Местное гемостатическое антибактериальное средство

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к местному гемостатическому антибактериальному средству для остановки массивных кровотечений. Местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений, представляющее собой макромолекулярный комплекс соли хитозана и антибактериального средства, в котором соль хитозана связана с антибактериальным средством посредством межмолекулярных водородных связей, а в качестве антибактериального средства выступает 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид с массовой долей от 0,5% до 20%, соль хитозана выбрана из формиата, ацетата, цитрата, гликолата, либо лактата хитозана. Вышеописанное средство эффективно для остановки массивных кровотечений, обладает повышенной антибактериальной активностью. 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средствам, используемым для остановки наружных кровотечений из крупных кровеносных сосудов, и может применяться в чрезвычайных и экстремальных ситуациях, а также в госпитальных условиях, где возможно возникновение анаэробной или смешанной инфекции, в качестве местного гемостатического антибактериального средства.

Известно [RU 2665950] гемостатическое антибактериальное средство, содержащее полисахарид, связанный с антибиотическим средством и способ его получения, представляющее собой супрамолекулярный комплекс в виде порошка, содержащий окисленную порошковую целлюлозу и ванкомицин, связанные посредством нековалентных межмолекулярных водородных связей, предназначенное для остановки кровотечений в хирургии, а также для оказания местного антисептического действия и регенерации поврежденных тканей. Недостатком предлагаемого средства является ограниченный круг применения только в хирургии для остановки диффузных и профузных кровотечений и невозможность его использования для остановки массивных кровотечений.

Известно [RU 2694372] гемостатическое противовоспалительное средство, содержащее полисахарид - сукцинат хитозана и экстракт календулы, в виде мази на водной основе, дополнительно содержащей лецитин, глицерол, лидокаин, диоксидин (2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид) и консервант, предназначенное для остановки местного венозного, паренхиматозного и капиллярного кровотечений, а также для оказания местного антисептического действия при оказании первой медицинской и неотложной помощи. Однако средство не способно останавливать интенсивное артериовенозное кровотечение.

Известно [RU 2675631] местное гемостатическое средство для остановки массивных кровотечений, содержащее полисахариды - соль хитозана, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и антибиотик, выбранный из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин или пефлоксацин или ломефлоксацин), в виде салфетки из нетканого материала с нанесенным на ее поверхность составом - порошком из механической смеси перечисленных компонентов, характеризующееся высокой сорбционной способностью по крови, коротким временем наступления гемостаза и повышенной антимикробной активностью. Недостатком предлагаемого средства является его низкая антибактериальная активность в отношении резистентных форм стафилококков, устойчивых к фторхинолонам, и в отношении грамотрицательных бактерий семейств Enterobacteriaceae, Pseudomonas, которые отличаются множественной устойчивостью к антибактериальным препаратам. Недостатком средства является также сложность технологии его изготовления, как при получении композиционно однородных смесей порошков с содержанием антибиотика менее 1% мас. (возможна локализация большей части порошка антибиотика в отдельном объеме смеси), так и при нанесении смеси порошков на поверхность нетканого материала.

Патент [RU 2519220] раскрывает использование местного гемостатического средства для остановки массивных кровотечений, характеризующегося высокой сорбционной способностью по крови, коротким временем наступления гемостаза и высокой антимикробной активностью, содержащего полисахарид - соль хитозана, которую выбирают из ряда полидисперсных порошков гидрохлорида, гидробромида, формиата, ацетата, сукцината, цитрата, гликолата, либо лактата хитозана, и полигексаметиленгуанидин гидрохлорид формулы:

где R=Н, С₁₈Н₃₇ или С₁₇Н₃₃, n=10-20, при этом соль хитозана и полигексаметиленгуанидин гидрохлорид ковалентно сшиваются полифункциональным соединением из ряда глицидиловых эфиров при следующем соотношении указанных компонентов, мас. %: соль хитозана 75,0-95,0, полигексаметиленгуанидин гидрохлорид 4,0-20,0, полифункциональное соединение 1,0-5,0. Данное техническое решение, наиболее близкое по совокупности признаков к заявляемому изобретению, принято за прототип.

