Кардиотропное средство с анксиолитическими и анальгетическими свойствами

Изобретение относится к применению тригидрохлорида N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина, обладающего кардиотропным действием, в качестве анальгетического и анксиолитического средства. 4 пр., 3 табл., 3 ил.

 

Область изобретения

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и касается нового применения известного вещества тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (1) с кардиотропным действием в качестве анальгетического и анксиолитического средства.

Уровень техники

По эпидемиологическим данным, среди пациентов с сердечной недостаточностью распространенность тревожно-депрессивных расстройств значительно выше, чем в общей популяции. Около 13% пациентов с сердечной недостаточностью удовлетворяют диагностическим критериям тревожного расстройства, включая генерализованные тревожные расстройства и панические атаки, и почти 30% пациентов имеют подтвержденный клинически значимый уровень тревоги (Easton K, et al., J Cardiovasc Nurs. 2016; 31:367-79), что согласуется с исследованиями, показавшими повышенный риск неблагоприятных последствий со стороны сердечно-сосудистой системы при ишемической болезни сердца, коморбидной с тревожными расстройствами. Кроме того, у пациентов с сердечной недостаточностью и устойчивой депрессией наличие в анамнезе повышенной тревожности увеличивает риск неблагоприятных сердечных исходов, а именно повторную госпитализацию и смертность (Celano СМ. et al., Am Heart J. 2015; 170:1105-15).

Боль и тревога, возникающие при оказании скорой помощи при сердечно-сосудистых заболеваниях, связаны с долгосрочными рисками для здоровья. Предоперационная тревога и острая послеоперационная неангинальная боль у кардиологических пациентов является прогностическим признаком стойкой до 24 месяцев послеоперационной боли (Choiniere Μ. et al., CMAJ. 2014; 186(7): Ε213-Ε223). Учитывая, что болевые и тревожные симптомы усугубляют физическое и психологическое состояние пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в послеоперационный период крайне актуальным становится поиск эффективных средств и методов купирования этих симптомов.

Большинство психотропных препаратов, применяемых для лечения психических расстройств, способны вызывать побочные эффекты, развитие которых связано с их действием на соматическую сферу, влиянием на нейромедиаторные системы и передачу нервного импульса, поэтому одним из противопоказаний для большинства нейропсихотропных средств являются сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации.

Сегодня при фармакотерапии депрессивно-тревожных расстройств препаратами первой линии остаются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Отсутствие доказанной эффективности этих антидепрессантов у пациентов с сердечной недостаточностью, осложняется наличием отрицательных побочных эффектов СИОЗС. Благодаря ингибированию агрегации/активации тромбоцитов и усилению желудочной секреции соляной кислоты, СИОЗС могут повышать риск кровотечений, особенно у пациентов, получающих антиагрегантные или антикоагулянтные препараты (Serebruany VL. Am J Med. 2006; 119:113-6.]. СИОЗС могут вызывать удлинение интервала QTc, что увеличивает риск потенциально смертельных желудочковых аритмий (Beach SR. et al., J Clin Psychiatry. 2014; 75:e441-9). В мета-анализе Beach SR et al. (2014) СИОЗС увеличивали интервал QTc в среднем на 6,10 миллисекунды, хотя эти изменения и были значительно меньше по сравнению с трициклическими антидепрессантами (Beach SR, et al. J Clin Psychiatry. 2014; 75:e441-9). При сравнительном клиническом анализе влияния бензодиазепиновых и небензодиазепиновых анксиолитиков на частоту сердечных сокращений показано, что диазепам (7,5 мг) увеличивал по сравнению с плацебо, а буспирон (7,5 мг), напротив, вызывал снижение частоты сердечных сокращений (Unrug A. et al., Int J Psychophysiol. 1997 Feb; 25(2): 177-84), что еще раз подтверждает необходимость проведения лекарственного мониторинга при назначении анксиолитиков пациентам с сердечной патологией.

Окислительное повреждение на уровне клетки в настоящее время рассматривается как один из механизмов патогенеза психологического стресса. Согласно экспериментальным и клиническим исследованиям, существует устойчивая корреляция между окислительным стрессом и развитием тревожного состояния. Так, например, у лиц, находящихся в стрессовой ситуации, отмечаются увеличение содержания малонового диальдегида (маркера перекисного окисления липидов) и отклонения в показателях антиоксидантных ферментов в эритроцитах (Nakhaee A. et al., Physiol Behav. 2013 Jun; 118:118-21). Исследования, выполненные на нокаутных животных, также демонстрируют взаимосвязь между повышенной эмоционально-стрессовой реакцией и окислительным стрессом (Desrumaux С. et al, FASEB J. 2005 Feb; 19(2):296-7; Chen Y. et al, Neurotoxicol Teratol. 2012 Jul; 34(4):450-7).

