-солюбилизирующий агент, такой как PEG4000, но в то же время также демонстрирует превосходное ощущение при закапывании по сравнению с композицией, содержащей PEG4000.

Также, офтальмологическая композиция может характеризоваться тем, что она вообще не содержит бензалкония хлорида (BAK) или содержит лишь небольшое его количество в качестве солюбилизатора. Содержать лишь небольшое количество бензалкония хлорида (BAK) означает, что нет необходимости включать большое количество бензалкония хлорида, как в Ксалатане, который включает избыточное количество бензалкония хлорида в качестве солюбилизатора, а также означает, что можно включить минимальное количество бензалкония хлорида для достижения защитного действия консерванта.

Предпочтительно, чтобы офтальмологическая композиция по настоящему изобретению не содержала бензалкония хлорида.

Если офтальмологическая композиция по настоящему изобретению содержит бензалкония хлорид в качестве консерванта, указанный бензалкония хлорид может содержаться в количестве 0,001-0,01 мас./об.% от общего количества композиции.

ʺБензалкония хлоридʺ представляет собой азот-содержащее катионное поверхностно-активное вещество, относящееся к четвертичным аммониевым солям, и может, как правило, содержаться в композициях глазных капель, выполняя роль консерванта, но может проявлять побочный эффект, такой как токсичность и т.д., при содержании на определенном уровне или выше.

В одном экспериментальном примере настоящего изобретения стабильность при хранении при комнатной температуре сравнивали между коммерчески доступными глазными каплями, содержащими бензалкония хлорид, и офтальмологической композицией по настоящему изобретению, не содержащей бензалкония хлорид. В результате, можно видеть, что коммерчески доступные глазные капли не обеспечивают стабильность при хранении при комнатной температуре, несмотря на то, что они содержат значительное количество бензалкония хлорида для солюбилизации и стабилизации, но офтальмологическая композиция по настоящему изобретению обладает превосходной стабильностью при хранении при комнатной температуре. Также можно видеть, что офтальмологическая композиция по настоящему изобретению может снижать побочный эффект, вызываемый длительным введением глазных капель, не включая вообще никакого бензалкония хлорида или включая только минимальное количество бензалкония хлорида, необходимого в качестве консерванта, и может обеспечивать стабильность, даже не включая при этом бензалкония хлорид (Фиг. 1 и 2).

Также, в одном экспериментальном примере настоящего изобретения количество образовавшейся кислоты латанопроста сравнивали между коммерчески доступными глазными каплями, содержащими бензалкония хлорид, и офтальмологической композицией по настоящему изобретению после того, как их хранили в условиях хранения при комнатной температуре, соответственно. В результате, можно увидеть, что количество образовавшейся кислоты латанопроста из офтальмологической композиции по настоящему изобретению было по меньшей мере в пять раз меньше по сравнению с коммерчески доступными глазными каплями (Фиг. 3).

Таким образом, офтальмологическая композиция по настоящему изобретению демонстрирует превосходную стабильность в условиях хранения благодаря тому, что в ней сохраняется не только высокое содержание латанопроста, но также и малое количество кислоты латанопроста, даже если она не содержит бензалкония хлорид, то есть независимо от того, содержит ли она бензалкония хлорид или нет.

Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать активное соединение. Активное соединение может представлять собой лекарственное средство для лечения и/или профилактики офтальмологического заболевания, такого как глазная гипертензия и/или глаукома и т.д. Активное соединение может представлять собой лекарственное средство для увеличения выделения внутриглазной жидкости; лекарственное средство для уменьшения образования внутриглазной жидкости; и лекарственное средство для снижения внутриглазного давления.

Активное соединение может представлять собой соединение на основе простагландина или его производные; холинергический промотор; бета-адренергический антагонист (например, тимолол); ингибитор карбоангидразы (например, дорзоламид); или бета-адренергический промотор (например, дипивефрин), но не ограничивается этим, и может представлять собой соединение, обычно используемое в данной области техники для снижения внутриглазного давления.

В другом аспекте настоящее изобретение может обеспечивать способ получения офтальмологической композиции для повышения стабильности латанопроста, где способ включает стадию смешивания латанопроста, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла и сорбитола.

