Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение



Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение

Владельцы патента RU 2773288:

БЛЭЙД ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

Изобретение относится к соединениям, имеющим структуру, выбранную из формул I-a, I-b, I-f, I-g и I-h, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении кальпаинов CAPN1, CAPN2 и CAPN9. В указанных формулах A2 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, и одинарной связи; A4 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n- и т.д., где каждый R представляет собой -H; A3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, и необязательно замещенного C3-10 карбоциклила и т.д.; A5 представляет собой C1-4 алкил; A6 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и/или S, C1-4 алкила и C2-4 алкенила; A7 представляет собой одинарную связь; R1 выбран из группы, состоящей из H и -CONR2R3; каждый R2 и R3 независимо выбран из -H, необязательно замещенного C1-4 алкила, 2-5-членного полиэтиленгликоля, C3-7 карбоциклила и необязательно замещенного C6-10 арил(C1-C6)алкила; R6 представляет собой -H; каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3; каждый из A и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; когда соединение имеет структуру формулы I-a, B и D представляют собой C(R4); когда соединение имеет структуру формулы I-b, B выбран из группы, состоящей из C(R4) и N, и D представляет собой C(R4); каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -H, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C3-7 карбоциклила, галогена, гидрокси и C1-C3 алкокси; когда соединение имеет структуру формулы I-f, Y выбран из группы, состоящей из NR5, O, S и SO2, и X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; когда соединение имеет структуру формулы I-g или формулы I-h, Y выбран из группы, состоящей из NR5 и S, и X представляет собой C(R4), или Y выбран из O и SO2 и X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; R5 выбран из группы, состоящей из -H, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и C3-7 карбоциклила. Изобретение относится также к конкретным соединениям, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, способу лечения фиброзного заболевания с их использованием, а также к их применению для лечения фиброзного заболевания. 7 н. и 53 з.п. ф-лы, 7 табл., 239 пр.

 

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к областям химии и медицины. Более конкретно, настоящее изобретение относится к немакроциклическим α-кетоамидным соединениям в качестве модуляторов кальпаина, являющихся малыми молекулами, композициям, их получению и их применению в качестве терапевтических агентов. Уровень техники

[0002] По оценкам, в развитых странах фиброзное заболевание является причиной 45% летальных исходов, однако разработка терапии таких заболеваний до сих пор находится на этапе становления. Современные способы лечения фиброзных заболеваний, таких как идиопатический фиброз легких, фиброз почки, системный склероз и цирроз печени, немногочисленны и обеспечивают лишь ослабление некоторых симптомов фиброза, но не могут устранить первопричину.

[0003] Несмотря на имеющееся в настоящее время ограниченное понимание различных этиологических факторов, обуславливающих эти состояния, сходство в фенотипе пораженных органов при различных фиброзных заболеваниях всецело подтверждает существование общих путей патогенеза. В настоящее время признано, что основной движущей силой фиброзного заболевания является сигнальный путь с высоким уровнем трансформирующего фактора роста-бета (TGFβ), который может способствовать трансформации нормально функционирующих клеток в клетки, способствующие фиброзу. Эти трансформированные клетки, называемые «миофибробластами», могут секретировать большие количества белков внеклеточного матрикса и разрушающих матрикс ферментов, что приводит к образованию рубцовой ткани и возможной недостаточности органов. Этот клеточный процесс является трансформирующим и называется «дифференцировкой миофибробластов» (которая включает эпителиально-мезенхимальный переход (ЕрМТ) и его вариации, такие как эндотелиально-мезенхимальный переход (EnMT) и переход фибробластов в миофибробласты (FMT)). Этот процесс является основной мишенью при лечении фиброзных заболеваний. Также было показано, что дифференцировка миофибробластов происходит внутри раковых клеток, которые хронически подвергаются воздействию высокого уровня TGFβ, и вызывает превращение покоящихся эпителиальных клеток в лабильные, инвазивные и метастазирующие. Таким образом, в отношении рака было документально подтверждено, что указанный путь передачи сигнала связан с приобретением устойчивости к лекарственным средствам, ускользанием от действия иммунной системы и развитием свойств стволовых клеток.

[0004] Несмотря на колоссальные потенциальные возможности лекарственных средств, подавляющих дифференцировку миофибробластов, и многочисленные попытки разработки эффективного лечения, полученным на настоящий момент данным еще только предстоит найти применение в практической терапии. Отчасти это связано с отсутствием идеального белка-мишени. Исходные стратегии нацеливания на процесс дифференцировки миофибробластов были направлены на проксимальное ингибирование сигнального пути TGFβ с помощью различных способов, включая нацеливание на активаторы лиганда (например, интегрины альфа-v), взаимодействия лиганда с рецептором (например, с применением нейтрализующих антител) или активность киназы рецептора TGFβ (например, лекарственные средства для блокирования трансдукции сигнала, представляющие собой химические соединения, являющиеся малыми молекулами). К сожалению, TGFβ является плейотропным цитокином, обладающим многочисленными физиологическими функциями, в связи с чем полное подавление сигналинга TGFβ также было связано с тяжелыми побочными эффектами. Кроме того, имеющиеся данные указывают на то, что такое проксимальное ингибирование может поддаваться патологическим стратегиям обхода (например, вследствие избыточности или компенсации), что ограничило бы полезность таких лекарственных средств. Дополнительные сложности связаны с тем, что при раке на ранних стадиях сигналинг TGFβ действует в качестве противоопухолевого ингибитора роста, однако затем начинает способствовать развитию опухоли, и это является еще одной причиной, по которой селективное ингибирование патогенных звеньев сигналинга является в столь высокой степени желательным. В связи с этими неотъемлемыми ограничениями современные стратегии лечения были переориентированы на выявление и подавление критически важных дистальных процессов сигналинга TGFβ, что в теории должно обеспечивать нацеливание преимущественно на патологические, но не физиологические функции сигналинга TGFβ.

Краткое описание изобретения

[0005] Соединение, имеющее структуру формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

A1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, при условии, что указанный 5-10-членный гетероциклил не замещен оксо, необязательно замещенного 5-, 8- или 9-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила;

А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -С≡С-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;

A4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-4 алкила, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n- и одинарной связи;

в случае, если А2 и А4 представляют собой одинарную связь, А3 непосредственно присоединен к A8;

A3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, или, если А2 выбран из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, то А3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -С≡СН и необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля;

А5 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;

А6 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, необязательно замещенного С2-8 алкенила, необязательно замещенного -O-C1-6 алкила, необязательно замещенного -О-С2-6 алкенила, -OSO2CF3 и боковой цепи любой природной или неприродной аминокислоты;

А7 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;

в случае, если A5 и А7 представляют собой одинарную связь, А6 непосредственно связан с атомом углерода, к которому присоединен R8;

A8 является членом кольца A1 и выбран из группы, состоящей из С, СН и N;

R8 выбран из группы, состоящей из -COR1, -CN, -CH=CHSO2R и -CH2NO2;

R1 выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, С1-4 галогеналкила, -СООН, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3,

-C(F)=CHCH2CH3,

R14 представляет собой галоген;

каждый R, R2 и R3 независимо выбран из -Н, необязательно замещенного

С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила; и

R6 независимо выбран из -Н и необязательно замещенного С1-4 алкила.

[0006] Другие варианты реализации, раскрытые в настоящем описании, включают фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, раскрытого в настоящем описании, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0007] Другие варианты реализации, раскрытые в настоящем описании, включают способ лечения заболеваний и состояний, опосредованных, по меньшей мере частично, физиологическими эффектами CAPN1, CAPN2 или САР9 или их комбинаций, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения, раскрытого в настоящем описании.

[0008] В некоторых вариантах реализации соединения, раскрытые в настоящем описании, являются специфическими ингибиторами одного из: CAPN1, CAPN2 или CAPN9.

[0009] В некоторых вариантах реализации соединения, раскрытые в настоящем описании, являются селективными ингибиторами одного из: CAPN1, CAPN2 или CAPN9.

[0010] В некоторых вариантах реализации соединения, раскрытые в настоящем описании, являются селективными ингибиторами: CAPN1 и CAPN2, или CAPN1 и CAPN9, или CAPN2 и CAPN9.

[0011] В некоторых вариантах реализации соединения, раскрытые в настоящем описании, являются эффективными ингибиторами CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9.

[0012] В некоторых вариантах реализации немакроциклические α-кетоамидные соединения, раскрытые в настоящем описании, в целом являются эффективными для лечения множества состояний, обусловленных фиброзом или воспалением, и, в частности, включая состояния, связанные с дифференцировкой миофибробластов. Соответственно, соединения, раскрытые в настоящем описании, являются терапевтическими средствами, активными в отношении ряда различных заболеваний или расстройств, которые включают или которые вызывают симптомы, которые включают, но не ограничиваются перечисленными: фиброз печени, фиброз почки, фиброз легкого, пневмонит гиперчувствительности, интерстициальный фиброз, системную склеродермию, макулярную дегенерацию, фиброз поджелудочной железы, фиброз селезенки, фиброз сердца, медиастинальный фиброз, миелофиброз, эндомиокардиальный фиброз, ретроперитонеальный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз, нефрогенный системный фиброз, фиброзные послеоперационные осложнения, хроническую васкулопатию аллотрансплантата и/или хроническое отторжение трансплантированных органов, фиброз, связанный с ишемически-реперфузионным повреждением, фиброз после инъекции, цирроз, диффузное паренхиматозное заболевание легких, болевой синдром после вазэктомии и связанные с ревматоидным артритом заболевания или расстройства. В других вариантах реализации соединения, раскрытые в настоящем описании, можно применять в исследованиях обмена веществ и кинетики реакций, методиках обнаружения и визуализации и при лечении радиоактивным воздействием.

[0013] В некоторых вариантах реализации соединения, раскрытые в настоящем описании, применяют для лечения заболеваний или состояний, вызывающих у субъекта симптомы, которые включают, но не ограничиваются перечисленными: фиброз печени, фиброз почки, фиброз легкого, пневмонит гиперчувствительности, интерстициальный фиброз, системную склеродермию, макулярную дегенерацию, фиброз поджелудочной железы, фиброз селезенки, фиброз сердца, медиастинальный фиброз, миелофиброз, эндомиокардиальный фиброз, ретроперитонеальный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз, нефрогенный системный фиброз, фиброзные послеоперационные осложнения, хроническую васкулопатию аллотрансплантата и/или хроническое отторжение трансплантированных органов, фиброз, связанный с ишемически-реперфузионным повреждением, фиброз после инъекции, цирроз, диффузное паренхиматозное заболевание легких, болевой синдром после вазэктомии и связанные с ревматоидным артритом заболевания.

[0014] В некоторых вариантах реализации предложены способы облегчения или улучшения состояния или расстройства, вызванного, по меньшей мере частично, ферментативной активностью кальпаина 1 (CAPN1), кальпаина 2 (CAPN2) и/или кальпаина 9 (CAPN9), или опосредованного, по меньшей мере частично, ферментативной активностью CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, где указанное состояние включает или вызывает симптом, который включает: фиброз печени, фиброз почки, фиброз легкого, пневмонит гиперчувствительности, интерстициальный фиброз, системную склеродермию, макулярную дегенерацию, фиброз поджелудочной железы, фиброз селезенки, фиброз сердца, медиастинальный фиброз, миелофиброз, эндомиокардиальный фиброз, ретроперитонеальный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз, нефрогенный системный фиброз, фиброзные послеоперационные осложнения, хроническую васкулопатию аллотрансплантата и/или хроническое отторжение трансплантированных органов, фиброз, связанный с ишемически-реперфузионным повреждением, фиброз после инъекции, цирроз, диффузное паренхиматозное заболевание легких, болевой синдром после вазэктомии и/или ревматоидный артрит.

[0015] В некоторых вариантах реализации способы, соединения и/или композиции согласно настоящему изобретению применяют для профилактической терапии.

[0016] В некоторых вариантах реализации соединения, ингибирующие CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, проявляют эффективность в моделях заболевания человека у животных. В частности, лечение in vivo мышей, кроликов и других субъектов-млекопитающих с применением соединений, раскрытых в настоящем описании, демонстрирует пригодность этих соединений для применения в качестве терапевтических агентов для модулирования активности CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9 у людей и, таким образом, улучшения соответствующих клинических состояний.

[0017] В некоторых вариантах реализации предложены соединения, фармацевтические композиции и способы их применения для подавления дифференцировки миофибробластов. В некоторых вариантах реализации предложены соединения, фармацевтические композиции и способы их применения для ингибирования CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9 или комбинации этих ферментативных активностей, в частности CAPN1 и CAPN2, или CAPN1 и CAPN9, или CAPN2 и CAPN9. В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения заболеваний и расстройств путем ингибирования CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9 или комбинации этих ферментативных активностей.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0018] В некоторых вариантах реализации предложены соединения, являющиеся немакроциклическими α-кетоамидами, которые действуют в качестве модуляторов кальпаина. Различные варианты реализации этих соединений включают соединения, имеющие структуры формулы I, описанные выше, или их фармацевтически приемлемые соли. Структура формулы I охватывает все стереоизомеры и рацемические смеси, включая следующие структуры и их смеси:

[0019] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I) соединение не является выбранным из группы, состоящей из:

[0020] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I):

A1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 6-10-членного гетероциклила, при условии, что указанный 6-10-членный гетероциклил не замещен оксо; необязательно замещенного 5-, 8- или 9-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила;

А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;

А4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-4 алкила, -S-, S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;

А3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила;

А6 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, необязательно замещенного -O-C1-6 алкила, необязательно замещенного -О-С2-6 алкенила и боковой цепи любой природной или неприродной аминокислоты; и

каждый R, R2 и R3 независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила.

[0021] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-а):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

каждый из А, В и D независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; и каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси.

[0022] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-а) или их фармацевтически приемлемых солей А, В и D независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N. В некоторых вариантах реализации А представляет собой N, В представляет собой СН, и D представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации А представляет собой СН, В представляет собой N, и D представляет собой СН.

[0023] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-b):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

каждый из А, В и D независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; и каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси.

[0024] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-b) или их фармацевтически приемлемых солей А, В и D независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.

[0025] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-c):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

Y выбран из группы, состоящей из NR5, О, S и SO2; каждый из X и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси; и R5 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила.

[0026] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-c) или их фармацевтически приемлемых солей X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.

[0027] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-d):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

Y выбран из группы, состоящей из NR5, О, S и SO2; каждый из X и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси; и R5 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила.

[0028] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-d) или их фармацевтически приемлемых солей X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.

[0029] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-e):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

Y выбран из группы, состоящей из NR5, О, S и SO2; каждый из X и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси; и R5 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила.

[0030] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-е) или их фармацевтически приемлемых солей X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.

[0031] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-f):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

Y выбран из группы, состоящей из NR5, О, S и SO2; каждый из X и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси; и R5 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила.

[0032] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-f) Z представляет собой N, Y представляет собой NR5, и X представляет собой СН.

[0033] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-f) R5 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-C4 галогеналкила и циклопропила.

[0034] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-f) Z представляет собой N, Y представляет собой О, и X представляет собой C(R4). В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-f) Z представляет собой N, Y представляет собой S, и X представляет собой C(R4). В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-f) Z представляет собой C(R4), Y представляет собой S, и X представляет собой C(R4).

[0035] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-f) Z представляет собой C(R4), Y представляет собой О, и X представляет собой C(R4).

[0036] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-f) Z представляет собой N, Y представляет собой S, и X представляет собой N. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-f) Z представляет собой N, Y представляет собой О, и X представляет собой N.

[0037] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-g):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

Y выбран из группы, состоящей из NR5, О, S и SO2; каждый из X и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси; и R5 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси).

[0038] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-g) или их фармацевтически приемлемых солей X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-g) Y представляет собой NR5, Z представляет собой N, и X представляет собой СН.

[0039] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-h):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

Y выбран из группы, состоящей из NR5, О, S и SO2; каждый из X и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси; и R5 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси).

[0040] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-h) или их фармацевтически приемлемых солей X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-h) X представляет собой СН, Z представляет собой N, и Y представляет собой NR5.

[0041] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-h) X представляет собой СН, Z представляет собой N, и Y представляет собой NR5. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-h) X представляет собой N, Z представляет собой C(R4), и Y представляет собой О.

[0042] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-h) R4 выбран из -Н и C1-4 алкила.

[0043] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-h) X представляет собой N, Z представляет собой C(R4), и Y представляет собой S. В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-h) X представляет собой N, Z представляет собой N, и Y представляет собой S.

[0044] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-j):

или их фармацевтически приемлемую соль.

[0045] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-k):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

X выбран из группы, состоящей из C(OR5), -C(R4) и N; R4 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси; и R5 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси).

[0046] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-k) или их фармацевтически приемлемых солей X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.

[0047] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-m):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из C(R4) и N; Е выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C5-6 карбоциклила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; и каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси.

[0048] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-n):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

А выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; Е выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C5-6 карбоциклила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного фенила; и каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси.

[0049] Некоторые варианты реализации включают соединения формулы (III)

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

A1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, при условии, что 6-10-членный гетероциклил не замещен оксо; необязательно замещенного 5-, 8- или 9-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила;

А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -С≡С-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;

A4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-4 алкила, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n- и одинарной связи;

в случае, если А2 и А4 представляют собой одинарную связь, А3 непосредственно присоединен к А8;

А3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, или, если А2 выбран из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, то А3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -С≡СН и необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля;

G представляет собой необязательно замещенный С37 карбоциклил или необязательно замещенный 4-7-членный гетероциклил;

A8 является членом кольца A1 и выбран из группы, состоящей из С и N;

R8 выбран из группы, состоящей из -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, -CH2NO2;

R1 выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, С1-4 галогеналкила, -СООН, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -СН(СН3)=СН2, -CH(CF3)NR2R3,

-C(F)=CHCH2CH3,

R14 представляет собой галоген; и

каждый R, R2 и R3 независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С16)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила; R6 независимо выбран из -Н и необязательно замещенного С1-4 алкила; и каждый п независимо выбран из целых чисел от 0 до 3.

[0050] Некоторые варианты реализации соединений формул (III) включают соединения, имеющие структуру формулы (III-а):

или их фармацевтически приемлемую соль.

[0051] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) по меньшей мере один из необязательно замещенных фрагментов А2, А4 и А3 замещен 18F.

[0052] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) по меньшей мере один из необязательно замещенных фрагментов А2, А4 и А3 замещен C16 алкилом, содержащим один или более 11С.

[0053] В некоторых вариантах реализации соединений формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) или их фармацевтически приемлемых солей А3 выбран из группы, состоящей из

и и А9 выбран из группы, состоящей из Н, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членного гетероциклила и С3-10 карбоциклила, C1-4 алкила; каждый из Х2, X1 и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; Y1 выбран из группы, состоящей из NR5, О и S; каждый из J, L, M1 и М2 независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; R4 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила, галогена, гидрокси и C16 алкокси; R5 выбран из группы, состоящей из -Н, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила.

[0054] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A2 представляет собой -CH2-.

[0055] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A2 представляет собой -СН=СН-.

[0056] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A2 представляет собой -О-.

[0057] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A2 представляет собой S.

[0058] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A2 представляет собой одинарную связь.

[0059] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A2 представляет собой фенил.

[0060] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) А3 представляет собой необязательно замещенный С6-10 арил.

[0061] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5- или 7-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -С≡С-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O- и -NHC(S)-.

[0062] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила и -С≡С-.

[0063] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила.

[0064] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A4 представляет собой одинарную связь.

[0065] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A3 выбран из группы, состоящей из фенила,

[0066] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) А3 представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил.

[0067] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p) A3 выбран из группы, состоящей из

[0068] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p), где A2 представляет собой одинарную связь, А4 представляет собой одинарную связь, и А3 представляет собой необязательно замещенный С6-10 арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил.

[0069] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p), где A3 имеет структуру:

где каждый из J, L, M1, M2 и М3 независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; и каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси.

[0070] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p), где каждый из J, L, M1, M2 и М3 представляет собой C(R4).

[0071] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p), где каждый R4 независимо выбран из -Н и галогена.

[0072] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p), где M1 представляет собой галоген, и каждый из J, L, М2 и М3 представляет собой СН.

[0073] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p), где L представляет собой галоген, и каждый из J, M1, М2 и М3 представляет собой СН.

[0074] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p), где A3 имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:

где каждый из J, L, M1, М2, М3, М4 и M5 независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; и каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси.

[0075] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n) или (I-p), где A3 имеет структуру:

где X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; Y выбран из О и S; и R4 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C16 алкокси.

[0076] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-о):

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

Y выбран из группы, состоящей из NR5, О, S и SO2; X1 выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; каждый из J, L, M1, М2 и М3 независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; R4 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила, галогена, гидрокси и C16 алкокси; R5 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси).

[0077] В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I-о) или их фармацевтически приемлемых солей J, L, M1, М2 и М3 независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.

[0078] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p), где по меньшей мере один из необязательно замещенных фрагментов А5, А7 и Аб замещен 18F.

[0079] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p), где по меньшей мере один из необязательно замещенных фрагментов А5, А7 и Аб замещен Ci-Сб алкилом, содержащим один или более 11С.

[0080] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) А6 представляет собой фенил.

[0081] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) Аб выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, необязательно замещенного -O-C1-6 алкила и необязательно замещенного -О-С2-6 алкенила.

[0082] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) A7 представляет собой -CH2-.

[0083] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) А7 представляет собой -CH=CH-.

[0084] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) A7 представляет собой -О-.

[0085] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) A7 представляет собой S.

[0086] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) A7 представляет собой одинарную связь.

[0087] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) A7 представляет собой необязательно замещенный С6-10 арил.

[0088] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) A7 представляет собой фенил.

[0089] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) A5 представляет собой -CH2-.

[0090] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p), где As представляет собой -CH2-или -СН2СН2-; А7 представляет собой одинарную связь; и A6 выбран из группы, состоящей из С14 алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила.

[0091] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) А6 представляет собой необязательно замещенный фенил.

[0092] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p), где А6 представляет собой незамещенный фенил.

[0093] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p), где А6 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более С1-4 алкилом, С3-7 карбоциклилом, галогеном, гидрокси и C16 алкокси.

[0094] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) A6 имеет структуру:

[0095] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p), где A5 представляет собой одинарную связь, А7 представляет собой одинарную связь; и А6 представляет собой С15 алкил.

[0096] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) А6 выбран из группы, состоящей из этила, н-пропила, изопропила, изобутила, 2,2-диметилпропила и 1,2-диметилпропила.

[0097] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-o) или (I-p) R1 представляет собой CONR2R3.

[0098] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-o) или (I-p) R2 представляет собой -H, и R3 представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкил.

[0099] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-o) или (I-p), где R2 представляет собой -H, и R3 выбран из группы, состоящей из -Н, С14 алкила, необязательно замещенного посредством С-амидо, и С36 циклоалкила.

[0100] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-o) или (I-p) R3 выбран из этила или циклопропила.

[0101] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-o) или (I-p) R3 представляет собой метил, замещенный посредством С-амидо.

[0102] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-o) или (I-p) R3 представляет собой H.

[0103] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-o) или (I-p) R3 представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкил.

[0104] В некоторых вариантах реализации формул (I), (III), (III-а), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-o) или (I-p) R3 представляет собой бензил.

[0105] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) R6 представляет собой -H и необязательно замещенный C1-4 алкил.

[0106] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) R6 представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкил.

[0107] В некоторых вариантах реализации формул (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (I-m), (I-n), (I-o) или (I-p) R6 представляет собой метил.

[0108] В некоторых вариантах реализации формулы (I) A1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 6-10-членного гетероциклила; 5-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более C1-4 алкилом, С3-7 карбоциклилом, галогеном, гидрокси или C16 алкокси; необязательно замещенного 5-, 8-или 9-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила.

[0109] В некоторых вариантах реализации формулы (I) A1 выбран из группы, состоящей из 5-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более C1-4 алкилом, С3-7 карбоциклилом, галогеном, гидрокси или C16 алкокси, и необязательно замещенного 5-членного гетероарила.

[0110] В некоторых вариантах реализации формулы (I) A1 представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил.

[0111] Некоторые варианты реализации соединений формулы (I) включают соединения, имеющие структуру формулы (I-р):

или их фармацевтически приемлемую соль.

[0112] В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

[0113] Р2 представляет собой необязательно замещенный циклический фрагмент, имеющий такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р2 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р2 кальпаина 9, выбранным из группы, состоящей из Gly190, Phe233, Gly253, His254 и Ala255, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0114] L1 представляет собой связь или фрагмент, состоящий из 1-25 атомов, выбранных из группы, состоящей из атома углерода, атома кислорода, атома азота, атома водорода и атома серы;

[0115] Р3 представляет собой необязательно замещенный циклический фрагмент, расположенный вблизи L1 и имеющий такие размер и конфигурацию, что при связывании соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р3 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р3 кальпаина 9, выбранным из группы, состоящей из Gly189, Gly190, Ser191, Thr236 и Gly253, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0116] R10 представляет собой оксо и расположен вблизи Р2 таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 9 R10 образует полярное взаимодействие с амидом Gly190 кальпаина 9 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0117] R11 представляет собой атом азота и расположен вблизи атомов углерода, с которыми он связан, таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 9 R11 образует полярное взаимодействие с карбонилом Gly253 кальпаина 9 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0118] L2 представляет собой связь или фрагмент, состоящий из 1-25 атомов, выбранных из группы, состоящей из атома углерода, атома кислорода, атома азота, атома водорода и атома серы;

[0119] P1 представляет собой фрагмент, расположенный вблизи L2 и имеющий такие размер и конфигурацию, что при связывании соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом P1 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р1 кальпаина 9, выбранным из группы, состоящей из Gly95, Lys188, Gly189 и Ser242, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0120] R9 представляет собой фрагмент, расположенный вблизи атома углерода, к которому он присоединен, таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом R9 образует полярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кальпаина 9, выбранным из группы, состоящей из Gln91, Cys97 и His254, и находится в пределах 4 или менее от него; и

[0121] R6 выбран из -Н и необязательно замещенного C1-4 алкила.

[0122] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединения, где R9 представляет собой -(C=R12)(C=R13)NR2R3;

[0123] R12 представляет собой оксо и расположен таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 9 R12 образует полярное взаимодействие с имидазолом His254 кальпаина 9 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0124] R13 представляет собой оксо и расположен таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 9 R13 образует полярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кальпаина 9, выбранным из группы, состоящей из карбоксамида боковой цепи Gln91 и амида основной цепи Cys97, и находится в пределах 4 или менее от него; и

[0125] R2 и R3 независимо выбраны из -Н, необязательно замещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10арил(С16)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила.

[0126] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R12 расположен таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 R12 находится в пределах 2,6-3,2 или менее от имидазола His254 кальпаина 9.

[0127] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R12 расположен таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 R12 находится в пределах 2,6-3,0 или менее от имидазола His254 кальпаина 9.

[0128] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R13 расположен таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 R13 находится в пределах 2,6-3,5 от фрагментов кальпаина 9, включая и карбоксамид боковой цепи Gln91, и амид основной цепи Cys97.

[0129] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R13 расположен таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 R13 находится в пределах 2,6-3,2 от фрагментов кальпаина 9, включая и карбоксамид боковой цепи Gln91, и амид основной цепи Cys97.

[0130] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R9 расположен вблизи атома углерода, к которому он присоединен, таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом R9 образует полярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кальпаина 9, выбранным из группы, состоящей из Gln91, Cys97 и His254, и находится в пределах 3,6 или менее от него.

[0131] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R9 расположен вблизи атома углерода, к которому он присоединен, таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом R9 находится в пределах 2,6-3,6 от фрагментов кальпаина 9, включая и карбоксамид боковой цепи Gln91, и амид основной цепи Cys97.

[0132] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R9 расположен вблизи атома углерода, к которому он присоединен, таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом R9 находится в пределах 2,9-3,2 от фрагментов кальпаина 9, включая и карбоксамид боковой цепи Gln91, и амид основной цепи Cys97.

[0133] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором атом углерода в R9 в точке его присоединения образует ковалентную связь с Cys97.

[0134] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором длина указанной ковалентной связи составляет от 1,7 до 1,9 .

[0135] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Рг представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил.

[0136] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R11 расположен вблизи атомов углерода, с которыми он связан, таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 R11 образует полярное взаимодействие с карбонилом Gly253 кальпаина 9 и находится в пределах 3,6 или менее от него.

[0137] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р2 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 1 по меньшей мере один атом Р2 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р2 кальпаина 1, выбранным из группы, состоящей из Gly208, Ser251, Gly271, His272 и Ala273, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0138] Р3 расположен вблизи L1 и имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании соединения с кальпаином 1 по меньшей мере один атом Р3 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р3 кальпаина 1, выбранным из группы, состоящей из Gly207, Gly208, Ser209, Ile254 и Gly271, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0139] R10 расположен вблизи Р2 таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 1 R10 образует полярное взаимодействие с амидом Gly208 кальпаина 1 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0140] R11 расположен вблизи атомов углерода, с которыми он связан, таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 1 R11 образует полярное взаимодействие с карбонилом Gly271 кальпаина 1 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0141] P1 расположен вблизи L2 и имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании соединения с кальпаином 1 по меньшей мере один атом P1 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р1 кальпаина 1, выбранным из группы, состоящей из Gly113, Ser206, Gly207 и Met260, и находится в пределах 5 или менее от него; и

[0142] R9 расположен вблизи атома углерода, к которому он присоединен, таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 1 по меньшей мере один атом R9 образует полярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кальпаина 1, выбранным из группы, состоящей из Gln109, Cys115 и His272, и находится в пределах 4 или менее от него.

[0143] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором:

[0144] Р2 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 2 по меньшей мере один атом Р2 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р2 кальпаина 2, выбранным из группы, состоящей из Gly198, Ser241, Gly261, His262 и Ala263, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0145] Р3 расположен вблизи L1 и имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании соединения с кальпаином 2 по меньшей мере один атом Р3 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р3 кальпаина 2, выбранным из группы, состоящей из Gly197, Gly198, Ala199, Ile244 и Gly261, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0146] R10 расположен вблизи Р2 таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 2 R10 образует полярное взаимодействие с амидом Gly198 кальпаина 2 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0147] R11 расположен вблизи атомов углерода, с которыми он связан, таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 2 R11 образует полярное взаимодействие с карбонилом Gly261 кальпаина 2 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0148] P1 расположен вблизи L2 и имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании соединения с кальпаином 2 по меньшей мере один атом P1 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р1 кальпаина 2, выбранным из группы, состоящей из Gly103, Ser196, Gly197 и Ser250, и находится в пределах 5 или менее от него; и

[0149] R9 расположен вблизи атома углерода, к которому он присоединен, таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 2 по меньшей мере один атом R9 образует полярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кальпаина 2, выбранным из группы, состоящей из Gln99, Cys105 и His262, и находится в пределах 4 или менее от него.

[0150] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р2 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р2 находится в пределах 2,6-3,6 от атома кислорода карбонила Gly190.

[0151] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р2 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р2 находится в пределах 2,9-3,3 от атома кислорода карбонила Gly190.

[0152] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р2 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р2 находится в пределах 2,8-4,8 от атома углерода в Phe233.

[0153] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р2 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р2 находится в пределах 2,9-3,3 от атома углерода в Phe233.

[0154] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р2 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р2 находится в пределах 2,6-3,7 от атома кислорода карбонила Gly253.

[0155] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р2 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р2 находится в пределах 2,9-3,3 от атома кислорода карбонила Gly253.

[0156] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р2 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р2 находится в пределах 2,9-4,8 от атома азота Ala255.

[0157] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р2 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р2 находится в пределах 3,2-4,0 от атома азота Ala255.

[0158] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р3 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р3 находится в пределах 3,1-4,3 от С-альфа Gly189.

[0159] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р3 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р3 находится в пределах 3,2-4,0 от С-альфа Gly189.

[0160] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р3 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р3 находится в пределах 3,0-4,3 от атома кислорода карбонила Gly190.

[0161] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р3 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р3 находится в пределах 3,2-4,0 от атома кислорода карбонила Gly190.

[0162] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р3 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р3 находится в пределах 3,2-4,8 от атома азота Ser191.

[0163] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р3 имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом Р3 находится в пределах 3,2-4,0 от атома азота Ser191.

[0164] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R10 расположен вблизи Р2 таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 R10 находится в пределах 2,6-3,5 от амида Gly190 кальпаина 9.

[0165] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R10 расположен вблизи Р2 таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 R10 находится в пределах 2,9-3,3 от амида Gly190 кальпаина 9.

[0166] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R11 расположен вблизи атомов углерода, с которыми он связан, таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 R11 находится в пределах 2,6-3,6 или менее от карбонила Gly253 кальпаина 9.

[0167] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R11 расположен вблизи атомов углерода, с которыми он связан, таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 R11 находится в пределах 2,9-3,3 или менее от карбонила Gly253 кальпаина 9.

[0168] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором P1 расположен вблизи L2 и имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом P1 находится в пределах 3,2-4,4 от атома кислорода карбонила Gly95.

[0169] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором P1 расположен вблизи L2 и имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом P1 находится в пределах 3,2-4,0 от атома кислорода карбонила Gly95.

[0170] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором P1 расположен вблизи L2 и имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом P1 находится в пределах 3,2-4,7 от атома углерода карбонила Lys188.

[0171] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором P1 расположен вблизи L2 и имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом P1 находится в пределах 2,6-4,0 от атома углерода карбонила Lys188.

[0172] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором P1 расположен вблизи L2 и имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом P1 находится в пределах 3,0-4,1 от С-альфа Gly189.

[0173] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором P1 расположен вблизи L2 и имеет такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 9 по меньшей мере один атом P1 находится в пределах 3,2-4,0 от С-альфа Gly189.

[0174] В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

[0175] Р2 представляет собой необязательно замещенный циклический фрагмент, имеющий такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 1 по меньшей мере один атом Р2 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р2 кальпаина 1, выбранным из группы, состоящей из Gly208, Ser251, Gly271, His272 и Ala273, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0176] L1 представляет собой связь или фрагмент, состоящий из 1-25 атомов, выбранных из группы, состоящей из атома углерода, атома кислорода, атома азота, атома водорода и атома серы;

[0177] Р3 представляет собой необязательно замещенный циклический фрагмент, расположенный вблизи L1 и имеющий такие размер и конфигурацию, что при связывании соединения с кальпаином 1 по меньшей мере один атом Р3 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р3 кальпаина 1, выбранным из группы, состоящей из Gly207, Gly208, Ser209, Ile254 и Gly271, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0178] R10 представляет собой оксо и расположен вблизи Р2 таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 1 R10 образует полярное взаимодействие с амидом Gly208 кальпаина 1 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0179] R11 представляет собой атом азота и расположен вблизи атомов углерода, с которыми он связан, таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 1 R11 образует полярное взаимодействие с карбонилом Gly271 кальпаина 1 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0180] L2 представляет собой связь или фрагмент, состоящий из 1-25 атомов, выбранных из группы, состоящей из атома углерода, атома кислорода, атома азота, атома водорода и атома серы;

[0181] P1 представляет собой фрагмент, расположенный вблизи L2 и имеющий такие размер и конфигурацию, что при связывании соединения с кальпаином 1 по меньшей мере один атом P1 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р1 кальпаина 1, выбранным из группы, состоящей из Gly113, Ser206, Gly207 и Met260, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0182] R9 представляет собой фрагмент, расположенный вблизи атома углерода, к которому он присоединен, таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 1 по меньшей мере один атом R9 образует полярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кальпаина 1, выбранным из группы, состоящей из Gln109, Cys115 и His272, и находится в пределах 4 или менее от него; и R6 выбран из -Н и необязательно замещенного C1-4 алкила.

[0183] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R9 представляет собой -(C=R12)(C=R13)NR2R3;

[0184] R12 представляет собой оксо и расположен таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 1 R12 образует полярное взаимодействие с имидазолом His272 кальпаина 1 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0185] R13 представляет собой оксо и расположен таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 1 R13 образует полярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кальпаина 1, выбранным из группы, состоящей из карбоксамида боковой цепи Gln109 и амида основной цепи Cys115, и находится в пределах 4 или менее от него; и

[0186] R2 и R3 независимо выбраны из -Н, необязательно замещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10арил(С16)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила.

[0187] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R9 расположен вблизи атома углерода, к которому он присоединен, таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 1 по меньшей мере один атом R9 образует полярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кальпаина 1, выбранным из группы, состоящей из Gln109, Cys115 и His272, и находится в пределах 3,5 или менее от него.

[0188] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором атом углерода в R9 в точке его присоединения образует ковалентную связь с Cys115.

[0189] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором длина указанной ковалентной связи составляет от 1,7 до 1,9 .

[0190] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р2 представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил.

[0191] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R11 расположен вблизи атомов углерода, с которыми он связан, таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 1 R11 образует полярное взаимодействие с карбонилом Gly271 кальпаина 1 и находится в пределах 3,5 или менее от него.

[0192] В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

[0193] Р2 представляет собой необязательно замещенный циклический фрагмент, имеющий такие размер и конфигурацию, что при связывании указанного соединения с кальпаином 2 по меньшей мере один атом Р2 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р2 кальпаина 2, выбранным из группы, состоящей из Gly198, Ser241, Gly261, His262 и Ala263, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0194] L1 представляет собой связь или фрагмент, состоящий из 1-25 атомов, выбранных из группы, состоящей из атома углерода, атома кислорода, атома азота, атома водорода и атома серы;

[0195] Р3 представляет собой необязательно замещенный циклический фрагмент, расположенный вблизи L1 и имеющий такие размер и конфигурацию, что при связывании соединения с кальпаином 2 по меньшей мере один атом Р3 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р3 кальпаина 2, выбранным из группы, состоящей из Gly197, Gly198, Ala199, Ile244 и Gly261, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0196] R10 представляет собой оксо и расположен вблизи Р2 таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 2 R10 образует полярное взаимодействие с амидом Gly198 кальпаина 2 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0197] R11 представляет собой атом азота и расположен вблизи атомов углерода, с которыми он связан, таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 2 R11 образует полярное взаимодействие с карбонилом Gly261 кальпаина 2 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0198] L2 представляет собой связь или фрагмент, состоящий из 1-25 атомов, выбранных из группы, состоящей из атома углерода, атома кислорода, атома азота, атома водорода и атома серы;

[0199] P1 представляет собой фрагмент, расположенный вблизи L2 и имеющий такие размер и конфигурацию, что при связывании соединения с кальпаином 2 по меньшей мере один атом P1 образует неполярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кармана Р1 кальпаина 2, выбранным из группы, состоящей из Gly103, Ser196, Gly197 и Ser250, и находится в пределах 5 или менее от него;

[0200] R9 представляет собой фрагмент, расположенный вблизи атома углерода, к которому он присоединен, таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 2 по меньшей мере один атом R9 образует полярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кальпаина 2, выбранным из группы, состоящей из Gln99, Cys105 и His262, и находится в пределах 4 или менее от него; и R6 выбран из -Н и необязательно замещенного C1-4 алкила.

[0201] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R9 представляет собой -(C=R12)(C=R13)NR2R3;

[0202] R12 представляет собой оксо и расположен таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 2 R12 образует полярное взаимодействие с имидазолом His262 кальпаина 2 и находится в пределах 4 или менее от него;

[0203] R13 представляет собой оксо и расположен таким образом, что при связывании соединения с кальпаином 2 R13 образует полярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кальпаина 2, выбранным из группы, состоящей из карбоксамида боковой цепи Gln99 и амида основной цепи Cys105, и находится в пределах 4 или менее от него; и

[0204] R2 и R3 независимо выбраны из -Н, необязательно замещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10арил(С16)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила.

[0205] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R9 расположен вблизи атома углерода, к которому он присоединен, таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 2 по меньшей мере один атом R9 образует полярное взаимодействие с по меньшей мере одним фрагментом кальпаина 2, выбранным из группы, состоящей из Gln99, Cys105 и His262, и находится в пределах 3,5 или менее от него.

[0206] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором атом углерода в R9 в точке его присоединения образует ковалентную связь с Cys195.

[0207] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором длина указанной ковалентной связи составляет от 1,7 до 1,9 .

[0208] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором Р2 представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил.

[0209] Некоторые варианты реализации соединений формулы (II) включают соединение, в котором R11 расположен вблизи атомов углерода, с которыми он связан, таким образом, что при связывании указанного соединения с кальпаином 2 R11 образует полярное взаимодействие с карбонилом Gly261 кальпаина 2 и находится в пределах 3,5 или менее от него.

[0210] Некоторые варианты реализации включают соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 1-90, соединений 92-94, соединения 195, соединений 197-235, соединений 238-273, соединений 276-281, соединений 283-299, соединений 303-309, соединений 313-363, соединения 365, соединений 367-410, соединений 413-424, соединений 428-445, соединений 447-448, соединений 454-532, соединения 540, соединений 546-588, соединений 591-605, соединений 607-611, соединений 613-630 и их фармацевтически приемлемых солей, указанные соединения по существу описаны в настоящем описании.