В многочисленных работах отмечается усиление окислительного стресса у лиц, страдающих алкоголизмом. Так, например, при анализе корреляции между выраженностью симптомов острой алкогольной абстиненции и маркерами окислительного стресса было установлено, что через 24 ч после последнего приема алкоголя у лиц, удовлетворяющих критериям DSM-IV-TR по диагнозу «алкогольная зависимость», наблюдается значительное увеличение содержание малонового диальдегида и снижение активности супероксид дисмутазы в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами (Huang МС et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 Feb 1; 33(1):66-9), что согласуется с ранее опубликованными данными Yukel N. et al (Pharmacopsychiatry. 2005 Mar; 38(2):95-6). Более того, установлена способность фенольных антиоксидантов 17β-эстрадиола (2), р-октил-фенола (3) и 2,6-ди-терт-бутил-4-метилфенола (4) противостоять каскаду окислительных процессов, индуцированных резкой отменой этанола, на культуре НТ-22 клеток гиппокампа, подвергнутых экспозиции с этанолом, статистически значимо снижая продукцию малонового диальдегида и карбонилирование белков по сравнению с клетками, не имевшими антиоксидантной защиты (Prokai-Tatrai K et al., Int J Mol Sci. 2009; 10(4): 1773-87)

При введении этанола (2 г/кг, перорально) в течение 6-ти дней его отмена способствовала анксиогенезу у мышей. Однако предварительное ежедневное введение флавонола с антиоксидантным действием кверцетина (5) в течение 6-ти дней препятствовало развитию повышенной тревожной реакции у мышей при алкогольной депривации (Joshi D. et al., J Med Food. 2005 Fall; 8(3):392-6).

Несмотря на отсутствие полной ясности в нейробиологических механизмах, лежащих в основе влияния окислительного стресса на симптомы тревожных расстройств, предполагается, что фармакотерапия, сфокусированная на снижение продукции свободных радикалов, может оказывать благоприятное действие на подавление повышенной тревоги различного генеза.

Триметазидин (1-[(2,3,4-Триметоксифенил)метил] пиперазин дигидрохлорид) разработан и выпущен на рынок фармацевтической кампанией Les Laboratories SERVIE (Франция) как первый цитопротективный антиангинальный препарат (6), улучшающий метаболизм миокарда и нейросенсорных органов в условиях ишемии (таблица 1).

В настоящее время триметазидин, обладающий свойствами ингибиторов окисления свободных жирных кислот (p-FOX ингибиторов), успешно применяется при лечении ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, метаболического синдрома и

кардиомиопатий различного генеза (Heggermont WA. et al., Eur J Heart Fail. 2016; 18(12):1420-1429), что послужило идеей для конструирования нового оригинального кардиотропного соединения АЛМ-802 (тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (1), сочетающего фармакофорные элементы триметазидина.

Согласно экспериментальным исследованиям, соединение АЛМ-802 обладает выраженным кардиотропным действием, демонстрируя антиаритмическую активность на моделях аконитиновой аритмии, хлоридкальциевой аритмии и электрической фибрилляции, антиишемическую активность в условиях модели субэндокардиальной ишемии (Мокрое Г.В. и соавт., Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019 №1. С. 6-11). Полученные в последнее время опытные данные, свидетельствующие об анксиолитической (Kolik L.G. et al. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 162, No. 11, March, 2017 P. 642-646) и анальгетической (Abdel-Salam ОМ, El-Batran S. Pharmacology 2005; 75:122-132) активности триметазидина позволяют предположить наличие анксиолитических и анальгетических свойств в спектре фармакологической активности соединения АЛМ-802. В настоящее время данные об обезболивающем и противотревожом действии АЛМ-802 в доступной литературе отсутствуют.

Сущность изобретения состоит в применении тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (1) в качестве анксиолитического и анальгетического средства.

Цель изобретения - разработка новых средств с анксиолитическими и анальгетическими свойствами. Эта цель была достигнута путем исследования фармакологических эффектов АЛМ-802 в опытах in vivo в тестах «приподнятый крестообразный лабиринт» с использованием генетической и фармакологической моделей тревожности при разных режимах введения АЛМ-802, «горячая пластина» и «уксусные корчи».