Количество сорбитола может составлять 4,0-6,0 мас./об.%, конкретно 4,0-5,0 мас./об.%, и более конкретно 4,1-4,7 мас./об.% от общего количества офтальмологической композиции по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении ʺлатанопростʺ, ʺполиоксил 40 гидрогенизированное касторовое маслоʺ и ʺсорбитолʺ имеют те же значения, как описано выше.

Способ получения офтальмологической композиции может дополнительно включать стадию добавления фармацевтически приемлемой добавки или носителя. Такую фармацевтически приемлемую добавку или носитель можно добавить в процессе получения офтальмологической композиции без других ограничений, но предпочтительно ее следует добавлять после того, как латанопрост полностью смешан в композиции.

Также, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ для снижения внутриглазного давления, включающий стадию введения офтальмологической композиции индивидууму. Настоящее изобретение обеспечивает способ для профилактики или лечения повышенного внутриглазного давления, глазной гипертензии и глаукомы, включающий стадию введения офтальмологической композиции индивидууму.

В настоящем изобретении ʺиндивидуумʺ может означать всех животных, включая людей, которые имеют повышенное внутриглазное давление или у которых существует вероятность этого. Животные могут быть не только людьми, но и млекопитающими, такими как корова, лошадь, овца, свинья, коза, верблюд, антилопа, собака, кошка и т.д., которые нуждаются в лечении симптомов, сходных с повышением внутриглазного давления, но не ограничиваясь этим.

В настоящем изобретении ʺвведениеʺ означает введение офтальмологической композиции по настоящему изобретению пациентам с использованием соответствующего способа, и путь введения по настоящему изобретению представляет собой локальное введении в глазные яблоки, поскольку композиция является офтальмологической композицией. Способ для снижения внутриглазного давления по настоящему изобретению включает введение офтальмологической композиции по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Композицию по настоящему изобретению можно вводить в фармацевтически эффективном количестве. Фармацевтически эффективное количество означает количество, достаточное для лечения заболевания при разумном соотношении риск/польза, применимом к медицинскому лечению, и не вызывающее побочный эффект, где уровень эффективной дозы может быть определен в соответствии с факторами, включающими состояние здоровья пациента, тип заболевания, тяжесть заболевания, активность лекарственного средства, чувствительность к лекарственному средству, способ введения, время введения, путь введения и скорость экскреции, период лечения, лекарственное средство, используемое в комбинации или одновременно, а также другие факторы, хорошо известные в области медицины. В частности, такую композицию можно вводить от одного до нескольких раз в день дробными дозами через определенный интервал времени, в зависимости от решения врача или фармацевта, и ее можно вводить в количестве 0,01 мл - 0,1 мл на введение, но не ограничиваясь этим.

Также, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (HCO-40) и сорбитол, для снижения внутриглазного давления. Настоящее изобретение обеспечивает применение офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (HCO-40) и сорбитол, для профилактики или лечения повышенного внутриглазного давления, глазной гипертензии и глаукомы.

В настоящем изобретении ʺлатанопростʺ, ʺполиоксил 40 гидрогенизированное касторовое маслоʺ, ʺсорбитолʺ и т.п. имеют те же значения, как описано выше.

Также, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение офтальмологической композиции, включающей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (HCO-40) и сорбитол, для получения лекарственного средства для снижения внутриглазного давления. Настоящее изобретение обеспечивает применение офтальмологической композиции, содержащей латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (HCO-40) и сорбитол, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения повышенного внутриглазного давления, глазной гипертензии и глаукомы.

В настоящем изобретении ʺлатанопростʺ, ʺполиоксил 40 гидрогенизированное касторовое маслоʺ, ʺсорбитолʺ и т.п. имеют те же значения, как описано выше.

Полезные эффекты

Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению может быть полезной для использования в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления, и она демонстрирует отличный эффект снижения внутриглазного давления, отличную прозрачность, стабильность при хранении и ощущение при закапывании; снижает побочный эффект; обеспечивает стабильность при хранении при комнатной температуре в течение длительного периода времени; является стабильной даже при высокой температуре; и ее легко хранить.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет график, показывающий стабильность композиции Примера 1 в условиях хранения при комнатной температуре (25°C и RH 40%) в течение 24 месяцев.

