Способ получения координационного соединения меди(ii) с 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислотой

Авторы патента:

Зеленов Валерий Игоревич (RU)

Андрийченко Елена Олеговна (RU)

Доценко Виктор Викторович (RU)

Бовыка Валентина Евгеньевна (RU)

C07F1/08 - соединения меди

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/555 - содержащие тяжелые металлы, например гемин, гематин, меларсопрол

A61K31/426 - 1,3-тиазолы

Владельцы патента RU 2774950:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный университет" (ФГБОУ ВО "КубГУ") (RU)

Изобретение относится к синтезу химических веществ, а именно к синтезу координационного соединения меди(II) с 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислотой. Предложенный способ включает взаимодействие иона металла с лигандом в двухкомпонентном растворителе с последующим отделением осадка, причем в качестве двухкомпонентного растворителя взяты вода : этанол с объемным соотношением компонентов 1:1, взаимодействие осуществляют путем электролиза раствора, содержащего 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусную кислоту и эквимольное количество гидроксида натрия, с медными электродами, при этом массовое соотношение вода : этанол : гидроксид натрия : 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусная кислота составляет 25,00:19,73:0,37:1,60, плотность постоянного электрического тока 8 мА/см². Технический результат заключается в получении комплексного соединения меди(II) с 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислотой в одну стадию, с малыми временными затратами, без использования токсичных растворителей, которое может найти применение в качестве терапевтических средств, в том числе противоопухолевых препаратов. 4 ил., 4 табл., 1 пр.

Изобретение относится к синтезу химических веществ, а именно к синтезу координационных соединений металлов с производными 1,3-тиазолов, которые находят применение в качестве терапевтических средств, в том числе противоопухолевых препаратов.

Известен способ получения комплексного соединения меди(II) с би-тритиазолами [Cu₂Cl₂(ВТ)₂] и [Cu₄Cl(OH)₂(TT)₂H₂O]PF₆⋅3,5H₂O (где ВТ = этил-2-(2-метилтиазаол-4-карбоксамидо)тиазол-4-карбоксилат, ТТ = этил 2-(2-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)тиазол-4-карбоксамидо)тиазол-4-карбоксилат), заключающийся в смешении метанольных растворов лиганда и CuCl₂⋅2H₂O. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. В результате медленного испарения раствора при комнатной температуре образовались зеленые кристаллы, которые затем были промыты холодной водой и высушены на воздухе (Natalia Alvarez, Francesca Velluti, Florencia Guidali, Gloria Serra et al. New BI and TRI-Thiazole copper (II) complexes in the search of new cytotoxic drugs against breast cancer cells / Inorganica Chimica Acta. 2020. - Vol. 508. - P. 1-10). Недостатком данного метода является токсичность растворителя и длительность выделения целевого соединения (медленное упаривание полученного раствора).

Существует способ получения координационного соединения меди(II) с N-арил-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)-ацетогидразоноил цианидом, заключающийся в кипячении в течение 3-5 часов с обратным холодильником этанольного раствора, содержащего лиганд и CuCl₂⋅2H₂O в эквимольном соотношении. Горячий раствор был отфильтрован, осадок промыт этанолом и диэтиловым эфиром. Полученное комплексное соединение высушено под вакуумом (Nashwa El-Metwaly, Ismail Althagafi, Abdalla M. Khedr, Jabir H. Al-Fahemi et al. Synthesis and characterization for novel Cu(II)-thiazole complexes-dyes and their usage in dyeing cotton to be special bandage for cancerous wounds / Journal of Molecular Structure. 2019. - Vol. 1194. - P. 86-103). Недостатками метода являются: трудоемкость, обусловленная условиями выделения вещества, проведение синтеза при высокой температуре.

Наиболее близким аналогом предлагаемого способа является способ получения комплексного соединения меди(II) с 4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-амином (HL) [Cu{LC(Me)=NH)}Cl₂], включающий смешение ацетонитрильных растворов лиганда и CuCl₂⋅2Н₂О. Смесь перемешивают на водяной бане в течение 24 часов. Полученному раствору дают остыть до комнатной температуры. Темно-коричневые кристаллы целевого вещества образуются в результате медленного испарения раствора (Pradip Bera, Paula Brandao, Gopinath Mondal, Ananyakumari Santra et al. An unusual iminoacylation of 2-amino pyridyl thiazole: Synthesis, X-ray crystallography and DFT study of copper(II) amidine complexes and their cytotoxicity, DNA binding and cleavage study / Polyhedron. 2019. - Vol. 159. - P. 436-445). Недостатком данного способа является его длительность, обусловленная особенностями процедуры синтеза и выделения продукта реакции (высокие временные затраты на медленное испарение), а также его токсичность вследствие использования ацетонитрила.