Техническим результатом изобретения стало расширение арсенала средств обладающих мультипотентным фармакологическим действием, включающим анксиолитический и анальгетический эффекты.

Настоящее исследование выполнено на инбредных мышах-самцах линии BALB/c с массой тела 18-20 г. (n=24), мышах-самцах линии С57В 1/6 с массой тела 20-24 г. (n=100) и беспородных белых крысах-самцах (n=30) в возрасте 8-ми месяцев со средней массой 450-480 г. в активной фазе эксперимента, полученных из ФГБНУ «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА», филиал «Столбовая». Животных содержали по 10 (мыши) особей и индивидуально (крысы) в клетках (370×200×150 мм) в стандартных условиях вивария ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» при регулируемом световом режиме 12 ч/12 ч (свет/темнота) и постоянной температуре (21-230С) со свободным доступом к воде и гранулированному корму (ГОСТ Ρ 50258-92) в течение 10 суток до начала тестирования в соответствии с приказом МЗ РФ №199н от 23.08.2010 «Об учреждении Правил лабораторной практики». Все эксперименты с животными проводили в соответствии с международными правилами (European Communities Council Directive of November 24,1986 (86/609/EEC)), а также в соответствии с «Правилами работы с животными», утвержденными биоэтической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».

АЛМ-802 (тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-три-метоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина) в виде субстанции (ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова) и триметазидин в виде субстанции (НИЖФАРМ ОАО) как референтный препарат растворяли в воде для инъекций и вводили внутрибрюшинно (в/б) из расчета 0.1 мл/10 г (мыши) или 0.1 мл/100 г (крысы) массы животного за 30 мин до начала тестирования. Животные из контрольной группы получали воду для инъекций.

Для моделирования алкогольной зависимости использовали методику принудительной алкоголизации животных с предоставлением 10% раствора этанола в качестве единственного источника жидкости в течение 20-ти недель. Животных содержали в индивидуальных клетках в стандартных условиях вивария ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» с предоставлением брикетированного корма ad libitum при регулируемом 12/12 световом режиме. Раз в неделю регистрировали изменение массы тела животных и количество потребляемого этанола (в г/кг). В процессе принудительной алкоголизации крысы потребляли физиологически значимые количества этанола (4.5±0.2 г/кг в пересчете на этанол). Опыты выполнены на крысах со сформировавшейся устойчивой алкогольной мотивацией, оценку которой проводили по показателю среднесуточного потребления этанола (из расчета на 1 кг веса в сутки) в условиях свободного выбора между 10% этанолом и водой.

Эмоционально-стрессовое воздействие моделировали в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). Установки ПКЛ для мышей и крыс (НПК Открытая Наука, Москва, Россия) выполнены из пластмассы серого цвета и имеют непрозрачные боковые стенки, окрашенные в цвет пола. Лабиринты приподняты на высоту 55 см (для крыс) и 38 см (для мышей). Каждое животное помещали в центр лабиринта на 300 сек. Регистрировали следующие показатели: время нахождения в открытых рукавах; число заходов в открытые рукава; число заходов в закрытые рукава; время нахождения в центре; число выходов на центральную площадку; число вертикальных стоек; количество кивков в открытых рукавах. Общую двигательную активность вычисляли как сумму заходов в открытые и закрытые рукава лабиринта. Анксиолитическое действие оценивали по увеличению продолжительности нахождения в открытых рукавах и числа заходов животных в открытые рукава лабиринта. Показатели «время в открытых рукавах» и «число заходов в открытые рукава», сравнивали помимо абсолютных значений в относительных единицах (в %), которые рассчитывали по формуле:

Относительное время в открытых рукавах, %=(время в открытых рукавах в сек / 300 сек) × 100%; относительное число заходов в открытые рукава, %=(число заходов в открытые рукава/общее число заходов в открытые и закрытые рукава) х100%.