Фиг. 2 представляет график сравнения стабильности между композицией Примера 1 и Ксалатаном в соответствии с периодом хранения.

Фиг. 3 представляет график сравнения количества образовавшейся кислоты латанопроста между композицией Примера 1 и Ксалатаном в соответствии с периодом хранения.

Фиг. 4 представляет картину сравнения прозрачности между композициями Примеров 3 и 4 и композицией Сравнительного примера 1.

Фиг. 5 представляет график, показывающий снижение содержания основного компонента (латанопрост) в композициях Примеров 1, 2, 5, 8 и 9 в процессе хранения.

Фиг. 6 представляет график, показывающий количество образовавшихся родственных примесей из композиций Примеров 1, 2 и 10 в процессе хранения.

Фиг. 7 представляет график, показывающий изменение внутриглазного давления (IOP) в течение дня в соответствии с введением композиции Примера 1.

Фиг. 8 представляет график, показывающий IOP в течение 25 дней в соответствии с введением композиции Примера 1.

Способ осуществления изобретения

Далее конфигурация и эффекты настоящего изобретения будут описаны более подробно посредством Примеров. Однако следующие Примеры представлены только в целях иллюстрации настоящего изобретения, и, таким образом, содержание настоящего изобретения не ограничивается ими.

Экспериментальный пример 1: Эксперимент для определения стабильности при хранении в композиции Примера 1 и Ксалатане

Стабильность при хранении при комнатной температуре сравнивали между композицией в виде глазных капель Примера 1 и Ксалатаном, т.е. глазными каплями, включающими латанопрост, продаваемыми на рынке. Основные компоненты и количества композиции Примера 1 являются такими, как показано в следующей таблице 1, и такую композицию получали следующим образом. В соответствии с количествами, описанными в следующей таблице 1, сорбитол, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Кремофор RH40) и латанопрост растворяли в воде для инъекций. В соответствии с количествами, описанными в следующей таблице 1, эдетат натрия гидрат (натрий EDTA) и карбомер 974P растворяли в другой воде для инъекций и pH доводили при помощи гидроксида натрия. После этого офтальмологическую композицию получали путем смешивания этих двух полученных растворов вместе.

С другой стороны, при получении офтальмологической композиции, что касается сорбитола, можно использовать раствор D-сорбитола. В этом случае количество раствора D-сорбитола, добавляемого в композицию, можно регулировать так, чтобы количество сорбитола в ней могло быть таким, как количество, показанное в следующей таблице 1, учитывая соответствующее содержание сорбитола в растворе D-сорбитола.

Таблица 1
Название компонента Количество (мас./об.%)
Пример 1 Ксалатан
Латанопрост 0,005 0,005
Кремофор RH40 0,5 -
Карбомер 974P 0,1 -
Сорбитол 4,41 -
Натрий EDTA 0,05 -
BAK - 0,02

Стабильность при хранении сравнивали между композицией и указанными глазными каплями, соответственно измеряя изменение содержания латанопроста в условиях хранения при комнатной температуре (25°C и RH 40%) в соответствии с истекающим периодом хранения.

В частности, содержание латанопроста анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), где использовали следующие условия:

(1) Композиция подвижной фазы: Соотношение в композиции фосфатного буферного раствора 50% и ацетонитрила 50%

(2) Скорость подвижной фазы: 0,7-1,0 мл/мин

(3) Колонка: L1, размер частиц 5 мкм, 4,6 × 250 мм

В результате, для композиции Примера 1 было обнаружено, что начальное содержание латанопроста сохраняется даже через шесть месяцев после хранения в условиях хранения при комнатной температуре, и его стабильность гарантирована по меньшей мере в течение 24 месяцев (Фиг. 1). С другой стороны, что касается Ксалатана, было обнаружено, что содержание латанопроста снижается до 93,4% через три месяца после хранения, а затем снижается до меньше чем 90,0% при хранении в течение длительного периода времени, что говорит о низкой стабильности лекарственного средства при хранении при комнатной температуре (Фиг. 2).

Таким образом, было установлено, что офтальмологическая композиция Примера 1, описанная выше, обладает превосходной стабильностью при хранении по сравнению с Ксалатаном, который продавается на рынке.