[0211] Некоторые варианты реализации включают соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 91, 196, 274, 282, 310-312, 364, 366, 411, 536, 541 и их фармацевтически приемлемых солей, указанные соединения по существу описаны в настоящем описании.

[0212] Некоторые варианты реализации включают соединение, выбранное из группы, состоящей из:

[0213] или его фармацевтически приемлемую соль. Различные варианты реализации включают S-энантиомер, R-энантиомер или рацемат указанных выше соединений.

[0214] Дополнительные соединения, подходящие для применения согласно настоящему описанию, которые также могут быть получены с применением способов, описанных в настоящем описании, представлены в таблице 1.

[0215] В случае, если соединения, раскрытые в настоящем описании, имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут существовать в виде отдельных энантиомеров и диастереомеров или в виде смесей таких изомеров, включая рацематы. Разделение отдельных изомеров или селективный синтез отдельных изомеров осуществляют путем применения различных способов, которые хорошо известны практикующим специалистам в данной области техники. Если не указано иное, все такие изомеры и их смеси включены в объем соединений, раскрытых в настоящем описании. Кроме того, соединения, раскрытые в настоящем описании, могут существовать в одной или более кристаллических или аморфных формах. Если не указано иное, все такие формы включены в объем соединений, раскрытых в настоящем описании, включая любые полиморфные формы. Помимо этого, некоторые из соединений, раскрытых в настоящем описании, могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями. Если не указано иное, такие сольваты включены в объем соединений, раскрытых в настоящем описании.

[0216] Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые структуры, описанные в настоящем описании, могут представлять собой резонансные формы или таутомеры соединений, которые могут быть достаточно точно представлены другими химическими структурами даже с кинетической точки зрения; специалисту понятно, что такие структуры могут соответствовать лишь очень небольшой части образца такого соединения (соединений). Предполагается, что такие соединения включены в объем изображенных структур, хотя такие резонансные формы или таутомеры не представлены в настоящем описании.

Изотопно-меченные соединения

[0217] В описанных соединениях могут присутствовать изотопы. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Указанные изотопы могут представлять собой изотопы углерода, хлора, фтора, водорода, иода, азота, кислорода, фосфора, серы и технеция, включая 11С, 13С, 14С, 36Cl, 18F, 2Н, 3Н, 123I, 125I, 13N, 15N, 15О, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 35S и 99mTc. Например, в структуре соединения атом водорода может быть явным образом указан или подразумеваться как присутствующий в соединении. В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, указанный атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, но не ограничиваясь перечисленными, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Таким образом, в настоящем описании ссылка на соединение охватывает все потенциальные изотопные формы, если контекстом явным образом не продиктовано иное.

Изотопно-меченные соединения согласно настоящим вариантам реализации пригодны для применения в исследованиях распределения лекарственного вещества и субстрата в тканях и определении занятости мишени. Например, изотопно-меченные соединения в частности пригодны для применения в ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии) и ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии), что обсуждается далее в настоящем описании.

Определения

[0218] Если не указано иное, все технические и научные термины в контексте настоящего описания имеют значения, обычно понимаемые средним специалистом в области техники, к которой относится настоящее описание. Содержание всех патентов, заявок, опубликованных заявок и других публикаций полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В случае, если существует множество определений термина, используемого в настоящем описании, приведенные в этом разделе определения имеют преимущественную силу, если не указано иное.

[0219] Термин «пролекарство» относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство in vivo. Пролекарства часто являются пригодными для применения, поскольку в некоторых ситуациях их может быть легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, тогда как для исходного лекарственного средства это не так. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Неограничивающим примером пролекарства может являться соединение, которое вводят в виде сложного эфира («пролекарства») для облегчения проникновения через клеточную мембрану, где растворимость в воде отрицательно влияет на подвижность, но которое далее метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, представляющей собой активное соединение, как только оказывается внутри клетки, где растворимость в воде обеспечивает положительный эффект Другим примером пролекарства может являться короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, при этом указанный пептид метаболизируется с высвобождением активного фрагмента. Традиционные процедуры выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в источнике Design of Prodrugs (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985), содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0220] Термин «Пролекарство, представляющее собой сложный эфир» относится к производным соединений, раскрытых в настоящем описании, полученным путем добавления любой из нескольких образующих сложные эфиры групп, которые гидролизуются в физиологических условиях. Примеры сложноэфирных групп пролекарств включают пивоилоксиметил, ацетоксиметил, фталидил, инданил и метоксиметил, а также другие такие группы, известные в данной области техники, включая (5-R-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу. Другие примеры сложноэфирных групп пролекарств можно найти, например, в источниках Т. Higuchi and V. Stella, «Pro-drugs as Novel Delivery Systems», Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975) и «Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application», edited by E.B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987) (где приведены примеры сложных эфиров, подходящих для применения в качестве пролекарств для соединений, содержащих карбоксильные группы). Содержание каждого из указанных выше источников полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0221] «Метаболиты» соединений, раскрытых в настоящем описании, включают активные вещества, которые образуются при введении указанных соединений в биологическую среду.

[0222] «Сольват» относится к соединению, полученному путем взаимодействия растворителя и соединения, описанного в настоящем описании, метаболита или соли указанного соединения. Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.

[0223] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения, и которые не являются биологически или иным образом нежелательными для применения в фармацевтическом средстве. Во многих случаях соединения согласно настоящему описанию способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря присутствию амино- и/или карбоксильных групп или групп, подобных им. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены с применением неорганических кислот и органических кислот. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, n-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобное. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены с применением неорганических и органических оснований. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, основания, содержащие натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, в частности, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области техники, как описано в источнике WO 87/05297, Johnston et al., опубликованном 11 сентября 1987 года (содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки).

[0224] В контексте настоящего описания «Са-Cb» или «Ca-b», где «а» и «b» представляют собой целые числа, относится к числу атомов углерода в указанной группе. То есть указанная группа может содержать от «а» до «b» атомов углерода включительно. Таким образом, например, «C1-C4 алкильная» или «C1-4 алкильная» группа относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, то есть СН3-, CH3CH2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН3СН2СН(СН3)- и (СН3)3С-.

[0225] Термин «галоген» в контексте настоящего описания означает любой из нерадиоактивных атомов главной подгруппы 7 группы периодической таблицы элементов, например, фтор, хлор, бром или иод, при этом фтор и хлор являются предпочтительными.

[0226] В контексте настоящего описания «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, которая является полностью насыщенной (то есть не содержит двойных или тройных связей). Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (при каждом появлении в настоящем описании числовой диапазон, такой как «от 1 до 20», относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например «от 1 до 20 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д. до 20 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает употребление термина «алкил», когда числовой диапазон не обозначен). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена как «C1-4 алкил» или сходными обозначениями. Исключительно для примера, «C1-4 алкил» указывает на то, что в алкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, то есть указанная алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила. и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленными, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и тому подобное.

[0227] В контексте настоящего описания «галогеналкил» относится к алкильной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 12 атомов углерода в цепи, в которой один или более атомов водорода заменены на атомы галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CF3 и другие группы, которые, в соответствии со средним уровнем компетентности в данной области техники и принципами, представленными в настоящем описании, будут считаться эквивалентными любому из приведенных выше примеров.

[0228] В контексте настоящего описания «алкокси» относится к группе формулы -OR, где R представляет собой алкил, определенный выше, такой как «C1-9 алкокси», включая, но не ограничиваясь перечисленными, метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси и тому подобное.

[0229] В контексте настоящего описания «полиэтиленгликоль» относится к группе формулы где n представляет собой целое число больше единицы, и R представляет собой атом водорода или алкил. Количество повторяющихся звеньев «n» может быть обозначено путем указания на количество членов. Так, например, «2-5-членный полиэтиленгликоль» относится к n, представляющему собой целое число, выбранное из чисел от двух до пяти. В некоторых вариантах реализации R выбран из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

[0230] В контексте настоящего описания «гетероалкил» относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей в основной цепи один или более гетероатомов, то есть элементов, отличных от углерода, включая, но не ограничиваясь перечисленными, азот, кислород и серу. Гетероалкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает употребление термина «гетероалкил», когда числовой диапазон не обозначен. Гетероалкильная группа также может представлять собой гетероалкил среднего размера, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Гетероалкильная группа также может представлять собой низший гетероалкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. В различных вариантах реализации гетероалкил может содержать от 1 до 4 гетероатомов, от 1 до 3 гетероатомов, 1 или 2 гетероатома или 1 гетероатом. Гетероалкильная группа в соединениях может быть обозначена как «C1-4 гетероалкил» или сходными обозначениями. Гетероалкильная группа может содержать один или более гетероатомов. Исключительно для примера, «C1-4 гетероалкил» указывает на то, что в гетероалкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, и в основной цепи дополнительно содержится один или более гетероатомов.

[0231] Термин «ароматический» относится к кольцу или кольцевой системе, содержащей сопряженную пи-электронную систему, и включает как карбоциклические ароматические группы (например, фенил), так и гетероциклические ароматические группы (например, пиридин). Указанный термин включает моноциклические группы или полициклические группы с конденсированными кольцами (то есть кольцами, которые имеют общие соседние пары атомов) при условии, что кольцевая система в целом является ароматической.

[0232] В контексте настоящего описания «арил» относится к ароматическому кольцу или кольцевой системе (то есть двум или более конденсированным кольцам, которые имеют два общих соседних атома углерода), содержащей в основной цепи кольца только атомы углерода. В случае, если арил представляет собой кольцевую систему, каждое кольцо в указанной системе является ароматическим. Арильная группа может содержать от 6 до 18 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает употребление термина «арил», когда числовой диапазон не обозначен. В некоторых вариантах реализации арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода. Арильная группа может быть обозначена как «С6-10 арил», «С6 или С10 арил» или сходными обозначениями. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, фенил, нафтил, азуленил и антраценил.

[0233] В контексте настоящего описания «арилокси» и «арилтио» относятся к группам RO- и RS-, в которых R представляет собой арил, определенный выше, таким как «С6-10 арилокси» или «С6-10 арилтио» и тому подобное, включая фенилокси, но не ограничиваясь им.

[0234] «Аралкил» или «арилалкил» представляет собой арильную группу, присоединяемую в качестве заместителя через алкиленовую группу, такую как «C7-14 аралкил» и тому подобное, включая, но не ограничиваясь перечисленными, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и нафтилалкил. В некоторых случаях указанная алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу (то есть C1-4 алкиленовую группу).

[0235] В контексте настоящего описания «гетероарил» относится к ароматическому кольцу или кольцевой системе (то есть двум или более конденсированным кольцам, которые имеют два общих соседних атома), которая содержит в основной цепи кольца один или более гетероатомов, то есть элементов, отличных от углерода, включая, но не ограничиваясь перечисленными, азот, кислород и серу. В случае, если гетероарил представляет собой кольцевую систему, каждое кольцо в указанной системе является ароматическим. Гетероарильная группа может содержать 5-18 членов кольца (то есть указанное число атомов, составляющих основную цепь кольца, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее определение также охватывает употребление термина «гетероарил», когда числовой диапазон не обозначен. В некоторых вариантах реализации гетероарильная группа содержит от 5 до 10 членов кольца или от 5 до 7 членов кольца. Гетероарильная группа может быть обозначена как «5-7-членный гетероарил», «5-10-членный гетероарил» или сходными обозначениями. В различных вариантах реализации гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, от 1 до 3 гетероатомов, от 1 до 2 гетероатомов или 1 гетероатом. Например, в различных вариантах реализации гетероарил содержит от 1 до 4 атомов азота, от 1 до 3 атомов азота, от 1 до 2 атомов азота, 2 атома азота и 1 атом серы или кислорода, 1 атом азота и 1 атом серы или кислорода, или 1 атом серы или кислорода. Примеры гетероарильных колец включают, но не ограничиваются перечисленными, фурил, тиенил, фталазинил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, изоиндолил и бензотиенил.

[0236] «Гетероаралкил» или «гетероарилалкил» представляет собой гетероарильную группу, присоединяемую в качестве заместителя через алкиленовую группу. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил. В некоторых случаях указанная алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу (то есть C1-4 алкиленовую группу).

[0237] В контексте настоящего описания «карбоциклил» означает неароматическое циклическое кольцо или кольцевую систему, содержащую в основной цепи кольцевой системы только атомы углерода. В случае, если карбоциклил представляет собой кольцевую систему, два или более колец могут быть соединены друг с другом таким образом, что образуются конденсированные, мостиковые или спиросоединения. Карбоциклилы могут иметь любую степень насыщения, при условии, что по меньшей мере одно кольцо в кольцевой системе не является ароматическим. Таким образом, карбоциклилы включают циклоалкилы, циклоалкенилы и циклоалкинилы. Карбоциклильная группа может содержать от 3 до 20 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает употребление термина «карбоциклил», когда числовой диапазон не обозначен. Карбоциклильная группа также может представлять собой карбоциклил среднего размера, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. Карбоциклильная группа также может представлять собой карбоциклил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Карбоциклильная группа может быть обозначена как «С3-6 карбоциклил» или сходными обозначениями. Примеры карбоциклильных колец включают, но не ограничиваются перечисленными, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,3-дигидроинден, бицикло[2.2.2]октанил, адамантил и спиро[4.4]нонанил.

[0238] «(Карбоциклил)алкил» представляет собой карбоциклильную группу, присоединяемую в качестве заместителя через алкиленовую группу, такую как «С4-10 (карбоциклил)алкил» и тому подобное, включая, но не ограничиваясь перечисленными, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилэтил, циклопропилизопропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил и тому подобное. В некоторых случаях указанная алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.

[0239] В контексте настоящего описания «циклоалкил» означает полностью насыщенное карбоциклильное кольцо или кольцевую систему. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

[0240] В контексте настоящего описания «циклоалкенил» означает карбоциклильное кольцо или кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, при этом ни одно кольцо в указанной кольцевой системе не является ароматическим. Примером является циклогексенил.

[0241] В контексте настоящего описания «гетероциклил» означает неароматическое циклическое кольцо или кольцевую систему, содержащую в основной цепи кольца по меньшей мере один гетероатом. Гетероциклилы могут быть соединены друг с другом таким образом, что образуются конденсированные, мостиковые или спиросоединения. Гетероциклилы могут иметь любую степень насыщения, при условии, что по меньшей мере одно кольцо в кольцевой системе не является ароматическим. Гетероатом (гетероатомы) может присутствовать в неароматическом или ароматическом кольце кольцевой системы. Гетероциклильная группа может содержать от 3 до 20 членов кольца (то есть указанное число атомов, составляющих кольцевой остов, включая атомы углерода и гетероатомы), хотя настоящее определение также охватывает употребление термина «гетероциклил», когда числовой диапазон не обозначен. Гетероциклильная группа также может представлять собой гетероциклил среднего размера, содержащий от 3 до 10 членов кольца. Гетероциклильная группа также может представлять собой гетероциклил, содержащий от 3 до 6 членов кольца. Гетероциклильная группа может быть обозначена как «3-6-членный гетероциклил» или сходными обозначениями.

[0242] В различных вариантах реализации гетероциклил содержит от 1 до 4 гетероатомов, от 1 до 3 гетероатомов, от 1 до 2 гетероатомов или 1 гетероатом. Например, в различных вариантах реализации гетероциклил содержит от 1 до 4 атомов азота, от 1 до 3 атомов азота, от 1 до 2 атомов азота, 2 атома азота и 1 атом серы или кислорода, 1 атом азота и 1 атом серы или кислорода, или 1 атом серы или кислорода. В предпочтительных шестичленных моноциклических гетероциклилах гетероатом (гетероатомы) выбран из от одного до трех из О, N или S, и в предпочтительных пятичленных моноциклических гетероциклилах гетероатом (гетероатомы) выбран из одного или двух гетероатомов, выбранных из О, N или S. Примеры гетероциклильных колец включают, но не ограничиваются перечисленными, азепинил, акридинил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолинил, оксиранил, оксепанил, тиепанил, пиперидинил, пиперазинил, диоксопиперазинил, пирролидинил, пирролидонил, пирролидионил, 4-пиперидонил, пиразолинил, пиразолидинил, 1,3-диоксинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксинил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатианил, 1,4-оксатиинил, 1,4-оксатианил, 2H-1,2-оксазинил, триоксанил, гексагидро-1,3,5-триазинил, 1,3-диоксолил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиолил, 1,3-дитиоланил, изоксазолинил, изоксазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксазолидинонил, тиазолинил, тиазолидинил, 1,3-оксатиоланил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидро-1,4-тиазинил, тиаморфолинил, дигидробензофуранил, бензимидазолидинил и тетрагидрохинолин.

[0243] «(Гетероциклил)алкил» представляет собой гетероциклильную группу, присоединяемую в качестве заместителя через алкиленовую группу. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, имидазолинилметил и индолинилэтил.

[0244] В контексте настоящего описания «ацил» относится к -C(=O)R, где R представляет собой атом водорода, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С3-7 карбоциклил, арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклил, определенные в настоящем описании. Неограничивающие примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил.

[0245] Группа «O-карбокси» относится к группе «-OC(=O)R», в которой R выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0246] Группа «С-карбокси» относится к группе «-C(=O)OR», в которой R выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании. Неограничивающий пример включает карбоксил (то есть -С(=O)ОН).

[0247] Группа «циано» относится к группе «-CN».

[0248] Группа «цианато» относится к группе «-OCN».

[0249] Группа «изоцианато» относится к группе «-NCO».

[0250] Группа «тиоцианато» относится к группе «-SCN».

[0251] Группа «изотиоцианато» относится к группе «-NCS».

[0252] Группа «сульфинил» относится к группе «-S(=O)R», в которой R выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0253] Группа «сульфонил» относится к группе «-SO2R», в которой R выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0254] Группа «S-сульфонамидо» относится к группе «-SO2NRARB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0255] Группа «N-сульфонамидо» относится к группе «-N(RA)SO2RB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0256] Группа «O-карбамил» относится к группе «-OC(=O)NRARB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0257] Группа «N-карбамил» относится к группе «-N(RA)OC(=O)RB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0258] Группа «O-тиокарбамил» относится к группе «-OC(=S)NRARB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0259] Группа «N-тиокарбамил» относится к группе «-N(RA)OC(=S)RB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0260] Группа «С-амидо» относится к группе «-C(=O)NRARB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0261] Группа «N-амидо» относится к группе «-N(RA)C(=O)RB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из атома водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0262] Группа «амино» относится к группе «-NRARB», в которой каждый из RA и RB независимо выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 5-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании.

[0263] Группа «аминоалкил» относится к аминогруппе, связанной через алкиленовую группу.

[0264] Группа «алкоксиалкил» относится к алкоксигруппе, связанной через алкиленовую группу, такой как «С2-8 алкоксиалкил» и тому подобное.

[0265] В контексте настоящего описания «боковая цепь природной аминокислоты» относится к заместителю боковой цепи встречающейся в природе аминокислоты. Встречающиеся в природе аминокислоты содержат заместитель, присоединенный к α-атому углерода. Встречающиеся в природе аминокислоты включают аргинин, лизин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутамин, аспарагин, гистидин, серии, треонин, тирозин, цистеин, метионин, триптофан, аланин, изолейцин, лейцин, фенилаланин, валин, пролин и глицин.

[0266] В контексте настоящего описания «боковая цепь неприродной аминокислоты» относится к заместителю боковой цепи не встречающейся в природе аминокислоты. Неприродные аминокислоты включают β-аминокислоты (β3 и β2), гомоаминокислоты, производные пролина и пировиноградной кислоты, 3-замещенные производные аланина, производные глицина, содержащие заместитель в кольце производные фенилаланина и тирозина, аминокислоты с линейной основной цепью и N-метиламинокислоты. Иллюстративные неприродные аминокислоты доступны в Sigma-Aldridge, перечислены в разделе «неприродные аминокислоты и производные». См. также источник Travis S. Young and Peter G. Schultz, «Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon», J. Biol. Chem. 2010 285: 11039-11044, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0267] В контексте настоящего описания замещенную группу получают из незамещенной исходной группы, в которой была произведена замена одного или более атомов водорода на другой атом или группу. Если не указано иное, когда считается, что группа является «замещенной», это означает, что указанная группа замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C16 алкила, C16 алкенила, C16 алкинила, C16 гетероалкила, С37 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), С37-карбоциклил-С16-алкила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), 5-10-членного гетероциклил-C16-алкила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), арила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), арил(С16)алкила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), 5-10-членного гетероарила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), 5-10-членного гетероарил(С16)алкила (необязательно замещенного галогеном, C16 алкилом, C16 алкокси, C16 галогеналкилом и C16 галогеналкокси), галогена, циано, гидрокси, C16 алкокси, C16 алкокси(С16)алкила (то есть простого эфира), арилокси, сульфгидрила (меркапто), галоген(С16)алкила (например, -CF3), галоген(С16)алкокси (например, -OCF3), C16 алкилтио, арилтио, амино, амино(С16)алкила, нитро, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, O-карбокси, ацила, цианато, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, сульфинила, сульфонила и оксо (=O). Во всех случаях, когда группа описана как «необязательно замещенная», указанная группа может быть замещена указанными выше заместителями.

[0268] В некоторых вариантах реализации замещенная группа (группы) замещена (замещены) одним или более заместителями, отдельно и независимо выбранными из C1-C4 алкила, амино, гидрокси и галогена.

[0269] Следует понимать, что некоторые способы наименования радикалов могут включать или монорадикал, или бирадикал в зависимости от контекста. Например, в случае, если для заместителя требуются две точки присоединения к остальной части молекулы, подразумевается, что указанный заместитель представляет собой бирадикал. Например, заместитель, определяемый как алкил, для которого требуются две точки присоединения, включает бирадикалы, такие как -CH2-, -СН2СН2-, -СН2СН(СН3)СН2- и тому подобное. Другие способы наименования радикалов явно указывают на то, что указанный радикал представляет собой бирадикал, как то «алкилен» или «алкенилен».

[0270] В случае, если сообщается, что две группы R образуют кольцо (например, карбоциклильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо) «совместно с атомом, к которому они присоединены», это означает, что полученное звено, образованное указанным атомом и указанными двумя группами R, представляет собой упомянутое кольцо. Указанное кольцо иным образом не ограничено определением каждой группы R, взятой в отдельности. Например, в случае, если присутствует следующая подструктура:

и R1 и R2 определены как выбранные из группы, состоящей из атома водорода и алкила, или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, это означает, что R1 и R2 могут быть выбраны из атома водорода или алкила, или в качестве альтернативы указанная подструктура имеет структуру:

где кольцо А представляет собой гетероциклильное кольцо, содержащее изображенный атом азота.

[0271] Аналогичным образом, в случае, если сообщается, что две «соседние» группы R образуют кольцо «совместно с атомами, к которым они присоединены», это означает, что полученное звено, образованное указанными атомами, промежуточными связями и указанными двумя группами R, представляет собой упомянутое кольцо. Например, в случае, если присутствует следующая подструктура:

и R1 и R2 определены как выбранные из группы, состоящей из атома водорода и алкила, или R1 и R2 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют арил или карбоциклил, это означает, что R1 и R2 могут быть выбраны из атома водорода или алкила, или в качестве альтернативы указанная подструктура имеет структуру:

где А представляет собой арильное кольцо или карбоциклил, содержащий изображенную двойную связь.

[0272] Во всех случаях, когда заместитель изображен как бирадикал (то есть имеет две точки присоединения к остальной части молекулы), следует понимать, что указанный заместитель может быть присоединен в любом направлении, если не указано иное. Таким образом, например, заместитель, изображенный как -АЕ- или включает заместитель, ориентированный так, что А присоединен к крайней левой точке присоединения молекулы, а также случай, когда А присоединен к крайней правой точке присоединения указанной молекулы.

[0273] В контексте настоящего описания подструктура:

означает, что атом A8 может находиться в любом положении атома кольца внутри кольца или кольцевой системы A1. Подструктура: означает, что атом A8 находится в положении атома кольца, непосредственно соседнем (то есть альфа) по отношению к точке присоединения, обозначенной с помощью*.

[0274] В контексте настоящего описания «изостеры» химической группы представляют собой другие химические группы, которые проявляют такие же или сходные свойства. Например, тетразол представляет собой изостер карбоновой кислоты, поскольку он имитирует свойства карбоновой кислоты даже несмотря на то, что они имеют очень разные молекулярные формулы. Тетразол представляет собой один из многих возможных изостерических заменителей карбоновой кислоты. Другие предполагаемые изостеры карбоновой кислоты включают -SO3H, -SO2HNR, -PO2(R)2, -РО3(R)2, -CONHNHSO2R, -COHNSO2R и -CONRCN, где R выбран из атома водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, определенных в настоящем описании. Кроме того, изостеры карбоновой кислоты могут включать 5-7-членные карбоциклы или гетероциклы, содержащие любую комбинацию CH2, О, S или N в любой химически стабильной степени окисления, где любые из атомов указанной кольцевой структуры необязательно замещены в одном или более положениях. Следующие структуры представляют собой неограничивающие примеры предполагаемых карбоциклических и гетероциклических изостеров. Атомы указанной кольцевой структуры могут быть необязательно замещены R, определенным выше, в одном или более положениях.

[0275] Также предполагается, что в случае, если к изостеру карбоновой кислоты добавляют химические заместители, полученное соединение сохраняет свойства изостера карбоновой кислоты. Предполагается, что в случае, если изостер карбоновой кислоты необязательно замещен одним или более фрагментами, выбранными из R, определенного выше, то заместитель и положение замещения выбраны таким образом, что они не лишают указанное соединение свойств изостера карбоновой кислоты. Аналогичным образом, также предполагается, что введение одного или более заместителей R в карбоциклический или гетероциклический изостер карбоновой кислоты не является замещением по одному или более атомам, которые сохраняют или имеют важное значение для свойств изостера карбоновой кислоты в случае указанного соединения, если такой заместитель (заместители) лишил бы указанное соединение свойств изостера карбоновой кислоты.

[0276] Также предполагаются другие изостеры карбоновой кислоты, конкретно не представленные в настоящем описании.

[0277] Термин «агент» или «исследуемый агент» включает любое вещество, молекулу, элемент, соединение, объект или их комбинацию. Он включает, но не ограничивается перечисленными, например, белок, полипептид, пептид или миметик, малые органические молекулы, полисахарид, полинуклеотид и тому подобное. Он может представлять собой природный продукт, синтетическое соединение или химическое соединение, или комбинацию двух или более веществ. Если не указано иное, термины «агент», «вещество» и «соединение» в настоящем описании используются взаимозаменяемо.

[0278] Термин «аналог» в контексте настоящего описания относится к молекуле, которая имеет структурное сходство с эталонной молекулой, но которая была целенаправленно и контролируемо модифицирована путем замены конкретного заместителя эталонной молекулы альтернативным заместителем. Специалист в данной области техники может ожидать, что в сравнении с эталонной молекулой аналог будет демонстрировать равную, близкую или улучшенную полезность. Синтез и скрининг аналогов для выявления вариантов известных соединений, обладающих улучшенными характеристиками (такими как более высокая аффинность связывания с молекулой-мишенью), является подходом, хорошо известным в области фармацевтической химии.

[0279] Термин «млекопитающее» применяют в его обычном биологическом значении. Таким образом, он, в частности, включает, но не ограничивается перечисленными, приматов, включая обезьян (шимпанзе, человекообразных обезьян (apes), нечеловекообразных обезьян (monkeys)) и людей, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс и мышей, но также включает и многие другие виды.

[0280] Термин «микробная инфекция» относится к инвазии организма-хозяина, независимо от того, является ли указанный организм позвоночным, беспозвоночным, рыбой, растением, птицей или млекопитающим, патогенными микроорганизмами. Это включает чрезмерный рост микроорганизмов, которые в норме присутствуют в теле или на теле млекопитающего или другого организма. В более общем случае микробная инфекция может представлять собой любую ситуацию, в которой присутствие популяции (популяций) микроорганизмов наносит вред млекопитающему-хозяину. Таким образом, млекопитающее «страдает» от микробной инфекции в случае, когда избыточное количество популяции микроорганизмов присутствует в теле или на теле млекопитающего, или когда воздействие присутствия популяции (популяций) микроорганизмов повреждает клетки или другую ткань млекопитающего. В частности, это описание относится к бактериальной инфекции. Следует отметить, что соединения согласно предпочтительным вариантам реализации также пригодны для применения для устранения микробного роста или загрязнения культур клеток или других сред, или обработки неодушевленных объектов или поверхностей, и ничто из содержащегося в настоящем описании не предназначено для ограничения предпочтительных вариантов реализации только лечением высших организмов, за исключением случаев, когда это явным образом указано в формуле изобретения.

[0281] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание агенты и тому подобное. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда какая-либо традиционная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предполагается их применение в терапевтических композициях. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, такие как адъюванты, широко применяемые в данной области техники. Соображения относительно включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в источнике Oilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0282] «Субъект» в контексте настоящего описания означает человека или отличное от человека млекопитающее, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, отличного от человека примата, или птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.

[0283] «Эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящего описания относится к количеству терапевтического агента, которое является эффективным для ослабления, до некоторой степени, или уменьшения вероятности возникновения одного или более симптомов заболевания или состояния и включает излечение заболевания или состояния. «Излечение» означает, что симптомы заболевания или состояния устранены; однако, некоторые долговременные или постоянные эффекты могут сохраняться даже после получения курса лечения (такие как обширное повреждение тканей).

[0284] «Лечить», «лечение» или «осуществление лечения» в контексте настоящего описания относится к введению соединения или фармацевтической композиции субъекту для профилактических и/или терапевтических целей. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще не проявляются симптомы заболевания или состояния, но который восприимчив или иным образом подвержен риску развития конкретного заболевания или состояния, при этом указанное лечение снижает вероятность того, что у пациента разовьется указанное заболевание или состояние. Термин «терапевтическое лечение» относится к проведению лечения в отношении субъекта, уже страдающего от заболевания или состояния.

Способы получения

[0285] Соединения, раскрытые в настоящем описании, могут быть синтезированы способами, описанными ниже, или путем модификации этих способов. Способы модификации указанной методологии включают, среди прочего, температуру, растворитель, реагенты и т.д., известные специалистам в данной области техники. В целом, во время любого из способов получения соединений, раскрытых в настоящем описании, может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любых из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто с помощью обычных защитных групп, таких как группы, описанные в источниках Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973) и P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999), оба из которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Защитные группы могут быть удалены на любой удобной последующей стадии с использованием способов, известных в данной области техники. Синтетические химические преобразования, используемые при синтезе подходящих соединений, известны в данной области техники и включают, например, те, что описаны в источниках R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, или L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995, оба из которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Пути, показанные и описанные в настоящем описании, являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения, и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом объем формулы изобретения. Специалисты в данной области техники смогут распознать модификации раскрытых синтезов и разработать альтернативные пути на основе раскрытых в настоящем описании сведений; все такие модификации и альтернативные пути входят в объем формулы изобретения.

[0286] В следующих схемах защитные группы для атомов кислорода выбраны исходя из их совместимости с необходимыми стадиями синтеза, а также совместимости стадий введения и снятия защиты с общими схемами синтеза (P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)).

[0287] Если соединения согласно настоящей технологии содержат один или более хиральных центров, такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, то есть в виде отдельных энантиомеров или d(l) стереоизомеров, или в виде обогащенных стереоизомерами смесей. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем настоящей технологии, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены с использованием, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. В качестве альтернативы, рацемические смеси таких соединений могут быть разделены с использованием, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и тому подобного.

[0288] Исходные вещества для следующих реакций являются общеизвестными соединениями или могут быть получены известными способами или их очевидными модификациями. Например, многие исходные вещества доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce или Sigma (St. Louis, Missouri, USA). Другие могут быть получены с применением способов или их очевидных модификаций, описанных в соответствующих стандартных источниках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, и Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

Синтез соединений формулы I

[0289] В одном варианте реализации способ включает взаимодействие подходящим образом замещенного промежуточного соединения с кислотным водородом (IV) со сложным эфиром (V) в условиях основного катализа с получением сложноэфирного производного (VI). Полученный продукт затем подвергали гидролизу в основных условиях с получением производного карбоновой кислоты (VII), которое затем подвергали условиям амидного сочетания с производным аминокислоты (VIII), где группа карбоновой кислоты замещена группой R1 (Схема 1). В качестве альтернативы, продукт карбоновой кислоты (VII) затем подвергают условиям амидного сочетания с производным аминоспирта (VIII-а) с получением соответствующего аддукта (IX). Полученный аддукт (IX) подвергают окислительным условиям с DMP-окислением (гипервалентным йодом) или окислителем, таким как РСС (хлорхромат пиридиния), с получением α-кетоамидного продукта (X). В качестве альтернативы, аддукт (IX) подвергали окислительным условиям с использованием EDC и дихлоруксусной кислоты или с использованием IBX в качестве окислителя с получением α-кетоамидного продукта (X). Специалисту в данной области техники также будет понятно, что существует множество других окислительных условий и агентов, которые входят в объем данного раскрытия, для окисления гидроксильной группы. Этот путь синтеза в целом показан на Схеме 2.

Схема 1:

Схема 2;

[0290] Следующие иллюстративные схемы представлены для руководства читателя и вместе представляют иллюстративный способ получения соединений, включенных в настоящее описание. Кроме того, другие способы получения соединений, описанных в настоящем описании, будут легко понятны специалисту в данной области в свете следующих схем реакций и примеров. Если не указано иное, все переменные имеют значения, указанные выше.

Применение изотопно-меченных соединений

[0291] Некоторые варианты реализации предусматривают способ применения изотопно-меченных соединений и пролекарств согласно настоящему описанию в: (i) метаболических исследованиях (предпочтительно с 14С), исследованиях кинетики реакции (например, с 2Н или 3Н); (ii) методах обнаружения или визуализации [таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)], включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях; или (III) при радиоактивном лечении пациентов.

[0292] Изотопно-меченные соединения и пролекарства в соответствии с их вариантами реализации, как правило, могут быть получены путем реализации процедур, раскрытых в схемах или в примерах и способах получения, описанных ниже, путем замены неизотопно-меченого реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент. Соединение, меченное 18F или 11С, может быть особенно предпочтительным для ПЭТ, а соединение, меченное 123I, может быть особенно предпочтительным для исследований ОФЭКТ. Дальнейшее замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть 2Н), может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения in vivo или снижение требуемой дозы.

Синтез изотопно-меченных соединений

[0293] Соединения, меченные 18F, синтезируют, как показано на схемах ниже. В одном варианте реализации способ включает взаимодействие промежуточного соединения 450 с меченным 18F агентом с использованием условий, описанных в источниках Rotstein, et al., Spirocyclic hypervalent iodine(III)-mediated radiofluorination of non-activated and hindered aromatics, Nature Communications, 2014, Vol. 5, 4365-4371 и Rotstein, et al., Mechanistic Studies and Radiofluorination of Structurally Diverse Pharmaceuticals with Spirocyclic Iodonium(III) Ylides, Chemical Science, 2016, Vol. 7, 4407-4417, оба из которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылки, чтобы получить меченный 18F промежуточный метил-2-((этоксикарбонил)амино)-3-(4-(фтор-18F)фенил)пропаноат (631), который затем превращается в конечный α-кетоамидный продукт, представленный общей структурой XI (Схема 3).

Схема 3:

[0294] В качестве альтернативы, меченное 18F соединение XV синтезируют, как показано на схеме 4. В одном варианте реализации йоданилиденовое промежуточное соединение XII используют для введения метки 18F с использованием условий, описанных в источниках Rotstein, et al., Spirocyclic hypervalent iodine(III)-mediated radiofluorination of non-activated and hindered aromatics, Nature Communications, 2014, Vol. 5, 4365-4371 и Rotstein, et al., Mechanistic Studies and Radiofluorination of Structurally Diverse Pharmaceuticals with Spirocyclic Iodonium(III) Ylides, Chemical Science, 2016, Vol. 7, 4407-4417, чтобы получить меченый α-кетоамидный продукт XV. В другом варианте реализации йоданилиденовое промежуточное соединение (XIV) (схема 4) подвергается окислительным условиям с окислением DMP (с помощью гипервалентного йода) или окислителем, таким как РСС (хлорхромат пиридиния), с получением α-кетоамидного продукта (XV). В еще одном варианте реализации йоданилиденовое промежуточное соединение (XIII) (схема 4) подвергают условиям реакции 18F-мечения, как описано ранее, с последующим гидролизом сложного эфира в основных условиях с получением производного карбоновой кислоты, которое затем подвергают условиям амидного сочетания с производным аминокислоты, где группа карбоновой кислоты замещена группой R1 с получением меченого α-кетоамидного продукта XV.

Схема 4:

Введение и фармацевтические композиции

[0295] Указанные соединения вводят в терапевтически эффективной дозе. Несмотря на то, что величины доз для человека еще требуют оптимизации, для соединений, описанных в настоящем описании, суточная доза, как правило, может составлять от примерно 0,25 мг/кг до примерно 120 мг/кг массы тела или более, от примерно 0,5 мг/кг или менее до примерно 70 мг/кг, от примерно 1,0 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела или от примерно 1,5 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела. Таким образом, для введения человеку массой 70 кг диапазон доз составлял бы от примерно 17 мг в сутки до примерно 8000 мг в сутки, от примерно 35 мг в сутки или менее до примерно 7000 мг в сутки или более, от примерно 70 мг в сутки до примерно 6000 мг в сутки, от примерно 100 мг в сутки до примерно 5000 мг в сутки или от примерно 200 мг до примерно 3000 мг в сутки. Количество вводимого активного соединения, конечно, будет зависеть от субъекта и патологического состояния, подвергаемого лечению, тяжести болезни, способа и схемы введения и решения лечащего врача.

[0296] Введение соединений, раскрытых в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемых солей может осуществляться посредством любого из принятых способов введения для агентов, которые служат аналогичными средствами, включая, но не ограничиваясь следующими: перорально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, трансдермально, внутрибрюшинно, внутримышечно, внутрипульмонарно, вагинально, ректально или внутриглазно. Пероральный и парентеральный пути введения являются обычными при лечении показаний, которые являются предметом предпочтительных вариантов реализации.

[0297] Соединения, применяемые, как описано выше, могут быть включены в состав фармацевтических композиций для применения при лечении этих состояний. Используют стандартные способы получения фармацевтических составов, такие как описанные в источнике Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки. Соответственно, некоторые варианты реализации включают фармацевтические композиции, содержащие: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем описании (включая энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, полиморфы и их сольваты), или его фармацевтически приемлемых солей; и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или их комбинацию.

[0298] В дополнение к выбранному соединению, используемому, как описано выше, некоторые варианты реализации включают композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель. Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие абсорбцию, и тому подобное. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда какая-либо обычная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предполагается их использование в терапевтических композициях. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, такие как обычно используемые в данной области техники. Соображения относительно включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в источнике Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки.

[0299] Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Твины; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты; агенты для таблетирования, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор и фосфатные буферные растворы.

[0300] Выбор фармацевтически приемлемого носителя для применения совместно с целевым соединением, как правило, определяется способом введения соединения.

[0301] Композиции, описанные в настоящем описании, предпочтительно представлены в виде единичной лекарственной формы. В контексте настоящего описания «единичная лекарственная форма» представляет собой композицию, содержащую количество соединения, которое подходит для введения субъекту-животному, предпочтительно субъекту-млекопитающему, в однократной дозе, в соответствии с надлежащей медицинской практикой (good medical practice). Получение однократной или единичной лекарственной формы, однако, не означает, что указанную лекарственную форму вводят один раз в сутки или один раз на курс терапии. Такие лекарственные формы рассматриваются как предполагаемые к введению один, два, три или более раз в сутки, и могут быть введены в виде инфузии в течение некоторого периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов), или введены в виде непрерывной инфузии, и могут быть введены более одного раза в ходе курса терапии, хотя и однократное введение конкретно не исключено. Специалисту в данной области техники будет понятно, что указанный состав не включает конкретно полный курс терапии, и такие решения остаются на усмотрение специалистов в области лечения, а не в области получения составов.

[0302] Композиции, применяемые описанным выше образом, могут находиться в любой из множества подходящих форм для различных путей введения, например, для перорального, назального, ректального, местного (включая трансдермальное), глазного, внутримозгового, внутричерепного, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного или других парентеральных путей введения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции, и они получены с использованием доступных методик. В зависимости от конкретного желаемого пути введения могут быть использованы разнообразные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропные агенты, поверхностно-активные агенты и инкапсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные вещества, которые по существу не мешают ингибирующей активности соединения. Количество носителя, используемое в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения практически применимого количества материала для введения на единичную дозу соединения. Способы и композиции для получения лекарственных форм, подходящих для применения в способах, описанных в настоящем описании, описаны в следующих источниках: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989) и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004), содержание всех из указанных источников включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0303] Могут быть применены различные лекарственные формы для перорального введения, включая такие твердые формы, как таблетки, капсулы, гранулы и сыпучие порошки. Таблетки могут быть спрессованы, могут быть предназначены для растирания перед употреблением, могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием, покрыты сахаром, покрыты пленкой или могут быть спрессованы по несколько, могут содержать подходящие связующие, смазывающие агенты, разбавители, разрыхляющие агенты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, агенты, способствующие текучести, и агенты, способствующие плавлению. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, разведенные из нешипучих гранул, и шипучие растворы, разведенные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, агенты, способствующие плавлению, окрашивающие агенты и ароматизирующие агенты.