Недостатком прототипа является то, что предлагаемое гемостатическое средство обладает недостаточной антибактериальной активностью по отношению к анаэробной или смешанной инфекции, так как входящий в его состав полигексаметиленгуанидин гидрохлорид в качестве добавки, увеличивающей антимикробную активность композиции, теряет свои бактерицидные свойства в результате реакции ковалентной сшивки полифункциональным соединением из ряда глицидиловых эфиров. Кроме того, полигексаметиленгуанидин гидрохлорид может являться фактором токсической опасности, так как обладает общетоксическим действием, способным вызывать функциональные нарушения со стороны нервной системы, системы крови, легких, печени, почек [Муратова Н.М. Тосикологогигиенические аспекты действия полигексаметиленгуанидин гидрохлорида - нового препарата полигуанидинового ряда. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Иркутск, 1994].

Технической задачей настоящего изобретения является разработка местного гемостатического средства с повышенной антибактериальной активностью в отношении грамположительных, неферментирующих грамотрицательных и энтеробактерий, что имеет важное значение при оказании первой и первичной медико-санитарной помощи по защите жизни и здоровья людей, подвергшихся воздействию поражающих факторов, вызывающих массивные кровотечения, сочетающиеся с возможностью гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей.

Изобретение направлено на создание местного гемостатического средства на основе полисахаридов - солей хитозана в сочетании с активной фармацевтической субстанцией антимикробного средства - 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксидом, усиливающей бактерицидные свойства хитозана.

Задача заявленного изобретения решается иммобилизацией 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида на макромолекулах соли хитозана.

Технический результат достигается тем, что предложено местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений, представляющее собой макромолекулярный комплекс соли хитозана и антибактериального средства, отличающееся тем, что соль хитозана связана с антибактериальным средством посредством межмолекулярных водородных связей, а в качестве антибактериального средства выступает 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид с массовой долей от 0,5% до 20%, соль хитозана выбрана из формиата, ацетата, цитрата, гликолата, либо лактата хитозана.

Целесообразно, что местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений представлено в форме гранул, губок или пленок.

Целесообразно, что местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений обладает антибактериальной активностью по отношению к грамположительным, неферментирующим грамотрицательным и энтеробактериям.

Заявленное содержание 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида в составе макромолекулярного комплекса выбирается с целью достижения максимальной антибактериальной активности местного гемостатического средства. При массовой доле 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида менее 0,5% эффект повышения бактерицидного действия не проявляется. Увеличение массовой доли 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида более 20% не дает синергического эффекта бактерицидного действия гемостатической композиции и экономически нецелесообразно.

Эффективность гемостатического и бактерицидного действия средства не зависит от вида аниона выбранных для солеобразования кислот.

Сущность изобретения заключается в том, что макромолекулярный комплекс соли хитозана и 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида в выбранном диапазоне соотношений компонентов вызывает синергический эффект бактерицидного действия в сочетании с эффектом местного гемостатического действия.

Вводимый в состав заявленного местного гемостатического средства 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид, являющийся субстанцией лекарственного средства «диоксидин», обладает высокой антибактериальной активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов, включая анаэробные. Механизм антибактериального действия 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида связан с повреждением бактериальных клеток за счет активации свободнорадикальных механизмов, индуцирующих образование активных форм кислорода, приводящих, в частности, к необратимым изменениям структуры нуклеотида, причем уже при воздействии субингибирующих концентраций. В анаэробных условиях было отмечено возрастание антибактериальной активности препарата в 8-128 раз в зависимости от вида возбудителя [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции. Инфекции и антимикробная терапия. Сложные вопросы антимикробной химиотерапии. 2001; 3:5]. При местном применении для лечения ран 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид не обладает раздражающими свойствами, причем, наряду с антибактериальным действием, он способствует более быстрому течению репаративных процессов и эпителизации раны.

В тоже время соли хитозана, являясь основой ряда медицинских изделий, предназначенных для остановки массивных кровотечений, производства зарубежных [«Celox» (Medtrade Products Ltd. (UK), «НетСоп Bandage PRO» (Tricol Biomedical INC (USA), «Revul» (Yuria-Pharm, (UA)] и отечественных [«Гемофлекс-Комбат» (ООО «Инмед»), «Гепоглос» (ООО Люми), «Элларга» (ООО «Нобр»)] компаний, обладает недостаточной «мягкой» [US20170258959] антибактериальной активностью.

Авторами изобретения впервые продемонстрировано, что макромолекулярный комплекс соли хитозана и 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида наряду со свойствами эффективного гемостатика обладает повышенной антибактериальной активностью в отношении анаэробной или смешанной инфекции. Механизм такого действия заключается в адресной доставке и пролонгированном высвобождении 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида на поверхности клеток бактерий при электростатическом взаимодействии катионогенного хитозана с отрицательно заряженной поверхностью клеток бактерий.