Экспериментальный примере 2: Эксперимент для определения присутствия кислота латанопроста в композиции Примера 1 и Ксалатане

Количество образовавшейся кислоты латанопроста сравнивали между композицией Примера 1 Экспериментального примера 1, описанного выше, и Ксалатаном в соответствии с периодом хранения.

В частности, количество образовавшейся кислоты латанопроста анализировали методом ВЭЖХ, где использовали следующие условия:

(1) Композиция подвижной фазы: условия градиента подвижной фазы между фосфатным буферным раствором и ацетонитрилом в течение времени.

(2) Скорость подвижной фазы: 0,5-0,8 мл/мин

(3) Колонка: колонка Chiral, размер частиц 3 мкм, 4,6 × 250 мм

В результате, для композиции Примера 1 было обнаружено, что образовалось только 0,2% кислоты латанопроста даже через шесть месяцев после хранения в условиях хранения при комнатной температуре. С другой стороны, для Ксалатана было обнаружено, что образовалось 1,1% кислоты латанопроста через шесть месяцев после хранения, что говорит о том, что образуется по меньшей мере в пять раз больше кислоты латанопроста по сравнению с композицией Примера 1 (Фиг. 3).

Таким образом, для композиции глазных капель Примера 1, описанного выше, было обнаружено, что количество образуемой кислоты латанопроста является подходящим в соответствии с критериями для продуктов, и что количество образуемой кислоты латанопроста удивительно низкое по сравнению с Ксалатаном.

Экспериментальный пример 3: Эксперимент для определения прозрачности в стрессовых условиях

Офтальмологические композиции Примеров и Сравнительного Примера в следующей таблице 2 хранили в стрессовых условиях (55°C и RH 75%) в течение четырех недель, а затем измеряли прозрачность композиций.

Композиции глазных капель Примеров 2-4 в следующей таблице 2 получали таким же способом, как показано в Экспериментальном примере 1, а композицию Сравнительного примера 1 получали следующим образом. В соответствии с количествами, описанными в следующей таблице 2, PEG4000, сорбитол, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Кремофор RH40) и латанопрост растворяли в воде для инъекций. В соответствии с количествами, описанными в следующей таблице 2, эдетат натрия гидрат (натрий EDTA) и карбомер 974P растворяли в другой воде для инъекций и pH доводили при помощи гидроксида натрия. После этого, композицию получали путем смешивания указанных двух полученных растворов вместе.

Прозрачность композиций измеряли при помощи УФ спектрофотометра (Shimazu), и прозрачность (T550%) измеряли при 550 нм с использованием очищенной воды в качестве контроля.

Таблица 2
Название компонента Количество (мас./об.%)
Пример 2 Пример 3 Пример 4 Сравнительный Пример 1
Латанопрост 0,005 0,005 0,005 0,005
Кремофор RH40
(HCO-40)
0,5 1,0 2,0 5,0
Карбомер 974P 0,1 0,1 0,1 0,1
Сорбитол 2,45 2,45 2,45 3,5
Натрий EDTA 0,05 0,05 0,05 0,05
PEG4000 - - - 1

Как результат измерения прозрачности композиций, композиция Примера 2 показала высокую начальную прозрачность 90% или больше, тогда как композиция Сравнительного примера 1 показала очень низкую начальную прозрачность 20% или меньше. Также, для композиции Сравнительного примера 1 было обнаружено, что прозрачность также составляет 15% через четыре недели после хранения, что по меньшей мере на 75% ниже по сравнению с композицией Примера 2 (Таблица 3). Также, для композиций Примеров 3 и 4 было обнаружено, что прозрачность снижается на около 4% и 8%, соответственно, после хранения в течение четырех недель по сравнению с начальным значением, тогда как прозрачность композиции Примера 2 равномерно поддерживается на уровне 98% даже в стрессовых условиях (Фиг. 4 и Таблица 3). Также, при сравнении начальной прозрачности между этими двумя композициями было установлено, что низкая прозрачность продемонстрирована в случае содержания большого количества HCO-40, как показано в Примере 4, и очень низкая прозрачность продемонстрирована в случае содержания большого количества HCO-40 и PEG4000, как показано в Сравнительном Примере 1 (Таблица 3).