[0304] Фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для получения единичных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известен в данной области техники. Таблетки обычно содержат традиционные фармацевтически совместимые адъюванты в качестве инертных разбавителей, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие агенты, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармеллоза; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик текучести порошковой смеси могут быть использованы вещества, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния. Для обеспечения внешнего вида могут быть добавлены окрашивающие агенты, такие как красители для пищевых продуктов, лекарств и косметики (FD&C, англ.: food, drugs and cosmetic). Подсластители и ароматизирующие агенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые отдушки, являются пригодными для применения адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов носителей зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критическими, и может быть легко сделан специалистом в данной области техники.

[0305] Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензий типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, АВИЦЕЛ RC-591 (AVICEL RC-591), трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения могут также содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизирующие агенты и красители, описанные выше.

[0306] Такие композиции могут быть также покрыты с помощью традиционных методов, обычно зависимыми от рН или времени покрытиями, такими что целевое соединение высвобождается в желудочно-кишечном тракте в непосредственной близости от желаемого местного применения или в разное время, чтобы пролонгировать желаемое действие. Такие лекарственные формы обычно содержат, но не ограничиваются ими, один или более из фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Эудрагита (Eudragit), восков и шеллака.

[0307] Композиции, описанные в настоящем описании, могут необязательно содержать другие активные лекарственные вещества.

[0308] Другие композиции, подходящие для достижения системной доставки целевых соединений, включают лекарственные формы для сублингвального, буккального и назального введения. Такие композиции обычно содержат одно или более растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующие вещества, такие как аравийская камедь (acacia), микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизирующие агенты, раскрытые выше.

[0309] Жидкую композицию, которая разработана для местного офтальмологического применения, готовят таким образом, чтобы ее можно было вводить местно в глаз. Комфорт должен быть максимальным, насколько это возможно, хотя иногда из соображений получения (например, стабильности лекарственного средства) может быть необходимо, чтобы комфорт оказался меньше оптимального. В том случае, если комфорт не может быть максимизирован, жидкость должна быть приготовлена таким образом, чтобы такая жидкость переносилась пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость должна быть либо упакована для однократного применения, либо может содержать консервант для предотвращения загрязнения в течение нескольких применений.

[0310] Растворы или лекарственные средства для офтальмологического применения часто готовят с использованием физиологического раствора в качестве основного носителя. Офтальмологические растворы предпочтительно должны поддерживаться при комфортном рН с помощью подходящей буферной системы. Составы могут также содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.

[0311] Консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, бензалкония хлорид, полигексаметиленбигуанид (РНМВ), хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, Твин 80. Кроме того, в офтальмологических препаратах, раскрытых в настоящем описании, могут быть использованы различные подходящие переносящие среды (vehicles). Эти переносящие среды включают, но не ограничиваются ими: поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.

[0312] При необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой офтальмологически подходящий регулятор тоничности.

[0313] Могут быть использованы различные буферы и средства для регулирования рН, при условии, что полученный в результате препарат будет офтальмологически приемлемым. Для многих композиций рН будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регулирования рН этих составов при необходимости могут быть использованы кислоты или основания.

[0314] В том же ключе офтальмологически приемлемые антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.

[0315] Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является этилендиаминтетраацетат динатрия, хотя вместо него или в сочетании с ним могут быть также использованы и другие хелатирующие агенты.

[0316] Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение, раскрытое в настоящем описании. Составы для местного применения обычно могут содержать фармацевтический носитель, сорастворитель, эмульгатор, усилитель проникновения, консервирующую систему и смягчающее средство.

[0317] Для внутривенного введения соединения и композиции, описанные в настоящем описании, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как солевой раствор или раствор декстрозы. Подходящие вспомогательные вещества могут быть включены для достижения желаемого рН, включая, но не ограничиваясь ими, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. В различных вариантах реализации рН конечной композиции составляет от 2 до 8 или предпочтительно от 4 до 7. Вспомогательные вещества-антиоксиданты, могут включать бисульфит натрия, ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, которые можно обнаружить в готовой композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Другие приемлемые вспомогательные вещества описаны в источниках Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311, и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, содержание обоих из указанных источников полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Для обеспечения бактериостатического или фунгистатического раствора также могут быть включены антимикробные агенты, включая, но не ограничиваясь ими, нитрат фенилртути, тимеросал, бензетония хлорид, бензалкония хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол.

[0318] Композиции для внутривенного введения могут быть предоставлены для лиц, осуществляющих уход за пациентом, в форме одного или более твердых веществ, которые восстанавливают с помощью подходящего разбавителя, такого как стерильная вода, солевой раствор или декстроза в воде, незадолго до введения. В других вариантах реализации указанные композиции представлены в растворе, готовом для парентерального введения. В других вариантах реализации указанные композиции представлены в растворе, который дополнительно разбавляют и затем осуществляют введение. В вариантах реализации, которые включают введение комбинации соединения, описанного в настоящем описании, и другого агента, указанная комбинация может быть предоставлена лицам, осуществляющим уход, в виде смеси, или лица, осуществляющие уход, могут смешать указанные два агента и затем осуществить введение, или указанные два агента можно вводить отдельно.

[0319] Фактическая доза активных соединений, описанных в настоящем описании, зависит от конкретного соединения и от подлежащего лечению состояния; выбор подходящей дозы находится в сфере компетентности специалиста в данной области техники.

[0320] Соединения и композиции, описанные в настоящем описании, если это желательно, могут быть представлены в упаковке или дозирующем устройстве, содержащем одну или более единичных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Такая упаковка или устройство может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, такую, как блистерная упаковка, или стеклянный контейнер и резиновые пробки, такие как во флаконах. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться инструкциями по применению. Соединения и композиции, описанные в настоящем описании, входят в готовую смесь с фармацевтически совместимым носителем, а также могут быть приготовлены, помещены в соответствующий контейнер и маркированы для лечения указанного состояния.

[0321] Количество соединения в составе может варьировать в пределах полного диапазона, используемого специалистами в данной области техники. Как правило, состав будет содержать, в массовых процентах (мас. %), от примерно 0,01 до 99,99 мас. % соединения согласно настоящей технологии в расчете на весь состав, причем остаток составляют один или более подходящих фармацевтических наполнителей. Предпочтительно соединение присутствует в количестве около 1 80 мас. %. Типичные фармацевтические составы описаны ниже.

Примеры составов

[0322] Ниже представлены типичные фармацевтические составы, содержащие соединение формулы I.

Пример состава 1 - Состав таблетки

[0323] Следующие ингредиенты тщательно перемешивают и прессуют в таблетки с одной линией разлома.

Пример состава 2 - Состав капсулы

[0324] Следующие ингредиенты тщательно перемешивают и помещают в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.

Пример состава 3 - Состав суспензии

[0325] Следующие ингредиенты смешивают для получения суспензии для перорального введения.

Пример состава 4 - Состав для инъекционного введения

[0326] Следующие ингредиенты смешивают для образования композиции для инъекционного введения.

Пример состава 5 - Состав суппозитория

[0327] Суппозиторий общей массой 2,5 г готовят путем смешивания соединения согласно настоящей технологии с Witepsol® Н 15 (триглицериды насыщенной растительной жирной кислоты; Riches Nelson, Inc., New York), и он имеет следующий состав:

Способы лечения

[0328] Раскрытые в настоящем описании соединения или их таутомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли могут эффективно действовать в качестве ингибиторов CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9 и обеспечивать лечение состояний, на которые, по меньшей мере частично, влияют CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9. В некоторых вариантах реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, раскрытых в настоящем описании, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Некоторые варианты реализации обеспечивают способ лечения фиброзного заболевания с помощью эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящем описании.

[0329] В некоторых вариантах реализации субъектом является человек.

[0330] Другие варианты реализации включают введение комбинации соединений субъекту, нуждающемуся в этом. Комбинация может содержать соединение, композицию, фармацевтическую композицию, описанные в настоящем описании, совместно с дополнительным лекарственным средством.

[0331] Некоторые варианты реализации включают совместное введение соединения, композиции и/или фармацевтической композиции, описанных в настоящем описании, с дополнительным лекарственным средством. Под термином «совместное введение» понимается, что два или более агентов могут быть обнаружены в кровотоке пациента в одно время вне зависимости от того, когда и как они были фактически введены. В одном из вариантов реализации указанные агенты вводят одновременно. В одном таком варианте реализации введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в одной лекарственной форме. В другом варианте реализации указанные агенты вводят последовательно. В одном из вариантов реализации указанные агенты вводят одним путем, например, перорально. В другом варианте реализации указанные агенты вводят разными путями, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно (в/в).

[0332] Некоторые варианты реализации включают комбинации соединения, композиции или фармацевтической композиции, описанных в настоящем описании, с любым другим фармацевтическим соединением, которое одобрено для лечения заболеваний или расстройств, обусловленных фиброзом или связанных с дифференцировкой миофибробластов.

[0333] В некоторых вариантах реализации предложен способ ингибирования CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9 и/или способ лечения заболевания, на которое, по меньшей мере частично, влияют CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, с помощью эффективного количества одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании.

[0334] Соединения, раскрытые в настоящем описании, подходят для ингибирования ферментов CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9 и/или лечения расстройств, связанных с фиброзом или дифференцировкой миофибробластов.

[0335] В некоторых вариантах реализации предложен способ ингибирования CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, включающий приведение клеток (включая нейроны/клетки микроглии/поступающие макрофаги) в контакт с эффективным количеством одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании.

[0336] В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения фиброзного заболевания, включающий введение субъекту эффективного количества одного или более соединений или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, раскрытых в настоящем описании.

[0337] В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения заболевания, на которое, по меньшей мере частично, влияют CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, включающий введение субъекту эффективного количества одного или более соединений или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, раскрытых в настоящем описании.

[0338] В некоторых вариантах реализации предложен способ ингибирования CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, включающий приведение клеток в контакт с эффективным количеством одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации способ ингибирования CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9 осуществляют in vitro или in vivo.

[0339] Кальпаины также экспрессируются в клетках, отличных от нейронов, клеток микроглии и поступающих макрофагов. В частности, они важны для скелетных мышц, и в настоящем описании ингибирование кальпаинов также относится к ингибированию в этих клетках.

Селективное ингибирование

[0340] Некоторые варианты реализации предусматривают способ конкурентного связывания с кальпастатином (CAST), включающий приведение соединения, раскрытого в настоящем описании, в контакт с ферментами CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, находящимися внутри субъекта. В таком способе соединение специфически ингибирует один или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из: CAPN1, CAPN2 и CAPN9, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 4 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 15 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 100 раз, по меньшей мере в 150 раз, по меньшей мере в 200 раз, по меньшей мере в 400 раз или по меньшей мере в 500 раз.

[0341] Некоторые варианты реализации предусматривают способ селективного ингибирования CAPN1 в присутствии CAPN2 и CAPN9, который включает приведение клеток (включая нейроны/клетки микроглии/поступающие макрофаги) в контакт с эффективным количеством одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании.

[0342] Некоторые варианты реализации предусматривают способ селективного ингибирования CAPN2 в присутствии CAPN1 и CAPN9, который включает приведение клеток (включая нейроны/клетки микроглии/поступающие макрофаги) в контакт с эффективным количеством одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании.

[0343] Некоторые варианты реализации предусматривают способ селективного ингибирования CAPN9 в присутствии CAPN2 и CAPN1, который включает приведение клеток (включая нейроны/клетки микроглии/поступающие макрофаги) в контакт с эффективным количеством одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании.

[0344] Некоторые варианты реализации предусматривают способ селективного ингибирования CAPN1 и CAPN2 в присутствии CAPN9, который включает приведение клеток (включая нейроны/клетки микроглии/поступающие макрофаги) в контакт с эффективным количеством одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании.

[0345] Некоторые варианты реализации предусматривают способ селективного ингибирования CAPN1 и CAPN9 в присутствии CAPN2, который включает приведение клеток (включая нейроны/клетки микроглии/поступающие макрофаги) в контакт с эффективным количеством одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании.

[0346] Некоторые варианты реализации предусматривают способ селективного ингибирования CAPN2 и CAPN9 в присутствии CAPN1, который включает приведение клеток (включая нейроны/клетки микроглии/поступающие макрофаги) в контакт с эффективным количеством одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании.

[0347] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, указанных соединений или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, раскрытых в настоящем описании, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0348] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем этот способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем указанные соединения выбраны из соединений, раскрытых в настоящем описании, или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, раскрытых в настоящем описании, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0349] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем указанные соединения выбраны из соединений, раскрытых в настоящем описании, или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящем описании, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0350] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем указанные соединения выбраны из соединений, раскрытых в настоящем описании, или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений, раскрытых в настоящем описании, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0351] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:5.

[0352] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:10.

[0353] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:20.

[0354] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:50.

[0355] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:100.

[0356] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:200.

[0357] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:250.

[0358] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:500.

[0359] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:5.

[0360] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:10.

[0361] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:20.

[0362] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:50.

[0363] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:100.

[0364] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9. в отношении не менее 1:1:200.

[0365] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:250.

[0366] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброзного заболевания, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более ферментов, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении не менее 1:1:500.

[0367] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:5.

[0368] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:10.

[0369] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:20.

[0370] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:50.

[0371] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:100.

[0372] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем этот способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:200.

[0373] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:250.

[0374] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, который включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые специфически ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:500.

[0375] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем этот способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:5.

[0376] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем этот способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:10.

[0377] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:20.

[0378] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем этот способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:50.

[0379] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем этот способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:100.

[0380] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем этот способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:200.

[0381] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем этот способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:250.

[0382] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания, обусловленного по меньшей мере частично CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, которые селективно ингибируют два или более фермента, выбранных из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и CAPN9, в отношении по меньшей мере 1:1:500.

[0383] Некоторые варианты реализации предусматривают способ для профилактической терапии или лечения субъекта, имеющего фиброзное расстройство, где указанный способ включает введение эффективного количества одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании, субъекту, нуждающемуся в этом.

[0384] Некоторые варианты реализации предусматривают способ для профилактической терапии или лечения субъекта, имеющего расстройство, обусловленное CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, где указанный способ включает введение эффективного количества одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании, субъекту, нуждающемуся в этом.

[0385] Некоторые варианты реализации предусматривают способ ингибирования дифференцировки миофибробластов (например, эпителиально/эндотелиально-мезенхимального перехода (ЕрМТ/EnMT)), который включает приведение клеток в контакт с эффективным количеством одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании. В одном аспекте способ ингибирования дифференцировки миофибробластов, например, эпителиально/эндотелиально-мезенхимального перехода (ЕрМТ/EnMT)), выполняют in vitro или in vivo.

[0386] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из или вызывающей симптом, выбранный из группы, состоящей из: фиброза печени, фиброза почки, фиброза легких, гиперчувствительного пневмонита, интерстициального фиброза, системной склеродермии, дегенерация желтого пятна, фиброза поджелудочной железы, фиброза селезенки, фиброза сердца, фиброза средостения, миелофиброза, фиброза эндомиокарда, ретроперитонеального фиброза, прогрессирующего массивного фиброза, нефрогенного системного фиброза, фиброзных осложнения после хирургических вмешательств, хронической васкулопатии аллотрансплантата и/или хронического отторжения аллотрансплантата, ишемического реперфузионного повреждения, связанного с фиброзом, фиброза вследствие инъекций, цирроза, диффузного заболевания паренхимы легкого, болевого синдрома после вазэктомии и ревматоидного артрита, при которых указанный способ включает введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании, если субъекту это необходимо.

[0387] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброза печени.

[0388] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброза миокарда.

[0389] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения фиброза при заболеваниях, связанных с ревматоидным артритом.

[0390] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения состояния, обусловленного CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, который применяют как в терапевтических, так и в профилактических целях для субъектов. Оба способа включают введение одного или более соединений, раскрытых в настоящем описании, субъекту, нуждающемуся в этом.

[0391] Некоторые варианты реализации предусматривают способ лечения синдрома жесткой кожи.

[0392] Предпочтительные варианты реализации включают комбинации соединения, композиции или фармацевтической композиции, описанных в настоящем описании, с другими ингибиторами CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, такими как антитела против CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9 или фрагменты антител, антисмысловые соединения против CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, иРНК или другие ингибиторы CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, представляющие собой малые молекулы.

[0393] Некоторые варианты реализации включают комбинации соединения, композиции или фармацевтической композиции, описанных в настоящем описании, для ингибирования дифференцировки миофибробластов (например, эпителиально/эндотелиально-мезенхимального перехода (ЕрМТ/EnMT)). Некоторые варианты реализации включают комбинации одного или более из этих соединений, которые являются ингибиторами одного или более (или всех трех) из группы, состоящей из CAPN1, CAPN2 и/или CAPN9, отдельно или в комбинации с другими ингибиторами пути сигналинга TGFβ, могут быть использованы для лечения или профилактики или облегчения симптомов фиброзного, склеротического или поствоспалительного заболевания или состояния, включая: фиброз печени, фиброз почки, фиброз легких, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальный фиброз, системную склеродермию, макулярную дегенерацию, фиброз поджелудочной железы, фиброз селезенки, фиброз сердца, фиброз средостения, миелофиброз, эндомиокардиальный фиброз, забрюшинный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз, нефрогенный системный фиброз, фиброзные осложнения после хирургического вмешательства, хроническую васкулопатию аллотрансплантата и/или хроническое отторжение трансплантированных органов, ишемически-реперфузионный травматический фиброз, фиброз вследствие инъекций, цирроз, диффузную паренхиматозную болезнь легких, болевой синдром после вазэктомии и ревматоидный артрит.

[0394] Некоторые варианты реализации включают комбинацию соединений, композиций и/или фармацевтических композиций, описанных в настоящем описании, с дополнительным агентом, таким как противовоспалительные средства, включая глюкокортикоиды, анальгетики (например, ибупрофен), аспирин, и агенты, которые модулируют Th2-иммунный ответ, иммунодепрессанты, включая метотрексат, микофенолат, циклофосфамид, циклоспорин, талидомид, помалидомид, лефлуномид, гидроксихлорохин, азатиоприн, растворимый бычий хрящ, вазодилататоры, включая антагонисты рецепторов эндотелина, аналоги простациклина, нифедипин, и силденафил, селективный ингибитор IL-6, селективные и неселективные ингибиторы тирозинкиназ, модуляторы Wnt-пути, активаторы PPAR, ингибиторы каспазы-3, антагонисты рецепторов LPA, агенты, разрушающие В-клетки, антагонисты CCR2, пирфенидон, агонисты каннабиноидных рецепторов, ингибиторы ROCK, агенты, нацеленные на миРНК, антагонисты толл-подобных рецепторов, агенты, нацеленные на CTGF, ингибиторы НАДФН-оксидазы, ингибиторы триптазы, ингибиторы TGFD, агонисты рецептора релаксина и регенеративные клетки, полученные из аутологичной жировой ткани.

Показания к применению

[0395] В некоторых вариантах реализации соединения и композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем описании, можно применять для лечения множества состояний, возникающих в результате фиброза или воспаления, и, в частности, включая те, которые связаны с дифференцировкой миофибробластов. Примеры состояний включают фиброз печени (алкогольное, вирусное, аутоиммунное, метаболическое и наследственное хроническое заболевание), фиброз почки (например, в результате хронического воспаления, инфекций или диабета типа II), фиброз легких (идиопатический или в результате воздействия окружающей среды, включая токсические частицы, саркоидоз, асбестоз, гиперчувствительный пневмонит, бактериальные инфекции, включая туберкулез, лекарственные средства и т.д.), интерстициальный фиброз, системную склеродермию (аутоиммунное заболевание, при котором многие органы становятся фиброзными), дегенерацию желтого пятна (фиброзная болезнь глаза), фиброз поджелудочной железы (возникающий в результате, например, злоупотребления алкоголем и хронических воспалительных заболеваний поджелудочной железы), фиброз селезенки (вследствие серповидно-клеточной анемии, других заболеваний крови), фиброз сердца (в результате инфекции, воспаления и гипертрофии), фиброз средостения, миелофиброз, фиброз эндомиокарда, ретроперитонеальный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз, нефрогенный системный фиброз, фиброзные осложнения после хирургических вмешательств, хроническую васкулопатию аллотрансплантата и/или хроническое отторжение в пересаженных органах, ишемически-реперфузионное повреждение, связанное с фиброзом, фиброз вследствие инъекций, цирроз печени, диффузные заболевания паренхимы легких, болевой синдромом после вазэктомии и заболевания или нарушения, связанные с ревматоидным артритом.

[0396] Чтобы дополнительно проиллюстрировать это изобретение, в описание включены следующие примеры. Эти примеры, конечно, не должны рассматриваться как конкретно ограничивающие изобретение. Варианты этих примеров в пределах объема формулы изобретения находятся в компетенции специалиста в данной области техники и считаются находящимися в пределах объема изобретения, как описано и заявлено в настоящем описании. Читатель поймет, что специалист в данной области техники, применяющий настоящее описание и квалифицированный в данной области техники, способен получить и применить настоящее изобретение без исчерпывающих примеров. Следующие примеры будут дополнительно описывать настоящее изобретение и используются только в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие.

ПРИМЕРЫ

Общие методики

[0397] Для специалиста в данной области техники очевидно, что способы получения предшественников и функциональных групп, соответствующих заявленным соединениям, в целом описаны в литературе. В указанных реакциях также возможно применение вариантов, которые сами по себе известны специалистам в данной области техники, но не указываются в больших подробностях. Специалист в данной области техники с учетом сведений из литературы и настоящего описания хорошо подготовлен для того, чтобы получить любые предложенные соединения.

[0398] Очевидно, что специалист в области органической химии может легко провести манипуляции без дополнительных инструкций, а это означает, что осуществление данных манипуляций находится в сфере компетенции и практической деятельности специалиста в данной области техники. Такие манипуляции включают восстановление карбонильных соединений до их соответствующих спиртов, процессы окисления, ацилирования, ароматического замещения, как электрофильного, так и нуклеофильного, этерификации с получением простых эфиров, этерификации с получением сложных эфиров и омыления и тому подобное. Указанные манипуляции обсуждаются в стандартных руководствах, таких как March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (содержание данной публикации полностью включено в настоящее описание посредством ссылки) и тому подобные. Все промежуточные соединения согласно настоящему изобретению использовали без дополнительной очистки, если не указано иное.

[0399] Специалисту в данной области техники будет очевидно, что некоторые реакции лучше всего проводить, когда другие функциональные группы в молекуле замаскированы или защищены, что позволяет избежать каких-либо нежелательных побочных реакций и/или увеличить выход реакции. Как правило, для обеспечения таких повышенных выходов или предотвращения нежелательных реакций специалист в данной области техники использует защитные группы. Указанные реакции могут быть найдены в литературе и также находятся в сфере компетенции специалиста в данной области техники. Примеры большинства указанных манипуляций могут быть найдены, например, в источнике Т. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007), содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0400] Следующие иллюстративные схемы представлены для того, чтобы проинструктировать читателя, и отображают предпочтительные способы получения соединений, приведенных в качестве примеров в настоящем описании. Указанные способы являются неограничивающими, и будет очевидно, что для получения указанных соединений могут быть применены и другие способы. Такие способы конкретно включают химию твердых фаз, включая комбинаторную химию. Специалист в данной области техники основательно подготовлен для того, чтобы получить указанные соединения способами, приведенными в литературе и в настоящем описании. Нумерация соединений, используемая в схемах синтеза, изображенных ниже, относится только к конкретным схемам и не должна быть истолкована и спутана с номерами из других разделов настоящей заявки.

[0401] Товарные знаки, используемые в настоящем описании, приведены исключительно для примера и отражают иллюстративные материалы, использованные во время изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что вариации в серийных производственных и подобных процессах ожидаемы. Следовательно, примеры и использованные в них товарные знаки являются неограничивающими и не предполагаются для ограничения, а являются исключительно иллюстрацией того, как специалист в данной области техники может выбрать способ осуществления одного или более вариантов реализации настоящего изобретения.

[0402] Следующие сокращения имеют указанные значения:

[0403] Следующие иллюстративные схемы представлены для того, чтобы проинструктировать читателя, и в совокупности отображают иллюстративные способы получения соединений, предложенных согласно настоящему изобретению. Кроме того, другие способы получения соединений, описанных в настоящем описании, будут легко понятны специалисту в данной области техники в свете приведенных ниже схем реакций и примеров. Если не указано иное, все переменные имеют значения, определенные выше.

ПРИМЕР 1

СОЕДИНЕНИЯ 1-2, 5-6, 8, 91-92

(S)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (1)

[0404] Смесь соединения 1А (102 мг, 1,0 экв.), соединения 1В (160 мг, 1,2 экв.) и HBTU (250 мг, 1,25 экв.) в ДМФА (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли DIEA (0,3 мл, 3,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата и 20 мл гексана, промывали водой, насыщенным NaHCO3 и солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 1С (190 мг, выход 92%).

[0405] Раствор соединения 1С (190 мг, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (15 мл) охлаждали до -50°С в атмосфере N2 и затем добавляли по каплям раствор 1 н. LAH в ТГФ (0,55 мл, 1,1 экв.) при -50°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -30°С до -10°С в течение 2 ч, добавляли в нее для гашения реакции насыщенный NaHCO3 при -20°С, и затем смесь подвергали экстракции 3×30 мл этилацетата. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 с получением неочищенной смеси, которую очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле. Соединение 1 (105 мг, 65%): МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 320,3; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,64 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (m, 3Н), 7,26-7,33 (m, 5Н), 7,09 (m, 2Н), 6,29 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,19 (d, 2Н) ppm.

(S)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (2)

((S)-5-МЕТИЛ-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИД (5)

(S)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-4-ФЕНИЛТИАЗОЛ-5-1САРБОКСАМИД (6)

(S)-3-МЕТИЛ-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (8)

[0406] Соединения 2, 5, 6 и 8 были получены, как описано в примере 1, с использованием подходящей карбоновой кислоты, соответственно. Соединение 2: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 320,2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,6 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 10Н), 6,8 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 2,8 (dd, 1H) ppm.

[0407] Соединение 5: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 334,3; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,67 (s, 1H), 7,54-7,4 (m, 6Н), 7,3-7,2 (m, 5Н), 6,73 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,21 (d, 2Н), 2,33 (s, 3Н) ppm.

[0408] Соединение 6: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 337,5; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,56 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,5-7,34 (m, 5Н), 7,27-7,2 (m, 3Н), 6,94 (m, 2Н), 6,35 (d, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,1 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1Н) ppm.

[0409] Соединение 8: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 334,3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,59 (s, 0,6Н), 9,01 (d, 0,6Н), 8,35 (d, 0,4Н), 7,38-7,06 (m, 10Н), 6,58 (s, 0,6Н), 6,48 (s, 0,4Н), 4,82 (m, 0,2Н), 4,54 (m, 0,6Н), 3,98 (m, 0,4Н), 3,25 (dd, 0,6Н), 2,98 (dd, 0,4Н), 2,78 (dd, 0,6Н), 2,7 (dd, 0,4Н), 2,48 (s, 1,8Н), 2,21 (s, 1,2Н) ppm.

(S)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (91)

[0410] Соединение 91 было получено, как описано в примере 1, из соответствующих исходных веществ, соединений 91А и 1В. Соединение 91: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,69 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,32-7,18 (m, 8Н), 4,88 (m, 1H), 3,26 (m, 2Н) ppm. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 261,3.

(S)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-2-ФЕНИЛ-1H-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛ-7-КАРБОКСАМИД (92)

[0411] Соединение 92 было получено, как описано в примере 1, с использованием соответствующей карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 12,07 (s, 1H), 11,92 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,1-8,0 (m, 3Н), 7,5-7,46 (m, 10Н), 7,32-7,18 (m, 8Н), 5,04 (m, 1H), 3,34 (d, 2Н) ppm. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 370,4.

ПРИМЕР 2

СОЕДИНЕНИЯ 3-4

(S)-1-(БЕНЗО[D]ТИАЗОЛ-2-ИЛ)-N-((S)-1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-2-КАРБОКСАМИД (3)

[0412] Смесь соединения 3А (500 мг, 1,0 экв.), соединения 3В (738 мг, 1,0 экв.), CuI (124 мг, 0,15 экв.) и K2CO3 (1,8 г, 3,0 экв.) в DMA (15 мл) нагревали при 100°С в течение 18 ч, и затем неорганические соединения удаляли путем фильтрования. Смесь разбавляли водой (50 мл), доводили рН до ~6 и затем подвергали экстракции 3×50 мл ацетата с получением промежуточного соединения 3С. Соединение 3 было получено, как описано в примере 1, с использованием соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 3С. Соединение 3: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 380,2; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,66 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,92-7,01 (m, 5Н), 4,69 (m, 2Н), 3,45 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,03 (m, 3Н) ppm.

(S)-1-(БЕНЗО[D]ОКСАЗОЛ-2-ИЛ)-N-((S)-1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-2-КАРБОКСАМИД (4)

[0413] Соединение 4 было получено, как описано в примере 2, с использованием соответствующих исходных веществ. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 364,3; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,65 (s, 1H), 7,69 (ушир. d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,98-7,10 (m, 6Н), 4,71 (m, 2Н), 4,59 (m, 1H), 3,61 (m, 2Н), 3,19 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,91-2,12 (m, 3Н) ppm.

ПРИМЕР 3

(S)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-3-ФЕНИЛИЗОТИАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (9)

[0414] К суспензии соединения 9А (1,2 г) в толуоле (15 мл) добавляли хлоркарбонилсульфенилхлорид (1,3 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч с получением прозрачного раствора (наблюдали выделение газа). Когда анализ посредством ТСХ свидетельствовал о завершении превращения, реакционную смесь концентрировали, и твердый остаток растирали с гексаном, отфильтровывали и сушили с получением соединения 9В.

[0415] К раствору соединения 9В (1,4 г) в α,α,α-трифтортолуоле (10 мл) добавляли диэтилацетилендикарбоксилат (2,0 мл). После нагревания в микроволновом реакторе при 170°С в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали, и маслянистый остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали, и остаток растирали с гексаном, отфильтровывали и сушили с получением соединения 9С.

[0416] Раствор соединения 9С (2,1 г) и NaOH (1,4 г) в воде (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (150 мл) и подкисляли с помощью концентрированной HCl (водного раствора). Происходило образование осадка. Водный слой подвергали экстракции EtOAc (2×200 мл; осадок медленно растворялся). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением соединения 9D.

[0417] Суспензию соединения 9D (1,8 г) в 1,2-дихлорбензоле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 мин (наблюдали образование газа). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли гексаном (50 мл) и фильтровали с осаждением продукта. К суспензии неочищенного продукта в воде (40 мл) добавляли 1 н. NaOH (10 мл). Водный слой подвергали экстракции этилацетатом (2×100 мл) и подкисляли с помощью концентрированной HCl до рН ~3. Продукт экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением промежуточного соединения 9Е.

[0418] Соединение 9 было получено, как описано в примере 1, с использованием соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 9Е. МС (ПЭР) m/z (М+Н)+: 359,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,59 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,56-7,5 (m, 2Н), 7,48-7,4 (m, 3Н), 7,27-7,22 (m, 3Н), 6,94 (m, 2Н), 6,15 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,1 (d, 2Н) ppm.

ПРИМЕР 4

СОЕДИНЕНИЯ 7, 10-11, 14, 18, 20

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (7)

[0419] Смесь соединения 7А (50 мг, 1,0 экв.), соединения 7В (74 мг, 1,2 экв.) и HBTU (126 мг, 1,25 экв.) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли DIEA (0,15 мл, 3,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и гексаном (10 мл), промывали 1 н. HCl, водой, насыщенным NaHCO3 и солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 7С (65 мг, выход 67%) в виде белого твердого вещества.

[0420] К раствору соединения 7С (65 мг, 1,0 экв.) в сухом ДХМ (10 мл) и ДМСО (2 мл) добавляли DMP (305 мг, 4,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь разбавляли ДХМ (30 мл), добавляли в нее для гашения реакции 10% водный Na2S2O3/насыщенный водный NaHCO3 (об./об. = 1/1, ~ 10 мл). Органический слой отделяли путем подвергания водного слоя экстракции ДХМ (30 мл × 5). Объединенный органический слой промывали H2O (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое затем растирали в смеси CH2Cl2/гексан с получением чистого продукта соединения 7 (29 мг, выход 45%). МС (ПЭР) m/z (М+Н)+: 363,4; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 3Н), 7,26-7,35 (m, 5Н), 7,05 (m, 2Н), 6,72 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,58 (m, 2Н), 4,81 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H) ppm.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (10)

[0421] Указанное соединение было получено, как описано в примере 4, с использованием соответствующей карбоновой кислоты. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 363,3; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,15 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 10Н), 7,07 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H) ppm.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-ФЕНИЛИЗОТИАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (11)

[0422] Указанное соединение было получено, как описано в примере 4, с использованием соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 9Е. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 380,2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,15 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,5-7,4 (m, 2Н), 7,3-7,2 (m, 8Н), 5,34 (m, 1H), 3,2 (d, 2Н) ppm.

(S)-1-(БЕНЗО[D]ОКСАЗОЛ-2-ИЛ)-N-((S)-1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-2-КАРБОКСАМИД (14)

[0423] Промежуточное соединение 14Е было получено, как описано в примере 3. Соединение 14 затем было получено, как описано в примере 4, с использованием соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 14Е. Соединение 14: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 431,5; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,14 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2Н), 7,3-7,2 (m, 8Н), 5,36 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H) ppm.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-ФЕНИЛТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (18)

[0424] Указанное соединение было получено, как описано в примере 4, с использованием соответствующей карбоновой кислоты. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 380,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,11 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (m, 2Н), 7,65 (m, 1H), 7,12-7 (m, 5Н), 5,51 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H) 2,89 (dd, 1H) ppm.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-(БЕНЗО[D][1,3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ)-3-МЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (20)

[0425] Указанное соединение было получено, как описано в примере 4, с использованием соответствующей карбоновой кислоты. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 422,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,88 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,17-7,30 (m, 7Н), 6,94 (d, 1H), 6,11 (s, 2Н), 5,45 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,03 (s, 3Н) ppm.

ПРИМЕР 5

СОЕДИНЕНИЯ 12-13, 15-17, 19, 27, 44, 47, 54, 60, 94, 117-118,128, 148, 207, 235, 303-305, 309-312, 23, 39, 456, 461, 492

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРИДИН-2-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (12)

[0426] К раствору соединения 12А (5,0 г, 1,0 экв.) и соединения 12В (2,64 г, 1,0 экв.) в сухом ДМФА (20 мл) добавляли молекулярное сито с размером ячейки 4А° (5,0 г, порошок). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 20 ч, фильтровали для удаления молекулярных сит, разбавляли гексаном (80 мл) и этилацетатом (80 мл) и затем промывали 3×50 мл воды, 50 мл насыщенного NaHCO3 и солевым раствором. Неочищенную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 12С (3,2 г, выход 48%) в виде прозрачного масла.

[0427] Смесь соединения 12С (350 мг, 1,0 экв.) и соединения 12D (190 мг, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (8 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Остаток, после удаления растворителя под вакуумом, суспендировали в этилацетате (80 мл), промывали насыщенным NaHCO3 и солевым раствором. Неочищенную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 12Е (100 мг, выход 25%). Соединение 12Е (100 мг) обрабатывали LiOH в смеси МеОН/вода с получением соединения 12F (87 мг, выход 100%).

[0428] Смесь соединения 12F (85 мг, 1,0 экв.), соединения 12G (116 мг, 1,2 экв.) и HBTU (190 мг, 1,2 экв.) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли DIEA (0,3 мл, 4,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь разбавляли 50 мл этилацетата и 20 мл гексана, промывали 1 н. HCl, водой, насыщенным NaHCO3 и солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 12Н (150 мг, выход 94%) в виде белого твердого вещества.

[0429] К раствору соединения 12Н (150 мг, 1,0 экв.) в сухом ДХМ (20 мл) и ДМСО (2,5 мл) добавляли DMP (673 мг, 4,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь разбавляли ДХМ (80 мл), добавляли в нее для гашения реакции 10% Na2S2O3/насыщенный NaHCO3 (об./об. = 1/1, ~ 20 мл). Органический слой отделяли. Водный слой подвергали экстракции ДХМ (30 мл × 2). Объединенный органический слой промывали H2O (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в смеси CH2Cl2/гексан с получением чистого соединения 12 (95 мг, выход 64%). МС (ПЭР) m/z (М+Н)+: 378,3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,15 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,17-7,32 (m, 6Н), 6,49 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,23 (s, 3Н) ppm.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(БЕНЗО[D]ТИАЗОЛ-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (13)

(S)-N(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ХИНОЛИН-2-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (15)

(S)-1-([1,1'-БИФЕНИЛ]-3-ИЛ)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (16)

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД(17)

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(4-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД(19)

[0430] Соединения 13, 15-17 и 19 были получены, соответственно, как описано в примере 5, с использованием соответствующего производного гидразина.

[0431] Соединение 13: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 434,3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,09 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (m, 2Н), 7,04-7,24 (m, 5Н), 6,68 (s, 1H), 5,51 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,24 (s, 3Н) ppm.

[0432] Соединение 15: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 428,4; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,28 (d, 0,5Н), 8,77 (d, 0,5Н), 8,45 (d, 1H), 8 (d, 1H), 7,9-7,5 (6Н), 7,2-7,1 (6Н), 5,4 (m, 0,5Н), 4,44 (m, 0,5Н), 3,2-2,7 (m, 2Н) ppm.

[0433] Соединение 16: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 453,3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,10 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,35-7,62 (m, 8Н), 7,19-7,29 (m, 5Н), 7,09 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,25 (s, 3Н) ppm.

[0434] Соединение 17: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 455,3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,27 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88 (m, 2Н), 7,82 (d, 1H), 7,35-7,62 (m, 8Н), 7,19-7,45 (m, 7Н), 6,62 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 3,19 (m, 4Н), 2,82 (dd, 1H), 2,25 (s, 3Н) ppm.

[0435] Соединение 19: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+: 461,3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,15 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,21-7,35 (m, 9Н), 6,61 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,24 (s, 3Н) ppm.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (27)

[0436] Соединение 27 (30,0 мг, выход 43,0%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 12, из соответствующей карбоновой кислоты, соединения 27А. Соединение 27: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,94 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 3Н), 7,41-7,34 (m, 2Н), 7,33-7,21 (m, 5Н), 5,42-5,35 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,35-2,27 (m, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 378,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-ФЕНИЛ-1,2,3-ТИАДИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (44)

[0437] Соединение 44 (42,4 мг, выход: 47,7%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 12, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 44А. Соединение 44: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,60 (ушир. d, J=7,5 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79-7,67 (m, 2Н), 7,52-7,39 (m, 3Н), 7,34-7,21 (m, 5Н), 5,52-5,39 (m, 1H), 3,23 (dd, J=14,0, 3,5 Гц, 1H), 2,78 (dd, J=13,6, 10,5 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+381,0.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-2-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛТИАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (54)

[0438] Соединение 54 (75 мг, выход: 75,4%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 12, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 54А. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) S 8,46 (ушир. d, J=7,7 Гц, 1H) 8,05 (ушир. s, 1H) 7,81 (ушир. s, 1H) 7,43-7,29 (m, 1H) 7,41-7,29 (m, 1H) 7,29-7,29 (m, 1H) 7,41-7,29 (m, 1H) 7,30-7,28 (m, 1H) 7,28-7,08 (m, 5Н) 5,37 (td, J=8,1, 4,5 Гц, 1H), 3,22-3,09 (m, 1H), 3,17 (ушир. dd, J=14,0, 4,1 Гц, 1H) 3,06-2,92 (m, 1H) 2,72-2,60 (m, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 394,0.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (60)

[0439] Соединение 60 (40 мг, выход 36,20%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, соединения 60А. Соединение 60: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,02 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7,92-7,78 (m, 3Н), 7,59-7,42 (m, 3Н), 7,35-7,17 (m, 4Н), 5,43-5,34 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 364,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-ХЛОР-1-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (94)

[0440] Соединение 94 было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 94А. Соединение 94: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,8 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,5-7,46 (m, 2Н), 7,32-7.18 (m, 8Н), 5,41 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,17 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H) ppm. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 410,9.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-ИЗОПРОПИЛ-1-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (117)

[0441] Соединение 117 (10 мг, выход 18,29%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 117А. Соединение 117: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,36 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,63-7,47 (m, 5Н), 7,32-7,14 (m, 5Н), 6,66 (s, 1H), 5,50-5,39 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 1H), 3,09-2,89 (m, 2Н), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 405,2.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛФУРАН-3-КАРБОКСАМИД (118)

[0442] Соединение 118 (58 мг, выход: 55,4%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 118А. Соединение 118: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 7,35-7,26 (m, 7Н), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,39 (d, J=0,9 Гц, 1H), 5,30 (ушир. d, J=0,7 Гц, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,33-2,29 (m, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 377,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-(ТРЕТ-БУТИЛ)-1-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (128)

[0443] Соединение 128 (101,7 мг, выход 68,04%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 128А. Соединение 128: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55-7,44 (m, 3Н), 7,42-7,35 (m, 2Н), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,25-7,14 (m, 5Н), 6,74 (ушир. s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,73-5,64 (m, 1H), 5,53 (ушир. s, 1H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 1,16 (s, 9Н). МС (ИЭР) m/z (М+1)+419,3.

