Комбинированная терапия для лечения кожных заболеваний

Изобретение относится к области косметологии и фармацевтики, а именно к фармацевтической комбинации для улучшения биодоступности незамещенного дииндолилметана (DIM), содержащей первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450, и второй компонент, содержащий незамещенный дииндолилметан, причем модулятор фермента CYP450 содержит кверцетин, причем первый компонент и второй компонент находятся в раздельных лекарственных формах, причем первый компонент содержит от около 100 мг до около 1000 мг ингибитора фермента CYP450, и причем второй компонент содержит от около 15 мг до около 100 мг незамещенного дииндолилметана, и причем массовое соотношение между ингибитором фермента CYP450 и незамещенным дииндолилметаном составляет от около 15:1 до около 10:1. Изобретение обеспечивает улучшенную биодоступность DIM за счет совместного введения с кверцетином. 13 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр.

 

Ссылка на родственную заявку

[0001] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента №62/448808, поданной 20 января 2017 года, которая настоящим полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

[0002] Акне представляет собой патологическое состояние кожи, характеризующееся областями с черными точками, белыми точками, прыщами, жирной кожей и, возможно, рубцами. Розацеа представляет собой хроническое патологическое состояние кожи, характеризующееся покраснением лица, небольшими и поверхностными расширенными кровеносными сосудами на коже лица, папулами, пустулами и отеком. Как известно, от акне и розацеа можно пострадать в любом возрасте.

Сущность настоящего изобретения

[0003] В настоящем документе, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, раскрыты фармацевтические композиции, содержащие первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450, и второй компонент, содержащий замещенный или незамещенный дииндолилметан, причем указанная композиция предназначена для лечения патологического состояния кожи. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 100 мг до около 1000 мг модулятора. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит от около 15 мг до около 100 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит от около 15 мг до около 25 мг, от около 25 мг до около 35 мг, от около 35 мг до около 45 мг, от около 45 мг до около 55 мг, от около 55 мг до около 65 мг, от около 65 мг до около 75 мг, от около 75 мг до около 85 мг или от около 85 мг до около 100 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит третий компонент, содержащий соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, третий компонент содержит от около 100 мкг до около 1000 мкг соединения на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фермент CYP450 представляет собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP19A1 или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фермент CYP450 представляет собой CYP1A2, а первый компонент содержит модулятор CYP1A2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, модулятор CYP1A2 содержит кверцетин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, модулятор фермента CYP450 содержит кверцетин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 100 мг до около 1000 мг модулятора CYP1A2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 100 мг до около 1000 мг кверцетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 100 мг до около 200 мг, от около 200 мг до около 300 мг, от около 300 мг до около 400 мг, от около 400 мг до около 500 мг, от около 500 мг до около 600 мг, от около 600 мг до около 700 мг, от около 700 мг до около 800 мг, от около 800 мг до около 900 мг или от около 900 мг до около 1000 мг кверцетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 400 мг до около 500 мг кверцетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит от около 15 мг до около 25 мг, от около 25 мг до около 35 мг, от около 35 мг до около 45 мг, от около 45 мг до около 55 мг, от около 55 мг до около 65 мг, от около 65 мг до около 75 мг, от около 75 мг до около 85 мг или от около 85 мг до около 100 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит от около 30 мг до около 100 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит около 45 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит третий компонент, содержащий соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, третий компонент содержит от около 100 мкг до около 1000 мкг соединения на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, третий компонент содержит от около 100 мкг до около 200 мкг, от около 200 мкг до около 300 мкг, от около 300 мкг до около 400 мкг, от около 400 мкг до около 450 мкг, от около 450 мкг до около 475 мкг, от около 475 мкг до около 500 мкг, от около 500 мкг до около 550 мкг, от около 550 мкг до около 600 мкг, от около 600 мкг до около 700 мкг, от около 700 мкг до около 800 мкг, от около 800 мкг до около 900 мкг, от около 900 мкг до около 1000 мкг соединения на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, третий компонент содержит от около 300 мкг до около 500 мкг соединения на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, третий компонент содержит около 400 мкг соединения на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты включает соединение витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент, второй компонент, третий компонент или их комбинация дополнительно содержат фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает сорбит, маннит, крахмал 1500, трикальция фосфат или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент и третий компонент находятся в одной и той же лекарственной форме. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент и второй компонент находятся в одной и той же лекарственной форме. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент и второй компонент находятся в раздельных лекарственных формах. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна доза первого компонента содержит от около 300 мг до около 750 мг модулятора. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна доза второго компонента содержит от около 30 мг до около 90 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна доза второго компонента дополнительно содержит от около 200 мкг до около 1000 мкг соединения витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, суточная доза первого компонента содержит от около 300 мг до около 2250 мг модулятора. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, суточная доза второго компонента содержит от около 30 мг до около 270 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, суточная доза второго компонента дополнительно содержит от около 200 мкг до около 3000 мкг соединения витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, патологическое состояние кожи включает акне, воспаление, розацеа, старение или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическая доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана повышена кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышена кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышена кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижена кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментом CYP450, уменьшена на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, метаболизирование замещенного или незамещенного дииндолилметана посредством CYP1A2 уменьшено на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит кверцетин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическая доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана повышена кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит кверцетин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент, второй компонент или оба составлены для введения пероральным или сублингвальным путем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент, второй компонент или оба составлены для введения сублингвальным путем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение между модулятором и замещенным или незамещенным дииндолилметаном (модулятор CYP450: DIM в мг:мг) составляет около 66:1, около 45:1, около 40:1, около 35:1, около 30:1, около 25:1, около 20:1, около 15:1, около 15:1, около 14:1, около 13:1, около 12:1, около 11:1, около 10:1, около 9:1, около 8:1, около 7:1, около 6:1, около 5:1, около 4:1, около 3:1, около 2:1, около 1:1, около 1:2, около 1:5, около 1:10, около 1:20 или около 1:30. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение между модулятором и замещенным или незамещенным дииндолилметаном (модулятор CYP450: DIM в мг:мг) составляет от около 15:1 до около 10:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение между кверцетином и замещенным или незамещенным дииндолилметаном (кверцетин: DIM в мг:мг) составляет от около 15:1 до 10:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение между кверцетином и замещенным или незамещенным дииндолилметаном (кверцетин: DIM в мг:мг) составляет около 11:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит около 700 мкг соединения витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение витамина А включает ретинилпальмитат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит около 400 мкг соединения витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит около 400 ретиноловых эквивалентов соединения витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, сои, соевого боба, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, крестоцветных овощей, луковых овощей, кресс-салата, жерухи лекарственной, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, порошка чили, даидзеина, чеснока, яблока, абрикоса, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, черного чая, ройбуша, горца японского, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, винограда, вина, арахиса, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, рыбьего жира, розмарина, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола, мирицетина, куркумина, порошка карри, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака, кверцетина и корня цикория.

[0004] Настоящее изобретение относится, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к способам лечения акне у нуждающегося в том субъекта, предусматривающим комбинированную терапию, предусматривающую введение первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, и второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндол ил метан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия дополнительно предусматривает введение третьей композиции, содержащей соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. Настоящее изобретение относится, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к способам лечения розацеа у нуждающегося в том субъекта, предусматривающим комбинированную терапию, предусматривающую введение первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, и второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[0005] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение на основе ретиноевой кислоты представляет собой витамин А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, витамин А входит в состав второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую композиции вводят пероральным путем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, вводят до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 дня до около 21 дня, до введения второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 часа до около 30 часов, до введения второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую дозу первой композиции вводят около за 24 часа до введения второй композиции, а вторую дозу первой композиции вводят около за 12 часов до введения второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую композиции вводят одновременно.

[0006] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую композицию вводят для модулирования одного или нескольких ферментов CYP450, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, сои, соевого боба, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, крестоцветных овощей, луковых овощей, кресс-салата, жерухи лекарственной, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, порошка чили, даидзеина, чеснока, яблока, абрикоса, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, черного чая, ройбуша, горца японского, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, винограда, вина, арахиса, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, рыбьего жира, розмарина, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола, мирицетина, куркумина, порошка карри, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака и корня цикория.

[0007] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую композицию вводят для ингибирования одного или нескольких ферментов, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, винограда, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина.

[0008] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую композицию вводят для индуцирования одного или нескольких ферментов цитохрома, при этом ферменты Р450 представляют собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP19A1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит одно или несколько из крестоцветных овощей, ресвератрола, винограда, вина, арахиса, сои, горца японского, зеленого чая, черного чая, куркумина, куркумы, порошка карри, соевого боба, чеснока, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака, корня цикория, кверцетина, яблока, абрикоса, черники, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, черного чая, порошка чили и ройбуша.

[0009] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[0010] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только первой композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[0011] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[0012] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Тmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[0013] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только первой композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[0014] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[0015] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенной с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[0016] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ОАТР является ОАТР, экспрессированным в гепатоцитах печени.

Включение посредством ссылки

[0017] Все публикации, патенты и заявки на выдачу патентов, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на выдачу патента была специально и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.

Подробное описание настоящего изобретения

[0018] Несмотря на то, что в настоящем документе были показаны и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего раскрытия, специалистам в настоящей области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены лишь в качестве примера. Специалистам в настоящей области техники теперь станут понятны многочисленные варианты, изменения и замены без отступления от настоящего раскрытия. Следует понимать, что можно использовать различные альтернативы описанным в настоящем документе вариантам осуществления настоящего раскрытия. Подразумевается, что объем настоящего раскрытия определяет нижеследующая формула изобретения и таким образом охвачены способы и структуры в пределах объема настоящей формулы изобретения и их эквивалентов.

[0019] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится настоящее раскрытие, описанное в настоящем документе. Все настоящим упомянутые публикации, патенты и заявки на выдачу патентов включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на выдачу патента была специально и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.

[0020] Заголовки разделов, использованные в настоящем документе, предназначены лишь для организационных целей, и их не следует рассматривать как ограничивающие описываемый предмет изобретения. Все документы или части документов, упоминаемые в настоящей заявке, включая в том числе патенты, заявки на выдачу патентов, статьи, книги, руководства и трактаты, настоящим явно включены посредством ссылки в полном их объеме для любой цели.

DIM

[0021] Дииндолилметан (DIM) является природным соединением, образующимся во время аутолитического расщепления глюкобрассицина, присутствующего в пищевых растениях рода Brassica, включая брокколи, качанную капусту, брюссельскую капусту, цветную капусту и капусту огородную. Для аутолитического расщепления глюкобрассицина требуется каталитическая реакция с участием фермента мирозиназа, который является эндогенным для этих растений и высвобождается при разрыве клеточной стенки. Соединение обычно получают химическим синтезом, но, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, его также получают естественным путем из экстрактов овощей рода Brassica, как указано выше, в частности, из прорастающей брокколи или из семян брокколи.

[0022] Таким образом, замещенный или незамещенный DIM, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, является синтетическим или, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, представляет собой природный продукт, полученный из растений рода Brassica, как рассмотрено выше.

Витамин А

[0023] Витамин А является жирорастворимым витамином, который выполняет несколько важных функций в организме. Отпускаемые по рецепту кремы и драже, содержащие ретиноиды, синтетическую форму витамина А, используют для устранения тяжелой формы акне и псориаза. У них также была продемонстрирована перспектива лечения других кожных нарушений, таких как бородавки и преждевременное старение от солнца. Из результатов недавних исследований видно, что формы для местного применения наряду с антиоксидантами могут помочь минимизировать появление тонких морщинок и морщин. Пероральный изотретиноин, синтетический витамин А, был одобрен с 1982 года для лечения тяжелого, устойчивого к лечению акне. Изотретиноин уменьшает размер сальной железы и секрецию из нее, нормализует фолликулярную кератинизацию, предотвращает формирование угря, тормозит рост поверхностного и протокового Propionibacterium acnes путем изменения фолликулярной среды и оказывает противовоспалительные действия.

Акне

[0024] Акне представляет собой хроническое воспалительное заболевание пилосебацейного комплекса, вызванное андроген-индуцированной повышенной выработкой кожного сала, измененной кератинизацией, воспалением и бактериальной колонизацией Propionibacterium acnes волосяных фолликулов на лице, шее, груди и спине. Первоначальной патологией акне является комедон, к которому относятся юношеские угри, неонатальные угри, детские угри и «помадные» угри. Заболевание акне характеризуется большим разнообразием клинических очагов поражений. Хотя преобладать может и один тип очага поражения (обычно комедоны), в результате тщательного обследования обычно выявляют наличие нескольких типов очагов поражения (комедоны, пустулы, папулы и/или узелки). Очаги поражения могут быть либо невоспалительными либо, что чаще, воспалительными. Помимо очагов поражения у пациентов, как последствие очагов поражения, могут быть рубцы различного размера. Полностью развитый открытый комедон (т.е. пробка высушенного кожного сала в поре кожи) обычно не является местом воспалительных изменений, если только будет травмирована пациентом. Развивающийся микрокомедон и закрытый комедон являются основными местами для развития воспалительных очагов поражения. Поскольку кожа всегда пытается восстановить себя, из эпидермиса будут расти оболочки из клеток (образуя придаточные структуры), пытаясь инкапсулировать воспалительную реакцию. Такая инкапсуляция часто является неполной, и обычно происходит дальнейший разрыв очага поражения, что приводит к многоканальным проходам, которые можно видеть у многих рубцов от акне.

[0025] Есть, прежде всего, четыре фактора, которые, как полагают, являются факторами, благоприятствующими развитию акне: (1) увеличение выработки кожного сала; (2) формирование комедона, в котором фолликулярная воронка подвергается гиперороговеванию, гиперкератинизации и гиподесквамации; (3) заселение фолликула колониями анаэробной Propionibacterium sp., преимущественно P. acnes; и (4) воспалительный ответ хозяина. Эти четыре фактора взаимосвязаны друг с другом. Кожное сало само по себе вызывает угревую сыпь и обуславливает воспаление. Propionibacterium обладает высокой липолитической активностью и высвобождает свободные жирные кислоты из липидов кожного сала. Было показано, что свободные жирные кислоты являются причиной выраженного воспаления. Микроорганизмы также продуцируют другие внеклеточные ферменты, такие как протеазы, гиалуронидазы и хемотаксические факторы, которые важны при некоторых воспалительных процессах. Также вовлечены и другие факторы, такие как рацион, но доказательства представлены не были. Рубцы на лице от акне поражают до 20% подростков. Акне может сохраняться и в зрелом возрасте, что отрицательно влияет на самооценку. Данное заболевание настолько распространено среди молодежи в период полового созревания, что его зачастую называют физиологическим. Несмотря на то, что акне перестает появляться у большинства людей к 25 годам, некоторые люди, большинство из которых женщины, болеют и в течение взрослой жизни. Такое «акне у взрослых» отличаются от подросткового акне тем, что они более воспалительные с меньшим количеством комедонов.

[0026] В целом, в настоящее время существует четыре основных принципа лечения акне: (i) коррекция измененного паттерна фолликулярной кератинизации; (ii) снижение активности сальных желез; (iii) уменьшение популяции фолликулярных бактерий (особенно P. acnes) и, тем самым, подавление выработки внеклеточных воспалительных продуктов; и (iv) оказание противовоспалительного действия.

Розацеа

[0027] Розацеа представляет собой хроническое воспалительное патологическое состояние кожи лица, поражающее кровеносные сосуды и пилосебацейные комплексы. Розацеа чаще встречается у лиц северо- и западноевропейского происхождения со светлой кожей, но может поражать кожу любого цвета. Хотя симптомы могут нарастать и убывать за короткий период времени, со временем розацеа может прогрессировать. Пациенты обычно жалуются на гиперемию и покраснение, а также на чувствительную кожу, и их кожа может особенно раздражаться под действием препаратов для местного применения. У розацеа есть множество триггерных факторов, однако пациент может их не заметить.