Таким образом, можно видеть, что компоненты офтальмологической композиции и их количества являются составляющими компонентами, влияющими на свойства мутности композиции и ее помутнение в течение времени.

Таблица 3
Прозрачность (%)
Пример 2 Пример 3 Пример 4 Сравнительный Пример 1
Начальная 98 95 69 18
По прошествии четырех недель 98 91 61 15

Экспериментальный пример 4: Эксперимент для определения стабильности при хранении в стрессовых условиях

Офтальмологические композиции Примеров в следующей таблице 4 получали таким же способом, как показано в Экспериментальном примере 1 выше, затем загружали в LDPE контейнеры для глазных капель и затем хранили в стрессовых условиях (55°C и RH 75%) в течение четырех недель. После этого измеряли содержание латанопроста в композициях таким же способом, как показано в Экспериментальном примере 1 выше.

В результате, для композиции Примера 5, не содержащей сорбитол, было обнаружено, что содержание латанопроста становится слишком низким, чтобы можно было гарантировать стабильность офтальмологической композиции после ее хранения в течение четырех недель, но чем больше количество сорбитола, тем больше содержание латанопроста, что, таким образом, говорит о том, что стабильность композиции является отличной (Таблица 4 и Фиг. 5). С другой стороны, для композиции Примера 1 было обнаружено, что содержание латанопроста составляет 90% или больше, таким образом, обеспечивается наиболее превосходная стабильность. Кроме того, для композиций Примеров 6-8, в которых количество HCO-40 составляет 0,1% или меньше, было обнаружено что содержание латанопроста составляет 59,4%, 70,2% и 83,7%, соответственно, таким образом, обеспечивается меньшая стабильность (Таблица 4).

Таким образом, можно видеть, что сорбитол и HCO-40 являются составляющими компонентами, оказывающими влияние на стабильность латанопроста, который является активным компонентом офтальмологической композиции.

Таблица 4
Название компонента Количество (масс./об.%)
Пример 1 Пример 2 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9
Латанопрост 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005
Кремофор RH40
(HCO-40)
0,5 0,5 0,5 0,05 0,1 0,1 0,3
Карбомер 974P 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Сорбитол 4,41 2,45 0 2,45 2,45 4,41 4,41
Натрий EDTA 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Содержание (%) латанопроста через четыре недели 91,0 88,0 84,6 59,4 70,2 83,7 90,2

Экспериментальный пример 5: Эксперимент для определения образования родственных примесей в стрессовых условиях

Композиции Примеров в следующей таблице 5 получали таким же способом, как показано в Экспериментальном примере 1 выше, и количество образовавшихся родственных примесей измеряли после хранения в стрессовых условиях (55°C и RH 75%) в течение четырех недель. Количество образовавшихся родственных примесей измеряли следующим способом.

В частности, количество родственных примесей анализировали методом ВЭЖХ, где использовали следующие условия:

(1) Композиция подвижной фазы: Соотношение в композиции фосфатного буферного раствора 50% и ацетонитрила 50%

(2) Скорость подвижной фазы: 0,3-0,5 мл/мин

(3) Колонка: хиральная колонка, размер частиц 3 мкм, 4,6 × 250 мм

Таблица 5
Название компонента Количество (масс./об.%)
Пример 1 Пример 2 Пример 5 Пример 10
Латанопрост 0,005 0,005 0,005 0,005
Кремофор RH40
(HCO-40)
0,5 0,5 0,5 0,5
Карбомер 974P 0,1 0,1 0,1 0,1
Сорбитол 4,41 2,45 0 3,5
Натрий EDTA 0,05 0,05 0,05 0,05

В результате, для композиции Примера 5, не содержащей сорбитол, было обнаружено, что количество образовавшихся родственных примесей составляет 2,86%, но также было обнаружено для композиции Примера 1, содержащей около 4,4 масс./об.% сорбитола, что количество образовавшихся родственных примесей снижается до 0,83%, таким образом, это говорит о том, что количество образовавшихся родственных примесей по меньшей мере примерно в три раза меньше по сравнению с композицией, не содержащей сорбитол, после хранения в стрессовых условиях, и количество родственных примесей также снижается по меньшей мере в 1,6 раз даже по сравнению с композицией Примера 10 (Фиг. 6). Это значит, что количество родственных примесей снижено примерно на 40% по сравнению с количеством образовавшихся родственных примесей из композиции Примера 10.