Техническим результатом является снижение трудозатрат на получение конечного продукта с одновременным уменьшением временных затрат и повышением безопасности способа.

Технический результат достигается за счет проведения электролиза раствора 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты и эквимольного количества гидроксида натрия с медными электродами при постоянном токе плотностью 8 мА/см², отделения осадка фильтрованием, промывки осадка и его сушки. Массовое соотношение вода : этанол : гидроксид натрия : 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусная кислота составляет 25,00:19,73:0,37:1,60. При этом в качестве растворителя были взяты вода и этанол с объемным соотношением 1:1.

Общими с прототипом признаками являются:

- взаимодействие иона металла с лигандом (производное 1,3-тиазола). Отличительные признаки заявляемого изобретения:

- электролиз раствора;

- применение двухкомпонентного растворителя вода:этанол с объемным соотношением 1:1;

- массовое соотношение вода : этанол : гидроксид натрия : 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусная кислота составляет 25,00:19,73:7,16:31,95;

- плотность тока - 8 мА/см².

На фигуре 1 представлена блок-схема установки для проведения электрохимического синтеза при постоянном токе; на фиг. 2 - ИК-спектр синтезированного координационного соединения; на фиг. 3 - ИК-спектр 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты; на фиг. 4 - проекция предполагаемой структуры синтезированного координационного соединения.

Путем проведения серии экспериментов было установлено, что при низких значениях плотности тока процесс синтеза протекает крайне медленно, а при значениях выше 8 мА/см² наблюдается заметная эрозия электрода, что вызывает загрязнение целевого координационного соединения порошком меди. Контроль процесса осуществлялся путем измерения оптической плотности раствора через 30 минут после начала синтеза (оптическая плотность пропорциональна концентрации образовавшегося в растворе комплексного соединения). Экспериментальные данные приведены в табл. 1.

Оптимальное время синтеза составляет 3 часа, так как за меньший временной интервал не достигается достаточный выход продукта, а при больших интервалах наблюдается разрушение электрода и, кроме того, не происходит заметного увеличения выхода целевого комплексного соединения. Соответствующие данные приводятся в таблице 2.

Состав растворителя подобран на основе экспериментальных данных по растворимости лиганда, а также исходя из максимального выхода целевого продукта при плотности тока 8 мА/см² и времени синтеза 3 часа. Соответствующие данные приведены в таблице 3.

Во всех случаях в электролизер было добавлено эквимольное лиганду количество гидроксида натрия для перевода лиганда в анионную форму, обладающую большей растворимостью.

Пример конкретного выполнения. Схема установки для проведения электрохимического синтеза при постоянном токе представлена на фигуре 1. Установка включает стабилизированный источник питания 1; двухэлектродный бездиафрагменный электролизер 2; амперметр 3, соединенные последовательно; вольтметр 4, подключенный параллельно.

В двухэлектродный бездиафрагменный электролизер 2, снабженный двумя медными электродами (объем электролизера 100 мл), помещали 50 мл раствора, содержащего 1,60 г 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты и 0,37 г гидроксида натрия. Состав растворителя - 25 мл воды : 25 мл этанола. Через двухэлектродный бездиафрагменный электролизер 2 пропускали постоянный электрический ток плотностью 8 мА/см² от стабилизированного источника питания 1. Контроль процесса осуществлялся при помощи амперметра 3 и вольтметра 4.

Через 3 часа выпавший на дно электролизера осадок отфильтровали, высушили на воздухе. Содержание ионов меди в полученном соединении определяли методом комплексонометрического титрования, содержание лиганда (остатка 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты) - спектрофотометрическим методом, содержание молекул воды -путем изотермического нагрева образца при 140°С. Выбор температуры обусловлен литературными данными (Кукушкин, Ю.Н., Буданова, В.Ф., Седова, Г.Н. Термические превращения координационных соединений в твердой фазе / Л.: Изд-во ЛГУ, 1981. - 176 с.). Результаты количественного анализа представлены в таблице 4.

ω_Cu - массовая доля меди, ω_l - массовая доля остатка 2-имино-2,3,4,5-тетрагидро-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты, ω_H2O - массовая доля воды Мольное соотношение медь:2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусная кислота : вода в полученном соединении составляет, таким образом, 1:1:2.