Тест «горячая пластина» использовали для оценки ноцицептивной реакции. С помощью анальгезиметра «Ugo Basile» (Италия) регистрировали латентное время реакции (лизание задней лапы или прыжок) у мышей С57В 1/6. За 1-2 ч до начала опыта отбирали мышей С57В 1/6 на основе базовой реактивности в условиях данной экспериментальной модели, исключая мышей, остававшихся на нагретой до 55±0.5°С пластине дольше 10 с. Латентный период в 20 с (максимальное время экспозиции) расценивали как 100% анальгезию. Фиксировали время появления реакции у мышей через 30, 90 и 120 мин после однократного введения АЛ-801 в дозах 2, 4 и 8 мг/кг, в/б, и триметазидина в дозе 8 мг/кг, в/б. Выбор дозы триметазидина основан на данных литературы (Abdel-Salam Μ.Ε., El-Batran S. Pharmacology 2005; 75:122-132). Полученные результаты выражали в виде максимально возможного эффекта (МВЭ), %. МВЭ=(латентный период реакции после введения препарата минус фоновый латентный период реакции)/(максимальное время экспозиции минус фоновый латентный период реакции) × 100%.

Тест «уксусные корчи» выполнен на мышах С57В 1/6. Животным вводили АЛ-802 в дозах 2, 4 и 8 мг/кг, в/б, триметазидина в дозе 8 мг/кг, в/б, и воду для инъекций в качестве контроля за 30 мин до в/б инъекции 0,75% раствора уксусной кислоты. Подсчитывали количество лордозов («корчей») у каждого животного в течение 15 мин после введения уксусной кислоты.

Оценку достоверности полученных результатов проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), post-hoc тест Дункана и Даннетта, а также Т-теста для независимых групп. Данные таблиц и графиков представлены в виде средних значений и стандартной ошибки средних значений Mean ± SEM. Критический уровень значимости α=0.05.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. Влияние АЛМ-802 при однократном введении на поведение «высоко-тревожных» мышей линии BALB/c

Опыты выполнены на инбредных мышах-самцах линии BALB/c с генетически детерминированной пассивной реакцией на эмоционально-стрессовое воздействие (Seredenin SB, Vedernikov АА. Bull Eksp Biol Med. 1979 Jul; 88(7):38-40; Seredenin SB et al. Ann Ist Super Sanita. 1990; 26(1):81-7). В тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) АЛМ-802 при остром введении препятствовал формированию тревожной реакции, обусловленной новизной ситуации, у мышей BALB/c в зависимой от дозы манере, статистически значимо увеличивая время пребывания и число выходов в открытые рукава (ОР) лабиринта, снижая количество заходов в закрытые рукава (ЗР) при отсутствии влияния на общую двигательную активность (ОДА) по сравнению с контрольной группой (таблица 2). Наиболее выраженный эффект АЛМ-802 демонстрировал в дозе 2.0 мг/кг.

Пример 2. Влияние АЛМ-802 при хроническом введении на поведение беспородных крыс в условиях продолжительной алкогольной абстиненции

Опыт выполнен на крысах-самцах со сформированной в течение 20-ти недель алкогольной зависимостью и подтвержденной в эксперименте по показателю алкоголь-депривационного эффекта и среднесуточного потребления этанола (в г/кг), а также на интактных крысах-самцах, не имевших доступа к раствору этанола, того же возраста, что и алкоголизированные животные. Алкогольная депривация в течение 4-х недель способствовала формированию выраженной тревожной реакции, выражающейся в сокращении времени нахождения в открытых рукавах (р<0.05) и числа выходов в открытые рукава (р<0.01) лабиринта (таблица 3). АЛМ-802 при хроническом системном введении в течение 28 дней в эффективной кардиотропной дозе 2.0 мг/кг предотвращал индуцированное отменой этанола снижение числа выходов в открытые рукава ПКЛ как в абсолютном выражении (р<0.05), так и в % (р<0.01), восстанавливая указанные параметры поведения до значений интактных животных (таблица 3).

Пример 3. Влияние соединения АЛМ-802 при однократном введении на латентный период реакции при термическом раздражении ноцицепторов

В тесте «горячая пластина» установлено, что АЛМ-802 через 30 мин после введения статистически значимо увеличивает порог реакции в дозах 2.0 и 8.0 мг/кг (р<0.05, р<0.05 соответственно), через 90 мин - в дозах 4.0 и 8.0 мг/кг (р<0.01, р<0.05 соответственно) и через 120 мин - в дозах 4.0 и 8.0 мг/кг (р<0.01, р<0.05 соответственно) эффект сохраняется. Показаны зависимости «доза-эффект» и «время-эффект», согласно которым наибольшей активностью АЛМ-802 при однократном системном введении обладает в дозе 4.0 мг/кг через 90 мин после введения (фиг. 1). При сопоставлении действия АЛМ-802 с референтным препаратом триметазидином установлено, что триметазидин при однократном введении в эффективной дозе 8.0 мг/кг проявляет умеренную непродолжительную анальгетическую активность (р<0.05) только через 30 мин после введения препарата (фиг. 2)