[0028] Это хроническое и прогрессирующее кожное сосудистое нарушение, в основном поражающее скуловые и носовые области лица. Розацеа характеризуется гиперемией, эритемой, папулами, гнойничками, телеангиэктазией, отеком лица, очагами поражения в районе глаз и, в наиболее запущенной и тяжелой форме, гиперплазией ткани и сальных желез, приводящей к ринофиме. Ринофима, выраженное разрастание кончика носа с гиперваскуляризацией и модульным принципом организации, является необычным прогрессированием розацеа с неизвестной причиной. Часто встречаются очаги поражения в районе глаз, в том числе легкий конъюнктивит, жжение и раздражительность. Блефарит, наиболее распространенное глазное проявление, является неязвенным патологическим состоянием верхних век. Розацеа чаще всего встречается в возрасте от 30 до 60 лет и может наблюдаться у женщин, испытывающих гормональные изменения, связанные с менопаузой. Женщины страдают чаще, чем мужчины, однако наиболее тяжелые случаи наблюдают у мужчин.

Способы лечения акне или розацеа с помощью комбинированной терапии

[0029] Цитохромы Р450 составляют суперсемейство гемопротеинов. Они представляют собой терминальные оксидазы оксидазной системы со смешанной функцией. Суперсемейство генов цитохрома Р450 состоит по меньшей мере из 207 генов, название которым давали, исходя из эволюционных связей цитохромов Р450. Было показано, что за метаболизм нескольких лекарственных средств ответственны три семейства генов цитохрома Р450 (CYP1, CYP2 и CYP3). По меньшей мере 15 цитохромов Р450 были в разной степени охарактеризованы в печени человека. Печень содержит много изоформ цитохрома Р450 и может подвергать биотрансформации большое количество разнообразных веществ. Энтероциты, выстилающие просвет кишечника, также обладают значительной активностью цитохрома Р450, и в некоторых случаях в этой активности преобладает одно семейство изозимов 3А, которые являются важными изоформами в метаболизме лекарственных средств.

[0030] Настоящее изобретение относится, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к способам лечения акне или розацеа у нуждающегося в том субъекта, предусматривающим введение субъекту средства комбинированной терапии, содержащего первую композицию, которая содержит модуляторы одного или нескольких ферментов цитохрома Р-450, и вторую композицию, которая содержит замещенный или незамещенный дииндол ил метан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия дополнительно предусматривает введение третьей композиции, содержащей соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты представляет собой витамин А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, витамин А входит в состав второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированную терапию осуществляют введением описываемой в настоящем документе фармацевтической композиции, содержащей первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450, и второй компонент, содержащий замещенный или незамещенный дииндол ил метан. В некоторых случаях фармацевтическая композиция дополнительно содержит третий компонент, причем третий компонент содержит описываемое в настоящем документе соединение на основе ретиноевой кислоты.

[0031] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит по меньшей мере один модулятор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1, CYP4B1 и CYP19A1.

[0032] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1 и CYP4B1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP3A2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 выбран из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, винограда, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один ингибитор выбран из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один ингибитор не является грейпфрутовым соком, экстрактом зеленого чая или экстрактом пальмы сереноа.

[0033] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1, CYP4B1 и CYP19A1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450 выбран из крестоцветных овощей, ресвератрола (например, винограда, вина, арахиса, сои, горца японского, зеленого чая, черного чая, куркумина (например, куркумы, порошка карри), соевого боба, чеснока, рыбьего жира, розмарина, астаксантина (например, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака), корня цикория, кверцетина (например, яблока, абрикоса, черники, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, черного чая, порошка чили) и ройбуша. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450 выбран из крестоцветных овощей, ресвератрола (например, винограда, вина, арахиса, сои, горца японского, зеленого чая, черного чая, куркумина (например, куркумы, порошка карри), соевого боба, чеснока, рыбьего жира, розмарина, астаксантина (например, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450 выбран из корня цикория, кверцетина (например, яблока, абрикоса, черники, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, черного чая, порошка чили), розмарина и чеснока. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450 представляет собой ройбуш, чеснок, рыбий жир, крестоцветные овощи, и куркумин (например, куркуму, порошок карри). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450 представляет собой зеленый чай или кофеиновую кислоту (например, кофе).

[0034] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе первые композиции, содержащие один или несколько модуляторов ферментов CYP-450, вводят в форме драже, таблеток, жидких составов, коктейлей, напитков и т.д. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе первые композиции, содержащие один или несколько модуляторов ферментов CYP-450, представлены в форме порошков и упакованы в пакеты или саше.

[0035] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 21 дня, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 20 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 19 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 18 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 17 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 16 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 15 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 14 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 13 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 12 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 11 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 10 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 9 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 8 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 7 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 6 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 5 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 4 дня, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндол ил метан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 3 дня, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 2 дня, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[0036] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 часа до около 48 часов, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за около 1 час до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за около 6 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 12 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 18 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 24 часа до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 30 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 36 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 42 часа до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 48 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[0037] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий от около 12 часов до около 48 часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 12 часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 18 часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 24 часа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 30 часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 36 часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 42 часа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 48 часов.

[0038] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, включают первую дозу и вторую дозу. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую дозы первой композиции соответственно вводят около за 48 часов и около за 24 часа до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую дозы первой композиции соответственно вводят около за 42 часа и около за 18 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую дозы первой композиции соответственно вводят около за 36 часов и около за 12 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую дозы первой композиции соответственно вводят около за 30 часов и около за 6 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую дозы первой композиции соответственно вводят около за 24 часа и около за 1 час до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

Повышение биологической доступности DIM до введения модуляторов CYP-450

[0039] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан и витамин А.

[0040] Известно, что активный метаболит витамина А, ретиноевая кислота, является мощным регулятором транскрипции генов. Ретиноевая кислота также является терапевтическим лекарственным средством. Окислительный метаболизм ретиноевой кислоты некоторыми представителями суперсемейства цитохрома Р450 (CYP-450) помогает поддерживать концентрации RA в тканях на соответствующем уровне. С помощью кинетических исследований ферментов было продемонстрировано, что некоторые белки CYP, особенно те, которые принадлежат к семейству CYP26 (CYP26A1, CYP26B1 и CYP26C1), способны метаболизировать ретиноевую кислоту. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, предполагают, что контроль активности ферментов CYP, которые влияют на метаболизм ретиноевой кислоты, приводит к увеличению ее биологической доступности. Кроме того, также предполагают, без привязки к какой-либо конкретной теории, что ретиноевая кислота сама по себе ингибирует активность некоторых ферментов CYP-450, таких как CYP1A1 и CYP1A2, что, в свою очередь, приводит к уменьшению метаболизации дииндолилметана ферментами CYP450 и приводит к повышению биологической доступности дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан и витамин А, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан и витамин А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, повышение биологической доступности замещенного или незамещенного дииндолилметана является следствием уменьшения метаболизации витамина А ферментами CYP-450. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, увеличение биологической доступности замещенного или незамещенного дииндолилметана является следствием ингибирования ферментов CYP-450 витамином А.

[0041] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 6, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 7, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 8, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 9, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[0042] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его метаболизацию одним или несколькими ферментами CYP-450. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его метаболизацию одним или несколькими из CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его метаболизацию посредством CYP3A4. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его метаболизацию посредством CYP2C19.

[0043] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[0044] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия путем введения первой и второй композиций, содержащих соответственно замещенный или незамещенный дииндолилметан и один или несколько индукторов CYP1A1 и/или CYPA2, синергечески индуцирует ферменты CYP1A1 и/или CYP1A2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, синергическая индукция ферментов CYPA1 и/или CYP1A2 приводит к повышенной эффективности замещенного или незамещенного дииндолилметана в отношении акне или розацеа.

Улучшенные фармакокинетические параметры DIM после предварительного введения модуляторов CYP-450

[0045] Биологическая доступность включает следующие иллюстративные фармакокинетические факторы: скорость (или время после введения) достижения минимальной эффективной концентрации лекарственного средства в сыворотке (МЕС), максимальная концентрация лекарственного средства в сыворотке (Cmax), скорость (или время после введения) достижения максимальной концентрации лекарственного средства в сыворотке (Tmax) и площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в сыворотке от времени выше линии, представляющей минимальную эффективную концентрацию лекарственного средства в сыворотке (AUC). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, способы лечения акне или розацеа путем введения замещенного или незамещенного дииндолилметана сублингвальным или трансбуккальным путем, как описано в настоящем документе, приводит к улучшению одного или нескольких описанных выше факторов.

Повышенная Cmax

[0046] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 500, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 50, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 20, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 10, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[0047] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 1 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 2 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 3 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 4 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 5 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 6 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 7 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 8 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 9 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 10 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 20 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 30 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 40 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 50 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 60 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 70 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 80 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 90 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 100 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 200 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 300 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 400 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 500 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 600 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 700 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 800 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 900 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 1000 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

Увеличенная AUC

[0048] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 500, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 50, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 20, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 10, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[0049] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 1 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 2 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 3 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 4 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 5 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 6 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 7 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 8 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 9 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 10 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 20 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 30 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 40 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 50 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 60 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 70 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 80 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 90 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 100 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 200 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 300 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 400 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 500 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 600 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 700 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 800 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 900 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 1000 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

Пониженная Tmax

[0050] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 500, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 50, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 20, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 10, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[0051] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 1 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 2 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 3 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 4 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 5 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 6 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 7 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 8 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 9 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 10 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 20 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 30 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 40 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 50 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 60 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 70 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 80 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 90 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 100 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 200 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 300 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 400 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 500 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 600 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 700 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 800 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 900 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 1000 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

Способы лечения акне и/или розацеа с применением DIM путем предотвращения оттока и/или притока с участием мембранных переносчиков

[0052] Известно, что мембранные переносчики являются основными детерминантами фармакокинетического профиля, профиля безопасности и эффективности лекарственных средств. В частности, более 400 мембранных переносчиков в двух крупных су пер семействах: ААТФ-связывающая кассета (ABC) и транспортер растворенных веществ (SLC) были аннотированы в геноме человека. Известно, что переносчики играют определенную роль in vivo в размещении лекарственных средств, терапевтической эффективности и неблагоприятных реакциях на лекарственные средства. Роль переносчиков in vivo продемонстрирована у нескольких видов животных, включая нокаутных мышей и генетические варианты с потерей функции у людей. В результате этих исследований была получена важная информацию о роли многих переносчиков ABC и SLC in vivo. По результатам клинических фармакокинетических исследований взаимодействия между лекарственными средствами (DDI) было видно, что переносчики зачастую работают вместе с ферментами, метаболизирующими лекарственное средство (DME), в процессе всасывания и выведения лекарственного средства.

P-gP

[0053] Р-гликопротеин (P-gp), 170-кДа представитель суперсемейства АТФ-связывающих кассетных переносчиков (АВСВ1), представляет собой мембранный транспортный белок, который, как известно, опосредует АТФ-зависимый экспорт лекарственных средств из клеток. Выведение лекарственного средства при оттоке из кишечника с участием P-gp широко известно в качестве основной детерминанты низкой или переменной пероральной всасываемости некоторых лекарственных средств. Было показано, что он экспрессируется в люминальной мембране тонкого кишечника и гематоэнцефалического барьера, а также в апикальных мембранах экскреторных клеток, таких как гепатоциты и эпителий проксимальных канальцев почек. В последние годы возник большой интерес к потенциальной роли P-gp, который, благодаря его действию по прокачке лекарственных средств из эпителиальных клеток обратно в просвет кишечника, предположительно ограничивает пероральную биологическую доступность широкого спектра лекарственных средств. Было показано, что некоторые лекарственные средства характеризуются низкой биологической доступностью из-за P-gp-опосредованного оттока, происходящего в тонком кишечнике.

[0054] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его отток с участием P-gp. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[0055] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, долю композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, выведенную при оттоке с участием белка P-gp кишечника, количественно определяют с помощью анализа с двунаправленным переносчиком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, анализ с переносчиком является анализом проницаемости с двунаправленным MDR1-MDCK.

ОАТР

[0056] Органические анион-транспортирующие полипептиды (ОАТР) образуют семейство инфлюксных переносчиков, экспрессируемых в различных тканях, важных для фармакокинетики. Из 11 ОАТР-переносчиков человека ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОАТР2В1 экспрессируются на синусоидальной мембране гепатоцитов и, как было показано, способствуют поглощению печенью их субстратных лекарственных средств. ОАТР1А2 экспрессируется на любинальной мембране энтероцитов тонкого кишечника и в гематоэнцефалическом барьере, потенциально опосредуя транспорт лекарственных средств в этих местах. Некоторые применяемые в клинических условиях лекарственные средства были идентифицированы как субстраты для ОАТР-переносчиков (например, многие статины являются субстратами для ОАТР1В1). Некоторые лекарственные средства ингибируют ОАТР-переносчиков (например, циклоспорин), что обуславливает фармакокинетические взаимодействия между лекарственными средствами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его приток в энтероцит или гепатоцит, осуществляемый с участием ОАТР. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ОАТР является ОАТР, экспрессированным в гепатоцитах печени.

Содержащие DIM композиция, составы, пути введения и доставляемая доза

[0057] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности, представляет собой дииндолилметан Bioresponse (BR-DIM). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан, который не был адаптирован для улучшения биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, который не был адаптирован для улучшения биологической доступности, не является BR-DEVI. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, дополнительно содержит соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты.

[0058] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение на основе ретиноевой кислоты представляет собой любое такое известное из уровня техники соединение, которое подходит для сублингвального или трансбуккального, перорального введения или местного применения. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, оно выбрано из замещенного или незамещенного ретиноида первого поколения, замещенного или незамещенного ретиноида второго поколения и замещенного или незамещенного ретиноида третьего поколения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ретиноид представляет собой замещенный или незамещенный ретиноид первого поколения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный ретиноид первого поколения выбран из замещенного или незамещенного ретинола, замещенного или незамещенного ретиналя, замещенного или незамещенного третиноина (например, ретиноевой кислоты или ретина А), замещенного или незамещенного изотретиноина (например, Accutane™) и замещенного или незамещенного алитретиноина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ретиноид представляет собой витамин А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ретиноид представляет собой замещенный или незамещенный ретиноид второго поколения, выбранный из замещенного или незамещенного этретината и замещенного или незамещенного ацитретина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ретиноид представляет собой замещенный или незамещенный ретиноид третьего поколения, выбранный из замещенного или незамещенного тазаротена, замещенного или незамещенного бексаротена и замещенного или незамещенного адапалена.

[0059] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит дииндолилметан с формулой 1:

где группы R независимо выбраны из атомов водорода и С1-С6-углеводородных заместителей; и где индолильные группы независимо выбраны из индол-3-ильной и индол-2-ильной групп; и где индолильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими С1-С6-углеводородными заместителями.

[0060] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит незамещенный 3,3'-дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит незамещенный 3,3'-дииндолилметан и соединение витамина А (например, витамина А пальмитат).

[0061] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит BR-DIM. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе,содержит BR-DIM и соединение витамина А (например, витамина А пальмитат).

[0062] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, вводят доставляемой дозой, которая является достаточно низкой с тем, чтобы избегалась токсичность, при этом все еще сохраняя требуемый фармацевтический эффект. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции варьирует в зависимости от того, природный ли продукт или синтетический. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, определяется тем, был ли адаптирован дииндолилметан или нет для улучшения биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза для второй композиции, содержащей BR-DIM, является меньшей, чем доставляемая доза для второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, который не был адаптированным для улучшения биологической доступности.