В ИК-спектре синтезированного вещества (фиг. 2) появляется полоса при 2359 см^-1, соответствующая колебаниям O=C=N, которая не наблюдается в ИК-спектре лиганда (фиг. 3). Также наблюдается смещение полосы, отвечающей колебаниям С=O карбонильной группы, из области 1600-1700 см^-1 (фиг. 3) в область 1500-1600 см^-1 (фиг. 2). Полоса при 1650 см^-1, характерная для валентных колебаний карбоксильной группы (фиг. 3), исчезает в спектре полученного координационного соединения. Вместо нее появляются полосы при 1373 см^-1 и 1556 см^-1, относящиеся к валентным колебаниям карбоксилат-иона. Разность волновых чисел, соответствующих симметричным и асимметричным колебаниям карбоксильной группы, превышает 160 см^-1, что свидетельствует о монодентатной координации лиганда по карбоксильной группе.

Результаты количественного анализа и данные ИК-спектров позволяют заключить, что синтезированное комплексное соединение соответствует формуле [CuL(H₂O)₂], где L=2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-ацетат-ион, и имеет структуру, проекция которой представлена на фигуре 4. Корректность выбора условий синтеза подтверждается данными, представленными в таблицах 1,2. Получено комплексное соединение меди(II) с 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислотой в одну стадию и с малыми временными затратами, без использования токсичных растворителей.

Таким образом, технический результат достигнут, способ является новым и обладает существенными отличиями, т.е. заявляемое техническое решение удовлетворяет критериям охраноспособности.

Способ получения координационного соединения меди(II) с 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусной кислотой, включающий взаимодействие иона металла с лигандом в двухкомпонентном растворителе с последующим отделением осадка, отличающийся тем, что в качестве двухкомпонентного растворителя взяты вода : этанол с объемным соотношением компонентов 1:1, взаимодействие осуществляют путем электролиза раствора, содержащего 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусную кислоту и эквимольное количество гидроксида натрия, с медными электродами, при этом массовое соотношение вода : этанол : гидроксид натрия : 2,3,4,5-тетрагидро-2-имино-4-оксо-1,3-тиазол-5-уксусная кислота составляет 25,00:19,73:0,37:1,60, плотность постоянного электрического тока 8 мА/см².

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы I, I,где R представляет собой C1-4алкильную группу с прямой или с разветвленной цепью. Способ заключается в сочетании винилкупрата общей формулы II, который получают посредством реакции винилстаннана общей формулы III с галогенидом меди общей формулы CuX и алкиллитием R1Li, где R2 обозначает H или защитную группу для спиртовой группы, необязательно содержащую атом кремния, или циклическую или ациклическую алкильную группу, содержащую атом кислорода;X представляет собой атом йода или атом брома,R1 представляет собой C1-6алкильную группу, n >2, если R2 является отличным от атома водорода, n>3, если R2 представляет собой атом водорода, с защищенным еноном общей формулы IV, IV,где R3 представляет собой THP- или триалкилсилильную группу, а имеет значение R определенное выше.

Фотосенсибилизатор и способ его получения // 2772691

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к фотосенсибилизатору для фотодинамической терапии (ФДТ) со структурной формулой (1), где в качестве R1 может выступать водород (H), натрий (Na), калий (K), метильная группа (СH3), в качестве R2 может выступать сера (S) или селен (Se).

Хиральные комплексы меди(ii) с терпеновыми производными этилендиамина и их применение в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью // 2756043

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к хиральным комплексам меди(II) с терпеновыми производными этилендиамина в виде индивидуальных диастереомеров 1-4. Также предложено применение указанных соединений в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью.

Хелатный комплекс метионина с металлом и способ его получения // 2755307

Настоящее изобретение относится к способу получения хелатного комплекса метионина с металлом. Способ включает смешивание метионина и Ca(OH)2 и добавление хлоридных солей металлов в эту смесь для получения хелатного комплекса метионина с металлом, где металл в хлоридных солях металлов представляет собой один металл или более, выбранный из группы, состоящей из меди (Cu), цинка (Zn), марганца (Mn) и железа (Fe).