(S)-N-(4-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-ФЕНИЛОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (148)

[0444] Соединение 148 (10 мг, выход: 30,8%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 148А. Соединение 148: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,14-8,03 (m, 3Н), 7,85 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 3Н), 7,30-7,15 (m, 5H), 5,49-5,40 (m, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 364,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-2-ЦИКЛОПРОПИЛ-4-ФЕНИЛТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (207)

[0445] Соединение 207 (54,0 мг, выход 44,09%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 135А. Соединение 207: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,45 (m, 2Н), 7,43-7,38 (m, 3Н), 7,21-7,17 (m, 3Н), 6,79-6,77 (m, 2Н), 6,70 (s, 1H), 6,19-6,17 (d, J=6,0 Гц, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,50-5,45 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 1H), 1,19-1,16 (m, 2Н), 1,13-1,10 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 420,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(2,6-ДИМЕТИЛПИРИМИДИН-4-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-5КАРБОКСАМИД (235)

[0446] Соединение 235 (61,6 мг, выход 51,11%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 235А. Соединение 235: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,83 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 3Н), 7,11-7,06 (m, 2Н), 6,87 (s, 1H), 6,75 (ушир. s, 1H), 5,84-5,76 (m, 1H), 5,56 (ушир. s, 1H), 3,49-3,31 (m, 2Н), 2,55 (s, 3Н), 2,34-2,32 (m, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 407,1.

((S)-N-(1-АМИНО-1,2-ДИОКСОПЕНТАН-3-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (47)

[0447] Соединение 47 (90,00 мг, выход 60,4%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующих исходных веществ, 23А и 47А. Соединение 47: !H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,98 (d, J=6,6 Гц, 1H), 8,12 (ушир. s, 1H), 7,88-7,79 (m, 3Н), 7,57-7,50 (m, 3Н), 5,12-5,02 (m, 1H), 2,32 (s, 3Н), 1,95-1,77 (m, 1H), 1,65-1,48 (m, 1H), 0,93 (t, J=7,4 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 316,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-ФЕНИЛОКСАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (303)

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (304)

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКС АМИД (305)

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1,3-ДИФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (309)

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(ТРЕТ-БУТИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (310)

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-ХЛОР-1-ЭТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (311)

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-ХЛОР-1-ЭТИЛ-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (312)

[0448] Соединения 303-305 и 309-312 были получены, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты с использованием соединения 12G, соответственно.

[0449] Соединение 303: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,51 (s, 1H), 7,9-7,85 (m, 2Н), 7,81 (d, 1H), 7,4-7,0 (m, 10Н), 4,53 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H) ppm. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 364,3.

[0450] Соединение 304: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,2-8,9 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,7-7,1 (m, 12Н), 5,3 (m, 0,5Н), 4,4 (m, 0,5Н), 2,85-2,55 (m, 2Н) ppm. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 364,3.

[0451] Соединение 305: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,3 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,4-7,1 (m, 10Н), 5,24 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H) ppm. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 431,3.

[0452] Соединение 309: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,7 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,1-7,1 (m, 17Н), 5,31 (m, 0,5Н), 4,6-4,4 (m, 0,5Н), 3,1-2,7 (m, 2Н) ppm. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 439,3.

[0453] Соединение 310: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,75 (d, 1H), 7,4-7,1 (m, 5Н), 6,38 (s, 1H), 6,1 (d, 2Н), 4,48 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H) 2,08 (s, 3Н), 1,31 (s, 9Н) ppm. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 379,3.

[0454] Соединение 311: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 5Н), 6,8 (s, 1H), 5,38 (m, 1H), 3,99 (q, 2Н), 3,21 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H) 1,11 (t, 3Н) ppm. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 349,2.

[0455] Соединение 312: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5Н), 6,58 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,25 (q, 2Н), 3,18 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 2,13 (s, 3Н), 1,15 (t, 3Н) ppm. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 329,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (23)

[0456] К раствору соединения 23А (500 мг, 2,46 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 23 В (311 мг, 2,71 ммоль) и EDCI (566 мг, 2,95 ммоль) с ДХМ (10 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли ЭА (20 мл). Затем смесь промывали HCl (1 М, 20 мл), насыщенным водным NaHCO3 (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Соединение 23С (800 мг, неочищенное, желтое масло): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,93-7,88 (m, 2Н), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 2Н), 2,87 (s, 4Н), 2,54-2,51 (m, 3Н).

[0457] Соединение 23 (30,0 мг, выход 35,0%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующих промежуточных соединений 23С и 12G. Соединение 23: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,08 (ушир. d, J=8,0 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (ушир. d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,55-7,41 (m, 3Н), 7,35-7,21 (m, 5Н), 5,54-5,45 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 1H), 2,09 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 378,0.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-(4-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (39)

[0458] Соединение 39 (5,20 мг, выход 26,12%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующих исходных веществ, соединений 21F и 12G. Соединение 39: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 11,75 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,73-8,71 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,45-7,41 (m, 2Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 4Н), 6,78 (ушир. s, 1H), 5,82-5,74 (m, 1H), 5,48 (ушир. s, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 446,1.

N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРИДИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (456)

[0459] Соединение 456 (240 мг, выход 86,0%, белое твердое вещество) было получено, как в случае соединения 12, из соответствующих исходных веществ, соединений 12F и гидрохлорида 3-амино-N-циклопропил-2-гидрокси-4-фенилбутанамида. Соединение 456: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,15 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,80 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,21-8,17 (m, 1H), 7,92-7,86 (m, 1H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,33-7,16 (m, 6Н), 6,50 (s, 1H), 5,36-5,27 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,24 (s, 3Н), 0,69-0,53 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 418,2.

N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (461)

[0460] Соединение 461 (270 мг, выход 68,77%, белое твердое вещество) было получено, как в случае соединения 12, из соответствующих исходных веществ, соединений 60А и гидрохлорида 3-амино-N-циклопропил-2-гидрокси-4-фенилбутанамида. Соединение 461: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,04 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,87 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,59-7,44 (m, 3Н), 7,36-7,19 (m, 5Н), 5,37 (ушир. s, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,90-2,73 (m, 2Н), 0,72-0,51 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 404,1.

(S)-N-(4-АМИНО-1-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-3,4-ДИОКСОБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (492)

[0461] Соединение 492 (35 мг, выход 60,9%, белое твердое вещество) получали, как в случае соединения 12, из соответствующих исходных веществ, соединений 23А и (3S)-3-амино-4-(4-(трет-бутокси)фенил)-2-гидроксибутанамида, с последующим удалением трет-бутилъной группы с получением конечного соединения 492. Соединение 492: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,29 (s, 1H), 9,01 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66-7,41 (m, 5Н), 7,07 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,68 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,46-5,29 (m, 1H), 3,13 (ушир. d, J=10,8 Гц, 1H), 2,63 (ушир. d, J=2,9 Гц, 1H), 2,13 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 394,1.

N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРИДИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (495)

[0462] Соединение 495 (4,0 г, выход 44,68%, белое твердое вещество) получали, как в случае соединения 12, из соответствующих исходных веществ, соединений 12F и гидрохлорида 3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутанамида, с получением конечного соединения 495. Соединение 495: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,74 (ушир. d, J=9,0 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,20-7,08 (m, 5Н), 7,04 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,97 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 5,40 (d, J=6,3 Гц, 1H), 4,96 (s, 2Н), 4,79 (d, J=2,3 Гц, 2Н), 4,48-4,15 (m, 2Н), 3,97-3,86 (m, 1H), 3,68 (t, J=8,2 Гц, 1H), 3,63-3,49 (m, 2Н), 2,98 (dd, J=3,4, 13,9 Гц, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 1,78 (qd, J=6,8, 13,6 Гц, 1H), 0,72 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,69-0,62 (m, 1H), 0,67 (d, J=6,8 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 493,1.

N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (531)

[0463] Соединение 531 (4,0 г, выход 44,68%, белое твердое вещество) получали, как в случае соединения 12, из соответствующих исходных веществ, соединений 60А и гидрохлорида 3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутанамида, с получением конечного соединения 531. Соединение 531: 1Н ЯМР (CD3CN, 400 МГц): δ 8,52 (s, 1H), 7,84-7,75 (m, 2Н), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 2Н), 7,32-7,23 (m, 3Н), 7,23-7,17 (m, 2Н), 7,17-7,07 (m, 1H), 7,06-6,93 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,55-5,47 (m, 1H), 3,29 (dd, J=4,9, 14,1 Гц, 1H), 2,92 (dd, J=8,9, 14,0 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 364,1.

ПРИМЕР 6

Соединения 21-22, 322, 29, 31, 75, 90, 279

(S)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-4-(4-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (21)

[0464] Смесь, состоящую из соединения 21А (500 мг, 2,12 ммоль), соединения 21 В (306 мг, 2,12 ммоль) и Cs2CO3 (2,07 г, 6,36 ммоль), перемешивали при 110,6°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 3:2 и затем уксусная кислота : этилацетат = 1:100) с получением соединения 21С (80 мг, выход 12,61%) в виде светло-желтого твердого вещества и соединения 21D (125 мг, выход 21,73%) в виде желтого твердого вещества.

[0465] Соединение 21С: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,85 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,57 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,40 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,41-4,32 (m, 2Н), 1,34 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

[0466] Соединение 21D: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 14,70 (ушир. s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,87 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,41 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,75-7,71 (m, 2Н), 7,43-7,38 (m, 2Н), 7,30-7,24 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 271,8.

[0467] К раствору соединения 21С (80 мг, 267,25 мкмоль) в МеОН (5 мл) и H2O (2,5 мл) добавляли LiOH (19,20 мг, 801,75 мкмоль) одной порцией при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток разбавляли водой (10 мл) и с помощью 1 н. HCl доводили рН до ~ 3, подвергали экстракции 90 мл этилацетата (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали 30 мл солевого раствора, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 21D (71,1 мг, выход 98,07%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,84 (s, 1H), 8,78 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,13 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,60-7,56 (m, 2Н), 7,45 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,39-7,34 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 271,8.

[0468] К раствору соединения 21D (80 мг, 294,89 мкмоль) и 1-гидроксипирролидин-2,5-диона (21Е) (35,6 мг, 309,63 мкмоль) в ДМЭ (3,50 мл) добавляли EDCI (84,8 мг, 442,34 мкмоль) одной порцией при 25°С в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли EtOAc (100 мл), промывали 1 н. HCl (10 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (10 мл × 3) и затем промывали солевым раствором (20 мл). Органическую фазу сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 21F (100 мг, неочищенного) в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 368,9.

[0469] Смесь, состоящую из соединения 21F (100 мг, 271,47 мкмоль) и соединения 21G (41,1 мг, 271,47 мкмоль) в ДМЭ (3 мл), перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 1 н. HCl (10 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (10 мл × 3) и затем промывали солевым раствором (20 мл). Органическую фазу сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 3:2) с получением соединения 21Н (65 мг, выход 59,20%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,54 (d, J=7,6 Гц, 1H), 9,21 (d, J=0,4 Гц, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,45-7,38 (m, 2Н), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 4Н), 7,15-7,10 (m, 1H), 4,96-4,89 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, 2Н), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 405,0.

[0470] DMP (63 мг, 148,34 мкмоль) добавляли к раствору соединения 21Н (30 мг, 74,17 мкмоль) в дихлорметане (6 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Добавляли дополнительное количество DMP (63 мг, 148,34 мкмоль), и смесь дополнительно перемешивали в течение 6 ч при 25°С. Добавляли дополнительное количество DMP (157 мг, 0,37 ммоль). После дополнительного перемешивания в течение 39 ч смесь разбавляли дихлорметаном (35 мл), добавляли в нее для гашения реакции 10% Na2S2O3/насыщенный водный NaHCO3 (об./об. = 1/1, ~35 мл). Органический слой отделяли, и водный слой подвергали экстракции ДХМ (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали Н2О (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с i-Pr2O (3 мл). Нерастворимое вещество собирали и сушили под вакуумом. Соединение 21 (20 мг, выход 67%, бледно-желтое твердое вещество): 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 11,71 (ушир. d, J=6,0 Гц, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2Н), 7,36-7,34 (m, 3Н), 7,24-7,22 (m, 2Н), 7,20-7,16 (m, 3Н), 4,86-4,81 (m, 1H), 3,21-3,18 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 403,1.

(S)-4-(1Н-ИНДАЗОЛ-1-ИЛ)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (22)

[0471] Соединение 22 (4,70 мг, выход 16,87%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 6, из соответствующих исходных веществ через стадии получения промежуточного соединения 22Е и далее соединения 22G. Соединение 22: 1Н ЯМР (CD3CN, 400 МГц): δ 10,41 (ушир. s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,21-8,19 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H) 7,12-7,10 (m, 5Н) 4,77-4,72 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 377,0.

(S)-2-МЕТИЛ-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-4-ФЕНИЛОКСАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (322)

[0472] Соединение 322 (102,9 мг, выход 36,1%, грязно-белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 6, из соответствующих промежуточных соединений 107В и 21G ((S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ола). Соединение 322: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,70 (s, 1H), 8,17-8,09 (m, 2Н), 7,47-7,36 (m, 3Н), 7,35-7,26 (m, 3Н), 7,19 (d, J=6,84 Гц, 2H), 6,82 (d, J=6,00 Гц, 1H), 4,96-4,86 (m, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,55 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (M+1)+ 335,1.

(S)-1-(БЕНЗО[D]ТИАЗОЛ-2-ИЛ)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (29)

[0473] Смесь соединения 29А (20 г, 133 ммоль), этил-2-оксоацетата (136 г, 665 ммоль), TsOH⋅Н2О (2,5 г, 13,3 ммоль) в толуоле (200 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 часа. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 3:1, Rf=0,5) свидетельствовал о том, что реагент 29А практически полностью израсходовался, и на хроматограмме появилось одно новое пятно. В анализе посредством ЖХМС был обнаружен один пик, которому соответствовал МС целевого соединения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = от 20:1 до 5:1) с получением соединения 29В (30,0 г, неочищенного) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,40 (s, 1H), 7,98-7,78 (m, 1H), 7,77-7,57 (m, 1H), 7,55-7,31 (m, 1H), 7,30-7,07 (m, 1H), 5,38-5,26 (m, 1H), 4,33-4,21 (m, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 234,9.

[0474] Смесь метального производного 29 В (10 г, 45,4 ммоль), толуолсульфонилметилизоцианида (Tosmic) (17,7 г, 90,8 ммоль), K2CO3 (9,4 г, 68,1 ммоль) в МеОН (200 мл) перемешивали при 70°С в течение 0,5 часа. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 3:1, Rf=0,4) свидетельствовал о том, что 29 В полностью израсходовалось, и на хроматограмме появилось несколько новых пятен. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = от 20:1 до 3:1) с получением соединения 29С (1,2 г, выход: 10,2%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,06 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,93-7,88 (m, 3Н), 7,58 (dt, J=1,3, 7,7 Гц, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,87 (s, 3Н), 2,51 (s, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 259,9.

[0475] К раствору 29С (1,1 г, 4,24 ммоль) в ТГФ (30 мл), H2O (5 мл) добавляли NaOH (339 мг, 8,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Анализ посредством ЖХМС свидетельствовал о том, что 29С полностью израсходовалось, и был обнаружен один основной пик, которому соответствовал МС целевого соединения. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в воде (10 мл), с помощью водного раствора HCl (2 М) доводили рН до ~ 5, фильтровали, и осадок на фильтре концентрировали с получением продукта 29D (600 мг, выход: 57,7%) в виде серого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,48 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,22-8,18 (m, 1H), 8,06 (dd, J=0,8, 8,0 Гц, 1H), 7,81 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,64-7,53 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 245,9.

[0476] Соединение 29 (55,00 мг, выход: 76,12%, грязно-белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 21, из соответствующих промежуточных соединений 29D и 21G. Соединение 29: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,75 (s, 1H), 9,01 (d, J=6,2 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,90-7,75 (m, 3Н), 7,57-7,42 (m, 2Н), 7,19-7,00 (m, 5Н), 5,04-4,94 (m, 1H), 3,37-3,21 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 377,2.

(S)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1-(ПИРИДИН-2-ИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (31)

[0477] Соединение 31 (25 мг, выход: 57,86%, светло-желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 6, из соответствующих промежуточных соединений 24Е и 21G. Соединение 31: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,70 (s, 1H), 8,45-8,39 (m, 1H), 7,94 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,89-7,82 (m, 1H), 7,67-7,59 (m, 2Н), 7,39-7,32 (m, 2Н), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 2Н), 7,17-7,11 (m, 2Н), 4,87 (q, J=6,6 Гц, 1H), 3,25 (dd, J=2,5, 6,5 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 321,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(5-ФЕНИЛПИРИМИДИН-2-ИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (75)

[0478] Соединение 75 (43,1 мг, выход: 66,6%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 6, из соответствующих промежуточных соединений 74Е и 21G. Соединение 75: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,79 (s, 1H), 9,61 (ушир. d, J=6,0 Гц, 1H), 8,75 (s, 2Н), 8,65 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 5Н), 7,25-7,14 (m, 5Н), 5,06-5,01 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 1H), 3,33-3,28 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 398,1.

(S)-1-(1Н-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (90)

[0479] Соединение 90 (20 мг, выход: 44,4%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 6, из соответствующих промежуточных соединений 70D и 21G ((S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ола). Соединение 90: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,77 (ушир. s, 1H), 12,87-12,63 (m, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,71 (ушир. s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (ушир. s, 1H), 7,36-7,27 (m, 4Н), 7,19 (ушир. d, J=6,8 Гц, 2Н), 6,99 (ушир. d, J=5,3 Гц, 1H), 4,93 (q, J=6,7 Гц, 1H), 3,32 (d, J=6,4 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 360,1

(S)-3-МЕТИЛ-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1-(ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (279)

[0480] Соединение 279 (102,0 мг, 304,15 мкмоль, выход 55,26%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 6, из соответствующих промежуточных соединений 245D и 21G ((S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ола). Соединение 279: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,88 (d, J=5,6 Гц, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,74 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 3Н), 7,19-7,17 (m, 2Н), 8,89 (s, 1H), 5,02-4,97 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,34 (s, 1Н). МС (ИЭР) m/z (M+1)+ 336,1.

ПРИМЕР 7

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(ПИРИДИН-2-ИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (24)

[0481] К раствору соединения 24 В (16,2 г, 79,7 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли соединение 24А (5 г, 53,1 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 2:1, Rf=0,24) свидетельствовал о том, что соединение 24А оставалось, и на хроматограмме было обнаружено одно основное новое пятно с меньшей полярностью. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Далее остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : этилацетат = от 30:1 до 15:1) с получением соединения 24С (6 г, выход: 53,7%) в виде желтого масла.

[0482] К смеси соединения 24С (6 г, 28,5 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли TosMIC (8,3 г, 42,8 ммоль), K2CO3 (11,8 г, 85,6 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 1:1, Rf=0,70) свидетельствовал о том, что соединение 24С оставалось, и на хроматограмме было обнаружено одно основное новое пятно с большей полярностью. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : этилацетат = от 30:1 до 3:1) с получением соединения 24D (1,60 г, выход: 25,8%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,61-8,54 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92-7,83 (m, 2Н), 7,45-7,38 (m, 2Н), 4,25 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 4Н).

[0483] К раствору соединения 24D (1,6 г, 7,37 ммоль) в ТГФ (15 мл) и Н2О (5 мл) добавляли LiOH⋅H2O (618 мг, 14,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Анализ посредством ЖХМС свидетельствовал о том, что соединение 24D полностью израсходовалось, и был обнаружен один основной пик, которому соответствовал МС целевого соединения. Затем рН смеси доводили до ~ 5 путем добавления HCl (1 М), и затем белое твердое вещество выпадало в осадок. Это белое твердое вещество отфильтровывали и сушили над с получением соединения 24Е (1 г, выход: 71,7%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 189,1.

[0484] Соединение 24 (20 мг, выход: 33,5%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 24Е, и соединения 12G. Соединение 24: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,95 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,50-8,38 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (ушир. s, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,80 (ушир. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 4Н), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,25-5,20 (m, 1H), 3,17 (dd, J=4,0, 14,4 Гц, 1H), 2,83 (dd, J=10,0, 13,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 364,1.

ПРИМЕР 8

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-2-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (25)

[0485] К раствору соединения 25А (20 г, 104 ммоль) в CCl4 (200 мл) добавляли SO2Cl2 (14 г, 104 ммоль) при 45-50°С в течение 0,3 ч. Затем смесь перемешивали при 45-50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (200 мл). Органический слой отделяли, промывали Н2О (200 мл × 2), солевым раствором (200 мл) сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 25 В (25 г, неочищенного) в виде бледно-желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,03-7,98 (m, 2Н), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 2Н), 5,62 (s, 1H), 4,32-4,26 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

[0486] Смесь соединения 25 В (6,8 г, 30 ммоль) и тиоацетамида (2,25 г, 30,0 ммоль) в EtOH (75 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 6 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир / этилацетат = 50/1) с получением соединения 25С (3,0 г, выход 40,4%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,77-7,71 (m, 2Н), 7,47-7,40 (m, 3Н), 4,28 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,77 (s, 3Н), 1,29 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

[0487] Раствор NaOH (2 н., 12 мл, 24 ммоль) добавляли к раствору соединения 25С (1,24 г, 5,01 ммоль) в смеси МеОН/Н2О (39 мл/13 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли Н2О (5 мл). Летучий растворитель удаляли путем выпаривания. Остаток обрабатывали HCl (1 н.) до рН ~ 3. Осадок собирали путем фильтрования, сушили при пониженном давлении с получением соединения 25D (650 мг, выход 59,2%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,72-7,65 (m, 2Н), 7,43-7,36 (m, 3Н), 2,68 (s, 3Н).

[0488] Соединение 25 (25 мг, выход 42%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 25D. Соединение 25: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,81 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 2Н), 7,31-7,19 (m, 8Н), 5,35-5,31 (m, 1H), 3,15 (dd, J=3,6, 13,8 Гц, 1H), 2,77 (dd, J=9,9, 13,8 Гц, 1H), 2,67 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 394,1.

ПРИМЕР 9

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-2-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛОКСАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (26)

[0489] К смеси соединения 26А (7,2 г, 37,46 ммоль, 6,5 мл) и ацетата аммония (5,8 г, 74,92 ммоль) смешивали в EtOH (70 мл) и кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в воде (50 мл), подвергали экстракции EtOAc (100 мл × 2). Эту объединенную органическую фазу промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл × 2) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир / этилацетат = от 20:1 до 10:1) с получением соединения 26 В (3,5 г, выход: 48,9%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,57-7,53 (m, 2Н), 7,48-7,37 (m, 3Н), 5,07-4,89 (m, 1H), 4,22-4,11 (m, 2Н), 1,33-1,25 (m, 3Н).

[0490] К смеси соединения 26 В (2 г, 10,46 ммоль) в ДХЭ (4 мл) добавляли PhI(ОАс)2 (4,4 г, 13,60 ммоль) одной порцией при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции насыщенный водный NaHCO3 (50 мл), и смесь подвергали экстракции ДХМ (50 мл × 3). Органические слои объединяли и сушили над безводным Na2SO4. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир / этилацетат = от 20:1 до 5:1) с получением соединения 26С (400 мг, выход: 15,3%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,58 (dd, J=1,1, 7,7 Гц, 1H), 7,44-7,39 (m, 4Н), 4,28-4,21 (m, 2Н), 1,94 (s, 3Н), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,62 (ушир. s, 1H), 1,30-1,26 (m, 3Н).

[0491] К смеси соединения 26С (400 мг, 1,60 ммоль) в ДХЭ (5 мл) и АсОН (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир / этилацетат = от 10:1 до 5:1) с получением соединения 26D (220 мг, выход: 53,0%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,11-7,89 (m, 2Н), 7,56-7,32 (m, 3Н), 4,40 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 2,59 (s, 3Н), 1,39 (q, J=7,1 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 231,8.

[0492] К смеси иодбензола (2,5 г, 12,25 ммоль, 1,4 мл) и соединения 26Е (3,59 г, 13,48 ммоль) в CHCl3 (25 мл) добавляли м-СРВА (2,33 г, 13,48 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С в атмосфере N2. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли МТБЭ (20 мл), и полученную смесь фильтровали и твердое вещество промывали МТБЭ (30 мл). Соединение 26F получали в виде белого твердого вещества.

[0493] Этил-3-оксо-3-фенил-пропаноат 26А (500 мг, 2,60 ммоль) и соединение 26F (1,58 г, 3,38 ммоль) в CH3CN (30 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч при 80°С, и к смеси добавляли ацетамид (461 мг, 7,80 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 0,1 ч под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры суспензию разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл), подвергали экстракции EtOAc (10 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир / этилацетат = 10/1) и посредством препаративной ТСХ (SiO2, петролейный эфир / этилацетат = 5/1). Соединение 26G (50 мг, выход: 8,32%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,06-7,93 (m, 2Н), 7,48-7,39 (m, 3Н), 4,38 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,58 (s, 3Н), 1,37 (t, J=7,1 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 231,8.

[0494] К смеси соединения 26G (60 мг, 259,46 мкмоль) в ТГФ (2 мл) и H2O (2 мл) добавляли NaOH (1 М, 778 мкл) одной порцией при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь подвергали экстракции МТБЭ (2 × 30 мл) и промывали водой (3 × 30 мл). Водные слои подкисляли до рН ~ 4 с помощью 1 н. HCl, затем раствор подвергали экстракции EtOAc (3 × 30 мл). Органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 5 (50 мг, выход: 86,6%) в виде желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,05-8,01 (m, 2Н), 7,48-7,43 (m, 3Н), 2,62 (s, 3Н), МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 203,8.

[0495] Соединение 26 (15 мг, выход: 23,0%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 26Н. Соединение 26: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,08 (ушир. d, J=6,6 Гц, 2Н), 7,41 (ушир. d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,32-7,24 (m, 4Н), 7,13 (ушир. d, J=6,6 Гц, 2Н), 6,77 (ушир. s, 2Н), 5,76-5,68 (m, 1H), 5,55 (ушир. s, 1H), 3,45 (ушир. dd, J=5,3, 14,3 Гц, 1H), 3,24 (ушир. dd, J=7,3, 14,1 Гц, 1H), 2,56 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 378,1.

ПРИМЕР 10

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-ФЕНИЛ-1,2,3-ТИАДИАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (28)

[0496] Смесь, состоящую из соединения 28А (200 мг, 843,63 мкмоль), фенилбороновой кислоты (23 мг, 110,98 мкмоль) и Na2CO3 (22,4 мг, 2,11 ммоль), перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (в основных условиях) с получением соединения 28В (23 мг, выход 11,64%) в виде светло-желого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,44-7,58 (m, 5Н), 4,44 (q, J=7,20 Гц, 2Н), 1,32 (t, J=7,17 Гц, 3Н).

[0497] К смеси соединения 28В (50 мг, 213,43 мкмоль) в МеОН (3 мл) и H2O (1,50 мл) добавляли LiOH-Н2О (26,9 мг, 640,29 мкмоль) одной порцией, и смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Остаток разбавляли Н2О (8 мл), доводили рН до ~ 3 с помощью 1 н. HCl и затем подвергали экстракции EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 28С (38 мг, неочищенного) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,63-7,57 (m, 2Н), 7,54-7,45 (m, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 206,7.

[0498] Соединение 28 (18,9 мг, выход 38,00%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 28С. Соединение 28: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,59-7,53 (m, 2Н), 7,49-7,41 (m, 3Н), 7,33-7,27 (m, 3Н), 7,23-7,19 (m, 2Н), 6,77 (ушир. s, 1H), 5,84-5,76 (m, 1H), 5,52 (ушир. s, 1H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 381,1.

ПРИМЕР 11

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (30)

[04991 К раствору m-BuONO (3,8 мл, 30,94 ммоль) в CH3CN (60 мл) добавляли CuBr2 (6,91 г, 30,94 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем добавляли порциями соединение 30А (4 г, 25,78 ммоль). Далее смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь промывали Н2О (100 мл), подвергали экстракции EtOAc (100 мл × 2). Органические фазы собирали, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 30В (6 г, неочищенного) в виде черно-коричневого масла. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 218,9, 220,9.

[05001 К раствору NaH (1,64 г, 41,09 ммоль, чистота 60%) в ТГФ (80 мл) при 0°С добавляли раствор соединения 30В (6 г, 27,39 ммоль) в ТГФ (20 мл). После добавления смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем раствор охлаждали до 0°С и добавляли раствор SEM-Cl (5,34 мл, 30,13 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Далее смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли по каплям Н2О (100 мл) для гашения реакции. Смесь подвергали экстракции EtOAc (100 мл × 2). Органические фазы собирали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 30С (3 г, выход: 31,14%) в виде желтого масла.

[0501] К раствору соединения 30С (2,60 г, 7,44 ммоль) и PhB(OH)2 (1,09 г, 8,93 ммоль) в диоксане (36 мл) и H2O (12 мл) добавляли Pd(dtbpf)Cl2 (485 мг, 0,74 ммоль) и K3PO4 (4,74 г, 22,32 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере N2 в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл), подвергали экстракции EtOAc (20 мл × 2). Органические фазы собирали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = 10:1) с получением соединения 30D (2,40 г, выход: 93,1%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 347,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 2Н), 7,56-7,34 (m, 3Н), 5,52 (s, 2Н), 4,25-4,16 (m, 2Н), 3,70-3,62 (m, 2Н), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 0,94-0,85 (m, 2Н), 0,03-0,02 (m, 9Н).

[0502] Раствор соединения 30D (200 мг, 577,20 мкмоль) в МеОН (4 мл), и затем добавляли по каплям NaOH (230 мг, 5,77 ммоль) в Н2О (4 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли путем добавления Н2О (10 мл) и затем подвергали экстракции МТБЭ (10 мл × 2). Водные слои нейтрализовали путем добавления 1 н. HCl до рН ~ 3 и подвергали экстракции EtOAc (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 30Е (140 мг, выход: 76,17%) в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (ушир. s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 2Н), 7,53-7,36 (m, 3Н), 5,50 (s, 2Н), 3,66 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 0,90 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 0,01-0,04 (m, 9Н).

[0503] Соединение 30G (140 мг, выход: 93,72%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 30Е. Соединение 30G: 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15-8,00 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,66-7,52 (m, 2Н), 7,43-7,23 (m, 9Н), 5,46 (ушир. d, J=6,8 Гц, 1H), 5,38-5,30 (m, 1H), 3,76-3,57 (m, 2Н), 3,27-3,12 (m, 1H), 2,96-2,76 (m, 1H), 0,94-0,89 (m, 2Н), 0,03-0,00 (m, 9Н).

[0504] К раствору соединения 30G (18,00 мг, 36,54 мкмоль) в этилацетате (1,00 мл) добавляли 4 М HCl/EtOAc (5,00 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли петролейный эфир (50 мл), смесь перемешивали в течение 3 мин, фильтровали, и целевое твердое вещество сушили под вакуумом с получением соединения 30 (6,00 мг, выход: 45,31%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,34 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, 2Н), 7,35-7,28 (m, 4Н), 7,28-7,23 (m, 5Н), 7,23-7,16 (m, 2Н), 5,30-5,21 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,83 (dd, J=9,8, 13,8 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 363,1.

ПРИМЕР 12

СОЕДИНЕНИЯ 32, 458, 476-479, 521

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (32)

[0505] К раствору т-BuONO (3,19 г, 30,94 ммоль, 3,67 мл) в CH3CN (60 мл) добавляли CuBr2 (6,91 г, 30,94 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа в атмосфере N2. Затем добавляли порциями соединение 32А (4,00 г, 25,78 ммоль). После нагревания до 70°С и перемешивания в течение 12 ч смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (100 мл). Затем смесь промывали HCl (1 М, 100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением промежуточного соединения 32 В (5,6 г, неочищенного) в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 220,9.

[0506] К раствору соединения 32В (5,6 г, 25,57 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляли MeI (14,52 г, 102,28 ммоль, 6,37 мл) и Cs2CO3 (33,32 г, 102,28 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли Н2О (1000 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (500 мл), затем органический слой промывали солевым раствором (500 мл × 3), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток (4 г) очищали посредством препаративной ВЭЖХ (в основных условиях). Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир / этилацетат = от 10/1 до 5:1). Соединение 32С (1 г, выход: 16,8%) получали в виде белого твердого вещества. Соединение 32D (2 г, выход: 33,6%) получали в виде белого твердого вещества.

[0507] Соединение 32С: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,93 (s, 1H), 4,24-4,18 (m, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 1,28-1,23 (m, 3Н).

[0508] Соединение 32D: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 1,26-1,22 (m, 3Н).

[0509] Смесь этильного производного соединения 32D (500,0 мг, 2,15 ммоль), фенилбороновой кислоты (314,6 мг, 2,58 ммоль), Pd(dtbpf)Cl2 (140,1 мг, 215,00 мкмоль), K3PO4 (1,37 г, 6,45 ммоль) в диоксане (30 мл) и Н2О (10 мл) дегазировали и продували N2 3 раза. После перемешивания при 70°С в течение 1 часа в атмосфере N2 смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (30 мл). Затем смесь промывали HCl (1 М, 50 мл), насыщенным водным NaHCO3 (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением промежуточного соединения 32Е (480 мг, неочищенного) в виде коричневого масла. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 230,9.

[0510] К раствору соединения 32Е (380,0 мг, 1,65 ммоль) в МеОН (5 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли NaOH (2 М, 16,5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали и разбавляли Н2О (10 мл), смесь подвергали экстракции этилацетатом (10 мл), в водную фазу добавляли HCl (1 М) до рН ~ 3, затем смесь подвергали экстракции этилацетатом (20 мл), органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Соединение 32F (320 мг, выход: 95,9%) было получено в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,03-11,85 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 2Н), 7,40-7,30 (m, 3Н), 3,87 (s, 3Н).

[0511] Соединение 32 (40,0 мг, выход: 64,7%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 32F. Соединение 32: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,05 (s, 2Н), 7,81 (ушир. s, 1H), 7,63-7,53 (m, 2Н), 7,39-7,20 (m, 8Н), 5,33-5,26 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 3Н), 3,21-3,13 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 377,1.

N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (458)

[0512] Соединение 458 (270 мг, выход: 67,4%, белое твердое вещество) было получено, как в случае соединения 12, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 32F, и гидрохлорида 3-амино-N-циклопропил-2-гидрокси-4-фенилбутанамида. Соединение 458: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,80 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,38 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,56 (s, 2Н), 7,36-7,17 (m, 8Н), 5,28 (s, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,16 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,89-2,73 (m, 2Н), 0,71-0,52 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 417,1.

(S)-N-(4-ФТОР-3-OKCO-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (476)

[0513] Соединение 476 (36,8 мг, выход: 34,22%, белое твердое вещество) было получено, как в случае соединения 12, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 32F, и гидрохлорида (2S,3S)-3-амино-1-фтор-4-фенилбутан-2-ола. Соединение 476: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 2Н), 7,46-7,37 (m, 3Н), 7,25-7,19 (m, 3Н), 6,94-6,84 (m, 2Н), 6,06 (d, J=6,4 Гц, 1H), 5,03-4,71 (m, 3Н), 3,93 (s, 3Н), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,85-2,76 (m, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 366,1.

(S)-N-(4-ФТОР-3-ОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРАЗИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (477)

[0514] Соединение 477 (110 мг, выход: 90,33%, белое твердое вещество) было получено, как в случае соединения 12, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 85В, и гидрохлорида (2S,3S)-3-амино-1-фтор-4-фенилбутан-2-ола. Соединение 477: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (s, 1H), 9,08-9,00 (m, 1H), 8,50-8,48 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,27-7,24 (m, 3Н), 7,17-7,12 (m, 2Н), 6,79 (s, 1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 5,11-4,79 (m, 2Н), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,38 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 368,1.

(S)-N-(4-ФТОР-3-ОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРИДИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (478)

[0515] Соединение 478 (82 мг, выход: 54,97%, белое твердое вещество) было получено, как в случае соединения 12, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 12F, и гидрохлорида (2S,3S)-3-амино-1-фтор-4-фенилбутан-2-ола. Соединение 478: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,70 (d, J=6,40 Гц, 1H), 8,14 (d, J=4,40 Гц, 1H), 7,92-7,83 (m, 2Н), 7,26-7,14 (m, 6Н), 6,88 (s, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 5,05-4,74 (m, 2Н), 3,29-3,18 (m, 2Н), 2,35 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 367,2.

(S)-N-(4-ФТОР-3-ОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (479)

[0516] Соединение 479 (100 мг, выход: 82,06%, белое твердое вещество) было получено, как в случае соединения 12, из соответствующей промежуточной карбоновой кислоты, 3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты и гидрохлорида (2S,3S)-3-амино-1-фтор-4-фенилбутан-2-ола. Соединение 479: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,28 (m, 8Н), 7,08-7,03 (m, 2Н), 6,51 (s, 1H), 6,28 (ушир. d, J=7,0 Гц, 1H), 5,20-5,13 (m, 1H), 5,03-4,73 (m, 2Н), 3,22-3,15 (m, 1H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,35 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 366,1.

(S)-N-(4-ФТОР-3-ОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-(2-ФТОР-4-((ПРОП-2-ИН-1-ИЛОКСИ)МЕТИЛ)ФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (521)

[0517] Соединение 521 (250 мг, выход: 78,40%, белое твердое вещество) получали в условиях сочетания, используемых для соединения 476, из соответствующего промежуточного соединения этил-3-иод-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата и (2-фтор-4-(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты с последующим алкилированием с помощью 3-бромпроп-1-ина, и затем полученное промежуточное соединение подвергали гидролизу и сочетанию с гидрохлоридом (2S,3S)-3-амино-1-фтор-4-фенилбутан-2-ола, как в случае соединения 12, с получением соединения 521. Соединение 521: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 7,40 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,24-7,13 (m, 5Н), 6,94-6,92 (m, 2Н), 5,97 (d, J=6,4 Гц, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 4,96-4,83 (m, 1H), 4,83-4,70 (m, 1H), 4,66 (s, 2Н), 4,19 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,03 (d, J=6,4 Гц, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,49 (t, J=2,3 Гц, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 452,2.

ПРИМЕР 13

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-ЭТИЛ-1-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (33)

[0518] Смесь соединения 33А (46,73 мл, 342,14 ммоль) и бутан-2-она (30,46 мл, 342,14 ммоль) добавляли по каплям к раствору NaOEt (полученному путем растворения Na (9,5 г) в EtOH (200 мл)) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 16 ч. рН реакционной смеси доводили до ~ 6-7 с помощью HCl (2 М) и затем удаляли растворитель с получением остатка, который разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали солевым раствором (150 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 10:1) с получением соединения 33В (23,0 г, выход: 39,0%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 14,34 (ушир. s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,28 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,47 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 1,34-1,27 (m, 3Н), 1,11 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[0519] Смесь соединения 33 В (10 г, 58,08 ммоль), О-метилгидроксиламина (4,85 г, 58,08 ммоль, HCl) и молекулярного сита с размером ячейки 4А° (10 г) в ДМФА (100 мл) перемешивали при 20-25°С в течение 20 ч. Смесь фильтровали для удаления молекулярного сита с размером ячейки 4А°, и фильтрат разбавляли Н2О (800 мл), подвергали экстракции этилацетатом (300 мл × 3). Органическую фазу объединяли и промывали солевым раствором (300 мл × 3) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 5:1) с получением соединения 33С (3,5 г, выход: 29,95%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,41-4,29 (m, 2H), 4,06 (s, 3Н), 3,71 (s, 2H), 2,60-2,46 (m, 2H), 1,42-1,32 (m, 3Н), 1,08 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

[0520] Смесь соединения 33С (3,5 г, 17,39 ммоль) и фенилгидразина (1,88 г, 17,39 ммоль) в АсОН (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли, и рН остатка доводили до ~ 7-8 с помощью насыщенного водного NaHCO3, и остаток подвергали экстракции этилацетатом (60 мл × 2). Органическую фазу объединяли и промывали солевым раствором (50 мл), концентрировали с получением остатка, который очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 5:1) с получением соединения 33D (0,3 г, 1,23 ммоль, выход 7,05%) в виде желтого твердого вещества и соединения 33Е (3,0 г, 12,21 ммоль, выход 70,19%) в виде желтого масла.

[0521] Соединение 33D: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,37 (m, 5Н), 6,87 (s, 1H), 4,24 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,76 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,32 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 245,0. Соединение 33Е: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,46-7,31 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,35 (q, J=7,1 Гц, 1H), 2,58 (q, J=7,4 Гц, 1H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 1H), 1,16 (t, J=7,5 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 245,0.

