Применение 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов

Авторы патента:

Учускин Максим Григорьевич (RU)

Макаров Антон Сергеевич (RU)

Зелина Елена Юрьевна (RU)

Краев Андрей Алексеевич (RU)

Щербаков Роман Олегович (RU)

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/341 - не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин

Владельцы патента RU 2776069:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к применению 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенола формулы I в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: обеспечение антибактериальной активности в отношении грамположительных микроорганизмов при низкой токсичности соединением формулы I. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-бензилфуранов, а именно к 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенолу I формулы:

Соединение I обладает противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробным действием.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является природный 2-изопропил-5-метилфенол (тимол) II, обладающий противомикробной и противогрибковой активностями [Marchese, A.; Orhan, I.Е.; Daglia, М.; Barbieri, R.; Di Lorenzo, A.; Nabavi, S.F.; Gortzi, O.; Izadi, M; Nabavi, S.M., Food Chem. 2016, 210, 402; DOI: 10.1016/j.foodchem.2016.04.111] и используемый в современной лечебной практике формулы:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных 2-бензилфуранов веществ с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенола, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение I синтезируют взаимодействием салицилового альдегида (2-гидроксибензальдегида) с 2-метилфураном в безводном толуоле в присутствии триметилхлорсилана при температуре 80°С в течение 45 минут с последующим выделением целевого продукта методом флэш колоночной хроматографии:

Пример 1. Получение соединения I. Раствор салицилового альдегида (1 ммоль, 0.1 мл), 2-метилфурана (2.2 ммоль, 0.2 мл) и триметилхлорсилана (0.01 мл) в 2 мл толуола перемешивали при температуре 80°С в течение 45 минут (контроль ТСХ). Охлажденную реакционную смесь пропустили через слой Al₂O₃ и упарили досуха. Продукт очищали перекристаллизацией из толуола. Т_пл.=64-65°С. Выход 81%. Найдено, %: С 75.93, Н 6.21. C₁₇H₁₆O₃. Вычислено, %: С 76.10, Н 6.01. ИК спектр, v, см^-1: 3530 (ОН). Спектр ЯМР ¹Н, (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 2.13 (с, 6Н, 2 × СН₃), 5.03 (уш. с, 1Н, ОН), 5.40 (с, 1Н, СН), 5.72 (д, J=3.2 Гц, 2Н, 2 × H_Fur), 5.82 (д, J=3.2 Гц, 2Н, 2 × H_Fur), 6.40-7.53 (м, 4Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.4 (2С), 39.4, 105.4 (2С), 111.6 (2С), 112.8, 118.5, 126.1, 128.2, 128.6, 154.8, 156.1 (2С), 159.21 (2С). Полученное соединение I представляет собой бесцветный кристаллический порошок, растворимый в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимый в воде и петролейном эфире.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности соединения I использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т. 2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5×10⁵ КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0.2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения I определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение I вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения I ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение I относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение I превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 7.5 раз по отношению к St. epidermidis. Таким образом, 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенол I проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия.

Применение 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенола:

в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.

Изобретения относится к применению (Е)-4-((5-(4-бромфенил)-1-((2,4-динитрофенил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-илиден)амино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она формулы 1 в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами. Технический результат: обеспечение средства, обладающего выраженной противомикробной активностью и низкой токсичностью.

2'-оксо-1',2'-дигидро-9ан-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррол] // 2776064

Изобретение относится к области органической химии и фармакологии, а именно к производным 2'-оксо-1,2'-дигидро-9aH-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррола] общей формулы где R=С6Н4Ме-4, R1=R2=СООМе, R3=ОМе (a); R=Bn, R1=Ph, R2=COPh, R3=Ph (b); R=Ph, R1=C6H4Br-4, R2=H, R3=ОМе (c).