[0063] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции составляет от около 10 мг до около 20 мг, от около 15 мг до около 25 мг, от около 20 мг до около 30 мг, от около 25 мг до около 35 мг, от около 30 мг до около 40 мг, от около 35 мг до около 45 мг, от около 40 мг до около 50 мг, от около 45 мг до около 55 мг, от около 50 мг до около 100 мг, от около 55 мг до около 150 мг, от около 60 мг до около 200 мг, от около 65 мг до около 250 мг, от около 70 мг до около 300 мг, от около 75 мг до около 350 мг, от около 80 мг до около 400 мг, от около 85 мг до около 450 мг, от около 90 мг до около 500 мг, от около 95 мг до около 550 мг, от около 100 мг до около 600 мг, от около 110 мг до около 700 мг, от около 120 мг до около 800 мг, от около 130 мг до около 900 мг, от около 140 мг до около 1000 мг, от около 150 мг до около 1100 мг, от около 200 мг до около 1200 мг, от около 250 мг до около 1300 мг, от около 300 мг до около 1400 мг или от около 350 мг до около 1500 мг.

[0064] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции составляет по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 15 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 30 мг, по меньшей мере 40 мг, по меньшей мере 55 мг, по меньшей мере 65 мг, по меньшей мере 75 мг или по меньшей мере 100 мг.

[0065] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции, описанной в настоящем документе, обеспечивает суточную дозу замещенного или незамещенного дииндолилметана, составляющую от около 10 мг до около 20 мг, от около 15 мг до около 25 мг, от около 20 мг до около 30 мг, от около 25 мг до около 35 мг, от около 30 мг до около 40 мг, от около 35 мг до около 45 мг, от около 40 мг до около 50 мг, от около 45 мг до около 55 мг, от около 50 мг до около 100 мг, от около 55 мг до около 150 мг, от около 60 мг до около 200 мг, от около 65 мг до около 250 мг, от около 70 мг до около 300 мг, от около 75 мг до около 350 мг, от около 80 мг до около 400 мг, от около 85 мг до около 450 мг, от около 90 мг до около 500 мг, от около 95 мг до около 550 мг, от около 100 мг до около 600 мг, от около 110 мг до около 700 мг, от около 120 мг до около 800 мг, от около 130 мг до около 900 мг, от около 140 мг до около 1000 мг, от около 150 мг до около 1100 мг, от около 200 мг до около 1200 мг, от около 250 мг до около 1300 мг, от около 300 мг до около 1400 мг или от около 350 мг до около 1500 мг.

[0066] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции, описанной в настоящем документе, обеспечивает суточную дозу замещенного или незамещенного дииндолилметана, составляющую по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 15 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 30 мг, по меньшей мере 40 мг, по меньшей мере 55 мг, по меньшей мере 65 мг, по меньшей мере 75 мг или по меньшей мере 100 мг.

[0067] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, вводят в любой из вышеуказанных доз, включая, в случае необходимости, и более высокие дозы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности, вводят в любой из вышеуказанных доз, включая, в случае необходимости, и более высокие дозы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности, представляет собой BR-DIM.

[0068] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, содержащая замещенный или незамещенный дииндолилметан, представляет собой состав, который вводят сублингвальным или трансбуккальным путем. Применяемый в настоящем документе термин «состав, который вводят сублингвальным или трансбуккальным путем», относится к составу доставляемого лекарственного средства, причем активное соединение предназначено для всасывания через одну или несколько оболочек в ротовой полости, включая слизистую оболочку щек, десен, слизистую мембрану языка, подъязычную оболочку и мягкое небо. Термин охватывает все подходящие твердые и полутвердые лекарственные формы, включая пудры, сублингвальные таблетки, трансбуккальные таблетки (т.е. препарат, который может быть помещен под язык), шипучие таблетки, леденцы, капсулы, пленки, спреи и гели (например, гели на основе хитозана, мукоадгезивные гели). Термин «трансбуккальный» применяют в наиболее широком смысле для обозначения ротовой полости в целом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, содержащая состав, который вводят сублингвальным или трансбуккальным путем, также подходит для введения пероральным путем.

[0069] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, содержащая замещенный или незамещенный дииндолилметан, представляет собой состав, который вводят пероральным путем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, состав, который вводят пероральным путем, представлен в форме таблетки, капсулы, геля, крема или мази. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, входящая в состав, который вводят пероральным путем, также подходит для введения сублингвальным или трансбуккальным путем.

[0070] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, зависит от пути введения.

[0071] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 10 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 15 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 20 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 25 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 30 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 35 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 40 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 45 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 50 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 55 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 65 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 70 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 75 мг.

[0072] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 10 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 15 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 20 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 25 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 30 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 35 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 40 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 45 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 50 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 55 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 65 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 70 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 75 мг.

[0073] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемые дозы второй композиции для введения сублингвальным или трансбуккальным путем и пероральным путем являются одинаковыми. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для введения сублингвальным или трансбуккальным путем является меньшей, чем доставляемая доза для введения пероральным путем.

[0074] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан дозой, которая является частью суточной дозы, такой как половина суточной дозы или четверть суточной дозы, и поэтому представлена в половине или четверти любой из изложенных выше доз. В соответствии с такими вариантами осуществления, каждую часть дозы принимают отдельно через период времени для распределения разделения дозы на протяжении дня.

[0075] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, дополнительно содержит компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, компонент на основе ретиноевой кислоты вводят дозой, которая является достаточно низкой с тем, чтобы избегалась токсичность, при этом все еще сохраняя требуемый фармацевтический эффект. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза компонента на основе ретиноевой кислоты зависит от его биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическая доступность компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты варьирует в зависимости от того, природный ли продукт или синтетический. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическая доступность компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты варьирует в зависимости от того, адаптирован ли он для улучшения его биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемые дозы вторых композиций, описанных в настоящем документе, обеспечивают суточную дозу компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты от около 0,05 мг до около 3 мг, от около 0,1 до около 5 мг, от около 1 мг до около 15 мг, от около 10 мг до около 45 мг, от около 25 мг до около 100 мг, от около 75 мг до около 200 мг, от около 150 мг до около 250 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемые дозы вторых композиций, описанных в настоящем документе, обеспечивают суточную дозу компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, которая составляет по меньшей мере 0,05 мг, по меньшей мере 0,1 мг, по меньшей мере 0,2 мг, по меньшей мере 0,4 мг, по меньшей мере 1 мг, по меньшей мере 5 мг или по меньшей мере 10 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемые дозы вторых композиций, описанных в настоящем документе, обеспечивают суточную дозу компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, которая составляет до 15 мг включительно, до 10 мг включительно, до 9 мг включительно, до 8 мг включительно, до 7 мг включительно, до 6 мг включительно, до 5 мг включительно, до 2,5 мг включительно, до 2 мг включительно, до 1 мг включительно или до 0,5 мг включительно.

[0076] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, суточная доза второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан и необязательно компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, представлена в форме одной или несколько стандартных доз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, суточная доза второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан и необязательно компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, представлена в форме 2-4 стандартных доз. В соответствии с такими вариантами осуществления, две или более стандартных доз принимают в течение одного дня, например, одну стандартную дозу утром и одну стандартную дозу вечером или четыре стандартных дозы, распределенных равномерно на протяжении дня, или две стандартных дозы одновременно дважды в день.

[0077] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, представлена фармацевтическая композиция, содержащая первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450, и второй компонент, содержащий замещенный или незамещенный дииндолилметан. В некоторых случаях, первый компонент, содержащий модулятор CYP450, является таким же, как и первая композиция, содержащая по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1 и CYP4B1. Модулятор CYP450 в некоторых случаях представляет собой модулятор фермента CYP450, выбранного из CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP19A1 или их комбинаций.

[0078] Второй компонент содержит, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан. В некоторых случаях второй компонент, содержащий замещенный или незамещенный дииндолилметан, является таким же, как и вторая композиция, содержащая замещенный или незамещенный дииндолилметан, которая описана выше. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности, представляет собой дииндолилметан Bioresponse (BR-DIM). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан, который не был адаптирован для улучшения биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, который не был адаптирован для улучшения биологической доступности, не является BR-DIM. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент дополнительно содержит соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит третий компонент, содержащий соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. Соединение на основе ретиноевой кислоты в некоторых случаях является таким же, как и описанный выше компонент на основе ретиноевой кислоты.

[0079] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 10 мг до около 100 мг модулятора фермента CYP450. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 100 мг до около 200 мг, от около 200 мг до около 300 мг, от около 300 мг до около 400 мг, от около 400 мг до около 500 мг, от около 500 мг до около 600 мг, от около 600 мг до около 700 мг, от около 700 мг до около 800 мг, от около 800 мг до около 900 мг или от около 900 мг до около 100 мг модулятора фермента CYP450. Согласно некоторым примерам, модулятор CYP450 является модулятором CYP1A2, таким как кверцетин. Второй компонент в некоторых случаях содержит от около 15 мг до около 25 мг, от около 25 мг до около 35 мг, от около 35 мг до около 45 мг, от около 45 мг до около 55 мг, от около 55 мг до около 65 мг, от около 65 мг до около 75 мг, от около 75 мг до около 85 мг или от около 85 мг до около 100 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В некоторых случаях, второй компонент содержит около 45 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[0080] Фармацевтическая композиция характеризуется, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношением между первым компонентом и вторым компонентом, указанное соотношение (первый компонент: второй компонент) составляет около 66:1, около 45:1, около 40:1, около 35:1, около 30:1, около 25:1, около 20:1, около 15:1, около 15:1, около 14:1, около 13:1, около 12:1, около 11:1, около 10:1, около 9:1, около 8:1, около 7:1, около 6:1, около 5:1, около 4:1, около 3:1, около 2:1, около 1:1, около 1:2, около 1:5, около 1:10, около 1:20 или около 1:30. В некоторых случаях, соотношение между первым компонентом и вторым компонентом составляет около 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12,9:1, 12,8:1, 12,7:1, 12,6:1, 12,5:1, 12,4:1, 12,3:1, 12,2:1, 12,1:1, 11:1, 11,9:1, 11,8:1, 11,7:1, 11,6:1, 11,5:1, 11,4:1, 11,3:1, 11,2:1, 11,1:1, 10,9:1, 10,8:1, 10,7:1, 10,6:1, 10,5:1, 10,4:1, 10,3:1, 10,2:1, 10,1:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 или 1:1.

[0081] Фармацевтическая композиция, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, является такой, чтобы однократная доза первого компонента содержала от около 300 мг до около 750 мг модулятора фермента CYP450, однократная доза второго компонента содержала от около 30 мг до около 90 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана, а однократная доза третьего компонента содержала от около 200 мкг до около 1000 мкг соединения витамина А, такого как ретинилпальмитат. Фармацевтическая композиция, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, является такой, чтобы суточная доза первого компонента содержала от около 300 мг до около 2250 мг модулятора фермента CYP450, суточная доза второго компонента содержала от около 30 мг до около 270 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана, а суточная доза третьего компонента содержала от около 200 мкг до около 3000 мкг соединения витамина А, такого как ретинилпальмитат.

[0082] Фармацевтическая композиция в некоторых случаях содержит первый и второй компонент в одной и той же лекарственной форме или в различных лекарственных формах. В некоторых случаях второй компонент и третий компонент находятся в одной и той же лекарственной форме. К лекарственным формам относятся без ограничения таблетки, капсулы, сублингвальные или трансбуккальные лекарственные формы. В некоторых случаях первый компонент находится в лекарственной форме для перорального введения, а второй компонент находится в лекарственной форме для сублингвального или трансбуккального введения.

[0083] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическая доступность, AUC, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана повышена в фармацевтической композиции по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450. Повышение биологической доступности, AUC, Cmax или их комбинации в некоторых случаях составляет от около 1-кратного до около 10-кратного, от около 10-кратного до около 20-кратного, от около 20-кратного до около 30-кратного, от около 30-кратного до около 40-кратного, от около 40-кратного до около 50-кратного, от около 50-кратного до около 60-кратного, от около 60-кратного до около 70-кратного, от около 70-кратного до около 80-кратного, от около 80-кратного до около 90-кратного или от около 90-кратного до около 100-кратного. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана снижена в фармацевтической композиции по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450. Понижение Tmax в некоторых случаях составляет от около 1-кратного до около 10-кратного, от около 10-кратного до около 20-кратного, от около 20-кратного до около 30-кратного, от около 30-кратного до около 40-кратного, от около 40-кратного до около 50-кратного, от около 50-кратного до около 60-кратного, от около 60-кратного до около 70-кратного, от около 70-кратного до около 80-кратного, от около 80-кратного до около 90-кратного или от около 90-кратного до около 100-кратного.

[0084] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция является такой, чтобы метаболизация замещенного или незамещенного дииндолилметана модулятором CYP450 уменьшалась на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. Доля уменьшения в некоторых случаях составляет от около 0,1% до около 1%, от около 2% до около 5%, от около 7% до около 8%, от около 9% до около 10%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция является такой, чтобы метаболизация замещенного или незамещенного дииндолилметана посредством CYP1A2 уменьшалась на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. Доля уменьшения в некоторых случаях составляет от около 0,1% до около 1%, от около 2% до около 5%, от около 7% до около 8% , от около 9% до около 10%.

[0085] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция является такой, чтобы доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментом CYP450, уменьшалась на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. Доля уменьшения в некоторых случаях составляет от около 0,1% до около 1%, от около 2% до около 5%, от около 7% до около 8%, от около 9% до около 10%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция является такой, чтобы доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного посредством CYP1A2, уменьшалась на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент.

[0086] Неограничивающие примеры модулятора фермента CYP450 включают кверцетин, малину западную, чернику, эллаговую кислоту, гранат, грецкий орех, черную смородину, сою, соевый боб, черный соевый боб, куркуму, зонтичные овощи, крестоцветные овощи, луковые овощи, кресс-салат, кресс водяной, репчатый лук, капусту, проростки люцерны, стручковую фасоль, брокколи, порошок чили, даидзеин, чеснок, яблоко, абрикос, ромашку, мяту, одуванчик, зеленый чай, черный чай, ройбуш, горец сахалинский, кофе, кофеин, кофеиновую кислоту, виноград, вино, арахис, мед, среднецепочечные триглицериды, кокос и кокосовое масло, мед в сотах, рыбий жир, розмарин, N-ацетилцистеин, хризин, кверцетин, ресвератрол, мирицетин, куркумин, порошок карри, астаксантин, водоросли, дрожжи, лосось, форель, криль, креветку, речного рака, корень цикория или их комбинации.

Способ получения

[0087] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к способам получения описанных в настоящем документе композиций для применения в описанных в настоящем документе способах лечения акне или розацеа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, пригодная для сублингвального или трансбуккального введения, получена с помощью описанных в настоящем документе способов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, сравнительная композиция, пригодная для перорального введения, получена с помощью описанных в настоящем документе способов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, пригодная как для сублингвального или трансбуккального, так и для перорального введения, получена с помощью описанных в настоящем документе способов.

[0088] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, для смешивания или перемешивания различных компонентов композиции используют любые известные из уровня техники способы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, используемые способы являются способами составления и/или смешивания порошков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, способ предусматривает смешивание замещенного или незамещенного дииндолилметана с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или добавками и необязательно с компонентом на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты с получением композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, каждый из замещенного или незамещенного дииндолилметана и компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты отдельно друг от друга смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или добавками перед совместным смешиванием с получением композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты и/или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества добавляют последовательно для смешивания в процессе перемешивания.

[0089] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, выбор фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и способ составления адаптируют так, чтобы преодолеть любые связанные со смешиванием, сыпучестью или заполнением проблемы или связанные со штамповкой проблемы у данной композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, содержащая замещенный или незамещенный дииндолилметан, представлена в микрокапсулированной форме с тем, чтобы частицы порошка имели тенденцию образовывать агрегат друг с другом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию, содержащую первый компонент, содержащий замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляют с помощью способа, который адаптирован так, чтобы избегалось создание участков скопления повышенных концентраций действующий ингредиентов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан и, необязательно, компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, составляют с помощью способа, который предусматривает короткий период переработки/составления для защиты композиции от света и воздуха, причем композиция является гигроскопичной и восприимчивой к свету. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан и, необязательно, компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, получают в форме порошка, а порошок защищают как от света, так и от воздуха на протяжении хранения.