[0522] Смесь соединения 33D (3,0 г, 12,28 ммоль) и LiOH⋅H2O (3,09 г, 73,68 ммоль) в МеОН (10 мл) и H2O (3 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. рН реакционной смеси доводили до ~ 3-4 с помощью HCl (2 М) и удаляли растворитель. Остаток подвергали экстракции этилацетатом (100 мл × 3) и объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4. Фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением соединения 33F (2,7 г, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,58 (ушир. s, 1H), 7,46-7,34 (m, 5Н), 6,89 (s, 1H), 2,73 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,28 (t, J=7,6 Гц, 3Н), МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 216,9.

[0523] Смесь соединения 33F (2,7 г, 12,49 ммоль) и 1-гидроксипирролидин-2,5-диона (1,44 г, 12,49 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем добавляли по каплям раствор DCC (2,6 г, 12,61 ммоль, 2,55 мл) в ТГФ (10 мл) при 0°С и перемешивали при 25-30°С в течение 16 ч. Затем фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением соединения 33G (4,0 г, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. Продукт непосредственно использовали на следующей стадии.

[0524] Смесь соединения 33G (0,2 г, 638,35 мкмоль), соединения 12G (147,3 мг, 638,35 мкмоль, HCl) и DIEA (0,25 мл, 1,28 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 20-25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (60 мл) и этилацетатом (30 мл) и перемешивали при 20-25°С в течение 0,5 ч. Белое твердое вещество выпадало в осадок, и его отфильтровывали, осадок на фильтре промывали Н2О (10 мл × 2) и сушили над при пониженном давлении с получением соединения 33Н (100,0 мг, выход: 39,24%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,53-8,11 (m, 1H), 7,40-7,20 (m, 10Н), 7,16-7,01 (m, 2Н), 6,59 (s, 1H), 5,96-5,69 (m, 1H), 4,49-4,36 (m, 1H), 4,03-3,90 (m, 1H), 2,96-2,70 (m, 2Н), 2,62 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 1,22 (t, J=7,5 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 393,0.

[0525] Смесь соединения 33Н (100 мг, 254,81 мкмоль) и DMP (540,4 мг, 1,27 ммоль, 394,44 мкл) в ДМСО (5,0 мл) перемешивали при 25-30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (20 мл) и добавляли в нее для гашения реакции смесь насыщенного водного NaHCO3 и водного (10%) Na2S2O3 (80 мл, 1:1) и перемешивали при 20-25°С в течение 0,5 часа. Белое твердое вещество выпадало в осадок, и его отфильтровывали, осадок на фильтре промывали Н2О (3 мл × 2) и сушили при пониженном давлении с получением соединения 33 (20,0 мг, выход: 20%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,10 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,36-7,20 (m, 8Н), 7,18-7,10 (m, 2Н), 6,58 (s, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 3,18 (dd, J=3,5, 13,9 Гц, 1H), 2,80 (dd, J=10,6, 13,7 Гц, 1H), 2,60 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 1,20 (t, J=7,6 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 391,1.

ПРИМЕР 14

(S)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1-(1-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (34)

[0526] К раствору 34А (15 г, 180,53 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли этил-2-оксоацетат (47,9 г, 234,69 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 34 В (55,3 г, неочищенного) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 167,8.

[0527] К раствору 34 В (40 г, 239 ммоль) в EtOH (400 мл) добавляли K2CO3 (50 г, 362 моль) и 1-(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензол (40 г, 204,88 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 5:2) с получением соединения 34С (12 г, выход: 24,3%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,80-11,35 (m, 1H), 7,87 (d, J=1,10 Гц, 1H), 7,84 (d, J=1,10 Гц, 1H), 7,58 (d, J=2,43 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,43 Гц, 1H), 4,25 (q, J=7,06 Гц, 2Н), 1,29 (t, J=7,17 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 207,0.

[0528] Смесь 34С (5 г, 24,3 ммоль), фенилбороновой кислоты (4,4 г, 36,4 ммоль), Cu(ОАс)2 (4,4 г, 24,3 ммоль), триэтиламина (7,4 г, 72,8 ммоль) в ДХМ (200 мл) дегазировали и продували О2 3 раза, и затем смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч в атмосфере О2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир:этилацетат = от 1:0 до 2:1). Соединение 34D (2,3 г, выход: 33,6%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,94 (m, 2Н), 7,87 (s, 1H), 7,71 (ушир. d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,49 (ушир. t, J=7,1 Гц, 2Н), 7,36 (ушир. d, J=7,1 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 6,70-6,61 (m, 1H), 4,29 (dd, J=2,1, 7,2 Гц, 2Н), 1,38-1,22 (m, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 282,9.

[0529] К раствору 34D (2,5 г, 8,86 ммоль) в ТГФ (30 мл) и H2O (6 мл) добавляли NaOH (708 мг, 17,7 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ТГФ и затем промывали EtOAc (20 мл). Водный слой подкисляли с помощью 1 М HCl (до рН ~ 5) и затем подвергали экстракции EtOAc (30 мл × 3). Объединенный органический слой промывали H2O (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 34Е (1,90 г, выход: 84,31%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,62 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,86 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,76 (s, 1H), 7,53 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 7,39-7,31 (m, 1H), 6,77 (d, J=2,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) (М+Н)+ 254,9.

[0530] Соединение 34 (50 мг, выход: 62,8%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 6, из соответствующих промежуточных соединений 34Е и 21G. Соединение 34: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,66 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,45 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 4Н), 7,08 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 6,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,84 (q, J=6,4 Гц, 1H), 3,21 (d, J=6,4 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+H2O+Н)+ 404,1.

ПРИМЕР 15

СОЕДИНЕНИЯ 35, 205

(S)-N-(1-AMHHO-5-МЕТИЛ-1,2-ДИОКСОГЕКСАН-3-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (35)

[0531] К раствору соединения 35А (20 г, 86,47 ммоль), N-метоксиметанамина (12,65 г, 129,71 ммоль, HCl), HOBt (11,68 г, 86,47 ммоль) в ДХМ (400 мл) добавляли DIEA (33,53 г, 259,41 ммоль, 45,31 мл) при 0°С. После этого реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,1 ч и затем добавляли EDCI (19,89 г, 103,76 ммоль), после добавления реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка, и остаток растворяли в EtOAc (400 мл), промывали 1 н. HCl (400 мл × 2), насыщ. NaHCO3 (400 мл × 2) и солевым раствором (400 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир~петролейный эфир : EtOAc = 10:1). Соединение 35 В (40,32 г, выход: 84,98%) получали в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,04 (ушир. d, J=9,0 Гц, 1H), 4,71 (ушир. s, 1H), 3,77 (s, 3Н), 3,18 (s, 3Н), 1,80-1,63 (m, 2Н), 1,42 (s, 10Н), 0,93 (dd, J=6,5, 14,2 Гц, 6Н).

[0532] К смеси LAH (1,53 г, 40,41 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям раствор соединения 35В (10,08 г, 36,74 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С в атмосфере N2. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли по каплям EtOAc (150 мл) при 0°С и подкисляли до рН ~ 1~2 с помощью 1 н. HCl, затем добавляли насыщенный водный NaHCO3 (150 мл × 3) и солевой раствор (150 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Соединение 35С (27,89 г, выход: 88,15%) получали в виде желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,71-9,32 (m, 1H), 4,99 (ушир. s, 1H), 4,20 (ушир. d, J=2,9 Гц, 1H), 1,79-1,69 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,43-1,40 (m, 10Н), 0,93 (dd, J=1,4, 6,5 Гц, 6Н).

[0533] К раствору соединения 35С (4 г, 18,58 ммоль), соединения 35D (3,16 г, 37,16 ммоль, 3,40 мл) и Ef3N (2,26 г, 22,30 ммоль, 3,09 мл) в сухом ДХМ (40 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл ДХМ, промывали 0,5 н. HCl (100 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали. Затем остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : EtOAc = 10:1). Соединение 35Е (3,9 г, выход: 86,63%) получали в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,80 (ушир. s, 1H), 4,58-4,36 (m, 1H), 4,02-3,91 (m, 0,5Н), 3,77 (ушир. s, 0,5Н), 1,75-1,60 (m, 2Н), 1,51-1,33 (m, 10Н), 1,03-0,89 (m, 6Н).

[0534] К раствору соединения 35Е (15 г, 61,90 ммоль) и K2CO3 (17,11 г, 123,80 ммоль) в ДМСО (300 мл) добавляли Н2О2 (70,17 г, 2,15 моль, 60 мл) в атмосфере N2 при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и медленно добавляли в нее для гашения реакции насыщенный водный Na2S2O3 (300 мл) при охлаждении ледяной водой. Смесь подвергали экстракции EtOAc (300 мл × 3), и объединенные экстракты промывали насыщенным водным Na2S2O3 (300 мл × 3). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток разбавляли EtOAc (20 мл) и МТБЭ (200 мл), твердое вещество собирали и сушили под вакуумом. Соединение 35F (15,15 г, выход: 47,01%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,31-6,96 (m, 2Н), 6,33 (ушир. d, J=9,0 Гц, 0,6Н), 5,95 (d, J=9,5 Гц, 0,4Н), 5,44 (ушир. d, J=5,1 Гц, 1H), 3,93-3,65 (m, 2Н), 1,57-1,47 (m, 1H), 1,41-1,23 (m, 10Н), 0,95-0,70 (m, 7Н).

[0535] К раствору соединения 35F (5,42 г, 20,82 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли HCl/диоксан (4 М, 55 мл) при 25°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли в нее 40 мл МТБЭ, и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем смесь фильтровали с получением целевого соединения. Соединение 35G (3,8 г, выход: 92,80%) получали в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (ушир. s, 1,5Н), 7,87 (ушир. s, 0,5Н), 7,57-7,35 (m, 2Н), 4,22 (d, J=2,5 Гц, 0,7Н), 4,02 (d, J=3,8 Гц, 0,ЗН), 3,57 (s, 1H), 3,45 (ушир. d, J=3,5 Гц, 1H), 1,81-1,58 (m, 1H), 1,54-1,33 (m, 1, 3Н), 1,21 (ddd, J=4,3, 9,5, 14,1 Гц, 0,7Н), 0,93-0,67 (m, 6Н).

[0536] Соединение 35 (48 мг, выход: 44,55%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующих промежуточных соединений 23А и 35G. Соединение 35: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,99 (ушир. d, J=7,1 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,89-7,77 (m, 3Н), 7,54-7,48 (m, 3Н), 5,20 (ddd, J=3,3, 7,0, 10,6 Гц, 1H), 2,29 (s, 3Н), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,56-1,36 (m, 2Н), 0,92 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 0,89-0,84 (m, 3Н).

(S)-N-(1-AMHHO-1,2-ДИОКСО-5-ФЕНИЛПЕНТАН-3-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (205)

[0537] К смеси (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-фенилбутановой кислоты (5 г, 17,90 ммоль) и N-метоксиметанамина (2,76 г, 28,26 ммоль, HCl), HOBt (2,55 г, 18,84 ммоль) в ДХМ (100,00 мл) добавляли по каплям DIEA (9,88 мл, 56,53 ммоль) и EDCI (4,33 г, 22,61 ммоль) порциями при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли Н2О (200 мл). Два слоя разделяли, и водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали 0,5 н. HCl (2×150 мл) и NaHCO3 (2×150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 3:1) с получением соединения 205А (4,15 г, выход 68,32%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,35-7,23 (m, 2H), 7,22-7,04 (m, 4H), 4,45-4,21 (m, 1H), 3,59 (s, 3Н), 3,06 (s, 3Н), 2,81-2,68 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 1,86-1,65 (m, 2H), 1,45-1,29 (s, 9H).

[0538] К раствору LiAlH4 (88,3 мг, 2,32 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям раствор соединения 205А (500 мг, 1,55 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°С в атмосфере N2. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 1 н. HCl (20 мл), насыщенным NaHCO3 (2×20 мл), солевым раствором (15 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 205В (400 мг, 1,52 ммоль) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,4 (s, 1H), 7,33-7,05 (m, 5H), 3,82-3,72 (m, 1H), 2,71-2,51 (m, 2H), 1,97-1,9 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,51-1,25 (m, 10Н).

[0539] Раствор соединения 205В (1,86 г, 7,06 ммоль), 2-гидрокси-2-метилпропаннитрила (1,29 мл, 14,12 ммоль) и Et3N (1,17 мл, 8,47 ммоль) в сухом ДХМ (60 мл) перемешивали при 30°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл), промывали 0,5 н. HCl (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 5/1 до 3:1) с получением соединения 205С (900 мг, выход 43,90%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,44-7,21 (m, 5H), 6,75-6,58 (m, 1H), 4,70-4,29 (m, 1H), 3,80-3,51 (m, 1H), 2,86-2,68 (m, 1H), 2,62-2,59 (m, 1H), 2,04-1,64 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 9H).

[0540] К раствору соединения 205С (900 мг, 3,1 ммоль) и K2CO3 (856,9 мг, 6,2 ммоль) в ДМСО (18 мл) добавляли H2O2 (3,06 мл, 106,14 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и медленно добавляли в нее для гашения реакции насыщенный водный Na2S2O3 (500 мл) при охлаждении ледяной водой. Смесь подвергали экстракции EtOAc (3×500 мл), и объединенные экстракты промывали насыщенным водным Na2S2O3 (2×300 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Смесь обрабатывали МТБЭ и затем фильтровали ее с получением соединения 205D (500 мг, выход 52,30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,34-7,11 (m, 1Н), 6,81-6,67 (m, 1H), 5,54-5,35 (m, 1H), 5,19-5,05 (m, 2H), 4,28-4,12 (m, 1H), 3,85-3,72 (s, 1H), 2,81-2,54 (m, 2H), 2,24-1,99 (m, 2H), 2,98-2,78 (m, 1H), 1,65-1,41 (m, 9H).

[0541] К раствору соединения 205D (250 мг, 810,71 мкмоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl/диоксан (4 M, 1,06 мл) при 25°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 32°С в течение 2 часов и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 1:2) с получением соединения 205Е (180 мг, выход 90,64%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,15-8,02 (m, 1H), 8,01-7,75 (m, 1H), 7,65-7,48 (m, 2H), 7,37-7,26 (m, 2H), 7,25-7,05 (m, 5H), 6,52-6,24 (s, 1H), 4,16-4,05 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 1,95-1,61 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H).

[0542] Соединение 205 (23,5 мг, выход 31,69%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующих промежуточных соединений 23А и 205Е. Соединение 205: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,84-7,72 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3Н), 7,26-7,12 (m, 4H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,66 (ушир. s, 1H), 6,19 (ушир. s, 1H), 5,51-5,34 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,47 (s, 3Н), 2,38-2,25 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 1H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 392,1.

ПРИМЕР 16

СОЕДИНЕНИЯ 36, 49, 409, 455

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРИМИДИН-2-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (36)

[0543] К раствору соединения 36В (1,31 г, 9,08 ммоль) в АсОН (50 мл) добавляли соединение 36А (1 г, 9,08 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Смесь выливали в ДХМ (50 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), NaHCO3 до рН ~ 8~9 и сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 10:1 до 5:1) с получением соединений 36С и 36D. Соединение 36С (500 мг, 2,29 ммоль, выход 25,24%, белое твердое вещество): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,03-8,79 (m, 2H), 7,67-7,45 (m, 1Н), 6,87 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,29 (s, 3Н). Соединение 36D (1 г, выход 50,47%, белое твердое вещество): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,03-8,89 (m, J=4,9 Гц, 2H), 7,67-7,55 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,84 (s, 3Н), 2,60 (s, 3H).

[0544] Промежуточное соединение 36F (39,6 мг, выход 90%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 85, из соединения 36С. МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 205. Соединение 36 (15,5 мг, выход 43,77%, коричневое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующего промежуточного соединения 36F. Соединение 36: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,99-8,95 (m, 2H), 8,50-8,39 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 1H), 7,31-7,17 (m, 5H), 6,68 (s, 1H), 5,51-5,45 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,58 (s, 3Н).

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРИМИДИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (49)

[0545] Следуя методике получения соединения 36, соединение 49 (21 мг, выход 38,4%, белое твердое вещество) получали из соответствующего промежуточного соединения 36D. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,08-8,98 (m, 1H), 8,76-8,70 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 4H), 7,26-7,19 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,31-5,25 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,27 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 379.

N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (409)

[0546] Следуя методике получения соединения 36, соединение 409 (4225,7 мг, выход 80,2%, белое твердое вещество) получали из соответствующих исходных веществ, а именно 4-гидразинилпиримидина и промежуточного соединения 274D. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,22 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,84 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,31-7,21 (m, 5H), 6,52 (s, 1H), 5,41-5,33 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,28 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+1)+ 379,0.

N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРИМИДИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (455)

[0547] Следуя методике получения соединения 36, соединение 455 (180 мг, выход 71,6%, белое твердое вещество) получали из соответствующих исходных веществ, а именно 36F и 3-амино-N-циклопропил-2-гидрокси-4-фенилбутанамида. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,05-9,00 (m, 1H), 9,03 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,78 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,69 (d, J=4,9 Гц, 2H), 7,44 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,29-7,18 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,31-5,24 (m, 1H), 3,12 (dd, J=3,7, 13,9 Гц, 1H), 2,84-2,71 (m, 2H), 2,24 (s, 2H), 2,27-2,19 (m, 1H), 0,67-0,54 (m, 4H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 419,2.

ПРИМЕР 17

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-(2H-ИНДАЗОЛ-2-ИЛ)ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (37)

[0548] Смесь соединения 37А (250 мг, 2,12 ммоль), Cs2CO3 (2,07 г, 6,36 ммоль) в толуоле (40 мл) перемешивали при 110°С в течение 13 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 5:1) с получением соединения 37В (43,75 мг, выход 7,55%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 274. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (s, 1Н), 8,68 (s, 1H), 7,85-7,65 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,17-7,05 (m, 1H), 4,44-4,24 (m, 2H), 1,28 (m, 3H).

[0549] Смесь соединения 37В (35 мг, 128,06 мкмоль), LiOH (9,2 мг, 384,18 мкмоль) в воде (1 мл) и МеОН (5 мл) перемешивали при 27°С в течение 2 ч. МеОН выпаривали. К остатку добавляли воду (10 мл). Смесь подвергали экстракции МТБЭ (5 мл) и разделяли. Водный слой подкисляли до рН ~ 3 с помощью 1 н. HCl и подвергали экстракции этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением соединения 37D (25,3 мг, выход 80,55%) в виде коричневого твердого вещества.

[0550] Соединение 37 (4 мг, 8,47 мкмоль, выход 5,95%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 37D. Соединение 37: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,72-12,49 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,80-7,64 (m, 1H), 7,46-7,29 (m, 2H), 7,20-6,98 (m, 6H), 6,83-6,72 (m, 1H), 5,97-5,84 (m, 1H), 5,52-5,40 (m, 1H), 3,56-3,33 (m, 2H).

ПРИМЕР 18

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(НАФТАЛИН-1-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (38)

[0551] Смесь, состоящую из соединения гидрохлорида нафталин-1-илгидразина (4,05 г, 20,81 ммоль) и соединения 38А (3,0 г, 20,81 ммоль) в АсОН (30 мл), перемешивали при 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли CH2Cl2 (100 мл). Органическую фазу промывали насыщ. NaHCO3 (20 мл × 2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 4:1) с получением соединения 38В (154,3 мг, выход 2,79%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,96 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,57-7,52 (m, 1Н), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 1Н), 7,22 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 3,62 (s, 3Н), 2,43 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (M+1)+ 267,1.

[0552] К смеси соединения 38 В (160 мг, 570,78 мкмоль) в МеОН (10 мл) и H2O (5 мл) добавляли LiOH⋅H2O (71,9 мг, 1,71 ммоль) одной порцией, и смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Остаток разбавляли H2O (10 мл), доводили рН до ~ 3 с помощью 1 н. HCl и затем подвергали экстракции EtOAc (40 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 38С (140 мг, выход 97,23%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,96-7,83 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,87 (s, 1Н), 2,37 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (M+1)+ 252,9.

[0553] Соединение 38 (10,6 мг, выход 13,31%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 38С. Соединение 38: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00-7,89 (m, 2H), 7,57-7,43 (m, 4H), 7,28 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,10 (m, 3Н), 6,82-6,72 (m, 2H), 6,69 (s, 1Н), 6,54 (ушир. s, 1Н), 6,16 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 5,48-5,33 (m, 2H), 3,19-3,09 (m, 1Н), 2,94-2,84 (m, 1Н), 2,40 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (M+1)+ 427,2.

ПРИМЕР 19

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-(1H-ИНДАЗОЛ-1-ИЛ)ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (40)

[0554] Смесь, состоящую из соединения 40А (500 мг, 2,12 ммоль), индазола (250,5 мг, 2,12 ммоль), Cs2CO3 (2,07 г, 6,36 ммоль) в толуоле (40 мл), перемешивали при 110,6°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (в условиях HCl) с получением соединения 40В (56 мг, выход 9,67%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,94 (s, 1H), 8,26 (s, 1Н), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,48-7,43 (m, 1Н), 7,28-7,24 (m, 1Н), 4,24 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,17-1,12 (m, 1Н), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 2H).

[0555] К смеси соединения 40В (50 мг, 182,94 мкмоль) в МеОН (2 мл) добавляли LiOH (13,1 мг, 548,83 мкмоль) одной порцией, и смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Остаток разбавляли H2O (8 мл), доводили рН до ~ 3 с помощью 1 н. HCl и затем подвергали экстракции EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 40С (42 мг, выход 93,61%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,95 (s, 1Н), 8,73 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,43(t, J=7,6 Гц, 1Н).

[0556] К раствору, состоящему из соединения 40С (42 мг, 171,25 мкмоль) и 1-гидроксипирролидин-2,5-диона (20,7 мг, 179,81 мкмоль) в ДМЭ (5 мл), добавляли EDCI (49,24 мг, 256,87 мкмоль) одной порцией при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 9 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ДМЭ. Остаток разбавляли EtOAc (60 мл), промывали 1 н. HCl (10 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (10 мл × 3). Органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 40D (60 мг, неочищенного) в виде светло-желого масла. МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 342,8.

[0557] Соединение 40 (15,10 мг, выход 50,57%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 6, из соответствующих исходных веществ, соединения 40D и 12G. Соединение 40: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 11,07 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,85 (s, 1H), 8,33-8,28 (m, 1Н), 7,86 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,57-7,52 (m, 1Н), 7,35-7,31 (m, 1Н), 7,16-7,08 (m, 5H), 6,77 (ушир. s, 1Н), 5,81-5,75 (m, 1Н), 5,55 (ушир. s, 1Н), 3,43-3,37 (m, 1Н), 3,26-3,19 (m, 1Н). МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 420,1.

ПРИМЕР 20

СОЕДИНЕНИЯ 41-43, 64-65, 67, 71, 76, 87, 100, 116, 132, 134-135, 137, 203-204

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(ПИРИДИН-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (41)

[0558] К смеси соединения 24Е (100 мг, 528 мкмоль) и соединения 41В (148 мг, 634 мкмоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли HBTU (240 мг, 634 мкмоль) одной порцией при 25°С и перемешивали в течение 5 мин, и затем добавляли DIEA (273 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Анализ посредством ЖХМС свидетельствовал о том, что соединение 24Е оставалось, и был обнаружен продукт, которому соответствовал МС целевого соединения. Затем остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (в условиях ТФУ) с получением соединения 41А (130 мг, выход: 60,6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9,12 (ушир. s, 1Н), 8,49 (ушир. d, J=3,8 Гц, 1H), 7,95-7,74 (m, 2H), 7,50 (ушир. s, 1H), 7,37-7,16 (m, 5H), 7,13-7,01 (m, 1H), 4,69-4,52 (m, 1H), 4,22-4,03 (m, 1H), 3,29 (ушир. s, 1H), 3,11-2,74 (m, 2H), 2,69-2,51 (m, 1H), 0,77-0,59 (m, 2H), 0,56-0,38 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 405,2.

[0559] К раствору соединения 41А (130 мг, 320 мкмоль) в ДХМ (10 мл) добавляли DMP (543 мг, 1,3 ммоль, 397 мкл) одной порцией при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин. Анализ посредством ЖХМС свидетельствовал о том, что соединение 41А полностью израсходовалось, и был обнаружен один основной пик, которому соответствовал MC целевого соединения. Затем смесь разбавляли ДХМ (80 мл), добавляли в нее для гашения реакции 10% Na2S2O3/насыщенный водный NaHCO3 (об./об. = 1/1, 20 мл). Органический слой отделяли, и водный слой подвергали экстракции ДХМ (30 мл × 2). Объединенный органический слой промывали H2O (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Затем остаток очищали посредством рекристаллизации из простого изопропилового эфира (20 мл) с получением соединения 41 (20,6 мг, выход: 30,9%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,96 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,79 (ушир. d, J=5,0 Гц, 1H), 8,45 (ушир. d, J=4,6 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (dd, J=7,0, 5,2 Гц, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,24 (ушир. d, J=4,2 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,32-5,22 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,19 (dd, J=13,8, 3,6 Гц, 1H), 2,89-2,71 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H), 0,60-0,55 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 403,2.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(1-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (42)

[0560] Соединение 42 (19,3 мг, выход: 55,2%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 34Е. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,82 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,57 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,36 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,32 (d, J=4,4 Гц, 4H), 7,27-7,20 (m, 1H), 6,48 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,34-5,26 (m, 1H), 3,21 (dd, J=13,8, 3,6 Гц, 1H), 2,86 (dd, J=13,8, 10,3 Гц, 1H), 2,81-2,72 (m, 1H), 0,71-0,63 (m, 2H), 0,62-0,53 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (М+H)+ 469,1.

(S)-1-(БЕНЗО[D]ТИАЗОЛ-2-ИЛ)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (43)

[0561] Соединение 43 (24,4 мг, выход: 43%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 29D. Соединение 43: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,13 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 8,77 (ушир. d, J=4,9 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59-7,43 (m, 2H), 7,27 (d, J=4,0 Гц, 4Н), 7,22-7,12 (m, 1H), 5,34-5,16 (m, 1H), 3,18 (dd, J=13,9, 3,3 Гц, 1H), 2,83 (dd, J=13,7, 10,1 Гц, 1H), 2,72 (ушир. d, J=4,2 Гц, 1H), 0,69-0,58 (m, 2H), 0,54 (ушир. d, J=2,9 Гц, 2H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 460,1.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРИМИДИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (65)

[0562] К смеси соединения 65А (80 мг, 366,62 мкмоль) в МеОН (5 мл) и H2O (1 мл) добавляли LiOH⋅H2O (27,1 мг, 645,87 мкмоль). Смесь перемешивали при 31°С в течение 1 ч. Смесь упаривали для удаления МеОН, затем ее промывали водой (3×50 мл) и подвергали экстракции МТБЭ (2×50 мл). Водные слои подкисляли до рН ~ 4 с помощью 1 н. HCl, затем раствор подвергали экстракции этилацетатом (3×100 мл). Органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 65В (50 мг, выход 66,79%), которое было получено в виде белого твердого вещества.

[0563] Соединение 65 (11,8 мг, выход 87,93%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующих промежуточных соединений 65В и 41В. Соединение 65: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,94 (s, 2H), 8,87-8,79 (m, 1H), 8,51-8,44 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,34-7,09 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 5,53-5,39 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 4Н), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 0,71-0,54 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 419,2.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-(2Н-ИНДАЗОЛ-2-ИЛ)ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (64)

[0564] Соединение 64 (48,2 мг выход 87,93%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 64А. Соединение 64: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,99-11,83 (m, 1Н), 9,33 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,95-8,84 (m, 1H), 7,93-7,80 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 1H), 7,27-7,15 (m, 1H), 7,12-6,99 (m, 5H), 5,71-5,60 (m, 1H), 3,34-3,24 (m, 3H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 1H), 0,73-0,54 (m, 4H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 460,1.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(3-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (67)

[0565] Соединение 67 (30,8 мг, выход 38,6%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 67А. Соединение 67: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,24 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,2 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 3H), 6,99 (d, J=4,4 Гц, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,66-5,58 (m, 1H), 3,38-3,29 (m, 1H), 3,21-3,13 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 0,91-0,84 (m, 2H), 0,64-0,57 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (М+H)+ 432,1.

(S)-1-(1H-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (71)

[0566] Соединение 71 (75 мг, выход: 78,1%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 70D. Соединение 71: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,93 (ушир. s, 1H), 9,25 (ушир. s, 1H), 8,74 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,52 (ушир. s, 2H), 7,30-7,18 (m, 6H), 7,18-7,13 (m, 1H), 5,42-5,25 (m, 1H), 3,17 (dd, J=3,5, 13,7 Гц, 1H), 2,83 (dd, J=10,0, 13,8 Гц, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H), 0,70-0,42 (m, 4H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 443,0.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(5-ФЕНИЛПИРИМИДИН-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (76)

[0567] Соединение 76 (24,7 мг, выход: 44,7%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующего промежуточного соединения 74Е. Соединение 76: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,46 (ушир. d, J=6,4 Гц, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57-7,49 (m, 5H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,16-7,07 (m, 3Н), 6,93 (ушир. s, 1H), 5,86-5,82 (m, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H), 0,92-0,86 (m, 2H), 0,64-0,62 (m, 2H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 481,0.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-(4-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (87)

[0568] Соединение 87 (60,0 мг, выход 75,3%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 21D. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,72 (ушир. d, J=6,0 Гц, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,68-8,64 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 5H), 6,97-6,91 (m, 1H), 5,86-5,74 (m, 1H), 3,53-3,41 (m, 1H), 3,29-3,17 (m, 1H), 2,88-2,75 (m, 1H), 0,93-0,82 (m, 2H), 0,68-0,58 (m, 2H). МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 486,1.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (100)

[0569] Соединение 100 (85 мг, выход: 83,27%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 23А. Соединение 100: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,09 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,94 (ушир. d, J=5,1 Гц, 1H), 7,62 (d, J=7,1 Гц, 2H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,32-7,20 (m, 5H), 5,48 (ddd, J=3,3, 7,6, 10,7 Гц, 1H), 3,25 (ушир. dd, J=3,2, 14,0 Гц, 1H), 2,85-2,67 (m, 2H), 2,07 (s, 3Н), 0,73-0,56 (m, 4H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 418,1.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОТИАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (116)

[0570] Соединение 116 (88,00 мг, выход 87,41%, грязно-белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 96D. Соединение 116: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44 (s, 5Н), 7,20-7,09 (m, 3Н), 6,86 (ушир. s, 1Н), 6,77-6,68 (m, 2H), 5,93 (ушир. d, J=6,6 Гц, 1Н), 5,68-5,57 (m, 1Н), 3,24-3,14 (m, 1Н), 2,99-2,89 (m, 1Н), 2,83-2,73 (m, 1Н), 2,46 (s, 3Н), 0,93-0,81 (m, 2H), 0,69-0,53 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 434,1.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРИДИН-3-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (132)

[0571] Соединение 132 (72,8 мг, выход 60,40%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 136С. Соединение 132: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,61 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,57-8,54 (m, 1Н), 7,72-7,66 (m, 1Н), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,03-6,94 (m, 1Н), 6,64-6,56 (m, 1Н), 6,44 (s, 1Н), 5,62-5,54 (m, 1Н), 3,44-3,36 (m, 1Н), 3,18-3,10 (m, 1Н), 2,85-2,76 (m, 1Н), 2,33 (s, 3Н), 0,92-0,85 (m, 2H), 0,66-0,59 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (M+1)+ 418,1.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(ИЗОХИНОЛИН-4-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (134)

[0572] Соединение 134 (57,4 мг, выход 62,9%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 133D. Соединение 134: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,31 (ушир. s, 1Н), 8,47 (ушир. s, 1Н), 8,06 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,74-7,61 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (m, 3Н), 6,92 (ушир. s, 2H), 6,84 (ушир. s, 1Н), 6,60 (s, 1Н), 6,46 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,50-5,41 (m, 1Н), 3,30-3,22 (m, 1Н), 3,14-3,04 (m, 1Н), 2,79-2,70 (m, 1Н), 2,40 (s, 3Н), 0,87-0,82 (m, 2H), 0,63-0,53 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 468,1.

(S)-2-ЦИКЛОПРОПИЛ-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-ФЕНИЛТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (135)

[0573] Соединение 135 (52,8 мг, выход 53,03%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 135А. Соединение 135: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53-7,45 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,22-7,11 (m, 3H), 6,85 (ушир. s, 1Н), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,17 (d, J=6,4 Гц, 1H), 5,54-5,45 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 2,89-2,84 (m, 1H),2,80-2,75 (m, 1H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,20-1,14 (m, 2H), 1,13-1,08 (m, 2H), 0,91-0,79 (m, 2H), 0,64-0,54 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 460,1.

(S)-3-(трет-БУТИЛ)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (137)

[0574] Соединение 137 (96,70 мг, выход 64,74%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 128А. Соединение 137: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,54-7,45 (m, 3H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 5H), 6,87 (ушир. s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,77-5,68 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 1,16 (s, 9H), 0,89-0,81 (m, 2H), 0,64-0,54 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 459,2.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(4-ФЕНИЛТИАЗОЛ-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (203)

[0575] Соединение 203 (30 мг, выход 60,18%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 82D. Соединение 203: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,69-7,64 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,12-7,06 (m, 3H), 7,01-6,94 (m, 3H), 6,84 (ушир. s, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,79-2,71 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 0,86-0,80 (m, 2H), 0,61-0,53 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (М+H)+ 500,1.

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-ФЕНИЛ-1H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (204)

[0576] Соединение 204 (4 мг, выход 8,9%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 204А. Соединение 204: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) Т=80: δ 8,55 (ушир. s, 1H), 8,41 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,50-7,35 (m, 4H), 7,32-7,20 (m, 5H), 5,51-5,45 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,05 (ушир. s, 1H), 2,81-2,74 (m, 1H), 0,71-0,66 (m, 2H), 0,64-0,59 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 404,1.

ПРИМЕР 21

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (45)

[0577] Смесь этильного производного соединения 32С (500,0 мг, 2,15 ммоль), фенилбороновой кислоты (262,1 мг, 2,15 ммоль), Pd(dtbpf)Cl2 (140,1 мг, 215,00 мкмоль), K3PO4 (1,37 г, 6,45 ммоль) в диоксане (30 мл) и H2O (10 мл) дегазировали и продували N2 3 раза, и затем смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа в атмосфере N2. Смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали HCl (1 М, 50 мл), насыщенным водным NaHCO3 (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением промежуточного соединения 45А (490 мг, неочищенного) в виде коричневого масла. МС (ИЭР) m/z (М+H)+ 230,9.

[0578] К раствору соединения 45А (490,0 мг, 2,13 ммоль) в МеОН (5 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли NaOH (2 М, 21,28 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали и разбавляли H2O (10 мл), смесь подвергали экстракции этилацетатом (10 мл), в водную фазу добавляли HCl (1 М) до рН ~ 3, затем смесь подвергали экстракции этилацетатом (20 мл), органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Соединение 45В (400 мг, выход: 93,0%) было получено в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,09 (ушир. s, 1Н), 7,87 (s, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 3,63 (s, 3H).

[0579] Соединение 45 (50,0 мг, выход: 71,4%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 45 В. Соединение 45: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 5,80-5,71 (m, 1H), 5,55-5,40 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 3H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 377,1.

ПРИМЕР 22

(S)-N-(4-АМИНО-1-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4-ДИОКСОБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (46)

[0580] К раствору соединения 46А (13 г, 44,02 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (150 мл) добавляли K2CO3 (12,17 г, 88,04 ммоль, 2 экв.) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 0,2 ч и затем добавляли CH3I (8,97 г, 63,20 ммоль, 3,93 мл) по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 18,8 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 46В (13,4 г, выход: 98,4%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,04 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=7,7 Гц, 2H). 4,96 (ушир. d, J=7,3 Гц, 1Н), 4,55 (ушир. d, J=7,1 Гц, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,09-2,94 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

[0581] К раствору LAH (490 мг, 12,92 ммоль, 2 экв.) в ТГФ (10 мл), который дегазировали и продували N2 3 раза при 0°С, добавляли по каплям смесь соединения 46В (2 г, 6,46 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (30 мл), и затем смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч в атмосфере N2. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции Н2О (0,5 мл), затем добавляли NaOH (15% в H2O, 0,5 мл), H2O (1,5 мл), и затем смесь разбавляли EtOAc (20 мл), сушили над Na2SO4 и перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали с получением органических слоев. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 46С (1,48 г, выход: 81,4%), которое было получено в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,12 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,89-6,78 (m, 2H), 4,69 (ушир. s, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,69-3,48 (m, 2H), 2,77 (d, J=7,1 Гц, 2H), 1,41 (s, 9H).

[0582] Раствор DMP (1,51 г, 3,56 ммоль) в ДХМ (10 мл) дегазировали и продували N2 3 раза и затем добавляли по каплям соединение 46С (500 мг, 1,78 ммоль) в ДХМ (10 мл), и затем смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч в атмосфере N2. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции насыщенный водный Na2S2O3 (15 мл) и насыщенный водный NaHCO3 (15 мл), и затем смесь разбавляли ДХМ (10 мл) и подвергали экстракции H2O (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 46D (430 мг, выход: 86,48%), которое было получено в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,62 (s, 1H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,84 (ушир. d, J=8,6 Гц, 2H), 5,05 (ушир. d, J=5,5 Гц, 1H), 4,46-4,32 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,06 (ушир. d, J=6,4 Гц, 2H), 1,43 (s, 9H).

[0583] К раствору соединения 46D (1,53 г, 5,48 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли соединение 2-гидрокси-2-метилпропаннитрил (3,30 г, 38,78 ммоль, 3,55 мл) и Et3N (832 мг, 8,22 ммоль, 1,14 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции 1 н. HCl (20 мл), и затем смесь разбавляли H2O (20 мл) и подвергали экстракции ДХМ (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 4:1) с получением соединения 46Е (980 мг, выход: 58,37%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,16-6,97 (m, 2H), 6,90-6,71 (m, 2H), 4,96-4,72 (m, 1H), 4,52-4,37 (m, 1H), 3,74-3,72 (m, 3H), 3,07-2,66 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

[0584] К раствору соединения 46Е (980 мг, 3,20 ммоль) и K2CO3 (885 мг, 6,40 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляли H2O2 (9,3 мл, чистота: 30%). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (100 мл) и подвергали экстракции EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 46F (560 мг, выход: 53,95%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,16-6,97 (m, 2H), 6,90-6,71 (m, 2Н), 4,96-4,72 (m, 1H), 4,52-4,37 (m, 1H), 3,74-3,72 (m, 3H), 3,07-2,66 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

[0585] К раствору соединения 46F (500 мг, 1,54 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли HCl/EtOAc (4 M, 5 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли МТБЭ (20 мл) и фильтровали с получением соединения 46G (300 мг, выход: 73,97%, HCl), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06-7,81 (m, 3H), 7,51 (ушир. s, 2H), 7,26-7,07 (m, 2H), 6,95-6,79 (m, 2H), 6,65-6,35 (m, 1H), 4,21-3,78 (m, 1H), 3,71 (d, J=1,5 Гц, 3H), 3,53 (ушир. s, 1H), 2,87-2,62 (m, 2H).

[0586] Соединение 46 (65 мг, выход: 65,3%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 15, из соответствующих промежуточных соединений, 23А и 46G. Соединение 46: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,05-8,64 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,53-7,32 (m, 3H), 7,24-7,10 (m, 2H), 6,89-6,76 (m, 2H), 5,48-5,36 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 3H), 3,23-2,95 (m, 1H), 2,76-2,58 (m, 1H), 2,17-2,00 (m, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 408,1.

ПРИМЕР 23

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-ФЕНИЛ-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (48)

[0587] К раствору соединения 48А (40 г) в CHCl3 (200 мл), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям сульфурилдихлорид (34 г). Смесь нагревали до 30°С в течение 0,5 ч и нагревали при 70°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли хлороформом (40 мл), последовательно промывали водным NaHCO3 (40 мл × 2), водой (20 мл) и затем солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали с получением соединения 48В (47 г, неочищенного), которое было получено в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06-7,87 (m, 2H), 7,67-7,56 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,67-7,38 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,29-5,26 (m, 1H), 4,39-4,21 (m, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,40-1,14 (m, 3H).

[0588] Раствор соединения 48В (20 г) в NH2CHO (40 г, 882,40 ммоль, 35 мл) и воде (3,2 г, 176,48 ммоль) нагревали при 180°С в течение 3,5 ч. Смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, затем добавляли воду (50 мл), и смесь подвергали экстракции ДХМ (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент 0 ~ 100% этилацетат/петролейный эфир, градиент со скоростью потока 40 мл/мин) с получением соединения 48С (1,3 г) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09 (d, J=7,3 Гц, 7Н), 4,28-4,08 (m, 2H), 1,24 (ушир. t, J=6,8 Гц, 1H), 1,29-1,10 (m, 1H).