Таким образом, предложенное местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений, представляет собой макромолекулярный комплекс соли хитозана и 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида предполагаемой формулы

где: n - количество звеньев соли хитозана;

m - количество звеньев макромолекулярного комплекса (ММК) в полимерной цепи соли хитозана,

R - алкильный остаток кислоты.

Изобретение реализуется следующим образом. Данные примеры иллюстрируют, но не ограничивают предложенное техническое решение.

Пример 1.

В 2-литровую круглодонную колбу заливают 951,6 мл воды, очищенной, по ФС 42-2619-97. В воду опускают ротор диспергатора ULTRA-TURREX Т-25 digital и включают перемешивание, плавно доводя скорость вращения ротора до 1000 об/мин. При перемешивании в воду загружают 22,0 г хитозана по ТУ 9289-067-00472121 со степенью дезацетилирования 90%, молекулярной массой 150-200 кДа, размером частиц 0,18-1,25 мм, содержанием влаги 9,5 мас. %, 25 г ледяной уксусной кислоты марки Ч по ГОСТ 61-75 и 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид по ЛСР-002744/09 в количестве 0,12 г. Реакционную смесь нагревают до температуры 45-50°С и продолжают перемешивание в течение 0,5-1 часа до полного растворения ингредиентов. Полученный гомогенный прозрачный гидрогель охлаждают до комнатной температуры, разливают в силиконизированные по внутренней поверхности лотки из нержавеющей стали слоем толщиной 10 мм и устанавливают на полки лиофильных сушилок ТГ-50, в которых проводят сублимационную сушку. По завершению процесса в лотках получают с количественным выходом губки ацетата хитозана с 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксидом, обладающие поверхностной плотностью 27 мг/см², поглотительной способностью по воде 40-50 г/г и массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида 0,5%.

Пример 2.

По примеру 1, отличающийся тем, что навеска 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида составляет 1,3 г, а его массовая доля в конечном продукте - 5,2%.

Пример 3.

По примеру 1, отличающийся тем, что навеска 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида составляет 4,0 г, а его массовая доля в конечном продукте - 16,0%.

Пример 4.

По примеру 1, отличающийся тем, что навеска 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида составляет 5,0 г, а его массовая доля в конечном продукте - 20,0%.

Пример 5.

В 2-литровую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром и водяной баней засыпают 100 г хитозана по ТУ 9289-067-00472121 со степенью дезацетилирования 90%, молекулярной массой 150-200 кДа, размером частиц 0,25-0,42 мм, содержанием влаги 9,5 мас. % и заливают 475 г спирта этилового по ГОСТ Р 51652-2000 ректификованного из пищевого сырья «Базик». Включают мешалку и доводят температуру в водяной бане до 40-43°С. При перемешивании добавляют в колбу 43,5 г 80%-ной гликолевой кислоты марки Ч по ТУ 6-09-4679-78, содержащей предварительно растворенный в ней 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид по ЛСР-002744/09 в количестве 6 г. Полученную суспензию выдерживают при температуре в водяной бане 40-43°С и перемешивании в течение 1,5 часа. По окончании перемешивания сливают содержимое колбы на фильтровальную воронку (фильтр Шотта, класс 3), установленную на колбе Бунзена, и фильтруют под вакуумом водоструйного насоса. По окончании фильтрации осадок полностью перегружают обратно в колбу, туда же заливают 475 г этилового спирта. Суспензию нагревают и выдерживают при температуре в водяной бане 40-43°С и перемешивании в течение 1 часа. Содержимое колбы вновь фильтруют. Полученный влажный осадок переносят на лист фильтровальной бумаги 0,5×0,5 м в вытяжной шкаф, разравнивая слоем толщиной 5-10 мм, и оставляют на ночь для провяливания. Провяленные гранулы помещают в круглодонную колбу емкостью 1 литр и проводят их сушку при температуре в водяной бане 48-50°С в вакууме водоструйного насоса при остаточном давлении не выше 15 мм рт.ст. в течение 3 часов. Получают гранулы гликолата хитозана с 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксидом с выходом 130-135 г, насыпной плотностью 0,28-0,32 г/см³, поглотительной способностью по воде 30-40 г/г и массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида 5,2%.

Пример 6.

Гомогенный прозрачный гидрогель, полученный по примеру 4, разливают в силиконизированные по внутренней поверхности лотки из нержавеющей стали слоем толщиной 5 мм и устанавливают на полки сушильного шкафа, в котором гидрогель высушивают при температуре 45°С и атмосферном давлении до постоянной массы. По завершению процесса в лотках получают с количественным выходом прозрачные бесцветные или с желтоватым оттенком набухающие с последующим растворением в воде пленки ацетата хитозана с 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксидом, обладающие толщиной 110 мкм с поверхностной плотностью 14 мг/см² и массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида 20%.