[0090] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, при получения описанных в настоящем документе композиций с целью улучшения характеристики вспомогательных веществ используют одно или несколько из микрокристаллической целлюлозы, силиката магния, трикальция фосфата и стеарата магния (традиционное смазывающее вещество). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в случае необходимости используют другие известные из уровня техники фармацевтически приемлемые добавки и вспомогательные вещества. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от около 50,0% до около 65,0% по массе трикальция фосфата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от около 55,0% до около 60,0% по массе или от около 57,0 до около 59,0% по массе трикальция фосфата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит около 58% по массе трикальция фосфата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит около 58,3% по массе трикальция фосфата.

[0091] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, надлежащее составление всех ингредиентов является необходимым для достижения однородного содержимого капсул из описанных в настоящем документе композиций. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, надлежащее составление всех ингредиентов является необходимым для достижения однородного содержимого капсул из описанных в настоящем документе композиций. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, для успешного смешивания высокоэффективным является воронкообразный смеситель. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, для процесса смешивания подходит нержавеющая сталь минимум 316 марки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, просеивание осуществляют в одном или несколько из начального, срединного и конечного процесса смешивания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, исследования смесей для подтверждения однородности смесей для проверки способа и состава производят с использованием способов и методик, известных из уровня техники.

[0092] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую описанную в настоящем документе композиция, содержащую модуляторы одного или нескольких ферментов цитохрома Р450, смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами, известными специалистам в настоящей области техники, и вводят в лекарственных формах, в том числе без ограничения для перорального введения в форме сока, порошков, таблеток, суспензии, эмульгаторов, капсул, гранул, пастилок, драже, суспензий, настоек, сиропов и лимонадов; для инъекционного введения внутривенно или иным образом; местного применения в виде мазей, твердых веществ, суспензий, порошков, кашиц, суппозиториев, аэрозолей, катаплазм, линиментов, лосьонов, клизм и эмульгаторов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применяют хорошо известные вспомогательные вещества в форме твердого вещества или жидкости. Несколько неограничивающих примеров вспомогательных веществ, применяемых для введения лекарственных форм, включают: вспомогательные вещества в порошках и другие пероральные порошки, такие как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал, декстрин, фосфат кальция, карбонат кальция, синтетический и природный диоксид алюминия, оксид магния, высушенный гидроксид алюминия, стеарат магния и бикарбонат натрия; вспомогательные вещества в порошках для местного применения, такие как оксид цинка, тальк, крахмал, каолин, порошок бората, стеарат цинка, стеарат магния, карбонат магния, осажденный карбонат кальция, субгаллат висмута и порошок сульфата калия и алюминия; вспомогательные вещества в жидкостях, такие как вода, глицерин, пропиленгликоль, сладкий сироп, этанол, жирное масло, этиленгликоль, полиэтиленгликоль и сорбит; вспомогательные вещества в мазях, таких как гидрофобная или гидрофильная основа (включая маслорастворимую основу, водорастворимую основу и суспендированную основу), полученная путем смешивания жира, жирного масла, ланолина, вазелина, глицеринового воска, японского воска, парафина, парафинсульфата, смол, высших спиртов, пластмасс, гликолей, воды или поверхностно-активного вещества.

[0093] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первые композиции, рассматриваемые в настоящем документе, вводят в любой из рассмотренных в настоящем документе форм или иным известным специалистам в настоящей области техники образом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую композицию вводят перорально в жидкой форме, либо в виде экстракта, концентрированного экстракта, либо в другой жидкой форме.

Некоторые определения

[0094] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится заявляемый предмет настоящего изобретения. В случае, когда существует множество определений для используемых в настоящем документе терминов, преимущественную силу имеют те, которые представлены в настоящем разделе.

[0095] Следует понимать, что предшествующее общее описание и последующее подробное описание являются лишь иллюстративными и пояснительными и не ограничивают любой заявляемый предмет настоящего изобретения. В настоящей заявке использование форм единственного числа предусматривает множественное число, если специально не указано иное. Следует отметить, что применяемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают определяемые объекты в форме множественного числа, если контекст явно не предписывает иное. Следует также отметить, что применение «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, применение термина «включающий», а также других форм, таких как «включать», «включает» и «включенный», не является ограничивающим.

[0096] Применяемый в контексте настоящего описания термин «около» используют как синоним термина «приблизительно». В качестве иллюстрации, использование термина «около» в отношении определенной терапевтически эффективной фармацевтической дозы указывает на то, что значения, слегка выходящие за пределы указанных значений, например, плюс или минус 0,1-10%, также эффективны и безопасны.

[0097] Термины «пациент», «субъект» или «индивидуум» используют взаимозаменяемо. В контексте настоящего документа они обозначают индивидуумов, страдающих от нарушения и т.п., и охватывают млекопитающих и других животных. Ни для одного из терминов не требуется, чтобы индивидуум находился под присмотром и/или наблюдением медицинского работника. Млекопитающие являются любыми представителями класса млекопитающих, включая без ограничения людей, отличных от людей приматов, таких как шимпанзе, и другие виды высших и низших обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и др. Примеры отличных от млекапитающих животных включают без ограничения птиц, рыб и др. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов и композиций, представленных в настоящем документе, индивидуум представляет собой млекопитающее. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, индивидуумом является человек.

[0098] Термины «лечить», «производить лечение», «лечение» и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают облегчение, смягчение или ослабление заболевания или патологического состояния или одного или нескольких их симптомов, предупреждение возникновения дополнительных симптомов, улучшение или предотвращение лежащей в основе метаболической причины симптомов, подавление заболевания или патологического состояния, например, остановку развития заболевания или патологического состояния, ослабление заболевания или патологического состояния, регрессию заболевания или патологического состояния, облегчение патологического состояния, вызванного заболеванием или патологическим состоянием, или исчезновение симптомов заболевания или патологичного состояния и подразумеваются как включающие профилактику. Термины дополнительно включают достижение терапевтического эффекта и/или профилактического эффекта. Под терапевтическим эффектом понимают устранение или облегчение лежащего в основе нарушения, подвергаемого лечению. Кроме того, терапевтические эффекты достигают при устранении или облегчении одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с лежащим в основе нарушением, так, чтобы у индивидуума наблюдалось улучшение, несмотря на то что индивидуум все еще поражен лежащим в основе нарушением. Для профилактического эффекта композиции вводят индивидууму, входящему в группу риска развития конкретного заболевания, или индивидууму, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания не был поставлен.

[0099] Термины «вводить», «осуществление введения», «введение» и др., применяемые в настоящем документе, относятся к способам, которые можно применять для обеспечения возможности доставки соединений или композиций к требуемому участку биологического действия. Такие способы включают без ограничения сублингвальные или трансбуккальные пути, пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное применение и ректальное введение. Специалисты в настоящей области техники знакомы с методиками введения, которые можно использовать с соединениями и способами, описанными в настоящем документе.

[00100] Применяемый в контексте настоящего описания термин «приемлемый» в отношении состава, композиции или ингредиента означает отсутствие постоянного вредного воздействия на общее состояние здоровья подвергаемого лечению индивидуума.

[00101] Применяемый в контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемый» относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не упраздняет биологическое действие или свойства соединений, описанных в настоящем документе, и является относительно нетоксичным, т.е. такой материал можно вводить индивидууму, не вызывая нежелательных биологических эффектов или не оказывая вредного взаимодействия с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.

[00102] Применяемый в контексте настоящего документа термин «DIM» относится к соединению замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00103] Применяемый в контексте настоящего документа термин «BR-DIM» или «DIM BioResponse» относится к незамещенному DIM, поставляемому компанией BioResponse, LLC.

[00104] Применяемый в контексте настоящего документа термин «максимальная концентрация» или Cmax относится к максимальной (или пиковой) концентрации в сыворотке, которую замещенный или незамещенный дииндолилметан достигает в плазме после его введения и до введения второй дозы.

[00105] Применяемый в контексте настоящего документа термин «время максимальной концентрации» или Tmax относится к моменту времени, когда наблюдают Cmax.

[00106] Применяемый в контексте настоящего документа термин «площадь под кривой», или AUC, или AUC_0-inf, относится к площади под кривой, также известной как определенный интеграл, на графике концентрации лекарственного средства в плазме крови в зависимости от времени.

[00107] Применяемый в контексте настоящего документа термин «стандартная доза» относится к количеству замещенного или незамещенного дииндолилметана, содержащегося в одной дискретной фармацевтической лекарственной форме. Примеры фармацевтических лекарственных форм, которые содержат стандартную дозу, включают без ограничения таблетку, капсулу, таблетку для медленного растворения в щечном кармане, подъязычную таблетку, перорально распадающуюся таблетку, шипучую таблетку, леденец, пастилку, лепешку, жидкий раствор или суспензию, порошок или жидкие или твердые кристаллы, упакованные в одну таблетку или капсулу, крем, гель, мазь или лосьон.

Примеры

[00108] Приведенные далее конкретные неограничивающие примеры следует истолковывать лишь в качестве иллюстративных, и они не ограничивают объем настоящего раскрытия. Без дальнейшего уточнения считается, что специалист в настоящей области техники сможет, основываясь на приведенном в настоящем документе описании, использовать настоящее раскрытие в полном его объеме.

Пример 1

Влияние комбинированной терапии на PK профиль DIM в плазме

[00109] Целью настоящего исследования является определение фармакокинетического (PK) профиля содержащего дииндолилметан (DIM) состава в плазме, синтезированного и полученного с помощью любого из описанных выше способов, вводимого после однократных или многократных доз модуляторов CYP-450. Участников группировали на (а) группу 1: DIM, вводимый после предшествующей дозы модулятора CYP-450, (b) группу 2: DIM, вводимый без предшествующей дозы модулятора CYP-450.

[00110] Часть 1: фармакокинетика в плазме содержащего DIM состава после однократной пероральной 75 мг дозы

[00111] Участникам из групп 1 и 2 вводили, соответственно с предварительной дозой модулятора CYP-450 или без нее, одну 75 мг дозу содержащей DIM композиции. В 1-й день у участников брали образцы крови в начале исследования и через 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 9 ч после введения дозы содержащего DIM состава.

[00112] Часть 2: фармакокинетический профиль DIM после приема доз два раза в сутки в течение 4 недель.

[00113] Во второй части исследования участникам из групп 1 и 2 вводили, соответственно с предварительной дозой модулятора CYP-450 или без нее, в дни 1-28 однократную 75 мг дозу содержащего DIM состава два раза в сутки. По завершении лечения в соответствии с описанным для части 1 графиком забирали образцы крови.

[00114] В ходе каждой части исследования для всех субъектов, которые завершали соответствующую часть, рассчитывали фармакокинетические параметры, в том числе без ограничения максимальную концентрацию (C_max), время до достижения C_max (T_max), биологический период полувыведения и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC)_0-inf). Все данные выстраивали в соответствии с однокамерной моделью исключения.

Пример 2

Определение уровней в плазме дииндолилметана BioResponse (BR-DIM) после однократного и многократного приема пероральных доз и после предварительной обработки конкретными субстратами для ферментативной активности CYP печени и транспортной функции P-gp

[00115] Основными целями данного исследования были:

1. измерить фармакокинетику пищевого дииндолилметана (BR-DPM) BR-DPM с улучшенным всасыванием в плазме крови после однократного и многократного приема доз у здоровых мужчин-добровольцев;

2. определить влияние DIM на активность определенных печеночных CYP-ферментов, а также энтеросолюбильного P-gp, которое оценивали путем измерения изменений в уровнях конкретных субстратов для этих ферментов (коктейль из 5 зондов-лекарственных средств)/эффлюксный переносчик;

3. после перорального введения конкретных пищевых добавок, которые, согласно сообщениям, были ингибиторами или индукторами определенных CYP-ферментов, измеряли влияние этих добавок на PK-профиль BR-DIM у здоровых мужчин-добровольцев.

[00116] Часть 1а

[00117] Все участники в первый день получали однократную пероральную дозу плацебо вместе с коктейлем из 5 зондов-лекарственных средств и P-gp-s; забирали образцы крови и мочи в течение 9-часового периода (1, 2, 3, 4, 6 и 9 часов) для определения активности конкретного CYP-фермента или переносчика по результатам измерения уровней в плазме и моче соответствующего субстрата-зонда для CYP.

[00118] После подходящего «отмывочного» периода давали однократную пероральную 75 мг дозу дииндолилметана BioResponse (BR-DIM), после чего забирали образцы крови для определения 9-часового PK-профиля BR-DIM.

[00119] Часть 1b

[00120] После подходящего «отмывочного» периода давали однократную пероральную 75 мг дозу BR-DIM одновременно с коктейлем из 5 зондов-лекарственных средств и забирали образцы крови и мочи для определения уровней соответствующего субстрата-зонда для CYP или переносчика, а также PK-профиля для BR-DIM.

[00121] Иллюстративный коктейль зондов содержал: кофеин (для изучения влияния CYP1A2), метопролол (для изучения влияния CYP2D6), лозартан/целекоксиб (для изучения влияния CYP2C9), мидазолам для изучения влияния CYP3A и фексофенадин или другое неметаболизируемое лекарственное средство, которое ингибирует активность P-гликопротеина, являющегося эффлюксным переносчиком энтероцитов (P-gp).

[00122] Часть 2

[00123] Участники в 1-28-ой дни получали однократную пероральную 75 мг дозу BR-DIM два раза в сутки. По окончании лечения забирали образцы крови. В конце 28-дневного периода вводили конечную дозу BR-DIM вместе с коктейлем из 5 зондов-лекарственных средств. Образцы крови и мочи брали согласно графику, описанному для 1-го дня.

[00124] Часть 3

[00125] После проведения анализа результатов из части 2 тем же участникам, которые завершали как часть 1(a, b), так и часть 2, вводили одну или несколько пищевых добавок, которые, как ожидалось, должны были ингибировать или индуцировать исследуемые печеночные CYP-ферменты или переносчик. После этого участников подвергали тем же процедурам, которые подробно описаны в частях 1 и 2 выше. Периодически на протяжении всего исследования собирали кровь и мочу (и перед включением в исследование для оценки уровней в моче котинина и DIM, получаемых из рациона). После завершения вмешательства с целью исследования участников обследовали через 1 неделю для регистрации любых наблюдаемых неблагоприятных эффектов.

[00126] Участниками исследования были здоровые мужчины и женщины со следующими иллюстративными критериями включения:

1. Некурящий статус, подтвержденный анализом мочи на котинин

2. Ожидаемая продолжительность жизни >=12 месяцев

3. Гемоглобин >10 г/дл

4. Абсолютное количество гранулоцитов >1500/мм³

5. Креатинин <2,0 мг/дл

6. Альбумин >3,0 г/дл

7. Билирубин <1,8 мг/дл

8. AST и ALT 110 ед./л

9. Щелочная фосфатаза <300 ед./л

10. Индекс массы тела =<30

11. Без острых, нестабильных, хронических или рецидивирующих заболеваний

12. Без строгих вегетарианцев или без употребления овощей из семейства крестоцветных непосредственно перед или во время периода исследования.

13. Критериям включения соответствовали участники, которые прекратили употреблять в пищу овощи из семейства крестоцветных в течение последних 2 недель и согласились отказаться от употребления их в пищу в течение всего исследования

14. К овощам семейства крестоцветных относятся брокколи, капуста (в том числе капустный салат), цветная капуста, капуста китайская, брюссельская капуста, листовая капуста, капуста огородная, кольраби, листовая горчица, брюква, репа и жеруха лекарственная

15. Участники должны были воздерживаться от употребления грейпфрута или грейпфрутового сока в течение двух недель до включения в исследование, а также на протяжении всего исследования. Также на протяжении всего исследования исключались другие пищевые продукты или пищевые добавки.