Местное гемостатическое антибактериальное средство // 2776015

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к местному гемостатическому антибактериальному средству для остановки массивных кровотечений. Местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений, представляющее собой макромолекулярный комплекс соли хитозана и антибактериального средства, в котором соль хитозана связана с антибактериальным средством посредством межмолекулярных водородных связей, а в качестве антибактериального средства выступает 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид с массовой долей от 0,5% до 20%, соль хитозана выбрана из формиата, ацетата, цитрата, гликолата, либо лактата хитозана.

Вакцина для защиты от streptococcus suis // 2775916

Группа изобретений относится к биотехнологии. Представлен способ защиты поросят от патогенной инфекции Streptococcus suis, предусматривающий введение вакцины, содержащей иммунологически эффективное количество антигена на основе IgM-протеазы Streptococcus suis и его применение.

Иммуногенный пептид против стрептококков группы а // 2775621

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к применению выделенного белка, представляющего модифицированный пептид р145 с определенной аминокислотной последовательностью, антитела к этому белку или выделенной нуклеиновой кислоты, кодирующей данный белок, в изготовлении лекарственного средства для: вызывания иммунного ответа слизистой оболочки на стрептококковые бактерии группы А у млекопитающего; индукции иммунитета слизистой оболочки против стрептококковой бактериальной инфекции группы A у млекопитающего; или лечения или предупреждения стрептококковой бактериальной инфекции группы A у млекопитающего, при этом выделенный белок или его фрагмент или вариант способен вызывать ответ слизистой оболочки и/или индуцировать иммунитет слизистой оболочки к стрептококковой бактериальной инфекции группы А у млекопитающего.

Соединения, применимые для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или свиней // 2775529

Изобретение относится к применению соединений формулы (I) для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, которые связаны с бактериальными возбудителями Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni или Mycoplasma bovis.

Повышение иммуногенности конъюгатов полисахарид streptococcus pneumoniae-белок // 2774891

Группа изобретений относится к иммуногенным композициям для профилактики инвазивного заболевания, вызванного S. pneumoniae.

Композиции и способы для вызывания иммунного ответа против clostridium difficile // 2773917

Изобретение относится к биотехнологии и медицине и представляет собой способ вызывания иммунного ответа у человека против инфекции Clostridium difficile, включающий введение человеку эффективной дозы композиции, содержащей токсоид C. difficile, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, где исходный метионин отсутствует, и токсоид C.

Композиции, относящиеся к мутантному токсину clostridium difficile, и способы их применения // 2773880

Группа изобретений относится к медицине и иммунологии, конкретно к применению композиций, содержащих мутантные токсины Clostridium difficile. Предложено применение композиции, содержащей очищенный мутантный токсин А C.

Способ получения фармацевтической композиции, обладающей антимикробной и противогрибковой активностью // 2773477

Настоящее изобретение относится к области медицины, фармацевтики и нанотехнологии и предназначено для получения фармацевтической композиции, обладающей антимикробной и противогрибковой активностью. Способ включает смешение в растворе йодида калия, гипохлорита натрия, ацетона и алюмосиликатных нанотрубок и фильтрацию выпавшего осадка, при этом йодид калия, гипохлорит натрия и ацетон берут в соотношении весовых частей 6:3.5:1, готовят 10%-ный водный раствор йодида калия, готовят раствор алюмосиликатных нанотрубок в 10%-ном водном растворе ацетона при отношении жидкая фаза: твердая фаза равном 1,0-20,0, затем в раствор йодида калия одновременно, медленно и равномерно при перемешивании вливают гипохлорит натрия и раствор алюмосиликатных нанотрубок, реакцию проводят, обеспечивая температурный режим протекания реакции, не более +8°С.

Применение олеорезинов копаиферы при патологиях простаты // 2773173

Группа настоящих изобретений относится к области фармацевтики, а именно к урологии, и представляет собой применение олеорезина Copaifera в качестве медицинского продукта, предназначенного для лечения или предупреждения доброкачественной гиперплазии простаты, где Copaifera выбрана из C. officinalis и C.