Пример 4. Антиноцицептивное действие соединения АЛМ-802 при моделировании тонической висцеральной боли в тесте «уксусные корчи»

Анализ антиноцицептивного действия АЛМ-802 и триметазидина при моделировании тонической висцеральной боли в тесте «уксусные корчи» показал, что АЛМ-802 в дозах 2.0 и 8.0 мг/кг при однократном введении дозо-зависимо снижает количество абдоминальных сокращений, индуцированных 0,75% уксусной кислотой. Наибольшую активность АЛМ-802 проявляет в дозе 8.0 мг/кг, превосходя по выраженности эффекта референтный препарат триметазидин (р<0.05) (фиг. 3)

Данные научной литературы свидетельствуют о многих общих патофизиологических механизмах между сопутствующими психическими нарушениями и сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, системное воспаление и вегетативная дисфункция). Двустороннее взаимодействие центральной нервной и сердечно-сосудистой систем способно объяснить растущую распространенность коморбидных тревожно-депрессивных расстройств с увеличением тяжести сердечно-сосудистых заболеваний и поддержать концепцию альтернативных патофизиологических механизмов при наличии тяжелого соматического заболевания, делая симптомы менее чувствительными или невосприимчивыми к фармакотерапии психотропными препаратами.

Впервые выявлены центральные (анксиолитические и анальгетические) эффекты оригинального кардиотропного средства из ряда производных линейных метоксифенилтриазаалканов в диапазоне доз, оказывающих положительное влияние на функции сердечно-сосудистой системы. На основании полученных данных, можно сделать вывод, что АЛМ-802 может быть использован самостоятельно и/или как дополнительное средство для купирования тревоги, обусловленной повышенной врожденной эмоциональностью (генетическая модель тревоги) и психо-эмоциональными нарушениями, возникающими при хронической алкогольной зависимости в условиях алкогольной депривации (фармакологическая модель тревоги), поскольку при моделировании тревожных состояний разной этиологии АЛМ-802 при однократном и хроническом введении проявляет анксиолитическую активность в стандартном тесте для оценки тревожного поведения. Принимая во внимание тот факт, что у лиц, склонных к злоупотреблению алкоголем, часто возникает алкогольная кардиомиопатия, которая является одной из основных причин смертности у данной категории больных, использование АЛМ-802 для купирования индуцированного отменой этанола анксиогенеза в условиях алкогольной абстиненции с учетом его основного кардиопротективного действия может оказаться полезным и эффективным.

Описание чертежей

Фиг. 1. Влияние соединения АЛМ-802 в дозах 2.0, 4.0 и 8.0 мг/кг, в/б, на латентный период реакции мышей С57В 1/6 в тесте «горячая пластина». M±SEM

Примечание

По оси абсцисс - время развития эффекта, минуты.

По оси ординат - максимально возможный эффект (МВЭ), %.

Экспериментальные группы:

«Контроль» - белый прямоугольник;

"АЛМ-802 2.0 мг/кг" - светло-серый прямоугольник

"АЛМ-802 4.0 мг/кг" - темно-серый прямоугольник

"АЛМ-802 8.0 мг/кг" - черный прямоугольник

Значения однофакторного дисперсионного анализа ANOVA (р<0.05);

*-р<0.05, **-р<0.01 по сравнению с соответствующей контрольной группой согласно критерию Даннетта.

Фигура 2. Влияние триметазидина в дозе 8.0 мг/кг, в/б, на латентный период реакции мышей С57В 1/6 в тесте «горячая пластина». M±SEM

Примечание:

По оси абсцисс - время развития эффекта, минуты.

По оси ординат - максимально возможный эффект (МВЭ), %.

Экспериментальные группы:

«Контроль» - белый прямоугольник;

"Триметазидин 8.0 мг/кг " - серый прямоугольник

*-р<0.05 по сравнению с соответствующей контрольной группой согласно Т-критерию Стьюдента.

Фиг. 3. Влияние АЛМ-802 (2.0 и 8.0 мг/кг, в/б) и триметазидина в дозе 8.0 мг/кг на число лордозов у мышей С57В 1/6 в тесте «уксусные корчи». M±SEM

Примечания.