Таким образом, если сорбитол содержится в офтальмологической композиции, количество образовавшихся родственных примесей, как было установлено, снижается. Было установлено, что, если количество сорбитола составляет по меньшей мере 4,0 мас./об.%, в частности около 4,4 мас./об.% от общего количества композиции, количество образовавшихся родственных соединений существенно снижается.

Экспериментальный пример 6: Эксперимент для определения изменения внутриглазного давления (IOP)

Эффект снижения внутриглазного давления (IOP) сравнивали между композицией глазных капель по настоящему изобретению и другими композициями. Животную модель индуцированной глаукомы, используемую в Экспериментальном примере 6, получали в соответствии с известным методом (Eitan Z. Rath (2011), ISBN: 978-953-307-591-4, InTech).

В частности, кроликов с индуцированной глаукомой делили на группы: группу положительного контроля (G1); группу, которой вводили композицию в виде глазных капель Примера 1, полученных в соответствии с Экспериментальным примером 1, описанным выше (G2); группу введения Ксалатана (G3); и группу введения Монопроста (G4), и затем осуществляли введение каждого лекарственного средства раз в день (в 9 часов вечера) в течение четырех недель. Группе введения Монопроста осуществляли введение с использованием продукта Монопрост (Laboratoires Thea), содержащего 0,005 мас./об.% латанопроста, высокое количество (5%) HCO-40 и PEG4000.

После первого введения измеряли внутриглазное давление для каждой временной зоны (вечером в 9,5, 10, 10,5, 11 часов, до полудня в 0, 1, 4, 7, 9 часов, после полудня в 1 и 9 часов) с использованием тонометра. После этого внутриглазное давление измеряли один раз в два дня.

В результате измерения внутриглазного для каждой временной зоны после первого введения было обнаружено, что в группе введения композиции в виде глазных капель Примера 1 (G2) внутриглазное давление снижается на около 0,5-1,5 мм рт.ст. по сравнению с группой введения Монопроста (G4) с 10:30 часов вечера до 5 часов утра следующего дня, демонстрируя, таким образом, более замечательный эффект снижения внутриглазного давления (Фиг. 7). Из этих результатов можно видеть, что композиция Примера 1 показывает более замечательный эффект снижения начального внутриглазного давления по сравнению с группой введения Монопроста (G4).

Также, учитывая то, что внутриглазное давление больше повышается во время сна, можно видеть, что композиция в виде глазных капель Примера 1 показывает больший эффект снижения внутриглазного давления в ночное время, когда внутриглазное давление наиболее высокое, таким образом, можно заключить, что композиция Примера 1 показывает более замечательный эффект снижения внутриглазного давления и лечения глаукомы.

В результате измерения величины изменения внутриглазного давления в течение 25 дней, было установлено, что композиция по настоящему изобретению может храниться при комнатной температуре и также демонстрирует такой же эффект снижения внутриглазного давления, как у Ксалатана (хранение в холодильнике), который вводят в качестве терапевтического средства при глазной гипертензии и глаукоме многим пациентам в течение длительного периода времени. Также было установлено, что группа, которой вводили композицию по настоящему изобретению (G2), показывает более быстрый эффект снижения внутриглазного давления по сравнению с группой введения Монопроста (G4) (Фиг. 8). Из этих результатов можно видеть, что композиция по настоящему изобретению показывает значительно более быстрый эффект снижения внутриглазного давления, демонстрируя, таким образом, отличный эффект.

Из представленного Экспериментального примера можно видеть, что офтальмологическая композиция по настоящему изобретению показывает подобный или отличный эффект снижения внутриглазного давления по сравнению с другими композициями в виде глазных капель, продаваемыми на рынке.

Хотя конкретные части настоящего изобретения были описаны подробно выше, специалистам в данной области будет очевидно, что такое подробное описание представлено только для иллюстрации приведенных в качестве примера вариантов осуществления, но не должно рассматриваться как ограничивающее объем настоящего изобретения.