[0589] К раствору этильного производного соединения 48С (800 мг, 3,70 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли раствор KOH (2,1 г, 37,00 ммоль) в H2O (20 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли 20 мл воды, и смесь подвергали экстракции МТБЭ (20 мл). Водный слой подкисляли с помощью 1 н. HCl до рН ~ 4 и фильтровали с получением целевого соединения. Фильтрат подвергали экстракции EtOAc (50 мл × 3). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над Na2SO4, смесь концентрировали под вакуумом с получением целевого соединения 48D (500 мг, выход 71,81%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,42-12,33 (m, 1H), 7,97-7,67 (m, 3H), 7,48-7,21 (m, 3H).

[0590] Соединение 48 (10 мг, выход 25,1%, светло-желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 48D. Соединение 48: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,30-8,17 (m, 1H), 8,00-7,53 (m, 5H), 7,46-7,13 (m, 8H), 5,50-5,30 (m, 1H), 4,31-4,05 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 363,2.

ПРИМЕР 24

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(БЕНЗО[d]ТИАЗОЛ-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (50)

[0591] Смесь соединения 50А (20 г, 133 ммоль), соединения 50В (136 г, 665 ммоль), TsOH⋅H2O (2,5 г, 13,3 ммоль) в толуоле (200 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 часа. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 3:1, Rf ~ 0,5) свидетельствовал о том, что 50А практически полностью израсходовалось, и на хроматограмме появилось одно новое пятно. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = от 20:1 до 5:1) с получением соединения 50С (30 г, неочищенного) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,40 (s, 1H), 7,98-7,78 (m, 1H), 7,77-7,57 (m, 1H), 7,55-7,31 (m, 1H), 7,30-7,07 (m, 1H), 5,38-5,26 (m, 1H), 4,33-4,21 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 234,9.

[0592] Смесь метильного производного 50С (10 г, 45,4 ммоль), TosMIC (17,7 г, 90,8 ммоль), K2CO3 (9,4 г, 68,1 ммоль) в МеОН (200 мл) перемешивали при 70°С в течение 0,5 часа. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 3:1, Rf=0,4) свидетельствовал о том, что 50С полностью израсходовалось, и на хроматограмме появилось несколько новых пятен. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = от 20:1 до 3:1) с получением соединения 50D (1,2 г, выход: 10,2%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,06 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,93-7,88 (m, 3H), 7,58 (dt, J=1,3, 7,7 Гц, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,51 (s, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 259,9.

[0593] К раствору 50D (1,1 г, 4,24 ммоль в ТГФ (30 мл), H2O (5 мл) добавляли NaOH (339 мг, 8,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Анализ посредством ЖХМС свидетельствовал о том, что 50D полностью израсходовалось, и был обнаружен один основной пик, которому соответствовал МС целевого соединения. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в воде (10 мл), доводили рН до ~ 5 путем добавления водного раствора HCl, фильтровали, и осадок на фильтре концентрировали с получением продукта 50Е (0,6 г, выход: 57,7%) в виде серого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,48 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 8,22-8,18 (m, 1H), 8,06 (dd, J=0,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,64-7,53 (m, 2H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 245,9.

[0594] Соединение 50 (12,9 мг, выход: 18,8%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 50Е. Соединение 50: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,11 (ушир. d, J=7,7 Гц, 1H) 8,39 (s, 1H) 8,12-8,03 (m, 2H) 7,96 (d, J=8,2 Гц, 1H) 7,81 (s, 1H) 7,66 (s, 1H) 7,57-7,45 (m, 2H) 7,26 (d, J=4,2 Гц, 4Н) 7,20-7,16 (m, 1H) 5,33-5,20 (m, 1H) 3,18 (ушир. dd, J=13,9, 3,5 Гц, 1H) 2,90-2,76 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 420,0.

ПРИМЕР 25

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(1H-ИНДАЗОЛ-3-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (51)

[0595] К раствору 51А (8,7 г, 65,3 ммоль) в МеОН (90 мл) добавляли этил-2-оксоацетат (20 г, 98,01 ммоль). После перемешивания при 25°С в течение 2 часов смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта 51В (15 г, неочищенного) в виде коричневого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без очистки.

[0596] К раствору 51В (15 г, 69,1 ммоль) в EtOH (400 мл) добавляли K2CO3 (14,5 г, 104 ммоль) и TosMIC (11,6 г 59,4 ммоль). После перемешивания при 90°С в течение 0,5 часа реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 1:0 до 1:1) с получением соединения 51С (2,9 г, выход: 16,4%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,04 (ушир. s, 1Н), 7,98 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,91 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 1Н), 4,24-4,14 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

[0597] К раствору 51С (2,9 г, 11,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) и H2O (8 мл) добавляли NaOH (905 мг, 22,6 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и подвергали экстракции EtOAc (20 мл). Водный слой подкисляли с помощью 1 M HCl до рН ~ 5 и затем подвергали экстракции EtOAc (30 мл × 3). Объединенный органический слой промывали H2O (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 51D (1,5 г, выход: 58,1%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,35 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,61 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1Н). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 228,9.

[0598] К раствору 51D (500 мг, 2,19 ммоль) и 1-гидроксипирролидин-2,5-диона (252 мг, 2,19 ммоль) в ТГФ (10 мл), ДХМ (5 мл) и ДМФА (10 мл) добавляли EDCI (420 мг, 2,19 ммоль) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли EtOAc (50 мл), промывали 1 н. HCl (20 мл), насыщенным NaHCO3 (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 51Е (476 мг, выход: 66,8%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,52 (s, 1Н), 8,57 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 7,63 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 1Н), 2,77 (s, 5H).

[0599] Соединение 51 (28,5 мг, выход: 29,1%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующих промежуточных соединений 51Е и 41В. Соединение 51: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,66 (ушир. s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,49-7,34 (m, 3Н), 7,34-7,28 (m, 1Н), 7,23-7,10 (m, 4H), 7,09-6,90 (m, 3H), 5,65-5,53 (m, 1Н), 3,33 (dd, J=14,1, 5,1 Гц, 1Н), 3,15 (dd, J=14,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,75 (td, J=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 0,76-0,86 (m, 2H), 0,55 (ушир. d, J=2,6 Гц, 2Н). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 443,1.

ПРИМЕР 26

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(5-ФЕНИЛТИАЗОЛ-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (52)

[0600] Смесь соединения 52А (4,2 г, 23,8 ммоль) и этил-2-оксоацетата (14,6 г, 71,4 ммоль) в МеОН (40 мл) перемешивали при 70°С в течение 6 часов. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 2:1, Rf ~ 0,7) свидетельствовал о том, что соединение 52А полностью израсходовалось, и на хроматограмме было обнаружено одно основное новое пятно с меньшей полярностью. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : этилацетат = от 20:1 до 10:1) с получением соединения 52В (7 г, неочищенного) в виде желтого масла.

[0601] К смеси соединения 52В (7 г, 23,9 ммоль) и K2CO3 (6,6 г, 47,8 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли TosMIC (6,9 г, 35,9 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 2:1, Rf ~ 0,55) свидетельствовал о том, что соединение 52В полностью израсходовалось, и на хроматограмме было обнаружено одно основное новое пятно с большей полярностью. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир : этилацетат = от 15:1 до 5:1, с получением соединения 52С (6 г, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z (М+H)+ 299,9.

[0602] К раствору соединения 52С (3,5 г, 11,69 ммоль) в ТГФ (20 мл) и H2O (6 мл) добавляли LiOH⋅H2O (981 мг, 23,3 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 1:1, Rf ~ 0,25) свидетельствовал о том, что соединение 52С полностью израсходовалось, и на хроматограмме появилось одно новое пятно. рН смеси доводили до ~ 5 путем добавления HCl (2 М), и затем белое твердое вещество выпадало в осадок, который отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с получением соединения 52D (1,5 г, выход: 47,3%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 3Н), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 1H).

[0603] Соединение 52 (50,9 мг, выход: 43%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 52D. Соединение 52: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,05 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 3Н), 7,48 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J=4,4 Гц, 4Н), 7,23-7,19 (m, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 3,21 (dd, J=3,7, 13,8 Гц, 1H), 2,85 (dd, J=10,3, 13,8 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 446,0.

ПРИМЕР 27

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(5-ФЕНИЛТИАЗОЛ-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (53)

[0604] К смеси соединения 53А (600 мг, 2,21 ммоль) и соединения 1-гидроксипирролидин-2,5-диона (254 мг, 2,21 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор EDCI (423 мг, 2,21 ммоль) в ДХМ (5 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 1:1, Rf ~ 0,4) свидетельствовал о том, что соединение 53А полностью израсходовалось, и на хроматограмме было обнаружено одно основное новое пятно с меньшей полярностью. Реакционную смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток разбавляли EtOAc (50 мл), промывали H2O (20 мл), насыщенным NaHCO3 (20 мл), солевым раствором (20 мл). Органические фазы собирали, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением целевого промежуточного соединения 53В (700 мг, выход: 85,9%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (d, J=6,5 Гц, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 2,88 (s, 4H).

[0605] Соединение 53 (41 мг, выход: 34,3%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующего промежуточного соединения 53В. Соединение 53: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,08 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,82 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,32 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,72-7,64 (m, 3H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J=4,4 Гц, 4H), 7,24-7,18 (m, 1H), 5,31-5,22 (m, 1H), 3,21 (dd, J=13,7, 3,6 Гц, 1H), 2,90-2,70 (m, 2H), 0,66-0,54 (m, 4H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 486,1.

ПРИМЕР 28

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (55)

[0606] К раствору соединения 55А (2,5 г, 26,8 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли т-BuONO (4,15 г, 40,3 ммоль) при 0°С и затем добавляли TMSN3 (4,64 г, 40,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали с получением промежуточного соединения 55В (4 г, неочищенного) в виде желтого масла.

[0607] Смесь соединения 55В (4 г, неочищенного) и соединения этилбут-2-иноата (1 г, 8,92 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 20:1 ~ 5:1) с получением соединения 55С (150 мг, выход: 7,27%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,54-7,49 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,37 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,25 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,21 (t, J=7,1 Гц, 3H).

[0608] К раствору соединения 55С (150 мг, 649 мкмоль) в ТГФ (2 мл) и H2O (2 мл) добавляли NaOH (51,9 мг). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Анализ посредством ТСХ свидетельствовал об образовании нового пика с большей полярностью. Растворитель выпаривали и добавляли 1 M HCl до рН ~ 6. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре сушили с получением соединения 55D (120 мг, выход: 91,0%) в виде желтого твердого вещества.

[0609] Соединение 55 (46 мг, 121 мкмоль, выход: 42,0%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 55D. Соединение 55: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,36 (ушир. d, J=7,9 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,36-7,28 (m, 7H), 5,38 (ушир. t, J=7,7 Гц, 1H), 3,26 (ушир. s, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,21 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z (М+Н)+ 378,1.

ПРИМЕР 29

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (56)

[0610] Смесь соединения 56А (1,0 г, 4,08 ммоль), соединения N,O-диметилгидроксиламина (478 мг, 4,90 ммоль, HCl), HOBt (552 мг, 4,08 ммоль) и NMM (1,24 г, 12,24 ммоль, 1,35 мл) в CHCl3 (20 мл) дегазировали и продували N2 3 раза при 0°С, затем добавляли порциями EDCI (1,17 г, 6,12 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч в атмосфере N2. В реакционную смесь добавляли H2O (20 мл) для гашения реакции, и затем смесь разбавляли ДХМ (10 мл). Объединенные органические слои промывали 1 н. HCl (15 мл × 2), насыщенным водным NaHCO3 (15 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 56В (1,15 г, выход: 97,7%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,97 (ушир. d, J=8,8 Гц, 1H), 4,47 (ушир. t, J=8,4 Гц, 1H), 3,73-3,64 (m, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,51-1,27 (m, 11H), 0,87 (s, 9H).

[0611] К раствору LAH (303 мг, 7,98 ммоль) в ТГФ (10 мл), который дегазировали и продували N2 3 раза при 0°С, добавляли по каплям смесь соединения 56В (1,15 г, 3,99 ммоль) в ТГФ (20 мл), и затем смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч в атмосфере N2. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции EtOAc (10 мл), затем добавляли 1 н. HCl (50 мл), и затем смесь разбавляли EtOAc (20 мл), сушили над Na2SO4 и перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали с получением органических слоев. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 56С (900 мг, выход: 98,4%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,55 (s, 1Н), 4,83 (ушир. s, 1H), 4,24 (ушир. s, 1H), 1,86-1,55 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,03-0,91 (m, 9H).

[0612] К раствору соединения 56С (900 мг, 3,92 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли соединение 2-гидрокси-2-метилпропаннитрил (2,33 г, 27,32 ммоль, 2,50 мл) и Et3N (595 мг, 5,88 ммоль, 815 мкл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции 1 н. HCl (20 мл), и затем смесь разбавляли H2O (20 мл) и подвергали экстракции ДХМ (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 56D (930 мг, выход: 92,55%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,06-4,66 (m, 1H), 4,55-4,35 (m, 1H), 4,05-3,73 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,45 (ушир. d, J=6,8 Гц, 9H), 1,10-0,80 (m, 9H).

[0613] К раствору соединения 56D (930 мг, 3,63 ммоль) и K2CO3 (1,00 г, 7,26 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляли H2O2 (4,12 г, 36,30 ммоль, 3,49 мл, чистота: 30%). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и подвергали экстракции EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток перемешивали в ДХМ (0,1 мл) и ПЭ (5 мл) в течение 30 мин и фильтровали с получением соединения 56Е (480 мг, выход: 48,20%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,83 (ушир. s, 1H), 5,65 (ушир. s, 1H), 5,27-5,06 (m, 1H), 4,99-4,82 (m, 1H), 4,23-4,00 (m, 1H), 3,88 (ушир. t, J=8,6 Гц, 1Н), 1,77 (ушир. s, 1H), 1,60-1,51 (m, 1H), 1,42 (d, J=9,3 Гц, 9H), 0,94 (d, J=10,1 Гц, 9Н).

[0614] К раствору соединения 56Е (480 мг, 1,75 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли HCl/EtOAc (4 M, 5 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ПЭ (20 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 56F (360 мг, выход: 97,63%, HCl), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (ушир. s, 1H), 7,92-7,70 (m, 1H), 7,58-7,41 (m, 2Н), 4,21-3,93 (m, 1H), 3,33 (ушир. d, J=3,5 Гц, 2Н), 1,76-1,24 (m, 2Н), 0,86 (s, 9H).

[0615] Соединение 56 (94,20 мг, выход: 85,26%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 35, из соответствующих промежуточных соединений, 23А и 56F. Соединение 56: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,98-8,61 (m, 1H), 8,20-7,95 (m, 1H), 7,85-7,71 (m, 2Н), 7,57-7,37 (m, 3Н), 5,25 (ушир. t, J=6,8 Гц, 1H), 2,35-2,20 (m, 3H), 1,63-1,28 (m, 2Н), 0,98-0,76 (m, 9H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 358,2.

ПРИМЕР 30

(S)-N-(4-АМИНО-1-(1H-ИНДОЛ-3-ИЛ)-3,4-ДИОКСОБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (57)

[0616] Смесь соединения 57А (5,00 г, 16,43 ммоль), соединения N,O-диметилгидроксиламина (1,76 г, 18,07 ммоль, HCl), HOBt (2,22 г, 16,43 ммоль) и NMM (4,99 г, 49,29 ммоль, 5,42 мл) в CHCl3 (150 мл) дегазировали и продували N2 3 раза при 0°С, затем добавляли порциями EDCI (4,72 г, 24,65 ммоль), и затем смесь перемешивали при 25°С в течение 23 ч в атмосфере N2. В реакционную смесь добавляли H2O (100 мл) для гашения реакции, и затем смесь разбавляли 1 н. HCl (200 мл) и подвергали экстракции NaHCO3 (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 6/1 до 1/1) с получением соединения 57В (5,94 г), которое было получено в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,79 (ушир. s, 1Н), 7,50 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,07-6,96 (m, 3Н), 4,59 (ушир. s, 1H), 3,70 (ушир. s, 3Н), 3,10 (s, 3Н), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,89-2,77 (m. 1H). 1.29 (s. 9H).

[0617] К раствору LAH (330 мг, 8,64 ммоль) в ТГФ (10 мл) и затем добавляли по каплям соединение 57В (2,00 г, 5,76 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции EtOAc (10 мл) при 0°С, и затем смесь разбавляли 1 н. HCl (40 мл) и подвергали экстракции EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали 1 н. HCl (40 мл) и NaHCO3 (30 мл × 2) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 57С (1,55 г, выход: 93,33%), которое было получено в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,02-10,75 (m, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,50 (ушир. d, J=7,7 Гц, 1H), 7,32 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,25 (ушир. d, J=7,3 Гц, 1H), 7,14 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,05 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,00-6,92 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 4H), 1,39-1,23 (m, 9H).

[0618] К раствору соединения 57С (1,50 г, 5,20 ммоль) в ДХМ (30,00 мл) добавляли соединение N,O-диметилгидроксиламин (885 мг, 10,40 ммоль, 960 мкл) и Et3N (790 мг, 7,80 ммоль, 1,08 мл). После перемешивания при 25°С в течение 20 ч в реакционную смесь добавляли для гашения реакции 30 мл 0,5 н. HCl, и затем смесь подвергали экстракции ДХМ (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Соединение 57D (1,74 г, желтое твердое вещество): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,64 (s, 1H), 8,14 (ушир. s, 1H), 7,60 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,03 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,14 (ушир. s, 1H), 4,51 (ушир. d, J=6,6 Гц, 1H), 3,41-3,16 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

[0619] К раствору соединения 57D (1,74 г, 5,52 ммоль) и K2CO3 (1,53 г, 11,04 ммоль) в ДМСО (25,00 мл) добавляли H2O2 (6,43 г, 189,00 ммоль, 5,45 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и затем добавляли в нее для гашения реакции Na2S2O3 (50 мл), и смесь подвергали экстракции EtOAc (50 мл × 3) и Na2S2O3 (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 1/2 до 0:1) с получением соединения 57Е (689,60 мг, выход: 37,47%), которое было получено в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (ушир. s, 1Н), 7,70 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,25-7,06 (m, 4H), 5,42 (ушир. s, 1Н), 5,19-5,04 (m, 1Н), 4,21-4,08 (m, 3H), 3,30-3,12 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

[0620] К раствору соединения 57Е (680,00 мг, 2,04 ммоль) в EtOAc (5,00 мл) добавляли HCl/EtOAc (5,00 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением соединения 57F (400,00 мг, выход: 72,69%, HCl), которое было получено в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,01 (ушир. s, 1Н), 7,92 (ушир. s, 2H), 7,70-7,46 (m, 3H), 7,39-7,26 (m, 2H), 7,12-6,95 (m, 2H), 4,01-3,89 (m, 1Н), 3,81-3,64 (m, 1Н), 3,14 (s, 2H), 3,08-2,80 (m, 2H).

[0621] Соединение 57 (11,20 мг, выход: 29,41%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 15, из соответствующих промежуточных соединений, 23А и 57F. Соединение 57: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,89 (ушир. s, 1Н), 9,03 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,70 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,48 (ушир. d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=7,4 Гц, 3H), 7,17 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,13-6,96 (m, 2H), 5,56 (ушир. s, 1Н), 2,97-2,87 (m, 1Н), 2,70-2,54 (m, 1Н), 2,11 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 417,1.

ПРИМЕР 31

(S)-N-(4-АМИНО-1-(1H-ИНДОЛ-3-ИЛ)-3,4-ДИОКСОБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (58)

[0622] Раствор N-метоксиметанамина (1,89 г, 19,42 ммоль), соединения 58А (5,0 г, 17,65 ммоль), HOBt (2,38 г, 17,65 ммоль) и NMM (52,95 ммоль, 5,8 мл) в CHCl3 (100 мл) дегазировали и продували N2 3 раза при 0°С, затем добавляли порциями EDCI (5,1 г, 26,48 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь промывали H2O (100 мл). Органические слои промывали 1 М HCl (100 мл × 2), насыщенным NaHCO3 (100 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO®; колонка SepaFlash® Silica Flash массой 80 г, элюент 0 ~ 30% этилацетат/петролейный эфир, градиент со скоростью потока 40 мл/мин) с получением соединения 58В (4,00 г, выход 69,4%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,11 (dd, J=5,6, 8,3 Гц, 2Н), 6,94 (t, J=8,7 Гц, 2Н), 5,18 (ушир. d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,98-4,80 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2Н), 3,72-3,64 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 3,08-2,94 (m, 1H), 2,91-2,70 (m, 1H), 2,02 (s, 2Н), 1,78 (ушир. s, 1H), 1,37 (s, 10Н), 1,28-1,20 (m, 3H).

[0623] К LiAlH4 (128 мг, 3,37 ммоль) в сухой колбе объемом 100 мл добавляли по каплям ТГФ (15 мл) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при этой температуре, и затем к описанной выше смеси добавляли по каплям раствор соединения 58В (1,0 г, 3,06 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. В реакционную смесь медленно добавляли для гашения реакции EtOAc (20 мл) при 0°С и затем добавляли 1 н. HCl (20 мл), и смесь подвергали экстракции EtOAc (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали NaHCO3 (30 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 58С (810 мг, выход 99,0%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,65 (ушир. s, 1H), 9,63 (ушир. s, 1H), 7,21-7,08 (m, 2Н), 7,00 (ушир. d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,05 (ушир. s, 1H), 4,42 (ушир. s, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 3,11 (ушир. d, J=6,2 Гц, 1H), 1,51-1,38 (m, 9H).

[0624] К раствору соединения 58С (3,2 г, 11,86 ммоль) и 2-гидрокси-2-метил-пропаннитрила (2,2 мл, 23,72 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли TEA (2 мл, 14,23 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 28°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли 30 мл ДХМ и добавляли в нее для гашения реакции 30 мл 0,5 н. HCl. Органический слой промывали H2O (30 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 58D (3,4 г, выход 89,2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,15-7,07 (m, 2Н), 7,01-6,90 (m, 2Н), 4,94-4,70 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 1H), 4,16-3,67 (m, 1H), 3,11-2,78 (m, 2Н), 1,57-1,47 (m, 2Н).

[0625] К раствору соединения 58D (3,42 г, 11,62 ммоль) и K2CO3 (3,21 г, 23,24 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляли H2O2 (395,08 ммоль, 12 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и медленно добавляли в нее для гашения реакции насыщенный водный Na2S2O3 при охлаждении ледяной водой. Смесь подвергали экстракции EtOAc (200 мл × 3), и объединенные экстракты промывали насыщенным водным Na2S2O3 (100 мл × 3). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением остатка. Остаток разбавляли EtOAc (10 мл) и фильтровали с получением соединения 58Е (2,25 г, выход 61,99%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,25 (ушир. s, 6H), 6,62-6,03 (m, 1H), 5,75-5,55 (m, 1H), 4,02-3,67 (m, 2Н), 2,80-2,52 (m, 2Н), 2,52-2,51 (m, 1H), 1,26 (d, J=3,7 Гц, 9Н). МС (ПЭР) m/z (M+Na)+ 334,9.

[0626] К раствору соединения 58Е (1 г, 3,20 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли HCl/EtOAc (4 ммоль, 20 мл). Смесь перемешивали при 28°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли МТБЭ и фильтровали с получением соединения 58F (750 мг, выход 94,25%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25-7,94 (m, 3Н), 7,58-7,43 (m, 2Н), 7,41-7,33 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,41-7,23 (m, 1H), 7,20-7,05 (m, 2Н), 6,90-6,37 (m, 1H), 6,80-6,25 (m, 1H), 4,24 (ушир. s, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,85 (ушир. s, 1H), 3,68-3,50 (m, 1H), 2,96-2,76 (m, 2Н). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 213,1.

[0627] Соединение 58 (130 мг, выход 78,40%, светло-желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 15, из соответствующих промежуточных соединений, 23А и 58F. Соединение 58: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,05 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,20 (ушир. s, 1H), 7,93 (ушир. s, 1H), 7,66-7,59 (m, 2Н), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 2Н), 7,35-7,26 (m, 2Н), 7,17-7,06 (m, 2Н), 5,51-5,40 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 2,81-2,69 (m, 1H), 2,11 (s, 3H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 396,1.

ПРИМЕР 32

(S)-N-(4-АМИНО-1-(1H-ИНДОЛ-3-ИЛ)-3,4-ДИОКСОБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (59)

[0628] К раствору соединения 59А (10 г, 55,08 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли NH2NH2.H2O (32 мл, 550,80 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в 150 мл EtOAc, смесь промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением соединения 59В (9,7 г, выход 99,4%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (s, 1H), 7,71-7,53 (m, 1H), 7,03-6,79 (m, 2Н), 4,23 (s, 2Н).

[0629] К раствору соединения 59В (1 г, 5,65 ммоль) в АсОН (10 мл) добавляли этил-2-метоксиимино-4-оксо-пентаноат (1,1 г, 5,65 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 14 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в 80 мл EtOAc, смесь промывали 30 мл насыщенного водного NaHCO3 и солевым раствором (30 мл). Смесь сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 20/1 до 10:1) с получением целевого соединения 59С (1,2 г, выход: 71%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,34-8,25 (m, 1Н), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,93 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 6,86 (s, 1Н), 4,18 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,11 (t, J=7,1 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+H)+ 299,9.

[0630] К раствору соединения 59С (700 мг, 2,34 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор LiOH⋅H2O (393 мг, 9,36 ммоль) в H2O (10 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 28°С в течение 16 ч, в реакционную смесь добавляли 20 мл МТБЭ, затем смесь разделяли и водный слой подкисляли с помощью 1 н. HCl до рН ~ 4, смесь фильтровали с получением белого твердого вещества, которое сушили с получением соединения 59D (330 мг, выход 51,95%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,48 (ушир. s, 1Н), 8,31-8,22 (m, 1Н), 8,02-7,89 (m, 2H), 6,81 (s, 1Н), 2,27 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 271,8.

[0631] Соединение 59 (50 мг, выход: 37,9%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 59D. Соединение 59: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,07 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,27-8,16 (m, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,89-7,77 (m, 3Н), 7,30-7,19 (m, 5H), 6,59 (s, 1Н), 5,40-5,28 (m, 1Н), 3,15 (dd, J=4,0, 13,8 Гц, 1Н), 2,82 (dd, J=9,5, 13,8 Гц, 1Н), 2,30 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 446,1.

ПРИМЕР 33

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (61)

[0632] Смесь соединения 61В (500 мг, 2,12 ммоль), соединения 61А (859 мг, 2,33 ммоль), Pd(PPh3)4 (122 мг, 106 мкмоль) перемешивали при 105°С в течение 14 часов. Смесь концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 3/1 до 1/1) с получением соединения 61С (376 мг, выход 74,95%) в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 234,9.

[0633] К раствору соединения 61С (320 мг, 1,37 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли LiOH⋅H2O (144 мг, 3,43 ммоль). Смесь перемешивали при 32°С в течение 0,5 ч. МеОН выпаривали. К остатку добавляли воду (20 мл). Смесь подвергали экстракции МТБЭ (5 мл) и разделяли. Водный слой подкисляли до рН ~ 3 с помощью 1 н. HCl и подвергали экстракции этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 61D (220 мг, выход 77,9%) в виде белого твердого вещества.

[0634] Соединение 61 (21,8 мг, выход 21,78%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 61D. Соединение 61: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,06-12,79 (m, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,95-8,84 (m, 1H), 8,42-8,32 (m, 1H), 8,32-8,24 (m, 1H), 8,13-8,00 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,21-7,10 (m, 3H), 7,22-7,03 (m, 2H), 5,70-5,59 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,85-2,74 (m, 1H), 0,72-0,63 (m, 2H), 0,63-0,54 (m, 2H). MC (ИЭР) m/z (M+H)+ 421,1.

ПРИМЕР 34

(S)-N-(1-амино-1,2-диоксогептан-3-ил)-3-метил-5-фенилизоксазол-4-карбоксамид (62)

[0635] К смеси соединения 62А (2 г, 8,65 ммоль) и соединения гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (970,3 мг, 9,95 ммоль), HOBt (1,34 г, 9,95 ммоль) в CHCl3 (40 мл) добавляли по каплям 4-метилморфолин (2,62 г, 25,95 ммоль) и EDCI (2,32 г, 12,11 ммоль) порциями при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и затем смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли H2O (5 мл). Два слоя разделяли, и водную фазу подвергали экстракции ЭА (5 мл × 2). Объединенные органические слои промывали 0,5 н. HCl (5 мл × 2) и NaHCO3 (5 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 62В (1,7 г, выход 71,7%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 5,19-5,06 (m, 1Н), 4,66 (ушир. s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,55-1,39 (m, 10Н), 1,37-1,28 (m, 4H), 0,93-0,83 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (М-Boc+H)+ 175,0.

[0636] К раствору LiAlH4 (258,7 мг, 6,82 ммоль) в ТГФ (36 мл) добавляли по каплям раствор соединения 62В (1,7 г, 6,2 ммоль) в ТГФ (18 мл) при 0°С в атмосфере N2. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 1 н. HCl (20 мл), насыщенным NaHCO3 (20 мл × 2), солевым раствором (15 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 62С (1,5 г, неочищенного) в виде желтого масла. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,58 (s, 1H), 5,03 (ушир. s, 1H), 4,28-4,16 (m, 1H), 1,58-1,19 (m, 15H), 1,01-0,80 (m, 3H).

[0637] Раствор соединения 62С (1,5 г, 6,97 ммоль), соединения 2-гидрокси-2-метилпропаннитрила (1,3 мл, 13,94 ммоль) и Et3N (1,16 мл, 8,36 ммоль) в сухом ДХМ (30 мл) перемешивали при 30°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл), промывали 0,5 н. HCl (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 5/1 до 3:1) с получением соединения 62D (1,12 г, выход 66,32%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,44-4,34 (m, 3H), 3,94-3,83 (m, 1H), 3,74-3,61 (m, 1H), 3,98-3,55 (m, 1H), 1,66-1,28 (m, 14H), 0,99-0,90 (m, 3H).

[0638] К смеси соединения 62D (1,12 г, 4,62 ммоль) и K2CO3 (1,28 г, 9,24 ммоль) в ДМСО (18 мл) добавляли H2O2 (4,6 мл, 158,19 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли МТБЭ (20 мл), и полученную смесь фильтровали и твердое вещество промывали МТБЭ (30 мл) с получением соединения 62Е (1,1 г, выход 91,46%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,32-7,08 (m, 2H), 6,42-5,86 (m, 1H), 5,54-5,30 (m, 1H), 3,88-3,59 (m, 2H), 1,42-1,21 (m, 15H), 0,92-0,78 (m, 3H).

[0639] К раствору соединения 62Е (600 мг, 20,82 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли HCl/диоксан (3 мл, 4 M) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали с получением соединения 62F (320 мг, выход 70,7%, HCl), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90 (ушир. s, 2H), 7,54-7,35 (m, 2H), 6,26-6,17 (m, 1H), 4,09 (ушир. s, 1H), 1,66-1,37 (m, 2H), 1,37-1,12 (m, 5H), 0,93-0,72 (m, 3H).

[0640] Соединение 62 (9,1 мг, выход: 38,6%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 15, из соответствующих промежуточных соединений, 23А и 62F. Соединение 62: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,84-7,67 (m, 2H), 7,57-7,43 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,17-6,03 (m, 1H), 5,52-5,29 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,99-1,84 (m, 1H), 1,41-1,04 (m, 5H), 0,90-0,78 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 344,1.

ПРИМЕР 35 СОЕДИНЕНИЯ 63, 454

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРАЗИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (63)

[0641] К раствору соединения метил-2,4-диоксопентаноата (100 мг, 693,82 мкмоль) в АсОН (20 мл) добавляли соединение 63А (76,4 мг, 693,82 мкмоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 1 часа. Смесь выливали в ДХМ (5 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), NaHCO3 до рН ~ 8~9 и сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 63 В (500 мг, выход 25,24%) в виде белого твердого вещества.

[0642] К раствору соединения 63 В (61 мг, 279,55 мкмоль) в МеОН (6 мл) и H2O (1 мл) добавляли LiOH⋅H2O (46,9 мг, 1,12 ммоль). Смесь перемешивали при 31°С в течение 1 ч. МеОН выпаривали. К остатку добавляли воду (10 мл), и смесь подвергали экстракции МТБЭ (5 мл) и разделяли. Водный слой подкисляли до рН ~ 3 с помощью 1 н. HCl и подвергали экстракции этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного продукта (50 мг, выход 87,59%) в виде белого твердого вещества.

[0643] Соединение 63 (25,1 мг, выход 63,1%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 63С.Соединение 63: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,16 (s, 2Н), 9,08-8,97 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,20 (s, 3Н), 7,08 (s, 2Н), 5,78 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 1H), 2,36 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 379,1.

N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРАЗИН-2-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (454)

[0644] Соединение 454 (210 мг, выход 91,7%, белое твердое вещество) было получено, как в случае соединения 12, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 63С, и гидрохлорида 3-амино-N-циклопропил-2-гидрокси-4-фенилбутанамида. Соединение 454: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,07 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,84-8,77 (m, 2Н), 8,57 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,31-8,27 (m, 1H), 7,30-7,17 (m, 5Н), 6,64 (s, 1H), 5,33-5,25 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,83-2,70 (m, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 0,69-0,53 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 419,2.

ПРИМЕР 36

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(3-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД(66)

[0645] Смесь соединения гидрохлорида 2-гидразинил-3-метилпиридина (2 г, 12,53 ммоль) и соединения 66А (1,81 г, 12,53 ммоль) в АсОН (30 мл) дегазировали и продували N2 3 раза и затем перемешивали при 120°С в течение 1,5 ч в атмосфере N2. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления АсОН и разбавляли ДХМ (10 мл), нейтрализовали с помощью насыщенного водного NaHCO3. Смесь подвергали экстракции ДХМ (20 мл × 3), и объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 0:1) с получением соединения 66В (800,0 мг, выход 27,6%) в виде белого твердого вещества и соединения 66В-1 (110,0 мг, выход 4,04%) в виде белого твердого вещества и неочищенного 66В-1 (~800,0 мг).

[0646] Соединение 66В: Метил-3-метил-1-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,42-8,37 (m, 1H), 7,70 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,74 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н).

[0647] Соединение 66В-1: Метил-5-метил-1-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,42 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,72 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,34 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,92 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 2,20 (s, 3Н).

[0648] К смеси соединения 66В (200,0 мг, 864,86 мкмоль) в МеОН (10 мл) и Н2О (5 мл) добавляли LiOH⋅Н2О (145,2 мг, 3,46 ммоль) одной порцией. После перемешивания при 25°С в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Остаток разбавляли Н2О (10 мл), доводили рН до ~3 с помощью 1 н. HCl и затем подвергали экстракции EtOAc (40 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 66С (150 мг, выход 79,84%, белое твердое вещество). Соединение 66С: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 13,11 (ушир. s, 1H), 8,31 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,84 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 2,25 (s, 3Н), 2,03 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 218,1.

[0649] Соединение 66 (24,5 мг, выход 54,7%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 66С. Соединение 66: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,23 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,27 (ушир. s, 1H), 7,25-7,21 (m, 3Н), 7,04-6,99 (m, 2Н), 6,70 (ушир. s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,65-5,6 (m, 1H), 5,57 (ушир. s, 1H), 3,37-3,29 (m, 1H), 3,2-3,14 (m, 1H), 2,34 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 392,2.

ПРИМЕР 37

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(1-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (68)

[0650] К раствору 68А (15 г, 181 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли этил-2-оксоацетат (47,9 г, 235 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 68В (55,3 г, неочищенного) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 167,8.

[0651] К раствору 68В (40 г, 239 ммоль) в EtOH (400 мл) добавляли K2CO3 (50 г, 362 ммоль) и TosMIC (40 г, 204,88 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 5:2) с получением соединения 68С (12 г, выход: 24,3%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,80-11,35 (m, 1H), 7,87 (d, J=1,10 Гц, 1H), 7,84 (d, J=1,10 Гц, 1H), 7,58 (d, J=2,43 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,43 Гц, 1H), 4,25 (q, J=7,06 Гц, 2Н), 1,29 (t, J=7,17 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 207,0.

[0652] Смесь 68С (5 г, 24,3 ммоль), фенилбороновой кислоты (4,4 г, 36,4 ммоль), Cu(ОАс)2 (4,4 г, 24,3 ммоль), TEA (7,4 г, 72,8 ммоль) в ДХМ (200 мл) дегазировали и продували О2 3 раза, и затем смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов в атмосфере О2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 2:1). Соединение 68D (2,3 г, выход: 33,6%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,94 (m, 2Н), 7,87 (s, 1H), 7,71 (ушир. d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,49 (ушир. t, J=7,1 Гц, 2Н), 7,36 (ушир. d, J=7,1 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,0 Гц, 2H), 6,70-6,61 (m, 1H), 4,29 (dd, J=2,1, 7,2 Гц, 2H), 1,38-1,22 (m, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 282,9.

[0653] К раствору 68D (2,5 г, 8,86 ммоль) в ТГФ (30 мл) и H2O (6 мл) добавляли NaOH (708 мг, 17,7 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ТГФ и затем промывали EtOAc (20 мл). Водный слой подкисляли с помощью 1 М HCl до рН ~5 и затем подвергали экстракции EtOAc (30 мл × 3). Объединенный органический слой промывали H2O (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 68Е (1,90 г, выход: 84,3%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,62 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,86 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,76 (s, 1H), 7,53 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 7,39-7,31 (m, 1H), 6,77 (d, J=2,6 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 254,9.

[0654] Соединение 68 (33,5 мг, выход: 42,1%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 68Е. Соединение 68: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,86 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,51 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,10 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,7, 1,0 Гц, 3Н), 7,60 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,46-7,53 (m, 2Н), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 4Н), 7,16-7,23 (m, 1H), 6,44 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,23-5,32 (m, 1H), 3,17 (dd, J=13,8, 3,9 Гц, 1H), 2,83 (dd, J=13,9, 10,4 Гц, 1 Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 429,1.

ПРИМЕР 38

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(1H-ИНДАЗОЛ-3-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (69)

[0655] К раствору 69А (8,7 г, 65,3 ммоль) в МеОН (90 мл) добавляли этил-2-оксоацетат (20 г, 98,01 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 69В (15 г, неочищенного) в виде коричневого твердого вещества.

[0656] К раствору 69В (15 г, 69,1 ммоль) в EtOH (400 мл) добавляли K2CO3 (14,5 г, 104 ммоль) и TosMIC (11,6 г 59,4 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : этилацетат = от 1:0 до 1:1) с получением соединения 69С (2,9 г, выход: 16,4%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,04 (ушир. s, 1H), 7,98 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 3Н), 7,25-7,19 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 2Н), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

[0657] К раствору 69С (2,9 г, 11,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) и H2O (8 мл) добавляли NaOH (905 мг, 22,6 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и подвергали экстракции EtOAc (20 мл). Водный слой подкисляли с помощью 1 М HCl до рН ~5 и затем подвергали экстракции EtOAc (30 мл × 3). Объединенный органический слой промывали H2O (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 69D (1,5 г, выход: 58,1%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,47-7,41 (m, 2Н), 7,20-7,15 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 228,9.

[0658] Соединение 69 (16,7 мг, выход: 20,9%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 69D. Соединение 69: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,16 (ушир. s, 1H), 8,84 (ушир. d, J=7,7 Гц, 1H), 8,08-7,95 (m, 2Н), 7,80-7,70 (m, 2Н), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (ушир. t, J=7,5 Гц, 1H), 7,30-7,23 (m, 4Н), 7,22-7,13 (m, 3Н), 7,08-7,01 (m, 1H), 5,21-5,12 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 403,1.

ПРИМЕР 39

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(1H-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (70)

[0659] Смесь 70А (10 г, 75,1 ммоль), этил-2-оксоацетата (30,6 г, 150 ммоль) в МеОН (300 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов в атмосфере N2. Анализ посредством ЖХМС свидетельствовал о том, что 70А полностью израсходовалось, и был обнаружен один пик, которому соответствовал МС целевого соединения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 70В (15 г, неочищенного) в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 235,9.

[0660] Смесь 70В (15 г, 63,7 ммоль), K2CO3 (13,2 г, 95,6 ммоль), TosMIC (24,9 г, 127 ммоль) в МеОН (300 мл) перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Анализ посредством ЖХМС свидетельствовал о том, что 70В полностью израсходовалось, и был обнаружен один небольшой пик, которому соответствовал МС целевого соединения. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 1:1, Rf ~ 0,3) свидетельствовал о том, что 70В полностью израсходовалось, и на хроматограмме появилось одно новое пятно. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 1:1) с получением 70С (350 мг, выход: 2,3%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,52 (ушир. s, 1H) 8,96 (s, 1H) 7,98 (s, 1H) 7,69 (ушир. d, J=4,4 Гц, 1H) 7,48 (ушир. s, 1H) 7,28 (ушир. dd, J=5,8, 2,8 Гц, 2Н) 3,99 (s, 3 Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 243,1.

[0661] Смесь 70С (350 мг, 1,44 ммоль), LiOH⋅H2O (120 мг, 2,88 ммоль) в ТГФ (5 мл), Н2О (2 мл) перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Анализ посредством ЖХМС свидетельствовал о том, что 70С полностью израсходовалось, и был обнаружен один пик, которому соответствовал МС целевого соединения. В реакционную смесь добавляли водный раствор HCl (1 М) для доведения рН до ~5, фильтровали, и осадок на фильтре концентрировали при пониженном давлении. Осадок на фильтре промывали водой. Соединение 70D (230 мг, выход: 70,1%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,57 (d, J=1,3 Гц, 1H) 7,38-7,63 (m, 3Н) 7,03-7,22 (m, 1H) 7,03-7,17 (m, 1 Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 229,0.

