Этиловые эфиры 2-[(1,4-диоксо-4-фенил-1-(r1-амино)бут-2-ен-2-ил)амино]4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, обладающие анальгетической активностью

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот. Предложенные этиловые эфиры 2-[(1,4-диоксо-4-фенил-1-(R¹-амино)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б общей формулы обладают анальгетической активностью. Этиловые эфиры 2-[(1,4-диоксо-4-фенил-1-(R'-амино)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б, получают взаимодействием этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты с 2-амино-4-метилпиримидином или 2-аминотиазолом. Полученную смесь выдерживают при 100°С 4 часа с последующим выделением целевых продуктов известными методами. Технический результат: получены соединения с высокими выходами, обладающие выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл.

 

Изобретения относятся к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот, а именно к этиловым эфирам 2-[(1,4-диоксо-4-фенил-1-(R¹-амино)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б общей формулы:

Которые обладают анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU2501795 С1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением этиловых эфиров 2-[(1,4-диоксо-4-фенил-1-(R¹-амино)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения 1 а,б синтезируют взаимодействием этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты с R¹-аминами в среде абсолютного толуола при 100°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1 а: к раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,09 г (0,01 моль) 2-амино-4-метилпиримидина и выдерживают при 100°С 4 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 3.63 г (74%), т.пл. 172-173°С (изопропанол). ИК спектр, ν, см¹: 1671 (CONH), 1738, (COOEt), 3186, 3351 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (CDC1₃), δ, м. д.: 1.31 т (3Н, CH₃CH₂O, J_нн=7.2 Гц), 1.76 м (4Н, 2СН₂), 2.40 с (3Н, СН₃), 2.57 м (2Н, СН₂), 2.80 м (2Н, СН₂), 4.37 кв (2Н, CH₃CH₂O. J_нн=J 7.1 Гц), 6.19 с (1Н, С=CH), 6.83 м (2Н, Н_аром), 7.22 м (3Н, Н_аром), 7.45 м (2Н, Н_аром), 8.43 с (1Н, NH), 10.21 с (1Н, NH). Найдено, %: С 63.60; Н 5.37; N 11.43; S 6.52. C₂₆H₂₆N₄O₄S. Вычислено, %: С 63.66; Н 5.34; N 11.42; S 6.54.

Полученное соединение 1 а представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Соединение 1 6 получают аналогично. Выход 4.09 г (85%), т.пл. 200-201°С (изопропанол). ИК спектр, ν, см^-1: 1663 (CONH), 1718, (COOEt), 3234, 3439 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м. д.: 1.38 т (3Н, CH₃CH₂O, J_нн=7.2 Гц), 1.74 м (4Н, 2СН₂), 2.63 м (2Н, СН₂), 2.75 м (2Н, СН₂), 4.35 кв (2Н, СН₃СН₂О, J_нн=J7.2 Гц), 6.25 с (1Н, С=СН), 7.38 м (5Н, Н_аром), 7.62 м (2Н, Н_аром), 8.12 с (1Н, NH), 10.44 с (1Н, NH). Найдено, %: С 59.83; Н 4.85; N 8.72; S 13.36. C₂₄H₂3N₃O₄S₂. Вычислено, %: С 59.86; Н 4.81; N 8.73; S 13.31.

Полученное соединение 1 б представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединений 1 а,б определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединения 1 а,б вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемых соединений 1 а,б ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения 1 а,б относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединений 1 а,б изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. А method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемые соединения 1 а,б проявляют выраженную анальгетическую активность и менее токсичны, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемые соединения 1 а,б могут найти применение в медицинской практике в качестве, анальгетических лекарственных средств.

Этиловые эфиры 2-[(1,4-диоксо-4-фенил-1-(R¹-амино)бут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б:

обладающие анальгетической активностью.