Химическая структура полученного макромолекулярного комплекса подтверждается данными ИК-Фурье-спектроскопии высокого разрешения при сравнительном анализе спектров порошка 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида, пленок ацетата хитозана и ацетата хитозана с включением 20% 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида (по примеру 6). В составе спектра прозрачной, не содержащей кристаллических частиц пленки ацетата хитозана с включением 20% 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида обнаружена полоса поглощения 1322 см^-1, свидетельствующая о наличии незамещенных структурных элементов N→O 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида, полоса 774 см^-1 внеплоскостных колебаний СН для ароматической структуры, полоса 1024 см^-1 для 1,2-замещенных ароматических циклов. Полоса поглощения при 1405 см^-1, указывающая на наличие в спектре карбоксилат-анионов [Н.В. Афанасьева и др. Молекулярная подвижность хитозана и особенности его взаимодействия с монтмориллмонитом в композитных пленках по данным диэлектрической и ИК-спектроскопии, Высокомолекулярные соединения, Серия А, 2013, том 55, №12, с. 1437-1447], в дублете с полосой 1378 см^-1 свидетельствует о водородной связи между карбоксилат-анионом ацетата хитозана и протоном НОСН₂-группы 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида.

Для микробиологических и гемостатических испытаний образцы гранул, губок и пленок помещают в герметичные упаковочные пакеты из материала упаковочного по ТУ 2242-002-81659324-2010 и стерилизуют радиационным методом дозой стерилизующего облучения 10-15 кГр.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают предложенное техническое решение.

Определение антибактериальной активности заявленного местного гемостатического антибактериального средства проводили по ГОСТ Р ИСО 20743-2012 «Материалы текстильные. Определение антибактериальной активности» методом дисков для образцов по примеру 1 и методом «колодцев» для образцов по примеру 5 с использованием коллекции клинических штаммов микроорганизмов Института хирургии им. А.В. Вишневского - основных возбудителей хирургической инфекции.

В коллекцию вошли как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы.

Грамположительные микроорганизмы были представлены стафилококками: S. aureus, S. epidermidis, как метициллинчувствительными (MSSA, MSSE), так и метициллинрезистентными (MRSA, MRSE), а также группой Enterococcus spp., куда вошли E. faecalis и E. faecium.

Грамотрицательные микроорганизмы анаэробной или смешанной инфекции были представлены 2 группами: неферментирующими грамотрицательными бактериями P.aeruginosa и A. baumanii и энтеробактериями из семейства Enterobacteriaceae - E. Coli, Klebsiella spp. и P. mirabilis.

В качестве объектов определения антимикробной активности использовали образцы:

- хитозанацетатных губок с массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида (диоксидина) 0,5%, 5,2%, 16,0% и 20,0% (условное название «Хитокол-D»),

- хитозангликолатных гранул с массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида (диоксидина) 5,2% (условное название «Биогем»).

В качестве объектов сравнения использовали образцы:

- хитозанацетатных губок, не содержащих 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид (условное название «Хитокол»),

- хитозанлактатных гранул по RU 2519220, не содержащих 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид (условное название «Гемохит»),

- нетканого материала Аирлайд из целлюлозных и синтетических волокон по ТУ 8390-001-1342972701-2011, пропитанного 1% раствором 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида для наружного применения («Диоксидин-раствор») с массовой долей 4,8%,

- препарата «Диоксидин-мазь» для наружного применения per. номер: Р N002534/01 с массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида 5,0%.

Результаты оценки антибактериальной активности образцов по изобретению (условное название «Хитокол-D» и «Биогем») и образцов сравнения «Хитокол», «Гемохит», «Диоксидин-раствор» и «Диоксидин-мазь» представлены в таблицах 1, 2, 3.

Данные таблицы 1 показывают, что образцы по изобретению «Хитокол-D» и образцы сравнения обладают антибактериальной активностью по отношению к стафилококкам и энтерококкам, хотя половина штаммов и золотистого, и эпидермального стафилококков были метициллинустойчивыми, т.е. полирезистентными, a E. faecim и E. faecalis были чувствительными только к антибиотику ванкомицину. При этом «Хитокол-D» в диапазоне от 0,5 мас. % до 20,0 мас. % проявляет более высокую активность, чем образец «Хитокол» и образец раствора диоксидина по отдельности.