[0662] Соединение 70 (40 мг, выход: 46,7%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 70D. Соединение 70: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (ушир. s, 1H), 9,31 (ушир. s, 1H), 8,38-8,23 (m, 1H), 8,04 (ушир. s, 1H), 7,87-7,74 (m, 2Н), 7,60-7,43 (m, 2H), 7,29-7,10 (m, 6H), 5,33 (ушир. t, J=6,6 Гц, 1H), 3,17 (ушир. dd, J=3,1, 13,9 Гц, 1H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,84 (ушир. dd, J=10,3, 13,8 Гц, 1H), 2,91-2,74 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 403,1.

ПРИМЕР 40

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-ФЕНИЛ-1,2,5-ТИАДИАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИД (72)

[0663] К смеси соединения 72А (800 мг, 3,59 ммоль) и фенилбороновой кислоты (1,31 г, 10,8 ммоль) в толуоле (10 мл) и Н2О (500 мкл) добавляли KF (417 мг, 7,18 ммоль) и Pd(PPh3)4 (414 мг, 359 мкмоль) в атмосфере N2. Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = от 20:1 до 5:1) с получением соединения 72В (400 мг, неочищенного) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70-7,68 (m, 2Н), 7,48-7,46 (m, 3Н), 3,94 (s, 3Н).

[0664] К раствору соединения 72В (500 мг, 2,27 ммоль) в ТГФ (5 мл), Н2О (5 мл) и МеОН (5 мл) добавляли NaOH (182 мг, 4,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1 М HCl до рН ~4. Растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта 72С (500 мг, неочищенного) в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

[0665] Соединение 72 (50,5 мг, выход: 43,9%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 72С. Соединение 72: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 2Н), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2Н), 7,31-7,22 (m, 5Н), 5,51 (ddd, J=3,6, 7,7, 10,0 Гц, 1H), 3,23 (dd, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 2,87 (dd, J=10,1, 14,1 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 381,0.

ПРИМЕР 41

N-((3S,4R)-1-АМИНО-4-МЕТИЛ-1,2-ДИОКСОГЕКСАН-3-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (73)

[0666] Смесь N-метоксиметанамина (2,32 г, 23,78 ммоль), соединения 73А (5,00 г, 21,62 ммоль), HOBt (2,92 г, 21,62 ммоль) и NMM (6,56 г, 64,86 ммоль) в CHCl3 (100 мл) дегазировали и продували N2 3 раза при 0°С, затем добавляли порциями EDCI (6,22 г, 32,43 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч в атмосфере N2. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции Н2О (100 мл). Органические слои промывали HCl (1 н., 100 мл × 2), и насыщенным NaHCO3 (100 мл × 2), и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент градиент 0~10% этилацетат/петролейный эфир) с получением соединения 73В (5,0 г, выход: 84,3%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,10 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,67-4,53 (m, 1H), 3,76 (s, 3Н), 3,20 (s, 3Н), 1,70 (qt, J=6,8, 9,9 Гц, 1H), 1,54-1,51 (m, 1H), 1,41 (s, 9Н), 1,15-1,07 (m, 1H), 0,91-0,85 (m, 6Н). МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 296,9.

[0667] К раствору LiAlH4 (350 мг, 9,22 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли раствор соединения 73В (2,30 г, 8,38 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции этилацетат (10 мл) и HCl (1 н., 10 мл), и смесь подвергали экстракции EtOAc (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывали HCl (1 н., 30 мл × 2), насыщ. NaHCO3 (30 мл × 3) и солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 73С (1,50 г, выход: 83,2%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,45 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,22 (ушир. d, J=7,5 Гц, 1H), 3,79 (ушир. t, J=6,4 Гц, 1H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 10Н), 1,25-1,10 (m, 1H), 0,86 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,81 (t, J=7,4 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 216,0.

[0668] К раствору соединения 73С (1,5 г, 6,97 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 2-гидрокси-2-метилпропаннитрил (1,28 мл, 13,93 ммоль) и TEA (1,16 мл, 8,36 ммоль) и затем перемешивали при 25°С в течение 14 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (25 мл), промывали HCl (1 н., 20 мл × 2), Н2О (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 73D (1,5 г, выход: 88,8%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,24-5,08 (m, 1H), 4,92-4,56 (m, 1H), 3,90-3,25 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 1H), 1,66-1,52 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 9Н), 1,33-1,09 (m, 2Н), 1,02-0,75 (m, 6Н).

[0669] К раствору соединения 73D (1,50 г, 6,19 ммоль) и K2CO3 (1,71 г, 12,38 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляли Н2О2 (7,21 г, 211,95 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и медленно добавляли в нее для гашения реакции насыщенный водный Na2S2O3 при охлаждении ледяной водой. Смесь подвергали экстракции EtOAc (50 мл × 3), и объединенные экстракты промывали насыщенным водным Na2S2O3 (30 мл × 3). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент градиент 0~20% этилацетат/петролейный эфир) с получением соединения 73Е (870 мг, выход: 54,0%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,31-6,97 (m, 2Н), 6,29-5,87 (m, 1H), 5,44-5,12 (m, 1H), 3,99-3,80 (m, 1H), 3,71-3,50 (m, 1H), 1,67-1,41 (m, 2Н), 1,39-1,30 (m, 9Н), 1,11-0,92 (m, 1H), 0,89-0,75 (m, 6Н). МС (ИЭР) m/z (M+Na)+ 282,9.

[0670] К раствору соединения 73Е (870 мг, 3,34 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли HCl/EtOAc (4 М, 16,70 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток промывали МТБЭ (30 мл), фильтровали с получением соединения 73F (620 мг, выход: 94,4%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,14-7,71 (m, 3Н), 7,64-7,37 (m, 2Н), 6,57-6,28 (m, 1H), 4,32-3,99 (m, 1H), 3,21 (ушир. s, 1H), 1,82-1,43 (m, 2Н), 1,30-1,03 (m, 1H), 0,99-0,71 (m, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 161,1.

[0671] Соединение 73 (100 мг, выход: 63,6%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 15, из соответствующих промежуточных соединений, 23А и 73F. Соединение 73: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,92 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96-7,65 (m, 3Н), 7,62-7,44 (m, 3Н), 5,19 (t, J=6,5 Гц, 1H), 3,33 (ушир. s, 1H), 2,30 (s, 3Н), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,36-1,13 (m, 2Н), 0,92 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,81 (t, J=7,4 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 344,1.

ПРИМЕР 42

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(5-ФЕНИЛПИРИМИДИН-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (74)

[0672] Смесь соединения 74А (10,0 г, 57,47 ммоль), фенилбороновой кислоты (10,5 г, 86,21 ммоль), K3PO4 (24,4 г, 114,94 ммоль), Pd(OAc)2 (1,3 г, 5,75 ммоль) в этиленгликоле (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь добавляли в Н2О (200 мл), нерастворимое вещество удаляли путем фильтрования; фильтрат подвергали экстракции этилацетатом (200 мл × 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3 (150 мл × 3), насыщенным водным NaCl (150 мл × 3), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученное твердое вещество обрабатывали этилацетатом (10 мл). Осадок фильтровали и сушили под вакуумом с получением соединения 74В (4,97 г, выход: 50,5%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,55 (s, 2Н), 7,62-7,58 (m, 2Н), 7,43-7,40 (m, 2Н), 7,33-7,27 (m, 1H), 6,76 (ушир. s, 2Н).

[0673] Смесь соединения 74В (3,0 г, 17,35 ммоль) и соединения этил-2-оксоацетата (2,3 г, 22,55 ммоль) в МеОН (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, и твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество обрабатывали МеОН (10 мл), отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением соединения 74С (3,23 г, выход: 64,8%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,71 (s, 2Н), 8,24 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,67-7,63 (m, 2Н), 7,47-7,41 (m, 2Н), 7,37-7,31 (m, 1H), 5,64 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,19-4,10 (m, 2Н), 3,33 (s, 3Н), 1,21 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

[0674] Смесь соединения 74С (500 мг, 1,74 ммоль), Tosmic (680 мг, 3,48 ммоль), K2CO3 (720 мг, 5,22 ммоль) в абсолютном EtOH (50 мл) перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток добавляли в воду (30 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 15:1 до 8:1) с получением соединения 4 (293 мг, выход: 52,2%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,30 (s, 2Н), 8,46 (s, 1H), 7,89 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 7,76 (s, 1H), 7,59-7,49 (m, 3Н), 4,23-4,13 (m, 2Н), 1,17 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 295,1.

[0675] К смеси соединения 74D (1,15 г, 3,91 ммоль) в ТГФ (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляли KOH (2 М, 1,96 мл, 3,92 ммоль) по каплям при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 23 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 74Е (2 г, неочищенного).

[0676] Соединение 74 (14,9 мг, выход 28,2%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующих промежуточных соединений 74Е и 12G. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,60 (ушир. d, J=6,4 Гц, 1H), 8,64 (ушир. s, 3Н), 7,82 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 6Н), 7,22-7,11 (m, 5Н), 5,83 (m, 1H), 5,61 (ушир. s, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 441,0.

ПРИМЕР 43

СОЕДИНЕНИЯ 77, 88

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(4-(ОКСАЗОЛ-2-ИЛ)ПИРИДИН-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (77)

[0677] Смесь 77А (20 г, 115,60 ммоль) и этил-2-оксоацетата (30,7 г, 150,28 ммоль) в МеОН (300 мл) нагревали до 80°С в течение 3 ч. В анализе посредством ЖХМС был обнаружен МС целевого соединения. В анализе посредством ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 3:1, Rf ~ 0,8) было обнаружено новое пятно, смесь концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 20:1). Соединение 77В (28,9 г, выход 86,5%, желтое твердое вещество): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=5,2, 1,75 Гц, 1H), 6,77 (d, J=1,3 Гц, 1H), 5,75 (ушир. s, 1H), 5,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,29 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,41 (s, 3Н), 1,37-1,31 (m, 3Н).

[0678] Смесь 77В (15 г, 51,9 ммоль) и K2CO3 (21,5 г, 156 ммоль) в EtOH (300 мл) перемешивали при 80°С в течение 0,5 ч, затем добавляли TosMIC (15,2 г, 77,82 ммоль), полученную смесь перемешивали при 80°С в течение еще 2 ч. В анализе посредством ЖХМС был обнаружен МС целевого соединения, большую часть этанола удаляли, и происходило образование осадка, твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (100 мл × 2), твердое вещество сушили и концентрировали с получением 77С (6,4 г, выход: 41,7%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (dd, J=5,26 1,3 Гц, 1H), 4,27 (q, J=7,02 Гц, 2Н), 1,29 (t, J=7,02 Гц, 3Н).

[0679] Соединение 77С (3 г, 10,13 ммоль), Pin2B2 (2,57 г, 10,13 ммоль), KOAc (2,98 г, 30,4 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (741 мг, 1,01 ммоль) в диоксане (100 мл) дегазировали и затем нагревали при 70°С в течение 4 часов в атмосфере N2. В анализе посредством ЖХМС был обнаружен МС целевого соединения. Анализ посредством ТСХ (этилацетат : метанол = 10:1, Rf ~ 0), смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ : метанол = 5:1) с получением 77D (1,70 г, неочищенного) в виде черного твердого вещества.

[0680] Соединение 77D (300 мг, 1,15 ммоль), 2-иодоксазол (157 мг, 805,00 мкмоль), Pd(dppf)Cl2 (84,1 мг, 115,00 мкмоль) и Na2CO3 (244 мг, 2,30 ммоль) в толуоле (2 мл), EtOH (2 мл), Н2О (1 мл) дегазировали и затем нагревали до 120°С в течение 1 ч в условиях микроволнового излучения. В анализе посредством ЖХМС был обнаружен МС целевого соединения, смесь добавляли в воду (5 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (10 мл × 2), органические фазы сушили и концентрировали, остаток очищали посредством препаративной ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением 77Е (80 мг, выход: 24,5%) в виде желтого твердого вещества.

[0681] Смесь 77Е (80 мг, 281,42 мкмоль) и LiOH⋅H2O (17,7 мг, 422,13 мкмоль) в ТГФ (5 мл), Н2О (1 мл) перемешивали при 25°С в течение 12 ч. В анализе посредством ЖХМС был обнаружен МС целевого соединения, ТГФ удаляли под вакуумом, водный слой подвергали экстракции этилацетатом (10 мл × 2), рН водного слоя доводили до ~6 с помощью 1 н. HCl, и слой лиофилизировали, остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (ТФУ) с получением 77F (35 мг, выход: 48,5%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,70 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46 (s, 1H).

[0682] Соединение 77 (38,4 мг, выход: 64,3%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 41, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 77F. Соединение 77: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,93 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,74 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,60 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,39 (d, J=0,7 Гц, 1H), 8,22 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,94 (dd, J=1,4, 5,2 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,54 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J=4,4 Гц, 4Н), 7,20 (qd, J=4,2, 8,5 Гц, 1H), 5,30-5,22 (m, 1H), 3,16 (dd, J=3,9, 13,8 Гц, 1H), 2,85 (dd, J=10,1, 13,9 Гц, 1H), 2,77-2,68 (m, 1H), 0,67-0,59 (m, 2Н), 0,58-0,50 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 471,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(4-(ОКСАЗОЛ-2-ИЛ)ПИРИДИН-2-ИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (88)

[0683] Соединение 88 (18,5 мг, выход: 46,5%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 77F. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,93 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,58 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,01 (ушир. s, 1H), 7,91 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,79 (s, 2Н), 7,62 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,25 (d, J=4,2 Гц, 4Н), 7,18 (ушир. dd, J=4,5, 8,7 Гц, 1H), 5,25-5,17 (m, 1H), 3,14 (dd, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 2,83 (dd, J=10,5, 13,8 Гц, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 431,1.

ПРИМЕР 44

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ХИНОЛИН-5-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (78)

[0684] К смеси, состоящей из соединения 78А (1,0 г, 6,94 ммоль) в конц. HCl (4,00 мл) при 0°С добавляли по каплям NaNO2 (526,8 мг, 7,63 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь нагревали до 25°С в течение более 0,5 часа и затем охлаждали до 0°С. В реакционную смесь добавляли по каплям SnCl2⋅2H2O (3,13 г, 13,88 ммоль, в 1,2 мл конц. HCl) и перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры с интенсивным перемешиванием в течение более 4 часов и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток фильтровали, и осадок на фильтре промывали этанолом (30 мл × 3) и затем сушили при пониженном давлении с получением соединения 78В (700,0 мг, выход 51,55%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,95 (ушир. s, 1H), 9,25-9,13 (m, 2Н), 8,04-7,95 (m, 2Н), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H).

[0685] Смесь соединения 78В (500 мг, 3,14 ммоль) и соединения этил-2-(метоксиимино)-4-оксопентаноата (588 мг, 3,14 ммоль) в АсОН (1 мл) дегазировали и продували N2 3 раза, и затем смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления АсОН. Остаток разбавляли CH2Cl2 (100 мл), доводили рН до ~7-8 с помощью насыщенного водного NaHCO3 и затем подвергали экстракции CH2Cl2 (40 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 1:0 до 1:0) с получением соединения 78С (200 мг, выход 22,6%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,93 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,23 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,05 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,41 (s, 3Н), 1,00 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 282,0.

[0686] Промежуточное соединение 78D (135 мг, выход 74,98%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 85, из соединения 78С. Соединение 78D: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,97 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,17 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,89-7,82 (m, 1H), 7,67-7,52 (m, 3Н), 6,97 (s, 1H), 2,32 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 253,9.

[0687] Соединение 78 (8,8 мг, выход 16,77%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 78D. Соединение 78: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,95 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,76-7,66 (m, 2Н), 7,49 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,16 (m, 3Н), 6,87 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,79 (ушир. s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,33 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,49-5,42 (m, 1H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 2Н), 0,61-0,50 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 468,1.

ПРИМЕР 45

СОЕДИНЕНИЯ 79, 146, 160, 264

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-2-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛ-1H-ИМИДАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (79)

[0688] Раствор соединения 79А (500 мг, 3,96 ммоль) в HCl/MeOH (4 М, 50 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. рН остатка доводили до ~8 с помощью насыщенного водного NaHCO3. Раствор подвергали экстракции EtOAc (100 мл × 3). Органические фазы собирали, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Соединение 79В (360 мг, выход: 64,87%, светло-желтое твердое вещество): 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,90-7,88 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 2Н), 5,72-5,63 (m, 1H), 4,87-4,76 (m, 2Н), 2,90-2,86 (m, 2Н), 1,92-1,87 (m, 2Н), 1,50-1,47 (m, 2Н), 1,26-1,14 (m, 8Н).

[0689] К раствору соединения 79В (360 мг, 2,57 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли NBS (550 мг, 3,08 ммоль). Затем смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь промывали H2O (10 мл), подвергали экстракции ДХМ (20 мл). Органические фазы собирали, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 79С (550 мг, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z (М+2)+ 220,7.

[0690] К раствору NaH (151 мг, 3,76 ммоль, чистота 60%) в ТГФ (8 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор соединения 79С (550 мг, 2,51 ммоль) в ТГФ (2 мл). После добавления смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли SEM-Cl (0,5 мл, 2,76 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли H2O (10 мл) для гашения реакции, смесь подвергали экстракции EtOAc (20 мл × 2). Органические фазы собирали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = 5:1) с получением соединения 79D (180 мг, выход: 20,51%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) m/z (М+2)+ 350,9.

[0691] К раствору соединения 79D (180 мг, 0,52 ммоль) и фенилбороновой кислоты (76 мг, 0,62 ммоль) в диоксане (12 мл) и H2O (4 мл) добавляли Pd(dtbpf)Cl2 (34 мг, 0,052 ммоль) и K3PO4 (330 мг, 1,55 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали Н2О (10 мл), подвергали экстракции EtOAc (15 мл × 2). Органические фазы собирали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = 5:1) с получением соединения 79Е (150 мг, выход: 84,0%) в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 347,0.

[0692] К раствору соединения 79Е (180 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (5 мл), МеОН (5 мл) и Н2О (5 мл) добавляли LiOH⋅H2O (110 мг, 2,60 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl до рН ~3. Смесь подвергали экстракции EtOAc (10 мл × 2). Органические фазы собирали, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 79F (130 мг, неочищенного) в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 333,0. Промежуточное соединение 79Н (65 мг, неочищенное, желтое масло) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, соединения 79F. Соединение 79Н: МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 507,2.

[0693] К раствору соединения 79Н (65 мг, 0,13 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли по каплям HCl/EtOAc (4 М, 10 мл). После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (HCl) с получением соединения 79 (10,00 мг, выход: 18,7%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,45-7,28 (m, 3Н), 7,23-6,97 (m, 7Н), 4,46-4,38 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 3Н), 2,39-2,29 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 377,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(3-((БЕНЗИЛАМИНО)МЕТИЛ)ФЕНИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (146)

[0694] К смеси соединения 140С (250 мг, 0,72 ммоль) и бензилбромида (310 мг, 1,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли NaH (87 мг, 2,2 ммоль, чистота 60%) порциями при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. В смесь добавляли NH4Cl (10 мл) для гашения реакции, смесь разбавляли Н2О (30 мл), подвергали экстракции этилацетатом (20 мл × 3). Органическую фазу объединяли и промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 1/0 до 5/1) с получением соединения 146А (182 мг, выход: 57,7%) в виде бесцветной прозрачной жидкости.

[0695] К смеси соединения 146А (180 мг, 0,41 ммоль) в МеОН (10 мл) и Н2О (2 мл) добавляли LiOH⋅Н2О (52 мг, 1,24 ммоль) одной порцией при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Затем остаток разбавляли водой (15 мл) и подвергали экстракции МТБЭ (20 мл), водную фазу подкисляли с помощью водного раствора HCl (1 М) до рН ~5~6 и подвергали экстракции этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (40 мл) и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 146В (158 мг, выход: 90,8%) в виде бесцветной жидкости, которое непосредственно использовали на следующей стадии без очистки. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,44-7,39 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 3Н), 7,26 (q, J=6,9 Гц, 5Н), 6,81 (s, 1H), 4,48-4,26 (m, 4Н), 2,25 (s, 3Н), 1,39 (s, 9Н).

[0696] Соединение 146 было получено, как описано в примере 45, из промежуточного соединения 146В. Соединение 146 (40,0 мг, выход 74,6%, белое твердое вещество): 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц): δ 7,51-7,42 (m, 6Н), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 5Н), 7,25 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,52-4,43 (m, 1H), 4,30-4,18 (m, 4Н), 3,24-3,15 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,29 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М-HCl+Н)+ 496,2.

ГИДРОХЛОРИД (S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(4-((БЕНЗИЛАМИНО)МЕТИЛ)ФЕНИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИДА (160)

[0697] К раствору соединения 153Е (350 мг, 1,01 ммоль) и бензилбромида (432 мг, 2,53 ммоль, 0,3 мл) в ДМФА (10 мл) добавляли NaH (121 мг, 3,03 ммоль, чистота 60%) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. В смесь добавляли NH4Cl (5 мл) для гашения реакции, смесь разбавляли H2O (20 мл), подвергали экстракции этилацетатом (20 мл × 3), органическую фазу объединяли и промывали NaCl (30 мл × 2), сушили над Na2SO4, концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 20/1 до 5/1) с получением соединения 160А (400 мг, выход: 41,47%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (dd, J=1,1 Гц, 1H), 7,37-7,25 (m, 9Н), 6,88-6,75 (m, 1H), 4,49-4,28 (m, 4Н), 2,98-2,88 (m, 4Н), 2,46-2,30 (m, 3Н), 1,57-1,41 (m, 8Н). МС (ИЭР) m/z (М-56)+ 380,0.

[0698] К смеси соединения 160А (400 мг, 918,46 мкмоль) в ТГФ (10 мл) и H2O (10 мл) добавляли LiOH⋅H2O (116 мг, 2,76 ммоль) порциями при 25°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли H2O (10 мл) и концентрировали для удаления ТГФ, затем водную фазу подвергали экстракции МТБЭ (30 мл × 2). Водные слои подкисляли до рН ~ 2 с помощью 1 н. HCl, затем раствор подвергали экстракции этилацетатом (30 мл × 3). Органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением промежуточного соединения 160В (350 мг, выход: 86,82%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,20 (m, 9Н), 6,85 (s, 1H), 4,43 (s, 2Н), 4,33 (dd, J=13,9 Гц, 2H), 2,34 (s, 3Н), 1,47 (s, 8Н). МС (ИЭР) m/z (М-56)+ 366,1.

[0699] Соединение 160 было получено, как описано в примере 79, из соответствующей карбоновой кислоты, соединения 160В, и затем через стадию получения промежуточного соединения 160D. Соединение 160 (30 мг, выход: 53,02%, светло-желтое твердое вещество): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,62-9,57 (m, 1H), 9,15 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 4Н), 7,44 (dd, J=6,8 Гц, 3Н), 7,36-7,27 (m, 5Н), 7,22 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,61 (s, 1H), 5,35-5,28 (m, 1H), 4,18 (s, 4Н), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,83 (dd, J=10,6, 13,9 Гц, 1H), 2,26 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 496,2.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(1H-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)-5-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИД (264)

[0700] 2-хлор-1H-бензо[d]имидазол (5 г, 32,8 ммоль) добавляли к раствору NaH (1,31 г, 32,8 ммоль, 60%) в ДМФА (50 мл) при температуре ниже 10°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Затем в реакционную смесь добавляли SEM-Cl (5,46 г, 32,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Добавляли воду (150 мл) и EtOAc (150 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором (100 мл), концентрировали с получением остатка. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 20:1~4:1) с получением соединения 264А (3,50 г, выход: 37,8%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,78-7,71 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 2Н), 5,62 (s, 2Н), 3,66-3,59 (m, 2Н), 0,99-0,93 (m, 2Н), 0,07 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 0,00 (s, 9Н).

[0701] Соединение 264 было получено, как описано в примере 79, из соответствующего промежуточного соединения 264В, и затем через стадию получения промежуточного соединения 264D. Соединение 264 (31,8 мг, выход: 28,0%, грязно-белое твердое вещество): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,04 (ушир. s, 1H), 8,39 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,13 (ушир. s, 1H), 7,88 (ушир. s, 1H), 7,67 (ушир. d, J=7,2 Гц, 1H), 7,53 (ушир. d, J=7,5 Гц, 1H), 7,34-7,19 (m, 7Н), 6,79 (s, 1H), 5,51 (dt, J=4,0, 8,2 Гц, 1H), 3,27 (ушир. d, J=4,0 Гц, 1H), 3,02 (dd, J=9,3, 13,9 Гц, 1H), 2,73 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 417,2.

ПРИМЕР 46

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-МЕТИЛ-1-(4-ФЕНИЛТИАЗОЛ-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИД (80)

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-5-МЕТИЛ-1-(4-ФЕНИЛТИАЗОЛ-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИД (125)

[0702] Промежуточное соединение 80В (182,00 мг, выход 99,95%, белое твердое вещество): 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,02 (s, 1H), 7,96 (ушир. d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,47 (ушир. t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,41-7,32 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 2,78 (s, 3Н).

[0703] Соединение 80 (44 мг, выход 64,6%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующих промежуточных соединений 80В и 12G. Соединение 80: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,53 (ушир. d, J=7,3 Гц, 1H), 8,12 (ушир. s, 1H), 8,04-7,94 (m, 3Н), 7,86 (ушир. s, 1H), 7,52-7,44 (m, 2Н), 7,39 (ушир. d, J=6,4 Гц, 1H), 7,32-7,17 (m, 5Н), 6,76 (s, 1H), 5,43 (ушир. s, 1H), 3,24 (ушир. d, J=12,1 Гц, 1H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,78 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 460,1.

[0704] Соединение 125 (118 мг, выход 77,6%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующих промежуточных карбоксильных соединений 80В и 41В. Соединение 125: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,84 (ушир. s, 1H), 8,60-8,53 (m, 1H), 8,06-7,94 (m, 3Н), 7,52-7,44 (m, 2Н), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,29 (ушир. s, 4Н), 7,21 (ушир. s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,44 (ушир. s, 1H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,78 (ушир. s, 4Н), 0,72-0,57 (m, 4Н), МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 500,1.

ПРИМЕР 47

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(2'-МЕТИЛ-[1,1'-БИФЕНИЛ]-3-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (81)

[0705] Смесь соединения 81А (25 г, 111,86 ммоль) и соединения этил-2-(метоксиимино)-4-оксопентаноата (22 г, 117,45 ммоль) в АсОН (150 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления большого количества АсОН. Остаток подкисляли с помощью насыщенного водного NaHCO3 до рН ~ 7-8. Осажденное вещество собирали путем фильтрования, и осадок на фильтре растирали с петролейным эфиром (20 мл), отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением соединения 81В (26,41 г, выход: 74,0%) в виде серого твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,71-7,68 (m, 1H), 7,65 (td, J=1,5, 7,7 Гц, 1H), 7,50-7,38 (m, 2Н), 6,95-6,84 (m, 1H), 4,18 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 1,17 (t, J=7,0 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 310,8.

[0706] К смеси соединения 81В (5 г, 16,17 ммоль) в МеОН (20,00 мл) добавляли NaOH (2 М, 40 мл) одной порцией при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. К остатку добавляли H2O (10 мл) и этилацетат (20 мл) и затем смесь подкисляли с помощью 1 М HCl до рН водной фазы ~ 5-6. Отделенный водный слой подвергали экстракции этилацетатом (30×3 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт обрабатывали простым изопропиловым эфиром (15 мл), осадок фильтровали и сушили под вакуумом с получением соединения 81С (4,21 г, выход: 80,67%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,65-7,58 (m, 2Н), 7,45-7,36 (m, 2Н), 6,83 (s, 1H), 2,23 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 282,8.

[0707] К раствору соединения 81С (1 г, 3,56 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли HOBt (144 мг, 1,07 ммоль), соединение 12G (903 мг, 3,92 ммоль, HCl) и DIEA (1,38 г, 10,68 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли EDCI (682 мг, 3,56 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 9 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ДМФА, и к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и, соответственно, промывали H2O (80 мл), насыщенным водным NaHCO3 (80 мл × 2), солевым раствором (80 мл × 3). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт обрабатывали простым i-пропиловым эфиром. Твердое вещество собирали и сушили под вакуумом с получением соединения 81D (1,3 г, выход: 79,85%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,55-8,18 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 2Н), 7,34 (ушир. d, J=18,5 Гц, 1H), 7,30-7,14 (m, 7Н), 7,00-6,89 (m, 1H), 6,58 (d, J=1,5 Гц, 1H), 5,98-5,73 (m, 1H), 4,44-4,33 (m, 1H), 4,00-3,89 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 0,5Н), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,71 (ушир. s, 0,6Н), 2,22 (s, 3Н).

[0708] К смеси соединения 81D (150 мг, 328,00 мкмоль) и соединения о-толилбороновой кислоты (89,2 мг, 656,00 мкмоль) в ТГФ (50 мл) и H2O (10 мл) добавляли Na2CO3 (70 мг, 656,00 мкмоль) и Pd(PPh3)4 (38 мг, 32,80 мкмоль) одной порцией при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Затем в реакционную смесь добавляли H2O (100 мл), и смесь подвергали экстракции этилацетатом (100 мл × 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3 (150 мл × 3), солевым раствором (150 мл × 3), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 81Е (110 мг, выход: 71,58%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,50-8,11 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 2Н), 7,31-7,22 (m, 6Н), 7,18 (ушир. s, 5Н), 7,10 (ушир. d, J=6,4 Гц, 1H), 7,00 (ушир. dd, J=8,0, 16,4 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,96-5,69 (m, 1H), 4,51-4,30 (m, 1H), 4,03-3,85 (m, 1H), 2,92-2,63 (m, 2Н), 2,27-2,12 (m, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 469,2.

[0709] К смеси соединения 81Е (70 мг, 149,4 мкмоль) в ДХМ (10 мл) и ДМСО (0,5 мл) добавляли DMP (190 мг, 448,2 мкмоль) одной порцией при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1,5 часа. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции 20 мл 10% водного раствора Na2S2O3 и 20 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, и затем смесь подвергали экстракции ДХМ (30 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (40 мл × 3), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали смесью простой i-пропиловый эфир/CH3CN (об./об. = 10/1, 10 мл). Твердое вещество собирали и сушили под вакуумом с получением соединения 81 (48,3 мг, выход: 66,3%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,11 (ушир. d, J=8,0 Гц, 1H), 8,18-7,79 (m, 2Н), 7,49-7,37 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 8Н), 7,21-7,12 (m, 4Н), 6,60 (s, 1H), 5,32 (ушир. s, 1H), 3,21-3,18 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,25 (ушир. s, 3Н), 2,18 (ушир. s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 467,1.

ПРИМЕР 48

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(4-ФЕНИЛТИАЗОЛ-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (82)

[0710] К раствору соединения 82А (2,0 г, 10,46 ммоль) в СН3СООН (30,0 мл) добавляли по каплям соединение этил-2,4-диоксопентаноат (1,65 г, 10,46 ммоль, 1,48 мл), затем смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 2 ч и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и обрабатывали NaHCO3 до рН ~ 8, и затем органический слой собирали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: от 0 до 10/1).

[0711] Соединение 82В (660,0 мг, 2,11 ммоль, выход 20,14%) получали в виде белого твердого вещества. Соединение 82В слабополярное (слабополярное): 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,88-7,83 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 3Н), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,33 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,37 (s, 3Н), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

[0712] К раствору соединения 82В (650,0 мг, 2,07 ммоль) в МеОН (10,00 мл) добавляли по каплям NaOH (2 М, 6,00 мл), и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и подвергали экстракции МТБЭ (10 мл × 2). Водную фазу обрабатывали HCl (1 М) до рН ~ 4, затем осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Соединение 82D (540,0 мг, выход 91,3%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 7,47-7,41 (m, 2Н), 7,38-7,33 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 2,27 (s, 3Н).

[0713] Соединение 82 (20,0 мг, выход 42,74%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 82D. Соединение 82: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,49 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (ушир. s, 1H), 7,78 (ушир. d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,42-7,37 (m, 2Н), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 5Н), 6,55 (s, 1H), 5,55-5,47 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,27 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 403,1.

ПРИМЕР 49

СОЕДИНЕНИЯ 83, 126, 130

(S)-1-([1,1'-БИФЕНИЛ]-4-ИЛ)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (83)

[0714] К раствору соединения 83А (20,0 г, 89,49 ммоль, HCl) в CH3COOH (150,0 мл) добавляли соединение этил-2-(метоксиимино)-4-оксопентаноат (14,0 г, 89,49 ммоль), затем смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 2 ч и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (150 мл), обрабатывали NaHCO3 до рН ~ 7 и фильтровали. Твердое вещество обрабатывали петролейный эфиром. Соединение 83В (22,0 г, 71,16 ммоль, выход 79,52%) получали в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,56 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31-7,24 (m, 2Н), 6,81 (s, 1H), 4,23 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

[0715] К раствору соединения 83В (5,0 г, 16,17 ммоль) в МеОН (40,0 мл) добавляли по каплям NaOH (2 М, 45,0 мл), и смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч и удаляли растворитель при пониженном давлении, затем смесь разбавляли H2O (30 мл) и подвергали экстракции МТБЭ (60 мл × 2). Водную фазу обрабатывали HCl (1 М) до рН ~ 4, и затем осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (50 мл × 2), органический слой (подвергнутый экстракции этилацетатом) упаривали при пониженном давлении. Собирали твердое вещество, которое представляло собой соединение 83С (3,75 г, выход 82,5%), полученное в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,62 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,81 (s, 1H), 2,23 (s, 3Н).

[0716] Соединение 83 (25,0 мг, выход 61,24%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 47, из соответствующих промежуточных соединений 83С, 12G и фенилбороновой кислоты. Соединение 83: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,49 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (ушир. s, 1H), 7,78 (ушир. d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,48-7,27 (m, 4Н), 7,26-6,96 (m, 7Н), 6,55 (s, 1H), 5,55-5,47 (m, 1H), 3,16 (ушир. dd, J=4,2, 14,1 Гц, 1H), 2,80 (ушир. dd, J=9,7, 13,9 Гц, 1H), 2,27 (s, 3Н), 2,06 (s, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 453,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(4'-ФТОР-[1,1'-БИФЕНИЛ]-4-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (126)

[0717] Соединение 126 (32 мг, выход 25,5%, светло-желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 63, из соответствующих исходных веществ, соединения 83D и (4-фторфенил)бороновой кислоты. Соединение 126: 1Н ЯМР (CD3CN, 400 МГц) δ 7,73-7,67 (m, 2Н), 7,63-7,59 (m, 2Н), 7,37-7,22 (m, 10Н), 7,02 (ушир. s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,27 (ушир. s, 1H), 5,42 (ddd, J=4,5, 7,8, 9,5 Гц, 1H), 3,32 (dd, J=4,5, 13,8 Гц, 1H), 2,93 (dd, J=9,6, 14,0 Гц, 1H), 2,31 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 471,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(4'-ФТОР-[1,1'-БИФЕНИЛ]-4-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (130)

[0718] Соединение 130 (30 мг, выход 34,7%, светло-желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 105, из соответствующих исходных веществ, соединения 83D и п-толилбороновой кислоты. Соединение 130: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,14 (ушир. d, J=1,1 Гц, 1H), 8,11 (ушир. s, 1H), 7,87 (ушир. s, 1H), 7,60-7,55 (m, 3Н), 7,33-7,22 (m, 10Н), 6,56-6,50 (m, 1H), 5,24 (ушир. s, 1H), 3,20 (ушир. d, J=13,5 Гц, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,33 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 467,1.

ПРИМЕР 50

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(6-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (84)

[0719] Смесь соединения 84А (5 г, 39,19 ммоль) и NH2NH2⋅H2O (20 г, 391,94 ммоль) нагревали с обратным холодильником (119°С) в течение 36 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления не вступившего в реакцию гидразингидрата. Остаток разбавляли H2O (30 мл) и подвергали экстракции ДХМ (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством рекристаллизации из петролейного эфира (15 мл) при -10°С с получением соединения 84В (2,40 г, выход: 49,35%) в виде черно-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,39-7,29 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,39 (d, J=7,3 Гц, 1H), 4,06 (s, 2Н), 2,26 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 127,8.

[0720] К раствору соединения 84В (970 мг, 7,88 ммоль) в АсОН (20 мл) добавляли соединение этил-2-(метоксиимино)-4-оксопентаноат (1,36 г, 7,88 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли H2O (30 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO3 (15 мл × 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле и затем посредством препаративной ВЭЖХ (в условиях HCl) с получением соединения 84С (160 мг, выход: 8,22%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,88 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,20 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 2,43 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 1,14 (t, J=7,0 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 246,0.

[0721] К раствору соединения 84С (100 мг, 432,43 мкмоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор LiOH⋅H2O (91 мг, 2,16 ммоль) в H2O (5 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч при 25°С. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и подвергали экстракции МТБЭ (30 мл). Водную фазу нейтрализовали 1 н. HCl до рН ~ 4 и затем подвергали экстракции EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 84D (50 мг, выход: 53,2%) в виде красного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,20-7,14 (m, 2Н), 2,64 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 217,9.

[0722] Соединение 84 (70 мг, выход: 54,12%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 84D. Соединение 84: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,09 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,32 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,29-7,17 (m, 5Н), 7,15 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,37-5,25 (m, 1H), 3,13 (dd, J=4,0, 13,9 Гц, 1H), 2,82 (dd, J=9,7, 13,9 Гц, 1H), 2,24 (s, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 392,1.

ПРИМЕР 51

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРАЗИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (85)

[0723] К смеси соединения 63В (200 мг, 916,55 мкмоль) в МеОН (10 мл) и H2O (5 мл) добавляли LiOH⋅H2O (153,8 мг, 3,67 ммоль) одной порцией, и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Остаток разбавляли H2O (10 мл), доводили рН до ~ 3 с помощью 1 н. HCl и затем подвергали экстракции EtOAc (40 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 85В (160 мг, выход 85,49%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,60 (ушир. s, 1H), 8,67 (ушир. s, 1H), 8,32 (ушир. s, 1H), 7,25 (ушир. s, 1H), 2,41 (ушир. s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 205,0.

[0724] Соединение 85 (30,7 мг, выход 59,7%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 85В. Соединение 85: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,76-7,66 (m, 2Н), 7,49 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,16 (m, 3Н), 6,87 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,79 (ушир. s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,33 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,49-5,42 (m, 1H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 2Н), 0,61-0,50 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 419,1.

ПРИМЕР 52

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-4-(1Н-ИНДАЗОЛ-1-ИЛ)ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (86)

[0725] Смесь, состоящую из соединения 86А (250 мг, 1,06 ммоль), 1H-индазола (125,2 мг, 1,06 ммоль) и Cs2CO3 (1,04 г, 3,18 ммоль) в толуоле (15 мл), перемешивали при 110°С в течение 32 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ (в условиях HCl) с получением соединения 86В (20 мг, выход 6,90%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,87 (s, 1H), 8,19 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 2Н), 4,17 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,07 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

[0726] К смеси 86В (40 мг, 146,35 мкмоль) в МеОН (5 мл) и H2O (1 мл) добавляли LiOH⋅Н2О (24,6 мг, 585,40 мкмоль) одной порцией, и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН, и остаток разбавляли Н2О (10 мл), доводили рН до ~ 3 с помощью 1 н. HCl и затем подвергали экстракции EtOAc (40 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 86С (30 мг, выход 83,58%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z (М+1)+ 245,8.

[0727] Соединение 86 (5,4 мг, выход 10,0%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 86С. Соединение 86: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,97 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,23 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,54-7,44 (m, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,11-6,96 (m, 5Н), 6,85 (ушир. s, 1H), 5,79-5,66 (m, 1H), 3,40-3,29 (m, 1H), 3,21-3,09 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 0,80 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 0,55 (ушир. s, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 460,1.

ПРИМЕР 53

(S)-N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(5-(ОКСАЗОЛ-2-ИЛ)ПИРИДИН-2-ИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (89)

[0728] К раствору соединения 89А (40 г, 231 ммоль) в МеОН (500 мл) добавляли этил-2-оксоацетат (188 г, 924 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : этилацетат = от 50:1 до 30:1). Соединение 89В (70 г, неочищенное) получали в виде желтого масла. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 258,8.

[0729] К раствору соединения 89В (35 г, 136 ммоль) в EtOH (300 мл) добавляли TosMIC (66,4 г, 340 ммоль) и K2CO3 (28,2 г, 204 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : этилацетат = от 20:1 до 3:1). Соединение 89С (17 г) получали в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,00-7,96 (m, 2Н), 7,86 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 4,27 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 297,0.