Комплексные соединения меди(ii) на основе арилметиленбиспиран-2-онов, обладающие цитотоксической активностью в отношении клеточной линии hela // 2753853

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к комплексным соединениям меди(II) на основе арилметиленбиспиран-2-онов, формулы ,где при n = 4 R=H (1) или R=3-NO2 (2) или при n = 3 R= 4-OCH3 (3). Предложенные комплексные соединения обладают цитотоксическим действием, в частности - способностью подавлять метаболическую активность клеточной линии карциномы шейки матки человека (HeLa), и могут найти применение в медицинской практике для лечения раковых заболеваний.

Хелат металла и метионина и способ его получения // 2748499

Изобретение относится к способу получения хелата металла и метионина. Способ включает смешивание метионина и Са(ОН)2 и добавление нитрата металла к смеси с получением хелата металла и метионина.

Моно- и биядерные n,o- комплексы диацетата меди(ii) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом, обладающие противоопухолевой активностью // 2739317

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к моно- и биядерным N,О-комплексам диацетата меди(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом следующих формул (1а, 1b): Технический результат заключается в получении новых биологически активных химических веществ, обладающих противоопухолевой активностью.

Смешанные металлокомплексы на основе 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина и (тетрафтор)салициловых кислот, обладающие антибактериальной и фунгистатической активностью // 2737435

Изобретение относится к смешанным металлокомплексам 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина и (тетрафтор)салициловых кислот общей формулы I: I,где X = H, F; M = Cu(II), Co(II), Mn(II); m = 1-2; n = 1-2. Также предложен способ регулирования антибактериальной и фунгистатической активности смешанных металлокомплексов путем варьирования металла и салициловой компоненты.

Комплексы меди(ii) с фторированными радикалами, способные к переносу через газовую фазу с сохранением структуры // 2736262

Изобретение относится к области молекулярного магнетизма, а именно к стабильным высоколетучим гетероспиновым комплексам меди (II) с полифторированными лигандами двух типов – гексафторацетилацетонат-ионами (hfac) и полифторированными парамагнитными лигандами (LF), представленным формулами [Сu(hfac)2LF1], [Сu(hfac)2LF2] и [Сu(hfac)2(LF2)2] [Сu(hfac)2LF1] [Сu(hfac)2LF2] [Сu(hfac)2(LF2)2].Технический результат: предложенные комплексы обладают высокой летучестью и стабильностью, способны эффективно переноситься через газовую фазу без разложения и изменения структуры и могут найти применение в качестве магнитно-активных функциональных покрытий на больших поверхностях со сложным рельефом и на трубчатых и пористых объектах методом осаждения из газовой фазы.

Способ получения нового азотсодержащего соединения или его соли и получение его промежуточного соединения // 2720989

Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой [11], или его соли, включающий: (1) стадию взаимодействия соединения, представленного формулой [1], или его соли: где R1 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, которая выбрана из C1-6 алкоксикарбонильной группы, хромансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами, или дигидробензофурансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами; R2 представляет собой C1-6 алкильную группу; L1 представляет собой группу формулы [18a] где R5a и R6a представляют собой атом водорода и r1 представляет собой целое число от 1 до 6; и L2 представляет собой группу формулы [18b] где R5b и R6b представляют собой атом водорода и r2 представляет собой целое число от 1 до 6; с соединением, представленным формулой [3], или его солью в присутствии конденсирующего агента где L3 представляет собой группу формулы [18c] где R5c и R6c представляют собой атом водорода и r3 представляет собой целое число от 1 до 6; A1 представляет собой любую из групп формул [4] или [5]: где * представляет собой положение связывания; R7 являются одинаковыми и представляют собой C1-6 алкильную группу; и m представляет собой целое число от 1 до 3; с получением тем самым соединения, представленного формулой [10], или его соли: и (2) стадию снятия защиты с соединения, представленного формулой [10], или его соли в присутствии кислоты, с получением соединения [11], в котором А2 представляет собой любую из групп формул [12] или [13]: Изобретение относится также к способу получения комплекса металла, к соединению формулы [19], к соединению формулы [3], к соединению формулы [11], к соединению формулы [38], к комплексам соединений, структурные формулы соединений приведены в формуле изобретения.

Соединения и способы для таргетной деградации андрогенового рецептора // 2774863

Изобретение относится к бифункциональным соединениям, которые могут применяться для деградации (и ингибирования) андрогенового рецептора. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, которые на одном конце содержат лиганд VHL, который связывает убиквитин-лигазу, а на другом конце содержат фрагмент, который связывает андрогеновый рецептор, в результате чего андрогеновый рецептор оказывается в непосредственной близости от убиквитин-лигазы, что приводит к деградации (и ингибированию) андрогенового рецептора.