16. Без серьезных аллергий на лекарственные средства или другой серьезной непереносимости или аллергий

17. Допускались умеренные сезонные аллергии

18. Без хронических патологических состояний, в том числе головных болей, дисфории, усталости, головокружения, помутнения зрения, бессонницы, ринореи, тошноты, рвоты, боли в животе, диареи, запора, менопаузальных приливов/ночного пота или серьезный с клинической точки зрения предменструальный синдром

19. Без серьезных, острых или хронических болезней

20. Без необходимости в хронической лекарственной терапии

21. Без употребления алкоголя в течение 48 часов после лечения

22. Без приема исследуемых лекарственных средств за последние 3 месяца

23. Без предварительной химиотерапии

24. Без параллельно принимаемых регулярных лекарственных препаратов или гормонов

25. Без недавних изменений в лекарственных препаратах или дозировке лекарственных препаратов

26. Без параллельно принимаемых регулярных добавок или витаминов

27. Без параллельно принимаемых безрецептурных лекарственных препаратов или пищевых добавок

28. Если участники были пьющими кофе, то требовалось, чтобы привычки употребления (количество или крепость кофейных напитков) не менялись в течение 2 недель до или во время исследования.

Пример 3

Повышенная эффективность лечения розацеа путем предварительного введения модулятора CYP450

[00127] Целью данного исследования было определение эффективности содержащего дииндолилметан (DIM) состава при лечении розацеа после 4-недельного лечения посредством DIM, вводимого после предшествующей дозы CYP-модулятора. Содержащий DIM состав для данного исследования синтезировали и готовили с помощью описанных выше способов.

[00128] Участников группировали на (а) группу 1: DIM, вводимый после предшествующей дозы CYP-модулятора, (b) группу 2: DIM, вводимый без предшествующей дозы модулятора CYP-450.

[00129] Участникам из групп 1 и 2 вводили перорально или сублингвальным путем соответственно с предварительной дозой модулятора CYP-450 или без нее, в дни 1-28 однократную 75 мг дозу содержащего DIM состава два раза в сутки. После завершения исследования участников просили самостоятельно сообщить о некоторых параметрах кожи, связанных с розацеа, например, покраснении, приливах, сухости, красных припухлостях или отеке.

Пример 4

Повышенная эффективность лечения акне путем предварительного введения DIM

[00130] Целью данного исследования было определение эффективности содержащего дииндолилметан (DIM) состава при лечении акне после 4-недельного лечения посредством DIM, вводимого после предшествующей дозы CYP-модулятора. Содержащий DIM состав для данного исследования синтезировали и готовили с помощью описанных выше способов.

[00131] Участников группировали на (а) группу 1: DIM, вводимый после предшествующей дозы CYP-модулятора, (b) группу 2: DPM, вводимый без предшествующей дозы модулятора CYP-450.

[00132] Участникам из групп 1 и 2 вводили перорально или сублингвальным путем соответственно с предварительной дозой модулятора CYP-450 или без нее, в дни 1-28 однократную 75 мг дозу содержащего DIM состава два раза в сутки. После завершения исследования оценивали биофизические параметры кожи, связанные с акне, включая без ограничения уровни гидратации кожного сала и рогового слоя, значения трансэпидермальной потери влаги, рН и параметры эритемы и роста волос, такие как общее количество, плотность и доля анагенных волос у участников исследования.

Пример 5

PK исследование с использованием постепенно нарастающих доз сублингвального состава DIM + витамин А, взятого с кверцетином или без него

[00133] Клиническая гипотеза: концентрация DIM в плазме выше при приеме ACCUMAX SL в сочетании с кверцетином в сравнении с приемом только ACCUMX SL.

[00134] Цели исследования: первичная - оценить влияния добавок кверцетина на уровень DIM в плазме после введения дозы ACCUMAX SL.

[00135] Конечные точки исследования: первичные - уровни DIM в плазме после лечения либо введением кверцетина в течение одной недели с последующим введением кверцетина в течение 2 недель и сублингвального приема ACCUMAX (ACCUMAX SL), либо без лечения в течение одной недели, а затем с введением ACCUMAX SL в течение 2 недель.

[00136] Схема исследования: рандомизированное, открытое, параллельное исследование.

[00137] Группа: 14 здоровых взрослых мужчин и женщин. Для данного исследования не требовалось равное соотношение полов.

[00138] Критерии включения

1. Участник должен был быть способен прочитать и понять Форму информированного согласия (ICF), а также понять процедуры исследования.

2. Участник подписал ICF.

3. Участник был готов соблюдать график приема доз и связанные с ним требования к воздержанию от приема пищи.

4. Должен был на скрининге иметь возраст от 18 до 45 лет включительно.

5. Участник не был потребителем никотин-содержащих продуктов (не курил и не употреблял другие никотин-содержащие продукты [например, жевательный табак, жевательную резинку, пластырь, электронную сигарету]) и не потреблял эти продукты в течение 3 месяцев до скрининга.

6. BMI ≥20 до ≤30 кг/м².

7. Был готов поддерживать свое привычное потребление овощей из семейства крестоцветных на протяжении всего исследования.

8. Был готов не употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок от момента скрининга и в течение периода исследования.

9. Был готов не употреблять пищевые добавки или витамины от момента скрининга и в течение периода исследования.

10. Был готов не употреблять более 14 единиц алкоголя в неделю от момента скрининга и в течение периода исследования.

11. Был готов не употреблять алкоголь в течение 48 часов после всех визитов в исследовательский центр.

12. Был готов ограничить свое ежедневное потребление кофеина до не более 500 мг кофеина в сутки от момента скрининга и в течение периода исследования.

13. Участницы женского пола, которые были готовы использовать приемлемую форму контрацепции (в том числе воздержание, комбинированные препараты эстрогена/прогестерона или внутриматочные противозачаточные устройства). При использовании гормональной контрацепции участница должна была стабильно принимать данный лекарственный препарат в течение 3 месяцев до момента скрининга и быть согласна с тем, что в течение настоящего исследования не будет произведено никаких изменений в данном лекарственном препарате.

14. Участник, по мнению исследователя, был здоров по итогам объективного обследования, анамнеза со слов участника, показателей жизнедеятельности, электрокардиограммы (ЭКГ) и результатов стандартных лабораторных тестов.

15. Участник был способен совершать визиты в ходе периода исследования.

[00139] Критерии исключения

1. Лечение ретиноидами в течение 6 месяцев после включения в настоящее исследование.

2. Серьезные аллергии на лекарственные средства или другие серьезные непереносимости. Включая без ограничения известную чувствительность к витамину А или DIM или любую аллергию в анамнезе, которая, по мнению исследователя, была бы противопоказанием для участия участника.

3. Серьезные острые, нестабильные, хронические (в том числе симптомы головных болей, дисфории, усталости, головокружения, помутнения зрения, бессонницы, ринореи, тошноты, рвоты, болей в животе, диареи, запора, менопаузальных приливов/ночного пота или серьезного с клинической точки зрения предменструального синдрома) или рецидивирующие медицинские патологические состояния, по заключению исследователя.

4. Серьезные с клинической точки зрения психиатрические, сердечно-сосудистые, респираторные, печеночные, почечные, желудочно-кишечные, эндокринные, неврологические (в частности, миастения гравис), иммунологические или гематологические заболевания или аномалии, определяемые исследователем.

5. Предварительное лечение химиотерапией.

6. На тот момент принимал участие в другом исследовании с исследуемым или неисследуемым лекарственным средством или устройством или был задействован в другом клиническом испытании в течение 3 месяцев до подписания ICF.

7. Участники, чьи значения клинических лабораторных тестов выходили за пределы допустимого контрольного диапазона на скрининге, со значениями, которые исследователь посчитал значимыми с клинической точки зрения.

8. Участники, у которых наблюдали реакцию при скрининге на поверхностный антиген гепатита В, антитело к гепатиту С или антитело к ВИЧ.

9. Беременность, которая была подтверждена по результатам анализа мочи на беременность, или кормящие грудью/лактирующие женщины.

10. Участник имел известный(-ые) аллергическую реакцию(-ии) в анамнезе на любой из ингредиентов в кверцетине или его компоненты.

11. На тот момент употреблял более двух порций овощей из семейства крестоцветных в день.

12. На тот момент принимала прописанные для регулярного приема параллельные лекарственные препараты или гормоны (кроме пероральной контрацепции)

13. Применение безрецептурных лекарственных препаратов или растительных лечебных средств (за исключением безрецептурных анальгетиков, лечебных средств от простуды и антигистаминных препаратов) от момента скрининга и в ходе всего периода исследования.

14. История злоупотребления алкоголем, наркотиками, бензодиазепином или другими веществами или зависимости в течение 12 месяцев, предшествовавших 1-му визиту.

15. Положительный результат анализа мочи на наркотики во время любого визита в Surrey CRC (т.е. амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, каннабиноиды, кокаин или опиаты). Повторный тест проводить не разрешали.

16. Положительный результат теста мочи на котинин при скрининге. Повторный тест проводить не разрешали.

17. Положительный результат теста на алкоголь в выдыхаемом воздухе во время любого визита в Surrey CRC. Повторный тест проводить не разрешали.

18. Участники, которые сообщали о сдаче более 150 мл крови или сдаче плазмы в течение 28 дней до введения дозы.

19. Любое патологическое состояние, которое, по мнению исследователя, ставило под угрозу способность участника соответствовать требованиям протокола или завершить исследование.

[00140] Не допускали отступления от протокола.

[00141] Приостановка и досрочное прекращение участия участников в исследовании: любой участник мог добровольно приостановить участие в данном исследовании в любое время. Исследователь также мог по своему усмотрению приостановить участие участника в данном исследовании в любое время и должен был сделать это, если выполнялся какой-либо из приведенных далее критериев.

• Положительный результат теста на алкоголь в выдыхаемом воздухе во время любого визита.

• Положительный результат теста мочи на злоупотребление наркотиками или котинином во время любого визита.

• Положительный результат теста на беременность во время любого визита.

• Сопутствующее применение любых лекарственных препаратов, которые могли повлиять на результаты исследования, безопасность участника и исследуемые продукты на протяжении всего исследования.

• Любая другая причина, которая, по мнению исследователя, ставила под угрозу способность участника соответствовать требованиям протокола или завершить исследование.

[00142] Причину прекращения указывали в индивидуальной регистрационной карте (CRF).

[00143] Участник мог досрочно прекратить (или ему могли вынести решение досрочно прекратить) участие в исследовании по приведенным далее причинам.

Отзыв согласия

• АЕ (должен был быть завершен раздел АЕ).

• Отклонение от протокола.

• Недоступность для последующего наблюдения.

• Другое (необходимо указать).

[00144] Если участник приостанавливал/досрочно прекращал участие до рандомизации в отношении исследуемого средства лечения (визит 2), это рассматривали как ошибку скрининга. Ошибки скрининга можно было заменить для завершения рандомизации 14 участников и завершения того, что 12 участников успешно совершат визит 4.

[00145] Визит для последующего наблюдения необходимо было совершать, если имела место приостановка/преждевременное прекращение после рандомизации в ходе визита 2. Выполняемые процедуры следовало проводить в соответствии с визитом в конце исследования (EOS), указанным в схеме исследования.

[00146] Исследуемые продукты (составы, путь введения и режим дозирования)

• Кверцетин (пищевая добавка).

Однократная суточная доза кверцетина 500 мг, которую давали в виде перорального состава.

Принимали ежедневно в течение 3 недель (группа лечения А) (дни 1-21).

Необходимо было принимать утром в течение 2 часов после пробуждения и перед употреблением пищи.

Суточная доза кверцетина 500 мг была выбрана, поскольку она является дозой, которую обычно рекомендуют в качестве минимальной дозы для применения в качестве пищевой добавки.

• ACCUMAX SL (пищевая добавка)

Пероральный микрокапсулированный дииндолилметан и витамин А, которые давали в виде сублингвального (SL) состава.

Брали одну таблетку SL и позволяли ей раствориться под языком два раза в сутки в течение 14 дней (дни 8-21) в обеих группах А и В

Таблетки SL принимали утром после ночного воздержания от приема пищи продолжительностью по меньшей мере 8 часов и вечером перед сном (не во время еды).

Каждая таблетка SL содержала 45 мг DIM и 400 мкг ретиноловых эквивалентов (RE), 45 мг DIM и 732,8 мкг ретинилпальмитата или 45 мг DIM и 400 мкг ретинилпальмитата.

Общая суточная доза 90 мг DIM и 800 мкг ретиноловых эквивалентов.

Была выбрана суточная доза 90 мг DIM и 800 мкг RE, поскольку она сравнима с суточной пероральной дозой капсульного состава SKIN ACCUMAX™, который продается во всем мире в течение многих лет.

[00147] РК параметры: PK-концентрации в плазме.

[00148] Основные параметры безопасности: неблагоприятные явления.

[00149] График оценки:

• Визит 1 - скрининг (со дня -28 по день -1)

Информированное согласие

Демография

Анамнез участника

Сопутствующие лекарственные препараты

Полное физическое обслед.

ЭКГ

Рост/масса/BMI

Образец крови для гематологии, биохимии, вирусологии

Анализ мочи

Моча на злоупотребление наркотиками

Моча на котинин

Моча на беременность (только для участниц женского пола)

Алкоголь в выдыхаемом воздухе

Жизненно важные признаки: артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура в полости рта, частота дыхания

Оценка критериев включения/исключения

• Визит 2 - день 1

Оценка критериев включения/исключения

Рандомизация

Моча на беременность (только для участниц женского пола)

Моча на злоупотребление наркотиками

Моча на котинин

Алкоголь в выдыхаемом воздухе

Раздача продукта (только кверцетина) в группе А

Прием дозы (однократной дозы, принимаемой в ходе визита) группой А

Неблагоприятные явления

Сопутствующие лекарственные препараты

[00150] Участники из группы А далее самостоятельно принимали дозу дома один раз в сутки в течение 7 дней. Время приема доз регистрировали в дневнике. Участники должны были принимать дозу в течение 2 часов после пробуждения и перед приемом пищи.

• Визит 3 - день 8

Оценка критериев включения/исключения

Моча на беременность (только для участниц женского пола)

Моча на злоупотребление наркотиками

Моча на котинин

Алкоголь в выдыхаемом воздухе

Подотчетное возвращение продукта (только кверцетина)

Раздача продукта (кверцетин и ACCUMAX SL для группы А или просто ACCUMAX SL для группы В)

Прием дозы (в эти дни дозу принимали в ходе визита для обеих групп)

Неблагоприятные явления

Сопутствующие лекарственные препараты

[00151] Затем участники покидали SCRC и самостоятельно принимать дозы дома в течение 2 недель. Все участники должны были принимать ACCUMAX SL два раза в сутки (утром после ночного воздержания от приема пищи продолжительностью по меньшей мере 8 часов и вечером перед сном (не во время еды)). Должно было пройти по меньшей мере 8 часов между утренней и вечерней дозами. Участники из группы А, также принимающие кверцетин, должны были принимать его один раз в сутки в течение 2 часов после пробуждения и перед приемом пищи. Ее можно было принимать одновременно с ACCUMAX SL. Время приема дозы регистрировали в дневнике, а также регистрировали любые неблагоприятные явления, которые были отмечены участником.

• Визит 4 - день 21

Оценка критериев включения/исключения

Моча на беременность (только для участниц женского пола)

Моча на злоупотребление наркотиками

Моча на котинин

Алкоголь в выдыхаемом воздухе

Жизненно важные признаки

Полное физическое обслед.