[0730] К раствору соединения 89С (5 г, 16,8 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (8,58 г, 33,7 ммоль), KOAc (16,5 г, 168 ммоль) при 25°С. Смесь дегазировали и продували N2 3 раза, затем добавляли Pd(dppf)Cl2 (617 мг, 844 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали и продували N2 3 раза и перемешивали при 75°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, от петролейный эфир : этилацетат = 20:1 до дихлорметан : метанол = 5:1). Соединение 89D (2,7 г, выход: 61,2%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,63 (ушир. s, 1H), 8,06 (s, 2Н), 7,76 (s, 1H), 7,36 (ушир. d, J=7,1 Гц, 1H), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 261,9.

[0731] К раствору соединения 89D (500 мг, 1,92 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли 2-иодоксазол (561,48 мг, 2,88 ммоль), K2CO3 (796,09 мг, 5,76 ммоль), Н2О (1 мл) при 25°С. Реакционную смесь дегазировали и продували N2. Затем добавляли Pd(dppf)Cl2 (140 мг, 192 мкмоль). Смесь дегазировали и продували N2 и перемешивали при 150°С в течение 1 ч в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : этилацетат = 10:1-1,5:1). Соединение 89Е (300 мг, неочищенное) было получено в виде серого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 285,0.

[0732] К раствору соединения 89Е (200 мг, 703 мкмоль) в ТГФ (2 мл), H2O (500 мкл) добавляли LiOH⋅Н2О (59 мг, 1,41 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления HCl (1 н.) до рН ~ 5, и осадок отфильтровывали с получением неочищенного продукта. Соединение 89F (60 мг, неочищенное) было получено в виде серого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 257,0.

[0733] Соединение 89 (35 мг, выход: 65,4%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 20, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 89F. Соединение 89: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,04-8,93 (m, 2Н), 8,77 (ушир. d, J=5,1 Гц, 1H), 8,38-8,28 (m, 2Н), 8,20 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,29-7,22 (m, 4Н), 5,32-5,14 (m, 1H), 3,28 (ушир. s, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,81 (ушир. dd, J=10,1, 13,7 Гц, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 0,73-0,42 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 471,1.

ПРИМЕР 54

(S)-N-(1-(4-(АЛЛИЛОКСИ)ФЕНИЛ)-3-ОКСОПРОПАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(ПИРИДИН-2-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (93)

[0734] Соединение 93А (1 г, 1,0 экв.), N,O-диметилгидроксиламин (607 мг, 2 экв.) и HBTU (1,36 г, 1,15 экв.) объединяли в 10 мл ДМФА, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли TEA (1,3 мл, 3,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли 100 мл этилацетата и 20 мл гексана, промывали 0,25 н. HCl, водой, насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 93В (1 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества.

[0735] К раствору соединения 93В (1 г, 1,0 экв.) в 6 мл сухого ДХМ добавляли 3 мл 4 М HCl в диоксане. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ДХМ и диоксан удаляли под вакуумом, остаток разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 93С (650 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества.

[0736] Соединение 93С (125 мг, 1,0 экв.), соединение 12F (115 мг, 1,2 экв.) и HBTU (226 мг, 1,25 экв.) объединяли в 5 мл ДМФА, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли DIEA (0,23 мл, 3,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли 50 мл этилацетата и 20 мл гексана, промывали водой, насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 93D (180 мг, выход 85%).

[0737] Соединение 6 (90 мг, 1,0 экв.) растворяли в 8 мл сухого ТГФ, охлаждали до -50°С в атмосфере N2. Раствор 1 н. LAH в ТГФ (0,22 мл, 1,1 экв.) добавляли по каплям при -50°С. Полученную смесь перемешивали при температуре от -30 до -10°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции насыщенный водный NaHCO3 при -20°С, и затем смесь подвергали экстракции 3×15 мл ацетата. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4. Неочищенную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 93 (40 мг, 51%).

ПРИМЕР 55

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОТИАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (96)

[0738] К раствору бензальдегида (10,00 г, 94,23 ммоль) и малононитрила (6,54 г, 98,94 ммоль) в EtOH (75,00 мл) добавляли катализатор пиперидин (80,24 мг, 942,30 мкмоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Когда реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, желтое твердое вещество выпадало в осадок, смесь фильтровали, целевое желтое твердое вещество промывали EtOH (20 мл) и сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения 96А (23,00 г, выход 79,2%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,91 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,79 (s, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 2Н).

[0739] К смеси соединения 96А (17,50 г, 113,51 ммоль) и хлорсульфанилтиогипохлорита (70,00 г, 518,36 ммоль, 41,42 мл) добавляли пиридин (900,00 мг, 11,38 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в нее для гашения реакции смесь лед/Н2О (200 мл) и EtOAc (500 мл), желтое твердое вещество выпадало в осадок, фильтровали, и фильтрат подвергали экстракции EtOAc (100 мл × 2), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO®; колонка SepaFlash® Silica Flash массой 120 г, элюент 0~10% этилацетат/петролейный эфир, градиент со скоростью потока 50 мл/мин) с получением соединения 96В (21,00 г, выход 70,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,77 (ушир. d, J=7,1 Гц, 2Н), 7,65-7,53 (m, 3Н).

[0740] К смеси соединения 96В (2,00 г, 9,06 ммоль) в диоксане (150,00 мл) добавляли AlMe3 (2 М, 20,00 мл) и Pd(PPh3)4 (1,05 г, 906,00 мкмоль) в атмосфере N2, затем реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в нее для гашения реакции смесь лед/Н2О (100 мл) и EtOAc (150 мл), желтое твердое вещество выпадало в осадок, фильтровали, и фильтрат подвергали экстракции EtOAc (60 мл × 2), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (70 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO®; колонка SepaFlash® Silica Flash массой 40 г, элюент 0~10% этилацетат/петролейный эфир, градиент со скоростью потока 40 мл/мин) с получением соединения 96С (700,00 мг, выход 16,59%, чистота 43%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,79-7,75 (m, 2Н), 7,56-7,51 (m, 3Н), 2,67 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 200,9.

[0741] К соединению 96С (490,00 мг, 2,45 ммоль) добавляли H2SO4 (9,20 г, 93,81 ммоль, 5,00 мл), и реакционную смесь перемешивали при 135°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и к описанной выше смеси добавляли раствор NaNO2 (339,79 мг, 4,92 ммоль) в Н2О (2,00 мл), и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь лед/Н2О (40 мл) и EtOAc (40 мл), подвергали экстракции EtOAc (50 мл × 2), объединенную органическую фазу подвергали экстракции 0,1 н. NaOH (40 мл × 2), к целевой основной водной фазе затем добавляли 1 н. HCl до рН < 4, затем ее подвергали экстракции EtOAc (40 мл × 3) и промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением соединения 96D (410,00 мг, выход 76,25%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,49 (s, 5Н), 2,57 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 219,9.

[0742] Соединение 96 (35 мг, выход: 65,86%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 96D. Соединение 96: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,48-7,33 (m, 5Н), 7,29-7,17 (m, 3Н), 7,15-7,06 (m, 3Н), 7,01 (ушир. s, 1H), 6,26 (ушир. s, 1H), 5,56 (ddd, J=4,4, 7,5, 9,5 Гц, 1H), 3,23 (dd, J=4,3, 14,2 Гц, 1H), 2,77 (dd, J=9,5, 14,3 Гц, 1H), 2,28 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 394,1.

ПРИМЕР 56

(S)-N-(4-АМИНО-1-(3,5-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-3,4-ДИОКСОБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (97)

[0743] Смесь соединения 97А (1,0 г, 3,41 ммоль), соединения N,O-диметилгидроксиламина (400 мг, 4,09 ммоль, HCl), HOBt (460 мг, 3,41 ммоль) и NMM (1,03 г, 10,23 ммоль, 1,12 мл) в CHCl3 (20 мл) дегазировали и продували N2 3 раза при 0°С, затем добавляли порциями EDCI (980 мг, 5,12 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч в атмосфере N2. В реакционную смесь добавляли Н2О (20 мл) для гашения реакции, и затем смесь разбавляли ДХМ (10 мл). Объединенные органические слои промывали 1 н. HCl (15 мл × 2), насыщенным водным NaHCO3 (15 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 97В (1,13 г, выход: 98,5%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,08 (ушир. d, J=8,2 Гц, 1H), 6,82 (s, 3Н), 4,55 (ушир. s, 1H), 3,71 (ушир. s, 3Н), 3,09 (s, 3Н), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,22 (s, 6Н), 1,32 (s, 9Н).

[0744] К раствору LAH (255 мг, 6,72 ммоль) в ТГФ (10 мл), который дегазировали и продували N2 3 раза при 0°С, добавляли по каплям смесь соединения 97В (1,13 г, 3,36 ммоль) в ТГФ (20 мл), и затем смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч в атмосфере N2. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции EtOAc (10 мл), затем добавляли 1 н. HCl (50 мл), и затем смесь разбавляли EtOAc (20 мл), сушили над Na2SO4 и перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали с получением органических слоев. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 97С (860 мг, выход: 92,3%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,48 (s, 1H), 7,24 (ушир. d, J=7,7 Гц, 1H), 6,85-6,73 (m, 3Н), 4,08-3,94 (m, 1H), 3,04-2,91 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,20 (s, 6Н), 1,39-1,19 (m, 9Н).

[0745] К раствору соединения 97С (860 мг, 3,10 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли соединение 2-гидрокси-2-метилпропаннитрил (530 мг, 6,20 ммоль, 570 мкл) и Et3N (470 мг, 4,65 ммоль, 650 мкл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 22 ч. В реакционную смесь добавляли 1 н. HCl (20 мл) для гашения реакции, и затем смесь разбавляли H2O (20 мл) и подвергали экстракции ДХМ (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 97D (930,00 мг, выход: 98,6%), которое было получено в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,19-6,99 (m, 1H), 6,91-6,78 (m, 3Н), 6,77-6,51 (m, 1H), 4,66-4,34 (m, 1H), 3,84 (ушир. s, 1H), 2,99-2,81 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,27 (ушир. s, 6Н), 1,40-1,20 (m, 9Н).

[0746] К раствору соединения 97D (930 мг, 3,63 ммоль) и K2CO3 (850 мг, 6,11 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли Н2О2 (3,46 г, 30,55 ммоль, 2,94 мл, чистота: 30%). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (100 мл) и подвергали экстракции EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток перемешивали в ДХМ (3 мл) и ПЭ (25 мл) в течение 30 мин и фильтровали с получением соединения 5 (970 мг, выход: 98,32%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,42-7,08 (m, 1H), 6,86-6,45 (m, 3Н), 6,21-5,49 (m, 1H), 4,06-3,82 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,72-2,52 (m, 2Н), 2,26-2,13 (m, 6Н), 1,40-1,18 (m, 9Н).

[0747] К раствору соединения 97Е (970 мг, 3,01 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли HCl/EtOAc (4 М, 5 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч.

Реакционную смесь разбавляли ПЭ (20 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 97F (370 мг, выход: 43,7%, HCl), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09-7,89 (m, 3Н), 7,58 (ушир. s, 2Н), 6,96 (ушир. s, 2Н), 6,89 (s, 1H), 4,26 (ушир. s, 1H), 3,89 (ушир. s, 1H), 3,69-3,57 (m, 1H), 2,91-2,73 (m, 2Н), 2,30 (ушир. s, 6Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 223,1.

[0748] Смесь соединения 97F (310 мг, 1,18 ммоль, HCl), соединения 6А (200 мг, 984,30 мкмоль), НОВТ (133 мг, 984,30 мкмоль) и DIEA (520 мкл, 2,95 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли EDCI (285 мг, 1,48 ммоль), и затем смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали H2O (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали HCl (1 н., 30 мл), насыщенным водным NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток перемешивали в петролейном эфире (5 мл) и ДХМ (1 мл) в течение 30 мин и фильтровали с получением соединения 97G (270 мг, выход: 61,9%), которое было получено в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59-8,24 (m, 1H), 7,64-7,51 (m, 2Н), 7,49-7,28 (m, 5Н), 6,89-6,77 (m, 3Н), 5,98-5,63 (m, 1H), 4,61-4,49 (m, 1H), 4,11-3,86 (m, 1H), 2,86-2,59 (m, 2Н), 2,21-2,03 (m, 9Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 408,1.

[0749] К раствору соединения 97G (100 мг, 245,42 мкмоль) в ДХМ (10 мл) добавляли DMP (320 мг, 736,26 мкмоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 7 ч. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции насыщенный водный Na2S2O3 (15 мл) и насыщенный водный NaHCO3 (15 мл), смесь перемешивали в течение 0,2 ч и затем разбавляли ДХМ (10 мл) и подвергали экстракции H2O (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток перемешивали в петролейном эфире (15 мл) и EtOAc (1 мл) в течение 30 мин и фильтровали с получением соединения 97 (60 мг, выход: 60,3%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,01 (ушир. d, J=7,5 Гц, 1H), 8,18 (ушир. s, 1H), 7,90 (ушир. s, 1H), 7,64 (ушир. d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2Н), 6,92-6,81 (m, 3Н), 5,40 (ушир. t, J=7,3 Гц, 1H), 3,15 (ушир. d, J=10,6 Гц, 1H), 2,72-2,58 (m, 1H), 2,18 (s, 6Н), 2,11 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 406,1.

ПРИМЕР 57

(S)-N-(4-АМИНО-1-(2,5-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-3,4-ДИОКСОБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (98)

[0750] К раствору соединения 98А (1,0 г, 2,99 ммоль) и N-метоксиметанамина (321 мг, 3,29 ммоль, HCl) в CHCl3 (30 мл) добавляли HOBt (404 мг, 2,99 ммоль) и EDCI (803 мг, 4,19 ммоль). Затем в реакционную смесь добавляли NMM (1,3 мл, 11,96 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 28°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в 80 мл EtOAc. Смесь промывали 1 н. HCl (30 мл × 2) и насыщенным водным NaHCO3 (30 мл × 2), затем солевым раствором (30 мл). Смесь сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением соединения 98В (1,1 г, выход 82,9%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,44 (s, 1H), 7,34-7,19 (m, 3Н), 4,55 (ушир. s, 1H), 3,71 (ушир. s, 3Н), 3,17-3,00 (m, 3Н), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,76-2,67 (m, 1H), 1,29 (s, 8Н). МС (ИЭР) m/z (М-56)+ 320,9.

[0751] К раствору LiAlH4 (122 мг, 3,21 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор соединения 98В (1,1 г, 2,92 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С в атмосфере N2. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 2 мл EtOAc при 0°С, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем в реакционную смесь медленно добавляли 2 мл 1 н. HCl. После добавления смесь разбавляли 80 мл EtOAc, и смесь промывали 1 н. HCl (30 мл × 2), солевым раствором (30 мл). Затем смесь сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением соединения 98С (800 мг, выход 80,9%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,52 (s, 1H), 7,53-7,17 (m, 4Н), 4,20-4,08 (m, 1H), 3,19-3,08 (m, 1H), 2,72-2,63 (m, 1H), 1,37-1,27 (m, 9Н).

[0752] К раствору соединения 98С (800 мг, 2,51 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли по каплям раствор NaHSO3 (261 мг, 2,51 ммоль) в H2O (15 мл) при 0-5°С. После этого реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли NaCN (129 мг, 2,64 ммоль) в H2O (20 мл), затем EtOAc (40 мл). После этого реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 14 ч. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором (30 мл), затем сушили над Na2SO4. Смесь концентрировали с получением соединения 98D (800 мг, выход 92,33%) в виде светло-желтой смолы. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,46-7,22 (m, 3Н), 7,16-7,02 (m, 1H), 6,89-6,70 (m, 1H), 4,65-4,30 (m, 1H), 3,95-3,76 (m, 1H), 3,07-2,87 (m, 1H), 2,76-2,55 (m, 1H), 1,32-1,20 (m, 8Н).

[0753] К раствору соединения 98D (800 мг, 2,32 ммоль) и K2CO3 (641 мг, 4,64 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли Н2О2 (2 мл, 22,25 ммоль, чистота 30%) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (20 мл) и 50 мл насыщенного водного Na2SO3. Смесь подвергали экстракции EtOAc (50 мл × 3), и объединенные экстракты промывали насыщенным водным Na2SO3 (50 мл × 2). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение разбавляли МТБЭ (5 мл) и фильтровали с получением соединения 98Е (800 мг, выход 94,9%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,48-7,12 (m, 5Н), 6,73-6,20 (m, 1H), 5,86-5,63 (m, 1H), 4,04-3,71 (m, 2Н), 2,86-2,54 (m, 1H), 1,34-1,19 (m, 9Н). МС (ИЭР) m/z (М+23)+ 384,9.

[0754] К раствору соединения 98Е (800 мг, 2,20 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли HCl/EtOAc (4 М, 55 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при 26°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 20 мл петролейного эфира, и смесь фильтровали с получением соединения 98F (400 мг, выход 58,87%, HCl) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,35 (ушир. s, 1H), 8,14 (ушир. s, 1H), 7,62-7,41 (m, 3H), 7,33 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,90-6,50 (m, 1H), 4,28 (ушир. s, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,77-3,56 (m, 1H), 3,03-2,80 (m, 2Н).

[0755] К раствору соединения 7 (100 мг, 492,15 мкмоль) и соединения 98F (162 мг, 541,37 мкмоль, HCl) в ДМФА (10 мл) добавляли НОВТ (67 мг, 492,15 мкмоль) и DIEA (340 мкл, 1,97 ммоль), затем добавляли EDCI (133 мг, 689,01 мкмоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 26°С в течение 14 ч. Смесь разбавляли 30 мл EtOAc. Смесь промывали 1 н. HCl (15 мл × 2) и насыщенным водным NaHCO3 (15 мл × 3), затем солевым раствором (20 мл). Остаток сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 4 мл EtOAc и фильтровали с получением соединения 98G (110 мг, выход 45,87%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,65-8,26 (m, 1H), 7,60-7,30 (m, 9Н), 7,28-7,17 (m, 1H), 6,04-5,65 (m, 1H), 4,73-4,56 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 0,5Н), 4,01-3,95 (m, 0,5Н), 3,01-2,70 (m, 2Н), 2,18-2,09 (m, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 448,1.

[0756] К раствору соединения 98G (110 мг, 245,37 мкмоль) в ДХМ (30 мл) и ДМСО (4 мл) добавляли DMP (416 мг, 981,48 мкмоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 26°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли 10 мл насыщенного водного Na2S2O3 и 10 мл насыщенного водного NaHCO3, и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем смесь разделяли, органический слой промывали 10 мл насыщенного водного Na2S2O3 и 10 мл насыщенного водного NaHCO3, затем водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Смесь сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением соединения 98 (30 мг, выход 24,66%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,08 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 2Н), 7,54-7,42 (m, 4Н), 7,34 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 5,45-5,33 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,12 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 446,0.

ПРИМЕР 58

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(6-МЕТОКСИПИРИДИН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (99)

[0757] Смесь соединения 2-хлор-6-метоксипиридина (5,0 г, 34,83 ммоль) в NH2NH2⋅H2O (17,44 г, 348,30 ммоль, 16,93 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, затем разбавляли H2O (30 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 5:1 до 1:1) с получением соединения 99В (1,06 г, выход 21,87%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,24-6,08 (m, 2Н), 5,73 (ушир. s, 1H), 3,86 (s, 3Н), 3,83-2,75 (m, 2Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 140,1.

[0758] Смесь соединения 99В (1,00 г, 7,19 ммоль) и этил-2-(метоксиимино)-4-оксопентаноата (1,35 г, 7,19 ммоль) в НОАс (20,00 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления НОАс. Остаток разбавляли H2O (20 мл) и подвергали экстракции этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 1:0 до 5:1) и дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (в условиях ТФУ) с получением соединения 99С (487,00 мг, выход 25,87%), которое было получено в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,27 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 1,25 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 261,9.

[0759] К раствору соединения 99С (487,00 мг, 1,99 ммоль) в ТГФ (15,00 мл) добавляли LiOH⋅H2O (417,50 мг, 9,95 ммоль) в H2O (5,00 мл). Смесь перемешивали при 28°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и подвергали экстракции МТБЭ (15 мл × 2), в водную фазу добавляли 1 н. HCl до рН=3~4, подвергали ее экстракции ЭА (15 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 99D (396 мг, выход 91,61%) в виде белого твердого вещества. Соединение 99D: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,86 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,80 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 234,1.

[0760] Соединение 99 (10,00 мг, выход 13,78%, белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 99D. Соединение 99: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68 (ушир. t, J=7,9 Гц, 1H), 7,26-7,18 (m, 4Н), 7,12-7,01 (m, 3Н), 6,73 (ушир. s, 1H), 6,68-6,60 (m, 1H), 6,65 (ушир. d, J=8,2 Гц, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,73-5,64 (m, 1H), 5,50 (ушир. s, 1H), 3,67 (s, 3Н), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,25-3,11 (m, 1H), 2,33 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 408,1.

ПРИМЕР 59

СОЕДИНЕНИЯ 101, 493

(S)-N-(4-((3,4-ДИХЛОРБЕНЗИЛ)АМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (101)

[0761] К раствору соединения 23А (20,00 г, 98,43 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли 1-гидроксипирролидин-2,5-дион (12,46 г, 108,27 ммоль) и EDCI (22,64 г, 118,12 ммоль) с ДХМ (200 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (200 мл). Затем смесь промывали HCl (1 М, 200 мл), насыщенным водным NaHCO3 (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Соединение 101А (28,00 г, неочищенное) получали в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,94-7,88 (m, 2Н), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 2Н), 2,87 (ушир. s, 4Н), 2,50-2,48 (m, 3H).

[07621 К раствору соединения 101А (28,00 г, 93,25 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляли (2S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ол (15,51 г, 102,57 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли H2O (1000 мл), подвергали экстракции этилацетатом (1000 мл), органический слой промывали HCl (водный раствор, 1000 мл), NaHCO3 (водный, 1000 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Соединение 3 (20,00 г, выход 63,8%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (ушир. d, J=8,8 Гц, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 3H), 7,32-7,18 (m, 5H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 1H), 2,69-2,57 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).

[0763] К раствору соединения 101В (3,00 г, 8,92 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли DMP (5,67 г, 13,38 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов. В смесь добавляли для гашения реакции 10% Na2S2O3 (водный) : насыщенный NaHCO3 (водный) (1:1, 200 мл), смесь подвергали экстракции ДХМ (200 мл) и промывали солевым раствором (200 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали. Соединение 101С (2,70 г, выход 90,5%) получали в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,91 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,67-7,63 (m, 2Н), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 2Н), 7,29-7,19 (m, 5Н), 4,79-4,72 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,09 (s, 3H).

[0764] К раствору соединения 101С (500,0 мг, 1,50 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли TMSCN (223,2 мг, 2,25 ммоль, 280 мкл) и TEA (15,2 мг, 150,00 мкмоль, 20 мкл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 101D (600,0 мг, неочищенного) в виде бесцветного масла.

[0765] К раствору соединения 101D (600,0 мг, 1,41 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли HCl (10 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли H2O (200 мл), подвергали экстракции этилацетатом (100 мл), органический слой промывали NaHCO3 (водный, 100 мл), в водную фазу добавляли HCl (1 М) до рН~1, затем подвергали ее экстракции этилацетатом (100 мл), органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Соединение 101Е (240,0 мг, неочищенное) получали в виде бесцветного масла и непосредственно использовали на следующей стадии.

[0766] К раствору соединения 101Е (200,0 мг, 526 мкмоль) в ТГФ (10,00 мл) добавляли (3,4-дихлорфенил)метанамин (92,6 мг, 525,78 мкмоль, 70 мкл), DIEA (203,85 мг, 1,58 ммоль, 275,48 мкл), HOBt (71,04 мг, 525,78 мкмоль) и EDCI (120,95 мг, 630,93 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали и разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали HCl (1 М, 50 мл), насыщенным NaHCO3 (водный, 50 мл), солевым раствором (50 мл × 3), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Смесь растирали с CH3CN (5 мл) и фильтровали. Соединение 101F (70,0 мг, выход 24,7%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63-8,53 (m, 1H), 8,30 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,58-7,10 (m, 13Н), 6,20-5,94 (m, 1H), 4,68-4,57 (m, 1H), 4,32-4,16 (m, 2Н), 4,08-3,99 (m, 1H), 2,97-2,67 (m, 2Н), 2,07-1,96 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 2Н).

[0767] К раствору соединения 101F (60,0 мг, 111,44 мкмоль) в ДХМ (10 мл) и ДМСО (1,00 мл) добавляли DMP (141,8 мг, 334,32 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов. В смесь добавляли для гашения реакции 10% Na2S2O3 (водный) : насыщенный NaHCO3 (водный) (1:1, 20 мл), смесь подвергали экстракции ДХМ (10 мл) и промывали солевым раствором (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали. Соединение 101 (33,2 мг, выход 55,5%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,52-9,43 (m, 1H), 9,12 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,69-7,38 (m, 7Н), 7,35-7,20 (m, 6Н), 5,53-5,42 (m, 1H), 4,40-4,32 (m, 2Н), 3,31-3,19 (m, 1H), 2,93-2,71 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 536,1.

(S)-N-(4-(((1H-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛ-5-ИЛ)МЕТИЛ)АМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-5-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-1САРБОКСАМИД (493)

[0768] Соединение 493 (20 мг, выход 23,4%, желтое твердое вещество) было получено, как в случае соединения 101, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 101Е и (1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанамина с последующим удалением 2-(триметилсилил)этокси)метильной группы с получением соединения 493. Соединение 493: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,67-7,59 (m, 3H), 7,56 (ушир. s, 1H), 7,52-7,38 (m, 4Н), 7,30 (ушир. s, 1H), 7,25-7,14 (m, 4Н), 6,89 (ушир. d, J=6,2 Гц, 2Н), 6,12 (ушир. d, J=6,8 Гц, 1H), 5,72-5,63 (m, 1H), 4,62 (ушир. d, J=5,5 Гц, 2Н), 3,37 (ушир. dd, J=4,7, 14,0 Гц, 1H), 2,99 (ушир. dd, J=7,9, 14,3 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 378,1.

ПРИМЕР 60

(S)-1-(1H-ИНДАЗОЛ-3-ИЛ)-N-(1-ОКСО-3-ФЕНИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1H-ИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (102)

[0769] К раствору 1H-индазол-3-амина (8,7 г, 65,3 ммоль) в МеОН (90 мл) добавляли этил-2-оксоацетат (20 г, 98,01 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта 102А (15 г, неочищенного) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки.

[0770] К раствору 102А (15 г, 69,1 ммоль) в EtOH (400 мл) добавляли K2CO3 (14,5 г, 104 ммоль) и TosMIC (11,6 г 59,4 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир/этилацетат = от 1:0 до 1:1) с получением соединения 102В (2,9 г, выход: 16,4%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,04 (ушир. s, 1H), 7,98 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 2Н), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3H).

[0771] К раствору 102В (2,9 г, 11,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) и H2O (8 мл) добавляли NaOH (905 мг, 22,6 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и подвергали экстракции EtOAc (20 мл). Водный слой подкисляли с помощью 1 М HCl до рН~5 и затем подвергали экстракции EtOAc (30 мл × 3). Объединенный органический слой промывали H2O (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 102С (1,5 г, выход: 58,1%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,47-7,41 (m, 2Н), 7,20-7,15 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 228,9.

[0772] Соединение 102 (20 мг, выход 52,9%, бледно-желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 6, из соответствующих промежуточных соединений 102С и 21G ((S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ола). Соединение 102: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 13,22 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,95 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 2Н), 7,24-7,18 (m, 4Н), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,06-7,06 (m, 1H), 4,34-4,23 (m, 1H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,77-2,74 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 360,1.

ПРИМЕР 61

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(3'-МЕТИЛ-[1,1'-БИФЕНИЛ]-3-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (105)

[0773] К смеси соединения 103А (150 мг, 0,33 ммоль) и м-толилбороновой кислоты (89 мг, 0,66 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли H2O (10 мл), Na2CO3 (70 мг, 0,66 ммоль) и Pd(PPh3)4 (38 мг, 0,033 ммоль) одной порцией при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли H2O (100 мл), и смесь подвергали экстракции ЭА (100 мл × 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3 (150 мл × 3), солевым раствором (150 мл × 3), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт обрабатывали смесью простой i-пропиловый эфир/CH3CN (10/1, 10 мл). Твердое вещество собирали и сушили под вакуумом с получением соединения 2А (72,7 мг, выход 42,70%) в виде серого твердого вещества. Соединение 105А: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,51-8,10 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 2Н), 7,47-7,38 (m, 2Н), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,26-7,12 (m, 7Н), 7,03-6,93 (m, 1H), 6,57 (d, J=3,3 Гц, 1H), 5,93-5,73 (m, 1H), 4,49-4,29 (m, 1H), 4,04-3,86 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 469,2.

[0774] К смеси соединения 105А (65 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (10 мл) и ДМСО (1 мл) добавляли DMP (177 мг, 0,42 ммоль) одной порцией при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем поднимали температуру до 25°С и перемешивали в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли для гашения реакции 20 мл 10% водного раствора Na2S2O3 и 20 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, и затем смесь подвергали экстракции ДХМ (30 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (40 мл × 3), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (в основных условиях) с получением соединения 105 (35,0 мг, выход 53,6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,08 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,08-8,00 (m, 1H), 7,84 (ушир. s, 1H), 7,60-7,52 (m, 2Н), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 3H), 7,23-7,16 (m, 3H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,60 (ушир. s, 1H), 5,29 (ушир. s, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28-2,22 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 467,2.

ПРИМЕР 62

СОЕДИНЕНИЯ 103, 106, 216-218, 214

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(4,-ФТОР-[1,1'-БИФЕНИЛ]-3-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (103)

[0775] Соединение 103В (110 мг, выход 70,98%, грязно-белое твердое вещество) было получено, как описано в примере 49, из соответствующих промежуточных соединений 103А и (4-фторфенил)бороновой кислоты. Соединение 103В: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,45 (d, J=9,0 Гц, 0,5Н), 8,15 (d, J=9,0 Гц, 0,5Н), 7,68-7,52 (m, 4Н), 7,40-7,13 (m, 10Н), 7,02 (ушир. d, J=8,4 Гц, 0,5Н), 6,94 (ушир. d, J=7,9 Гц, 0,5Н), 6,59 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,93-5,74 (m, 1H), 4,49-4,32 (m, 1H), 4,02-3,88 (m, 1H), 2,95-2,66 (m, 2Н), 2,26-2,19 (m, 3H).

[0776] Соединение 103 (78 мг, выход 68,93%, бледно-желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 61, из соответствующих промежуточных соединений 103В. Соединение 103: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,09 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (dd, J=5,4, 8,7 Гц, 2Н), 7,58 (ушир. d, J=1,1 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,32-7,25 (m, 6Н), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,11 (ушир. d, J=1,9 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 3,18 (dd, J=3,5, 13,7 Гц, 1H), 2,81 (dd, J=10,4, 13,7 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 471,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(3'-ФТОР-[1,1'-БИФЕНИЛ]-3-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (106)

[0777] Соединение 106 (18,7 мг, выход 46,2%, светло-желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 61, из соответствующих исходных веществ, соединения 103А и (3-фторфенил)бороновой кислоты. Соединение 106: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,08 (ушир. d, J=7,7 Гц, 1H), 8,05 (ушир. s, 1H), 7,85 (ушир. s, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 4Н), 7,24-7,15 (m, 2Н), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 471,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(3'-ФТОР-[1,1'-БИФЕНИЛ]-4-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (216)

[0778] Соединение 216 (26 мг, выход 16,7%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 62, из соответствующих исходных веществ, соединения 83D и (3-фторфенил)бороновой кислоты. Соединение 216: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,59 (ушир. d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,47-7,35 (m, 4Н), 7,33-7,27 (m, 4Н), 7,05 (ушир. d, J=6,4 Гц, 3H), 6,75 (ушир. s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,42-6,33 (m, 1H), 5,66-5,50 (m, 2Н), 3,39 (ушир. dd, J=5,0, 13,8 Гц, 1H), 3,16 (ушир. dd, J=7,4, 14,0 Гц, 1H), 2,40-2,29 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 471,1.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(2'-ФТОР-[1,1'-БИФЕНИЛ]-4-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (217)

[0779] Соединение 217 было получено, как описано в примере 62, из соответствующих исходных веществ, соединения 83D и (2-фторфенил)бороновой кислоты. Соединение 217 (13 мг, выход 14,49%, желтое твердое вещество): 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,59 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,49-7,39 (m, 3H), 7,37-7,26 (m, 3H), 7,24-7,13 (m, 3H), 7,02 (ушир. d, J=6,0 Гц, 2H), 6,72 (ушир. s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,37-6,29 (m, 1H), 5,62-5,49 (m, 2H), 3,36 (dd, J=5,3, 14,1 Гц, 1H), 3,11 (dd, J=7,4, 14,0 Гц, 1H), 2,38-2,29 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (M+H)+ 471,2.

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1-(3'-МЕТИЛ-[1,1'-БИФЕНИЛ]-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (218)

[0780] Соединение 218 было получено, как описано в примере 62, из соответствующих исходных веществ, соединения 83D и м-толилбороновой кислоты. Соединение 218 (выход 36,1%, желтое твердое вещество): 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,16 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,50-7,43 (m, 2Н), 7,38-7,28 (m, 5Н), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,18 (ушир. d, J=7,5 Гц, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,28-5,18 (m, 1H), 3,20 (ушир. dd, J=3,6, 13,8 Гц, 1H), 2,83 (dd, J=10,6, 13,7 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-1-(2'-ФТОР-[1,1'-БИФЕНИЛ]-3-ИЛ)-3-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (214)

[0781] Соединение 214 было получено, как описано в примере 62, из соответствующих исходных веществ, соединения 103А и (2-фторфенил)бороновой кислоты. Соединение 214 (20 мг, выход 29,5%, белое твердое вещество): 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,62-7,55 (m, 2Н), 7,52-7,43 (m, 2Н), 7,41-7,30 (m, 2Н), 7,26-7,22 (m, 3H), 7,21-7,13 (m, 2Н), 7,03-6,94 (m, 2Н), 6,65 (ушир. s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,33-6,26 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 1H), 5,37 (ушир. s, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 471,1.

ПРИМЕР 63

(S)-N-(4-АМИНО-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-3-ФЕНИЛФУРАН-2-КАРБОКСАМИД (104)

[0782] К раствору i-Pr2NH (3 мл, 18,71 ммоль) в безводном ТГФ (13 мл) добавляли n-BuLi (7 мл, 18,71 ммоль) по каплям при -78°С и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли по каплям раствор 3-бромфурана (2,5 г, 17,01 ммоль) в ТГФ (13 мл) при -78°С, и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. В раствор выливали безводный СО2 при -78°С в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли H2O (20 мл) для гашения реакции, и смесь подвергали экстракции этилацетатом (20 мл), затем водную фазу обрабатывали HCl до рН~3. Осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Соединение 104А (1,8 г, неочищенное) получали в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,96 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,89 (d, J=1,8 Гц, 1H).

[0783] Cs2CO3 (2,13 г, 6,55 ммоль) добавляли к раствору соединения 104А (500 мг, 2,62 ммоль) в ДМФА (10 мл). Затем к смеси добавляли MeI (652,43 мкл, 10,48 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 13 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (35 мл) и H2O (30 мл). Органический слой отделяли, и водный слой промывали, подвергали экстракции этилацетатом (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 15/1). Соединение 104В (250 мг, выход 46,54%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,61 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,94-3,92 (m, 3H).

[0784] К раствору соединения 104В (221 мг, 1,08 ммоль) в ТГФ (4 мл) и H2O (2 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (263 мг, 2,16 ммоль) и Cs2CO3 (553 мг, 1,70 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (125 мг, 108,00 мкмоль), затем смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в нее для гашения реакции H2O (6 мл). Смесь подвергали экстракции этилацетатом (10 мл × 2). Объединенный органический слой промывали H2O (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством КФХ (ПЭ/ЭА: от 0 до 10/1). Соединение 104С (180 мг, выход 82,42%) получали в виде желтого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,61-7,55 (m, 3H), 7,45-7,35 (m, 3H), 6,64 (d, J=1,8 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H).

[0785] К раствору соединения 104С (170 мг, 840,71 мкмоль) в МеОН (5 мл) добавляли по каплям NaOH (2 М, 2 мл), затем смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (5 мл) и удаляли растворитель при пониженном давлении, затем смесь подвергали экстракции МТБЭ (5 мл). Водную фазу обрабатывали HCl (1 М) до рН~3, затем водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (5 мл × 3). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, упаривали при пониженном давлении. Соединение 104D (120 мг, выход 75,85%) получали в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,90 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,59-7,53 (m, 2Н), 7,39-7,28 (m, 3H), 6,80 (d, J=1,8 Гц, 1H).

[0786] Соединение 104 (35 мг, выход 44,0%, желтое твердое вещество) было получено, как описано в примере 5, из соответствующей карбоновой кислоты, промежуточного соединения 104D. Соединение 104: 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,56 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61-7,54 (m, 2Н), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 4Н), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,90-6,83 (m, 1H), 5,39-5,29 (m, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 363,1.

ПРИМЕР 64

СОЕДИНЕНИЯ 107, 243, 253, 265, 168, 459, 460, 475

(S)-N-(4-АМИНО-1-(4-ФТОРФЕНИЛ)-3,4-ДИОКСОБУТАН-2-ИЛ)-2-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛОКСАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (107)

(S)-N-(1-АМИНО-1,2-ДИОКСОПЕНТАН-3-ИЛ)-2-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛОКСАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (243)

(S)-N-(1-АМИНО-5-МЕТИЛ-1,2-ДИОКСОГЕКСАН-3-ИЛ)-2-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛОКСАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (253)

(S)-N-(1-АМИНО-1,2-ДИОКСОГЕПТАН-3-ИЛ)-2-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛОКСАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (265)

[0787] Соединения 107, 243, 253 и 265 были получены, как описано в примере 5, из соответствующих исходных веществ соответственно, соединения 107В и соединения 58F, 47А, 253А или 62Е.

[0788] Соединение 107 (77,3 мг, выход 51,80%, белое твердое вещество): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12-8,05 (m, 2Н), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,12-7,05 (m, 2Н), 7,00-6,94 (m, 2Н), 6,79-6,70 (m, 2Н), 5,72-5,64 (m, 1H), 5,53 (ушир. s, 1H), 5,57-5,47 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,56 (s, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 396,1.

[0789] Соединение 243 (52,8 мг, выход 42,87%, желтое твердое вещество): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,13 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,47-7,33 (m, 3H), 6,91-6,81 (m, 1H), 6,75 (ушир. s, 1H), 5,53-5,36 (m, 2Н), 2,58 (s, 3H), 2,20-2,08 (m, 1Н),1,88-1,76 (m, 1H), 0,99 (t, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 316,1.

[0790] Соединение 253 (6,5 мг, выход 6,42%, белое твердое вещество): 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,19-8,09 (m, 2Н), 7,50-7,34 (m, 3H), 6,84-6,68 (m, 2Н), 5,55-5,38 (m, 2Н), 2,60 (s, 3H), 1,87-1,74 (m, 2Н), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0,98 (d, J=6,4 Гц, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 344,1.

[0791] Соединение 265 (79,7 мг, чистота 94,04%, белое твердое вещество): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,73 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,13-8,03 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 5,17-5,10 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,45-1,26 (m, 4Н), 0,93-0,83 (m, 3H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 344,1.

(S)-N-(4-АМИНО-1-(4-ФТОРФЕНИЛ)-3,4-ДИОКСОБУТАН-2-ИЛ)-1-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД (168)

[0792] Указанное соединение было получено, как описано в примере 64, из соответствующих исходных веществ, соединений 32F и 58F. Соединение 168 (21,3 мг, выход: 45,1%, светло-желтое твердое вещество): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,38 (ушир. d, J=7,7 Гц, 1H), 8,12-7,99 (m, 2Н), 7,81 (s, 1H), 7,54 (ушир. d, J=3,7 Гц, 2Н), 7,36-7,24 (m, 5Н), 7,12 (ушир. t, J=8,7 Гц, 2Н), 5,30-5,20 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,87-2,74 (m, 1H). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 395,1.

N-(4-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-3,4-ДИОКСО-1-ФЕНИЛБУТАН-2-ИЛ)-2-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛОКСАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (459)

[0793] Указанное соединение было получено, как в случае соединения 107, из соответствующих исходных веществ, соединения 107В и гидрохлорида 3-амино-N-циклопропил-2-гидрокси-4-фенилбутанамида. Соединение 459 (210 мг, выход: 65,2%, белое твердое вещество): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,88-8,79 (m, 2Н), 8,06-7,99 (m, 2Н), 7,43-7,34 (m, 3H), 7,33-7,26 (m, 4Н), 7,25-7,18 (m, 1H), 5,48-5,35 (m, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 0,70-0,52 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/z (М+Н)+ 418,2.

N-(1-(ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО)-1,2-ДИОКСОГЕПТАН-3-ИЛ)-2-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛОКСАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИД (460)

[0794] Указанное соединение было получено, как в случае соединения 107, из соответствующих исходных веществ, соединения 107В и гидрохлорида 3-амино-N-циклопропил-2-гидроксиге