Таким образом, должно быть понятно, что, по существу, объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

1. Способ стабилизации латанопроста, включающий стадию, где смешивают латанопрост, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (HCO-40) и сорбитол, где количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла составляет 0,3-1,0 мас./об.% от общего количества композиции, полученной в соответствии с описанной выше стадией, где количество сорбитола составляет 4,0-6,0 мас./об.% от общего количества композиции, полученной в соответствии с описанной выше стадией.

2. Способ по п.1, где количество сорбитола составляет от 4,1 до 4,7 мас./об.% от общего количества композиции.

3. Способ по п.1, где количество полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла составляет 0,5 мас./об.% от общего количества композиции.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для доставки лекарственного средства к заднему сегменту глаза. Глазной состав в виде суспензии для наружного применения для лечения заболевания заднего сегмента глаза содержит активный агент формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, два или более загустителя, выбранных из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены варианты анти-VEGF антитела, конъюгаты, слитые белки и композиции, включающие указанные антитела, а также их использование для лечения расстройств, связанных с патологическим ангиогенезом.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для снижения повышенного внутриглазного давления. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция для снижения внутриглазного давления включает тафлупрост, динатрий эдетат, регуляторы pH, гексит, макрогол, борную кислоту, трометамол.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения, ингибирования или профилактики глаукомы у субъекта. Применяют декстрансульфат или его фармацевтически приемлемую соль, имеющих среднюю молекулярную массу равную или менее 10000 Да, при производстве лекарственного средства для лечения, ингибирования или профилактики глаукомы у субъекта.

Изобретение относится к применению соединений общей формулы (1), в которой R1 означает группу формулы (2) или (3); А представляет собой СН2, R2 и R3 независимо представляют собой водород, R4 и R6 независимо представляют собой водород или трет-бутил; R5 означает нафтил-(С1-С6)-алкил или фенил-этил, R7 и R8 независимо представляют собой этил или бензил, или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли для уменьшения апоптоза ганглиозных клеток сетчатки глаза.

Изобретение относится к области медицины, а именно к стоматологии. Для реканализации латеральных синусов при тромбозах отогенной этиологии у детей проводят оперативное вмешательство на тромбированном сигмовидном синусе с удалением тромба на всем его протяжении до получения кровотока из поперечного синуса и луковицы внутренней яремной вены с пластикой наружной стенки.

Группа изобретений относится к депо-композиции для предупреждения и/или лечения глазного заболевания, содержащей эффективное количество лекарственного средства и триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, где алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми и имеют число атомов углерода 4, и где депо-композиция введена в виде офтальмологической инъекции, также относится к способу образования депо, включающему инъекцию жидкой композиции, содержащей эффективное количество лекарственного средства и триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, в глаз, где алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми и имеют число атомов углерода 4; и где депо используют для предупреждения и/или лечения глазного заболевания, также относится к применению триалкилцитрата и/или ацетилтриалкилцитрата, где алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми и имеют число атомов углерода 4, для получения депо-композиции и для образования депо в глазу.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования течения репаративных процессов в путях оттока внутриглазной жидкости у пациентов с открытоугольной глаукомой после непроникающей глубокой склерэктомии. Осуществляют оценку динамики концентрации TGF-β и ММР-9 в слезной жидкости пациентов в послеоперационном периоде.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к гуманизированному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которое нейтрализует VEGF человека, а также к содержащим его композиции и набору. Также раскрыта выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, а также содержащие ее вектор и клетка-хозяин.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой (CH2)5, который необязательно замещен одной метильной группой; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой галоген, CN, C1–C4-галогеналкил, C1–C4-галогеналкокси или фуранил; R3 представляет собой С1-C4-галогеналкил, -CN или галоген.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) у пациента. Способ лечения нВМД включает введение пациенту трех отдельных доз антагониста VEGF с четырехнедельными интервалами и после этого введение пациенту дополнительной дозы антагониста VEGF один раз каждые 12 недель и/или каждые 8 недель, где каждая доза антагониста VEGF составляет по меньшей мере 3 мг.
Наверх