Подотчетное возвращение продукта (кверцетина и ACCUMAX)

Раздача продукта (кверцетин и ACCUMAX SL (группа А) или просто ACCUMAX SL (группа В))

Прием дозы (в эти дни дозу принимали в ходе визита для обеих групп)

Забор крови для PK - через 0 (до приема дозы), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12 часов

Неблагоприятные явления

Сопутствующие лекарственные препараты

• Участники ежедневно дома принимали исследуемые продукты следующим образом:

группа А: кверцетин в течение 1 недели, затем 2 недели кверцетина и ACCUMAX SL

группа В: 1 неделя без кверцетина, а затем 2 недели только ACCUMAX SL

• При приеме дозы в домашних условиях участники также должны были регистрировать время приема дозы, неблагоприятные эффекты и сопутствующие лекарственные препараты.

• Участники, рандомизированные в группу А, должны были принимать кверцетин утром в течение 2 часов после пробуждения (за исключением визитов 2, 3 и 4) и перед приемом какой-либо пищи. Таблетку ACCUMAX SL необходимо было принимать утром после ночного воздержания от приема пищи продолжительностью по меньшей мере 8 часов и вечером перед сном (не во время еды). Каждый продукт в идеале следовало принимать в одно и то же время утром и вечером. Должно было пройти по меньшей мере 8 часов между утренней и вечерней дозами. Участников попросили регистрировать время приема их дозы в дневнике.

• Если участник пропускал одну дозу, то это ее следовало принять как можно скорее после этого. Если было пропущено более одной последовательной дозы, следовало придерживаться нормального режима приема доз и зарегистрировать отклонение от протокола для возможного исключения при конечном сборе данных.

[00152] Ограничения в ходе исследования: во время исследования участники должны были соблюдать следующее:

• ограничения в рационе: участники должны были быть согласны поддерживать свое привычное потребление овощей из семейства крестоцветных на протяжении всего исследования. Участников, которые потребляли более двух порций овощей из семейства крестоцветных в день, исключали из участия. Участники также должны были быть готовы не употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок в ходе всего периода исследования. Во время нахождения в Surrey CRC для визита 4 участники должны были употреблять только те пищевые продукты и напитки, которые им предлагали.

• ограничения в приеме алкоголя: участники должны были воздерживаться от употребления алкоголя в течение 48 часов до всех визитов в исследовательский центр и проходили тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе, чтобы убедиться в соблюдении данного ограничения. На протяжении всего исследования участники не должны были употреблять более 14 единиц алкоголя в неделю [ПРИМЕЧАНИЕ: 1 единица эквивалентна приблизительно полпинте (250 мл) 4% пива или 1 (25 мл) мере крепких спиртных напитков или приблизительно половине стакана (76 мл) 13% вина].

• ограничения в приеме кофеина: участники не должны были употреблять более 500 мг кофеина (4-5 чашек крепкого кофе) в день на протяжении всего периода исследования.

[00153] Запрещенные лекарственные препараты и немедикаментозные терапетвические средства: участникам было запрещено принимать лекарственные препараты (в том числе пищевые добавки и витамины) в течение всего периода исследования (начиная с момента скрининга и далее), за исключением пероральных контрацептивов и периодического приема парацетамола и ибупрофена, средств от простуды и антигистаминных препаратов. Если участникам были прописаны какие-либо лекарственные препараты (в том числе кремы, мази, ингаляторы) или если они приобретали какие-либо лекарственные препараты «без рецепта» (ОТС) (в том числе растительные лечебные средства), например, в аптеке, супермаркете или магазине по продаже продуктов для здорового питания, они должны были зарегистрировать название лекарственного(-ых) средства(-в)/растительного(-ых) препарата(-ов), дозу, даты и продолжительность лечения в ходе их следующего визита, а также причину приема, которые впоследствии регистрировали в первичном документе и CRF. В ходе каждого оценочного визита участников опрашивали о применении сопутствующего лекарственного препарата в период с момента последнего оценочного визита. Если участник принимал какой-либо из перечисленных выше лекарственных препаратов, его исключали из исследования. Любой лекарственных препарат, принятый от момента скрининга и в течение всего периода исследования, необходимо было регистрировать в первичном документе и в CRF с указанием названия лекарственного средства, дозировки, даты(дат) введения и причины его применения.

[00154] Анализ данных: фармакологические параметры концентраций DIM в плазме (AUC_0-inf, AUC_0-t, T_max и C_max, C_min, K_el, T_lag) сравнивали для группы ACCUMAX SL и для группы ACCUMAX SL плюс кверцетин. При необходимости параметры корректировали по моменту времени 0, где концентрации >0.

[00155] Длительность периода исследования (на участника): 3 недели плюс период скрининга. Общее количество запланированных по расписанию визитов - 4.

[00156] Схема исследования

[00157] Параметры данных исследования

• Фармакокинетические параметры забора образцов

Время забора образцов: кровь брали в следующие указанные моменты времени относительно приема дозы:

[00158] до приема дозы (0), 0,5 (+/-1 мин), 1 (+/-1 мин), 1,5 (+/-1 мин), 2 (+/-1 мин), 3 (+/-5 мин), 4 (+/-5 мин), 6 (+/-5 мин), 9 (+/-5 мин), 12 (+/-5 мин) часов.

[00159] Общее количество образцов крови для фармакокинетического анализа составляло 10 для каждого участника.

[00160] Требования к сбору, упаковке и доставке этих образцов были описаны в отдельных документах, подготовленных для данного исследования.

Биоаналитические способы: образцы плазмы анализировали в отношении концентраций DIM с помощью аналитической лаборатории.

Объем образца крови: объем крови для каждого PK-образца составлял 5 мл.

Следовательно, в ходе визита 4 в общей сложности было взято приблизительно 55 мл.

• Параметры безопасности: физические обследования, лабораторные тесты на безопасность (химический анализ крови, гематология и анализ мочи), измерения показателей жизненно важных функций и ЭКГ в 12 отведениях проводили в запланированные моменты времени в соответствии со схемой исследования (см. раздел 5.1). Эти процедуры также можно было проводить в незапланированные моменты времени, если исследователь посчитал это необходимым с клинической точки зрения. Подробное описание процедур исследования можно найти в схеме исследования.

Жизненно важные признаки: жизненно важные признаки включали: результаты измерения диастолического и систолического артериального давления через пять минут в положении лежа на спине, частоту сердечных сокращений, температуру в полости рта и частоту дыхания. Их получали в ходе визитов 1 и 4.

ЭКГ: ЭКГ в 12 отведениях необходимо было проводить после отдыха в течение ~10 минут в положении лежа на спине в ходе скринингового визита.

Клинические лабораторные оценки: в ходе скрининга необходимо было провести следующие лабораторные анализы с образцом объемом 12 мл.

Гематология: гемоглобин, гематокрит, количество лейкоцитов, количество эритроцитов и тромбоцитов

химический анализ крови: аланинаминотрансфераза (ALT), альбумин, щелочная фосфатаза, аспартамаминотрансфераза (AST), азот мочевины в крови (BUN), кальций, хлорид, креатинин, eGFR, липиды, магний, фосфор, калий, натрий, общий билирубин и общий белок.

Вирусология: (поверхностный антиген гепатита В, антитело к гепатиту С, антитело к ВИЧ).

Анализ мочи проводили с помощью тест-полоски для оценки белка, глюкозы, рН, кетонов, удельного веса, билирубина, нитритов, лейкоцитов, крови/гемоглобина. Микроскопию можно было проводить, если результат анализа с помощью тест-полоски был аномальным и считался значимым с клинической точки зрения.

[00161] Если результаты лабораторных исследований выходили за пределы диапазона нормальных значений в ходе скрининга и считались врачами NCS, их не нужно было повторять, значимые с клинической точки зрения результаты можно было проверить один раз по усмотрению исследователей.

[00162] Отслеживание безопасности: все участники получали в исследовательском центре информационную карточку, в которой указано участие в исследовании с указанием имени, адреса и номера телефона контактного лица для получения информации в случае чрезвычайной ситуации.

• Неблагоприятные явления (АЕ): АЕ регистрировали с момента рандомизации и в течение 3-недельного периода исследования. Участников просили документировать любые АЕ в своем дневнике приема доз, пока они принимали дозы в домашних условиях. Кроме того, участников опрашивали о любых задокументированных АЕ и были ли у них какие-либо дополнительные АЕ в ходе каждого визита в исследовательский центр.

• Описание параметров безопасности:

Аномальные результаты оценки безопасности, регистрируемые как АЕ и SAE: любые аномальные результаты оценки безопасности (например, результаты измерения жизненно важных признаков), в том числе те, которые были хуже относительно исходного уровня и считались значимыми с клинической точки зрения в медицинском и научном заключении исследователя, следовало регистрировать как АЕ или SAE. Тем не менее, в качестве АЕ или SAE не нужно было регистрировать любые значимые с клинической точки зрения результаты оценки безопасности, которые связаны с лежащим в основе заболеванием, если только исследователь не считал их более серьезными, чем ожидалось для состояния участника.

Беременность: любую беременность участника клинического исследования или партнера участника клинического исследования необходимо было регистрировать аналогично с SAE. Осложнения при беременности и плановые прерывания по медицинским причинам также необходимо было регистрировать как АЕ или SAE. Случаи самопроизвольного аборта необходимо было регистрировать как SAE. Любую беременность, которая происходила во время участия в исследовании, необходимо было регистрировать с использованием формы регистрации беременности в ходе клинического испытания. Для обеспечения безопасности участника о каждой беременности необходимо было сообщать спонсору в течение 24 часов. Руководитель клинических испытаний (PI) должен был оценить, следует ли исключить участницу из исследования. Беременность необходимо было в дальнейшем отслеживать, чтобы определить исход (в том числе преждевременное прерывание) и состояние матери и ребенка. О любом SAE, возникающем в связи с беременностью, доведенном до сведения исследователя после завершения участницей исследования и рассмотренном исследователем как возможно связанное с исследуемым продуктом, необходимо было незамедлительно сообщить спонсору.

Определение АЕ: любое нежелательное медицинское явление у пациента или субъекта клинического испытания, которому был введен медицинский продукт, и которое не обязательно имело причинно-следственную связь с таким лечением.

Примечание: следовательно, АЕ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая аномальный лабораторный результат), симптомом или заболеванием (новым или обострившимся), связанным во временных рамках с применением исследуемых продуктов, независимо от того, связаны ли они с исследуемыми продуктами или нет.

К явлениям, соответствующим определению АЕ, относятся:

обострение хронического или рецидивирующего ранее существовавшего патологического состояния, включая увеличение частоты и/или интенсивности такого патологического состояния;

новые патологические состояния, обнаруженные или диагностированные после введения исследуемого продукта, даже если они могли присутствовать до начала исследования;

признаки, симптомы или клинические последствия предполагаемого взаимодействия;

признаки, симптомы или клинические последствия предполагаемой передозировки либо исследуемого продукта, либо сопутствующего лекарственного препарата (саму по себе передозировку не регистрировали как AE/SAE).

К явлениям, которые не соответствовали определению АЕ, относятся:

медицинская или хирургическая процедура (например, эндоскопия, аппендэктомия); патологическое состояние, которое приводит к процедуре, является АЕ;

ситуации, когда нежелательное медицинское явления не проявлялось (поступление в больницу по социальным причинам и/или причинам комфорта);

ожидаемые ежедневные колебания ранее существовавшего одного или нескольких заболеваний или патологических состояний, присутствующих или обнаруженных в начале исследования, которые не имели тенденции к ухудшению;

заболевание/нарушение, которое исследуют или ожидают его прогрессирование, признаки или симптомы исследуемого заболевания/нарушения, если оно не было более серьезным, чем ожидалось для состояния участника.

Определение SAE: SAE представляет собой любой неблагоприятный медицинский инцидент, который при любой дозе:

приводил к смертельному исходу: в целом, смертельный исход не следует регистрировать как явление. Смертельный исход рассматривали как результат явления, а не само явление. В случаях, когда причина смертельного исхода была неизвестна, смертельный исход изначально можно было регистрировать как явление. Однако при наличии достаточных данных необходимо было предпринять все возможные попытки представить последующий отчет с указанием вероятной причины смертельного исхода. Следовало регистрировать смертельный исход, имевший место в ходе исследования, или о нем следовало доводить до сведения исследователя в течение 4 недель после остановки употребления исследуемых продуктов исследования, независимо от того, считали ли, что он обусловлен исследуемыми продуктами или нет;

был опасен для жизни: ПРИМЕЧАНИЕ: термин «опасен для жизни» в определении «серьезный» относится к явлению, при котором участник подвергался риску смертельного исходя во время такого явления. Это не относится к явлению, которое гипотетически могло бы привести к смертельному исходу, если бы оно было более серьезным;

требовалась госпитализация или продление существующей госпитализации: ПРИМЕЧАНИЕ: в целом, госпитализация означает, что участника задерживали (обычно с пребыванием как минимум на одну ночь) в больнице или отделении неотложной помощи для наблюдения и/или лечения, которое не было бы уместным в кабинете врача или в поликлинике. Осложнения, возникавшие во время госпитализации, и были АЕ. Если осложнение продлевало госпитализацию или отвечало каким-либо другим серьезным критериям, явление было серьезным. В случае сомнений относительно того, имела ли место или была ли необходима «госпитализация», АЕ следовало считать серьезным. Госпитализацию для планового лечения ранее существовавшего заболевания, которое не ухудшилось относительно исходного уровня, не считали АЕ;

приводил к постоянной или существенной инвалидизации/потери трудоспособности: ПРИМЕЧАНИЕ: Термин «инвалидизация» означает существенное нарушение способности человека выполнять нормальные жизненные функции. Это определение не подразумевается включающим случаи с относительно незначительным медицинским значением, такие как неосложненная головная боль, тошнота, рвота, диарея, грипп или случайная травма (например, растяжение связок голеностопного сустава), которые могут мешать или не давать выполнять повседневные жизненные функции, но не представляют собой существенного нарушения;

представлял собой врожденную аномалию/врожденный порок;

следовало вынести медицинское или научное суждение при принятии решения о том, была ли целесообразной регистрация инцидента в других ситуациях, таких как важные медицинские явления, которые могут не быть непосредственно опасными для жизни или приводить к смертельному исходу или госпитализации, но могут ставить под угрозу участника или могут требовать медицинского или хирургического вмешательства для предупреждения тех или иных результатов, перечисленных в приведенном выше определении. Их также следовало считать серьезными. Примерами таких явлений являются инвазивный или злокачественный рак, интенсивное лечение в отделении неотложной помощи или на дому от аллергического бронхоспазма, гиперчувствительности немедленного типа или судорог, которые не приводят к госпитализации или развитию зависимости от лекарственных средств или злоупотреблению лекарственными средствами.

• Оценка и регистрация АЕ: исследователь или уполномоченное лицо несло ответственность за обнаружение, документирование и отчетность о явлениях, которые соответствовали определению АЕ или SAE. Их необходимо было регистрировать в первичной форме по регистрации АЕ и/или в CRF.

Во всех случаях АЕ необходимо было оценить и зарегистрировать на странице АЕ в CRF следующее:

a) Описание АЕ

b) Дата и время начала

c) Дата и время окончания

d) Тяжесть, т.е. легкое, умеренное, тяжелое (см. ниже)

e) Отношение к исследуемому продукту(-ам) - выполнялось врачом, принимающим участие в исследовании

f) Действие, предпринятое с исследуемым лекарственным препаратом

g) Необходимо действие/лечение, например, парацетамол

h) Результат

i) Серьезность (см. раздел о SAE)

SAE и АЕ собирали с момента введения первой дозы исследуемых продуктов и до контакта для последующего наблюдения. Однако любые SAE, оцененные как связанные с участием в исследовании (например, продукты, предписанные протоколом процедуры, инвазивные тесты или изменение в существующей терапии), регистрировали с момента согласия участника на участие в исследовании и вплоть до любого контакта для последующего наблюдения. О всех SAE сообщали спонсору в течение 24 часов.

• Интенсивность явления: интенсивность АЕ определяли следующим образом:

Легкое временные симптомы, не требующие лечения, без вмешательства в повседневную деятельность участника, легко переносятся.

Умеренное выраженные симптомы, умеренное вмешательство в повседневную деятельность участника, обычно облегчаемые простыми терапевтическими мерами.