Из данных таблицы 2 следует, что образцы по изобретению «Хитокол-D» проявляют антибактериальную активность также и к неферментирующим грамотрицательным и энтеробактериям, в то время как образец «Хитокол» не активен. При этом образец «Хитокол-D» в диапазоне концентраций диоксидина от 0,5 мас. % до 20,0 мас. % проявляет более высокую активность в сравнении с образцом раствора диоксидина.

Согласно данным таблицы 3 образец по изобретению «Биогем» проявляет антибактериальную активность как к грамположительным, так и к неферментирующим грамотрицательным и энтеробактериям, в отличие от образца сравнения «Гемохит», неактивного к неферментирующим грамотрицательным и энтеробактериям. При этом «Биогем» проявляет более высокую активность к S. aureus, чем образцы «Гемохит» и «Диоксидин-мазь» по отдельности и более высокую активность к S. aureus, E. coli и P. aeruginosa в сравнении с образцом «Диоксидин-мазь».

Оценку гемостатической эффективности заявленного средства проводили путем экспериментального исследования остановки массивных кровотечений на 9 свиньях породы крупная белая массой 38,5-44,5 кг.

Анатомо-физиологические параметры сердечно-сосудистой системы (калибр сосудов, величина артериального давления, реакция на стресс-факторы) обеспечили валидность эксперимента, в котором участвовали 9 животных.

Животные были разделены на 2 группы, одна опытная - 6 особей и одна контрольная - 3 особи. У 3 животных 1-й группы (n=3) для остановки кровотечения применяли образцы гранул «Биогем» массой по 20 г и у 3 животных (n=3) - образцы губок «Хитокол-D» размером 90×45×8 мм в количестве по 6 штук суммарной массой по 9 г для каждого животного с массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида в образцах гранул и губок 5,2%.

В задачу эксперимента входило изучить эффективность средств «Биогем» и «Хитокол-D» на стандартной модели наружного кровотечения для тяжелого ранения паха с повреждением сосудистого бедренного пучка [Чепур С.В. и др. О выборе модели наружного кровотечения для доклинической оценки эффективности местных гемостатических средств. Военно-медицинский журнал, №7, 2016, с. 25-33]. В группе контроля накладывали давящую повязку на рану с использованием табельного перевязочного средства ППИ-АВ3.

После нанесения ранения и периода неконтролируемого кровотечения в течение 45-60 с гранулы «Биогем» засыпали в рану, а губки «Хитокол-D» одну за другой плотно закладывали в рану, затем осуществляли ручную компрессию в течение 7 мин, после чего оценивали адекватность гемостаза по количеству рецидивов кровотечения и объему кровопотери. Длительность острого эксперимента составляла 180 мин.

Применение гранул «Биогем» и губок «Хитокол-D» позволило достичь устойчивого первичного гемостаза в 6 случаях (100%). У 1 животного после возобновления кровотечения гранулы «Биогем» были применены повторно с положительным эффектом. В итоге все животные в опытной группе дожили до конца эксперимента. В контрольной группе все животные скончались раньше срока, частота рецидивов кровотечения составила 100%. Объем кровопотери в опытной группе составил 400-550 мл, в то время как в контроле животные теряли в среднем 1570 мл.

Таким образом, изобретение открывает возможность остановки массивных кровотечений эффективным местным гемостатическим средством, содержащим макромолекулярный комплекс соли хитозана и 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида, которое обладает повышенной антибактериальной активностью в отношении грамположительных, неферментирующих грамотрицательных и энтеробактерий, вызывающих гнойно-воспалительные заболевания кожи и мягких тканей и может применяться в чрезвычайных и экстремальных ситуациях, а также в госпитальных условиях, где возможно возникновение анаэробной или смешанной инфекции.

1. Местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений, представляющее собой макромолекулярный комплекс соли хитозана и антибактериального средства, отличающееся тем, что соль хитозана связана с антибактериальным средством посредством межмолекулярных водородных связей, а в качестве антибактериального средства выступает 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид с массовой долей от 0,5% до 20%, соль хитозана выбрана из формиата, ацетата, цитрата, гликолата, либо лактата хитозана.

2. Местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений по п. 1, отличающееся тем, что оно представлено в форме гранул, губок или пленок.

3. Местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений по п. 1, отличающееся тем, что оно обладает антибактериальной активностью по отношению к грамположительным, неферментирующим грамотрицательным и энтеробактериям.