По оси абсцисс - экспериментальные группы:

1 - Контроль,

2 - АЛМ-802 2.0 мг/кг,

3 - АЛМ-802 8.0 мг/кг,

4 - Триметазидин 8.0 мг/кг;

По оси ординат - количество лордозов.

F(3, 46)=3,8639, р=0,01512 однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA);

*-р,0.05, **-р<0.01 по сравнению с контрольной группой согласно тесту Дункана.

Применение тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина, обладающего кардиотропным действием, в качестве анальгетического и анксиолитического средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым композициям, пригодным в качестве антагонистов TLR7/8. 4 н.

Изобретение относится к области медицины, в частности к хирургии. Для купирования болевого синдрома после эндопротезирования молочных желез проводят введение ботулотоксина в большую грудную мышцу.

Описана фармацевтическая композиция ибупрофена натрия в форме таблетки или каплеты. Фармацевтическая композиция содержит ядро, состоящее из а) гранул, состоящих из дигидрата ибупрофена натрия, маннита и скользящего вещества.

Изобретение относится к применению замещенного пирроло[3,4-b]хинолиндиона общей формулы 1 и его фармацевтически приемлемой соли, обладающих анальгетической активностью, для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для использования в качестве анальгезирующего средства. В формуле 1 R1=Ph, n-MeC6H4, n-ClC6H4; R2=Н, Me, Et, галоген; R3=H, Me, CH2OH; X=O, NH, NMe; Z=(СН2)n, где n=0, 1, 2, или Z = CH2OCH2.

Настоящее изобретение относится к микроэмульсии пропофола для парентерального введения. Микроэмульсия пропофола содержит масляную фазу в форме масляных капель, диспергированных в непрерывной фазе водного разбавителя.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой H, Cl, CH3, CF3 или циклопропил; R2 представляет собой H, F, Cl, CN, CH3, CF3 или CHF2; R3 представляет собой H, F, Cl, CN, CF3, OCF3 или CF2CF3; R4 представляет собой H; R5 представляет собой H, F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCHF2; R5’ представляет собой H, F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCHF2; R6 представляет собой H, F или Cl; R6' представляет собой H, F или Cl и R7 представляет собой H, F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 или OCHF2, при условии что R1, R2, и R3 одновременно не представляют собой водород и что R5, R5’, R6, R6’ и R7 одновременно не представляют собой водород.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному циклического амина или к его фармакологически приемлемой соли общей формулы (I), где атом углерода, отмеченный значком *, является асимметрическим атомом углерода, и А обозначает группу, представленную общей формулой (IIa), (IIb) или (IIc), где R1 представляет собой метильную группу или этильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, R2 представляет собой атом водорода или алкилкарбонильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, каждый R3 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу, и n представляет собой 1 или 2.

Настоящее изобретение относится к производным аминоциклобутана общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой атом водорода или атом фтора; Х2 представляет собой атом водорода, или атом фтора, или атом хлора; R1 представляет собой атом водорода, или атом фтора, или атом хлора, или метильную группу, или метоксигруппу, или цианогруппу; R2 представляют собой, независимо или оба, метильную группу или этильную группу.

Группа изобретений относится к лечению артроза. Терапевтическое средство при артрозе содержит в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I): где R представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 30 атомов углерода; X представляет собой атом кислорода или метиленовую группу, и Y представляет собой атом кислорода; и М представляет собой атом водорода или атом натрия.

Изобретение относится к новым аминоиндановым соединениям, представленным формулами (I) или (II): ,где: А является фенилом или моноциклическим ароматическим 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S; R1 и R4, независимо, являются С1-С6 алкилом или СН2СН2ОН; или R1 и R4 объединены с образованием 4-6-членного карбоциклического или насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей один дополнительный кольцевой гетероатом, такой как О; R2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-С6 алкила; или q равен 2, и две группы R3 связаны с образованием насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1-2 атома кислорода; m равен от 1 до 3; n равен от 1 до 3; p равен от 0 до 2; q равен от 0 до 2; и X- является ионом галогена, трифторацетатом, сульфатом, и т.д., а также к способам получения и применения этих соединений.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к изотопно-обогащенному производному норкетамина или к его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе изотопно-обогащенного производного норкетамина и его применению для ингибирования активности NMDA (N-метил-d-аспартат) рецептора.
Наверх