Серьезное значительное вмешательство в повседневную деятельность участника, требует интенсивного терапевтического вмешательства, делает недееспособным.

Термин «серьезное» является мерой интенсивности: поэтому SAE не обязательно бывает серьезным. Например, тошноту продолжительностью в несколько часов можно оценивать как тяжелую, но она может не быть серьезной с клинической точки зрения.

• Отношение к исследуемому продукту: Отношение каждого АЕ к исследуемым продуктам должно было быть зарегистрировано медицинским работником в одной из следующих шкал:

Определенно не связано - АЕ оценивали как явно и неопровержимо обусловленное лишь сторонними причинами (например, заболеванием, окружающей средой), которые определенно не связаны с принимаемыми тестируемыми продуктами и не отвечали критериям для любых других перечисленных связей с лекарственным средством.

Вероятно, не связано - в целом, эта категория применима к АЕ, которое отвечало следующим критериям (оно непременно должно было отвечать первым двум критериям):

1. Оно не подчинялось разумной временной последовательности относительно введения продукта.

2. Оно могло быть легко вызвано клиническим состоянием участника, экологическими или токсическими факторами или другими видами терапии, назначенными участнику.

3. Оно не подчинялось известной схеме ответа на подозреваемый продукт.

4. Оно повторно не появлялось и не ухудшалось при повторном введении продукта.

Возможно связано - эта категория применима к тем АЕ, у которых связь с введением тестируемых продуктов, судя по всему, маловероятна, но не могла быть исключена с уверенностью. АЕ можно было рассматривать как возможно связанное с продуктом, если или когда:

1. Оно подчинялось разумной временной последовательности относительно введения продукта.

2. Оно могло быть вызвано клиническим состоянием участника, экологическими или токсическими факторами или другими видами терапии, назначенными участнику.

3. Оно подчинялось известной схеме ответа на подозреваемый продукт.

Вероятно связано - эта категория применима к тем АЕ, которые с высокой степенью достоверности считали связанными с тестируемыми продуктами. АЕ можно было рассматривать как вероятно связанное с продуктом, если:

1. Оно подчинялось разумной временной последовательности относительно введения продукта.

2. Оно не могло быть разумно объяснено известными характеристиками клинического состояния участника, экологическими или токсическими факторами или другими способами.

3. Оно исчезало или уменьшалось при прекращении или уменьшении дозы (существуют важные исключения, когда АЕ не исчезает после приостановки приема продукта, хотя все еще существует явная связь с продуктом).

4. Оно подчинялось известной схеме ответа на подозреваемый продукт.

5. Оно повторно появлялось при повторной провокации.

Определенно связано - эта категория применима к тем АЕ, которые считали определенно связанными с тестируемыми продуктами. АЕ можно было рассматривать как определенно связанное, если:

1. Были доказательства воздействия тестируемого продукта.

2. Оно подчинялось разумной временной последовательности относительно введения продукта.

3. Оно не могло быть разумно объяснено известными характеристиками клинического состояния участника, экологическими или токсическими факторами или другими способами.

4. АЕ более вероятно объяснялось действием тестируемого продукта, чем любой другой причиной.

5. Устранение провокационного фактора давало положительный результат.

6. Повторная провокация (если возможна) давала положительный результат.

7. Для АЕ наблюдали схему, согласующуюся с предыдущими известными сведениями о тестируемом продукте или классе тестируемых продуктов.

• Ожидаемость SAE: для данного исследования неблагоприятная реакция была «неожиданной», если ее характер и серьезность не согласовывались с информацией о данных исследуемых продуктах, изложенной в IB. Ожидаемость должен был присваивать член медицинского персонала.

• Оперативная отчетность о SAE и других явлениях спонсору: о случаях SAE и беременности незамедлительно сообщали спонсору, как описано в последующей таблице, сразу после определения исследователем, что данное явление соответствует определению протокола для данного явления.

О SAE, которые попадали в поле внимания исследователя в течение 28 дней с момента первой дозы продуктов, независимо от того, рассматривали ли их в связи с каким-либо из исследуемых продуктов или нет, следовало сообщать в указанные выше сроки.

• Лечение и последующее наблюдение за АЕ: все случаи АЕ необходимо было задокументировать и отслеживать до тех пор, пока данное явление не разрешится или надлежащим образом не будет разъяснено, даже после того, как участник завершил свое лечение в ходе испытания. В случае любого SAE за участником необходимо было установить последующее наблюдение, пока не завершится клиническое восстановление и лабораторные результаты не вернутся к норме или пока не будет стабилизировано прогрессирование. Это могло означать, что последующее наблюдение будет продолжено после того, как участник завершит клиническое испытание, и что спонсором могут быть запрошены дополнительные исследования. SAE, о которых неожиданно сообщал участник исследователю после завершения исследования и которые исследователь считал с разумной вероятностью обусловленными исследуемыми продуктами, должны были быть обработаны таким же образом, как и в случае SAE, о которых сообщали в ходе исследования. В случае необъяснимых с клинической точки зрения отклонений значений лабораторных показателей, тесты нужно было немедленно повторить и отслеживать результаты до тех пор, пока результаты не вернутся в диапазон нормальных значений и/или не будет дано надлежащее объяснение данному отклонению. Если было дано четкое объяснение, его нужно было зарегистрировать в CRF.

• Нарушение двойного слепого кода: это было открытое исследование, и, следовательно, в этом не было необходимости.

• Передозировка исследуемыми продуктами

Определение передозировки для данного протокола: передозировку определяли как то, принимал ли участник, случайно или преднамеренно, какой-либо исследуемый продукт, вводимый как часть протокола, сверх дозы, предписанной протоколом. Исследователь или регистрирующий явление врач должен был оценить инцидент передозировки относительно того, была ли данная передозировка с АЕ или без АЕ. О всех передозировках необходимо было сообщать спонсору.

Контроль при передозировке: передозировку исследуемым продуктом в контексте данного клинического исследования можно было контролировать общими симптоматическими и поддерживающими мерами.

[00163] Анализ

• Основная конечная точка: относительная биологическая доступность параметра AUC_inf DIM после ACCUMAX SL плюс кверцетин по сравнению с только ACCUMAX SL.

• Вторичные конечные точки: средние значения приведенных далее параметров для профиля зависимости времени от концентрации DIM в плазме статистически сравнивали между двумя группами исследования.

AUC_0-t

C_max

C_min

T_max

T_lag

K_elim

T_1/2

Выведение

Кроме того, если концентрация в плазме в момент времени 0 была количественно соизмеримой с примерным значением однократного приема дозы, соответствующим образом корректировали параметры AUC0-t, AUC0-inf и Cmax.

Перед конечным сбором базы данных создавали SAP с помощью статистика клинического исследования, который был официально утвержден и подписан статистиком клинического исследования, руководителем(-ями) клинических испытаний и спонсором.

Все участники, которые получали хотя бы одну дозу исследуемого продукта, были включены в анализ безопасности. Формальный статистический анализ не проводили.

Пример 6

PK исследование с использованием постепенно нарастающих доз DIM + витамина А, взятых с ферментом CYP450 или без него

[00164] Параметры данного исследования были такими же, как описано в приведенном выше примере 5, если не указано иное.

[00165] Конечные точки исследования: первичные - уровни DIM в плазме после лечения либо введением модулятора фермента CYP450 (например, кверцетина) в течение одной недели с последующим введением модулятора фермента CYP450 и DIM + витамина А в течение 2 недель, либо без лечения в течение одной недели, а затем с введением DIM + витамина А в течение 2 недель. В некоторых случаях DIM + витамин А вводили перорально. В некоторых случаях DIM + витамин А вводили сублингвально.

[00166] Исследуемые продукты (составы, путь введения и режим дозирования)

• Модулятор фермента CYP450

Однократная суточная доза от около 100 мг до около 1000 мг, которую давали в виде перорального состава.

Принимали ежедневно в течение 3 недель (группа лечения А) (дни 1-21).

Необходимо было принимать утром в течение 2 часов после пробуждения и перед употреблением пищи.

• DIM + витамин А

Пероральный или сублингвальный состав.

Принимали два раза в сутки в течение 14 дней (дни 8-21) в обеих группах А и В.

Таблетки принимали утром после ночного воздержания от приема пищи продолжительностью по меньшей мере 8 часов и вечером перед сном (не во время еды).

Доза DIM от около 30 мг до около 200 мг в сутки.

Доза витамина А от около 200 мкг до около 2000 мкг в сутки.

[00167] Анализ данных: фармакологические параметры концентраций DIM в плазме (AUC_0-inf, AUC_0-t, Tmax и C_max, C_min, K_el, T_lag) сравнивали для группы DIM+витамин А и группы DIM + витамин А плюс модулятор фермента CYP450. При необходимости параметры корректировали по моменту времени 0, где концентрации >0.

Дополнительные иллюстративные составы, содержащие DIM

[00168] Биодоступный DIM (BR-DIM): дииндолилметан BioResponse (высушенный распылением дииндолилметан); BR-DIM. BR-DIM состоит из небольших аморфных частиц чистого DIM, фосфатидилхолина и ПЭГ-сукцината витамина Е, NF, которые заключены в более крупные частицы (приблизительно 10-50 мкМ), состоящие из аравийской камеди, NF, и мальтодекстрина, NF. Также в качестве вспомогательного средства добавлен коллоидный диоксид кремния, NF, в низких концентрациях. BR-DIM использовали как продукт частичной переработки, доставляющий солюбилизированную форму DIM, который затем использовали при изготовлении сублингвальной таблетки ACCUMAX™ для лечения кожных заболеваний.

[00169] Иллюстративный состав сублингвальной таблетки ACCUMAX

[00170] Иллюстративный состав капсулы ACCUMAX

[00171] Иллюстративный состав сублингвальной таблетки с плацебо ACCUMAX

Некоторые варианты осуществления

[00172] Вариант осуществления 1 относится к способу лечения акне у нуждающегося в том субъекта, предусматривающему комбинированную терапию, предусматривающую введение первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, и второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолил метан.

[00173] Вариант осуществления 2 относится к способу по варианту осуществления 1, причем комбинированная терапия дополнительно предусматривает введение третьей композиции, содержащей компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты.

[00174] Вариант осуществления 3 относится к способу по варианту осуществления 2, причем компонент на основе ретиноевой кислоты представляет собой витамин А.

[00175] Вариант осуществления 4 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-3, причем витамин А входит в состав второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[00176] Вариант осуществления 5 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-4, причем первую и вторую композиции вводят пероральным путем.

[00177] Вариант осуществления 6 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-5, причем одну или несколько доз первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, вводят до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[00178] Вариант осуществления 7 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-6, причем одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 дня до около 21 дня, до введения второй композиции.

[00179] Вариант осуществления 8 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-6, причем одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 часа до около 30 часов, до введения второй композиции.

[00180] Вариант осуществления 9 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-8, причем первую дозу первой композиции вводят около за 24 часа до введения второй композиции, а вторую дозу первой композиции вводят около за 12 часов до введения второй композиции.

[00181] Вариант осуществления 10 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-5, причем первую и вторую композиции вводят одновременно.

[00182] Вариант осуществления 11 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-9, причем первую композицию вводят для модулирования одного или нескольких ферментов CYP450, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1.

[00183] Вариант осуществления 12 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-11, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, сои, соевого боба, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, крестоцветных овощей, луковых овощей, кресс-салата, жерухи лекарственной, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, порошка чили, даидзеина, чеснока, яблока, абрикоса, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, черного чая, ройбуша, горца японского, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, винограда, вина, арахиса, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, рыбьего жира, розмарина, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола, мирицетина, куркумина, порошка карри, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака и корня цикория.

[00184] Вариант осуществления 13 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-11, причем первую композицию вводят для ингибирования одного или нескольких ферментов, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1.

[00185] Вариант осуществления 14 относится к способу по варианту осуществления 13, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, винограда, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина.

[00186] Вариант осуществления 15 относится к способу по варианту осуществления 13, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина.

[00187] Вариант осуществления 16 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-11, причем первую композицию вводят для индуцирования одного или нескольких ферментов цитохрома, при этом ферменты Р450 представляют собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP19A1.

[00188] Вариант осуществления 17 относится к способу по варианту осуществления 16, причем первая композиция содержит одно или несколько из крестоцветных овощей, ресвератрола, винограда, вина, арахиса, сои, горца японского, зеленого чая, черного чая, куркумина, куркумы, порошка карри, соевого боба, чеснока, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака, корня цикория, кверцетина, яблока, абрикоса, черники, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, черного чая, порошка чили и ройбуша.

[00189] Вариант осуществления 18 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-17, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00190] Вариант осуществления 19 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00191] Вариант осуществления 20 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00192] Вариант осуществления 21 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00193] Вариант осуществления 22 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00194] Вариант осуществления 23 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00195] Вариант осуществления 24 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00196] Вариант осуществления 25 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00197] Вариант осуществления 26 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00198] Вариант осуществления 27 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00199] Вариант осуществления 28 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00200] Вариант осуществления 29 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00201] Вариант осуществления 30 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00202] Вариант осуществления 31 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00203] Вариант осуществления 32 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00204] Вариант осуществления 33 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00205] Вариант осуществления 34 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00206] Вариант осуществления 35 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00207] Вариант осуществления 36 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00208] Вариант осуществления 37 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00209] Вариант осуществления 38 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00210] Вариант осуществления 39 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00211] Вариант осуществления 40 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00212] Вариант осуществления 41 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00213] Вариант осуществления 42 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00214] Вариант осуществления 43 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00215] Вариант осуществления 44 относится к способу по любому из вариантов осуществления 18-43, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00216] Вариант осуществления 45 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-44, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.

[00217] Вариант осуществления 46 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только первой композиции.

[00218] Вариант осуществления 47 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00219] Вариант осуществления 48 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00220] Вариант осуществления 49 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00221] Вариант осуществления 50 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00222] Вариант осуществления 51 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00223] Вариант осуществления 52 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00224] Вариант осуществления 53 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00225] Вариант осуществления 54 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00226] Вариант осуществления 55 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00227] Вариант осуществления 56 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00228] Вариант осуществления 57 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00229] Вариант осуществления 58 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00230] Вариант осуществления 59 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00231] Вариант осуществления 60 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00232] Вариант осуществления 61 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00233] Вариант осуществления 62 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00234] Вариант осуществления 63 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00235] Вариант осуществления 64 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00236] Вариант осуществления 65 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00237] Вариант осуществления 66 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00238] Вариант осуществления 67 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00239] Вариант осуществления 68 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00240] Вариант осуществления 69 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00241] Вариант осуществления 70 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00242] Вариант осуществления 71 относится к способу по любому из вариантов осуществления 45-70, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00243] Вариант осуществления 72 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-71, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.

[00244] Вариант осуществления 73 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00245] Вариант осуществления 74 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00246] Вариант осуществления 75 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00247] Вариант осуществления 76 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00248] Вариант осуществления 77 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00249] Вариант осуществления 78 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00250] Вариант осуществления 79 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00251] Вариант осуществления 80 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00252] Вариант осуществления 81 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00253] Вариант осуществления 82 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00254] Вариант осуществления 83 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00255] Вариант осуществления 84 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00256] Вариант осуществления 85 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00257] Вариант осуществления 86 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00258] Вариант осуществления 87 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00259] Вариант осуществления 88 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00260] Вариант осуществления 89 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00261] Вариант осуществления 90 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00262] Вариант осуществления 91 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00263] Вариант осуществления 92 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00264] Вариант осуществления 93 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00265] Вариант осуществления 94 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00266] Вариант осуществления 95 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00267] Вариант осуществления 96 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00268] Вариант осуществления 97 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00269] Вариант осуществления 98 относится к способу по любому из вариантов осуществления 72-97, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00270] Вариант осуществления 99 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-98, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.

[00271] Вариант осуществления 100 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00272] Вариант осуществления 101 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00273] Вариант осуществления 102 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00274] Вариант осуществления 103 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00275] Вариант осуществления 104 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00276] Вариант осуществления 105 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00277] Вариант осуществления 106 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00278] Вариант осуществления 107 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00279] Вариант осуществления 108 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00280] Вариант осуществления 109 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00281] Вариант осуществления 110 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00282] Вариант осуществления 111 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00283] Вариант осуществления 112 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00284] Вариант осуществления 113 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00285] Вариант осуществления 114 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00286] Вариант осуществления 115 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00287] Вариант осуществления 116 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00288] Вариант осуществления 117 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00289] Вариант осуществления 118 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00290] Вариант осуществления 119 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00291] Вариант осуществления 120 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00292] Вариант осуществления 121 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00293] Вариант осуществления 122 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00294] Вариант осуществления 123 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00295] Вариант осуществления 124 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00296] Вариант осуществления 125 относится к способу по любому из вариантов осуществления 99-124, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00297] Вариант осуществления 126 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-125, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только первой композиции.

[00298] Вариант осуществления 127 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00299] Вариант осуществления 128 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00300] Вариант осуществления 129 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00301] Вариант осуществления 130 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00302] Вариант осуществления 131 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00303] Вариант осуществления 132 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00304] Вариант осуществления 133 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00305] Вариант осуществления 134 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00306] Вариант осуществления 135 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00307] Вариант осуществления 136 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00308] Вариант осуществления 137 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00309] Вариант осуществления 138 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00310] Вариант осуществления 139 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00311] Вариант осуществления 140 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00312] Вариант осуществления 141 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00313] Вариант осуществления 142 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00314] Вариант осуществления 143 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00315] Вариант осуществления 144 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00316] Вариант осуществления 145 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00317] Вариант осуществления 146 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00318] Вариант осуществления 147 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00319] Вариант осуществления 148 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00320] Вариант осуществления 149 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00321] Вариант осуществления 150 относится к способу по любому из вариантов осуществления 126-149, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00322] Вариант осуществления 151 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-150, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00323] Вариант осуществления 152 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00324] Вариант осуществления 153 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00325] Вариант осуществления 154 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00326] Вариант осуществления 155 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00327] Вариант осуществления 156 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00328] Вариант осуществления 157 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00329] Вариант осуществления 158 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00330] Вариант осуществления 159 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00331] Вариант осуществления 160 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00332] Вариант осуществления 161 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00333] Вариант осуществления 162 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00334] Вариант осуществления 163 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00335] Вариант осуществления 164 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00336] Вариант осуществления 165 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00337] Вариант осуществления 166 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00338] Вариант осуществления 167 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00339] Вариант осуществления 168 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00340] Вариант осуществления 169 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00341] Вариант осуществления 170 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00342] Вариант осуществления 171 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00343] Вариант осуществления 172 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00344] Вариант осуществления 173 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00345] Вариант осуществления 174 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00346] Вариант осуществления 175 относится к способу по любому из вариантов осуществления 151-174, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00347] Вариант осуществления 176 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-175, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00348] Вариант осуществления 177 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00349] Вариант осуществления 178 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00350] Вариант осуществления 179 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00351] Вариант осуществления 180 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00352] Вариант осуществления 181 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00353] Вариант осуществления 182 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00354] Вариант осуществления 183 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00355] Вариант осуществления 184 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00356] Вариант осуществления 185 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00357] Вариант осуществления 186 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00358] Вариант осуществления 187 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00359] Вариант осуществления 188 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00360] Вариант осуществления 189 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00361] Вариант осуществления 190 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00362] Вариант осуществления 191 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00363] Вариант осуществления 192 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00364] Вариант осуществления 193 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00365] Вариант осуществления 194 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00366] Вариант осуществления 195 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00367] Вариант осуществления 196 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00368] Вариант осуществления 197 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00369] Вариант осуществления 198 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00370] Вариант осуществления 199 относится к способу по любому из вариантов осуществления 176-198, причем вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00371] Вариант осуществления 200 относится к способу лечения розацеа у нуждающегося в том субъекта, предусматривающему комбинированную терапию, предусматривающую введение первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, и вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[00372] Вариант осуществления 201 относится к способу по варианту осуществления 200, причем комбинированная терапия дополнительно предусматривает введение третьей композиции, содержащей компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты.

[00373] Вариант осуществления 202 относится к способу по варианту осуществления 201, причем компонент на основе ретиноевой кислоты представляет собой витамин А.

[00374] Вариант осуществления 203 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-202, причем витамин А входит в состав второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[00375] Вариант осуществления 204 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-203, причем первую и вторую композиции вводят пероральным путем.

[00376] Вариант осуществления 205 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-204, причем одну или несколько доз первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, вводят до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.

[00377] Вариант осуществления 206 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-205, причем одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 дня до около 21 дня, до введения второй композиции.

[00378] Вариант осуществления 207 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-205, причем одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 часа до около 30 часов, до введения второй композиции.

[00379] Вариант осуществления 208 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-205, причем первую дозу первой композиции вводят около за 24 часа до введения второй композиции, а вторую дозу первой композиции вводят около за 12 часов до введения второй композиции.

[00380] Вариант осуществления 209 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-204, причем первую и вторую композиции вводят одновременно.

[00381] Вариант осуществления 210 относится к способу по варианту осуществления 200-209, причем первую композицию вводят для модулирования одного или нескольких ферментов цитохрома Р450, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1.

[00382] Вариант осуществления 211 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-210, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, сои, соевого боба, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, крестоцветных овощей, луковых овощей, кресс-салата, жерухи лекарственной, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, порошка чили, даидзеина, чеснока, яблока, абрикоса, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, черного чая, ройбуша, горца японского, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, винограда, вина, арахиса, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, рыбьего жира, розмарина, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола, мирицетина, куркумина, порошка карри, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака и корня цикория.

[00383] Вариант осуществления 212 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-210, причем первую композицию вводят для ингибирования одного или нескольких ферментов, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1.

[00384] Вариант осуществления 213 относится к способу по варианту осуществления 212, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, винограда, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина.

[00385] Вариант осуществления 214 относится к способу по варианту осуществления 212, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина.

[00386] Вариант осуществления 215 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-210, причем первую композицию вводят для индуцирования одного или нескольких ферментов, при этом ферменты CYP450 представляют собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP19A1.

[00387] Вариант осуществления 216 относится к способу по варианту осуществления 215, причем первая композиция содержит одно или несколько из крестоцветных овощей, ресвератрола, винограда, вина, арахиса, сои, горца японского, зеленого чая, черного чая, куркумина, куркумы, порошка карри, соевого боба, чеснока, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака, корня цикория, кверцетина, яблока, абрикоса, черники, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, черного чая, порошка чили и ройбуша.

[00388] Вариант осуществления 217 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-216, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00389] Вариант осуществления 218 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00390] Вариант осуществления 219 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00391] Вариант осуществления 220 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00392] Вариант осуществления 221 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00393] Вариант осуществления 222 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00394] Вариант осуществления 223 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00395] Вариант осуществления 224 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00396] Вариант осуществления 225 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00397] Вариант осуществления 226 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00398] Вариант осуществления 227 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00399] Вариант осуществления 228 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00400] Вариант осуществления 229 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00401] Вариант осуществления 230 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00402] Вариант осуществления 231 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00403] Вариант осуществления 232 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00404] Вариант осуществления 233 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00405] Вариант осуществления 234 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00406] Вариант осуществления 235 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00407] Вариант осуществления 236 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00408] Вариант осуществления 237 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00409] Вариант осуществления 238 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00410] Вариант осуществления 239 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00411] Вариант осуществления 240 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00412] Вариант осуществления 241 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00413] Вариант осуществления 242 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00414] Вариант осуществления 243 относится к способу по любому из вариантов осуществления 217-242, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00415] Вариант осуществления 244 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-243, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.

[00416] Вариант осуществления 245 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только первой композиции.

[00417] Вариант осуществления 246 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00418] Вариант осуществления 247 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00419] Вариант осуществления 248 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00420] Вариант осуществления 249 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00421] Вариант осуществления 250 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00422] Вариант осуществления 251 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00423] Вариант осуществления 252 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00424] Вариант осуществления 253 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00425] Вариант осуществления 254 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00426] Вариант осуществления 255 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00427] Вариант осуществления 256 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00428] Вариант осуществления 257 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00429] Вариант осуществления 258 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00430] Вариант осуществления 259 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00431] Вариант осуществления 260 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00432] Вариант осуществления 261 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00433] Вариант осуществления 262 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00434] Вариант осуществления 263 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00435] Вариант осуществления 264 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00436] Вариант осуществления 265 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00437] Вариант осуществления 266 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00438] Вариант осуществления 267 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00439] Вариант осуществления 268 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00440] Вариант осуществления 269 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00441] Вариант осуществления 270 относится к способу по любому из вариантов осуществления 244-269, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00442] Вариант осуществления 271 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-270, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.

[00443] Вариант осуществления 272 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00444] Вариант осуществления 273 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00445] Вариант осуществления 274 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00446] Вариант осуществления 275 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00447] Вариант осуществления 276 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00448] Вариант осуществления 277 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00449] Вариант осуществления 278 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00450] Вариант осуществления 279 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00451] Вариант осуществления 280 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00452] Вариант осуществления 281 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00453] Вариант осуществления 282 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00454] Вариант осуществления 283 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00455] Вариант осуществления 284 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00456] Вариант осуществления 285 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00457] Вариант осуществления 286 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00458] Вариант осуществления 287 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00459] Вариант осуществления 288 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00460] Вариант осуществления 289 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00461] Вариант осуществления 290 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00462] Вариант осуществления 291 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00463] Вариант осуществления 292 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00464] Вариант осуществления 293 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00465] Вариант осуществления 294 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00466] Вариант осуществления 295 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00467] Вариант осуществления 296 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00468] Вариант осуществления 297 относится к способу по любому из вариантов осуществления 271-296, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00469] Вариант осуществления 298 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-297, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.

[00470] Вариант осуществления 299 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00471] Вариант осуществления 300 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00472] Вариант осуществления 301 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00473] Вариант осуществления 302 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00474] Вариант осуществления 303 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00475] Вариант осуществления 304 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00476] Вариант осуществления 305 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00477] Вариант осуществления 306 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00478] Вариант осуществления 307 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00479] Вариант осуществления 308 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00480] Вариант осуществления 309 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00481] Вариант осуществления 310 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00482] Вариант осуществления 311 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00483] Вариант осуществления 312 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00484] Вариант осуществления 313 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00485] Вариант осуществления 314 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00486] Вариант осуществления 315 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00487] Вариант осуществления 316 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00488] Вариант осуществления 317 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00489] Вариант осуществления 318 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00490] Вариант осуществления 319 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00491] Вариант осуществления 320 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00492] Вариант осуществления 321 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00493] Вариант осуществления 322 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00494] Вариант осуществления 323 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.

[00495] Вариант осуществления 324 относится к способу по любому из вариантов осуществления 298-323, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00496] Вариант осуществления 325 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-324, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только первой композиции.

[00497] Вариант осуществления 326 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00498] Вариант осуществления 327 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00499] Вариант осуществления 328 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00500] Вариант осуществления 329 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00501] Вариант осуществления 330 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00502] Вариант осуществления 331 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00503] Вариант осуществления 332 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00504] Вариант осуществления 333 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00505] Вариант осуществления 334 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00506] Вариант осуществления 335 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00507] Вариант осуществления 336 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00508] Вариант осуществления 337 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00509] Вариант осуществления 338 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00510] Вариант осуществления 339 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00511] Вариант осуществления 340 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00512] Вариант осуществления 341 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00513] Вариант осуществления 342 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00514] Вариант осуществления 343 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00515] Вариант осуществления 344 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00516] Вариант осуществления 345 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00517] Вариант осуществления 346 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00518] Вариант осуществления 347 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00519] Вариант осуществления 348 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00520] Вариант осуществления 349 относится к способу по любому из вариантов осуществления 325-348, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00521] Вариант осуществления 350 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-349, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00522] Вариант осуществления 351 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00523] Вариант осуществления 352 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00524] Вариант осуществления 353 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00525] Вариант осуществления 354 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00526] Вариант осуществления 355 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00527] Вариант осуществления 356 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00528] Вариант осуществления 357 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00529] Вариант осуществления 358 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00530] Вариант осуществления 359 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00531] Вариант осуществления 360 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00532] Вариант осуществления 361 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00533] Вариант осуществления 362 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00534] Вариант осуществления 363 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00535] Вариант осуществления 364 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00536] Вариант осуществления 365 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00537] Вариант осуществления 366 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00538] Вариант осуществления 367 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00539] Вариант осуществления 368 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00540] Вариант осуществления 369 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00541] Вариант осуществления 370 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00542] Вариант осуществления 371 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00543] Вариант осуществления 372 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00544] Вариант осуществления 373 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00545] Вариант осуществления 374 относится к способу по любому из вариантов осуществления 350-373, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

[00546] Вариант осуществления 375 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-374, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00547] Вариант осуществления 376 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00548] Вариант осуществления 377 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00549] Вариант осуществления 378 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00550] Вариант осуществления 379 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00551] Вариант осуществления 380 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00552] Вариант осуществления 381 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00553] Вариант осуществления 382 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00554] Вариант осуществления 383 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00555] Вариант осуществления 384 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00556] Вариант осуществления 385 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00557] Вариант осуществления 386 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00558] Вариант осуществления 387 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00559] Вариант осуществления 388 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00560] Вариант осуществления 389 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00561] Вариант осуществления 390 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00562] Вариант осуществления 391 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00563] Вариант осуществления 392 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00564] Вариант осуществления 393 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00565] Вариант осуществления 394 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00566] Вариант осуществления 395 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00567] Вариант осуществления 396 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00568] Вариант осуществления 397 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.

[00569] Вариант осуществления 398 относится к способу по любому из вариантов осуществления 375-397, причем вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.

1. Фармацевтическая комбинация для улучшения биодоступности незамещенного дииндолилметана, содержащая первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450, и второй компонент, содержащий незамещенный дииндолилметан, причем модулятор фермента CYP450 содержит кверцетин, причем первый компонент и второй компонент находятся в раздельных лекарственных формах, причем первый компонент содержит от около 100 мг до около 1000 мг ингибитора фермента CYP450, и причем второй компонент содержит от около 15 мг до около 100 мг незамещенного дииндолилметана, и причем массовое соотношение между ингибитором фермента CYP450 и незамещенным дииндолилметаном составляет от около 15:1 до около 10:1.

2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем первый компонент содержит от около 100 мг до около 1000 мг кверцетина.

3. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем первый компонент содержит от около 400 мг до около 500 мг кверцетина.

4. Фармацевтическая комбинация по п. 1, дополнительно содержащая третий компонент, содержащий соединение витамина А.

5. Фармацевтическая комбинация по п. 4, причем третий компонент содержит от около 200 мкг до около 3000 мкг соединения витамина А.

6. Фармацевтическая комбинация по любому из предыдущих пунктов, причем второй компонент содержит от около 30 мг до около 100 мг незамещенного дииндолилметана.

7. Фармацевтическая комбинация по п. 6, причем второй компонент содержит около 45 мг незамещенного дииндолилметана.

8. Фармацевтическая комбинация по п. 4, причем третий компонент содержит от около 200 мкг до около 1000 мкг соединения витамина А.

9. Фармацевтическая комбинация по п. 4, причем третий компонент содержит около 400 мкг соединения витамина А.

10. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем второй компонент представляет собой незамещенный дииндолилметан.

11. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем соотношение между кверцетином и незамещенным дииндолилметаном (кверцетин:DIM в мг:мг) составляет около 11:1.

12. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем второй компонент содержит около 700 мкг соединения витамина А.

13. Фармацевтическая комбинация по п. 12, причем соединение витамина А включает ретинилпальмитат.

14. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем второй компонент дополнительно содержит около 400 мкг соединения витамина А.