Способ персонифицированного отбора больных с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после полихимиотерапии рака молочной железы для эффективного лечения карведилолом
Владельцы патента RU 2778612:
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ) (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, онкологии и терапии внутренних болезней, и может быть использовано для персонифицированного отбора больных с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после полихимиотерапии рака молочной железы для эффективного лечения карведилолом. До начала лечения кардиомиопатии определяют полиморфизм Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1. В случае носительства генотипа G/G полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 используют карведилол ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения, позволяющего увеличить долю пациенток, отвечающих на патогенетическую терапию. 7 табл., 2 пр.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, онкологии, терапии внутренних болезней и позволяет повысить эффективность лечения сердечной недостаточности, наиболее частого кардиотоксического осложнения полихимиотерапии рака молочной железы, вызванного антрациклиновыми антибиотиками.
В течение своей жизни раком молочной железы болеет примерно каждая двенадцатая женщина; в этой связи он является наиболее распространенным видом рака и остается основной причиной смерти женщин от онкологических заболеваний. Согласно данным Канцер-регистра, показатель заболеваемости раком молочной железы в России в 2018 году составил 89,7 на 100 тысяч женщин. [1]. В 2020 г. в мире было зарегистрировано свыше 2,2 миллионов случаев этого заболевания, а от данной болезни в том же году умерли примерно 685000 женщин [2; 3].
Наиболее частым осложнением после полихимиотерапии рака молочной железы, особенно при использовании антрациклинов, считается развитие кардиомиопатии, которая ассоциируется с плохим прогнозом, с двухлетней смертностью до 60% [4], а также считается устойчивой к обычным методам лечения. Самым частым ее проявлением является хроническая бессимптомная систолическая или диастолическая дисфункция, приводящая к необратимой сердечной недостаточности, которая, в свою очередь, становится причиной летального исхода в 50% случаев [5; 6].
В настоящее время изучаются различные группы лекарственных средств для лечения и профилактики антрациклин-индуцированной кардиомиопатии (АКМП). Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторы замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка в различных клинических условиях, но их эффективность при лечении антрациклиновой кардиотоксичности спорна. Известно, что химиотерапевтические агенты вызывают кардиотоксичность посредством множества механизмов, подверженных генетическим влияниям, а эффективность терапии во-многом определяется генетической предрасположенностью отдельного пациента [5; 6]. В этой связи справедливо предположить, что на основе общей стратификации риска с учетом генетических факторов риска можно инициировать ряд вариантов лечения в рамках текущего стандарта клинической практики.
Несмотря на то, что карведилол относится к числу активно изучаемых нейрогормональных антагонистов, используемых для кардиозащиты при использовании антрациклинов, на настоящий момент не существует четких рекомендаций об его применении с целью вторичной профилактики АКМП, поскольку в современные данные по данному направлению представлены немногочисленными исследованиями с разными методологическими подходами, малыми размерами выборок, неоднородностью популяций пациентов, разными дозами препарата и, наконец, неоднородностью ответа на терапию, включающего большое количество неответчиков на нее [4; 8; 9]. Одной из причин недостаточной эффективности терапии в современных условиях считается отсутствие фармакогенетического подхода в лечебной тактике [7; 10]. В связи с этим актуален вопрос о разработке новых, патогенетически обоснованных способов персонификации терапии для повышения ее эффективности на основе генетической информации о конкретном пациенте.
К настоящему времени предложено несколько стратегий первичной (OVERCOME, 2010; SAFE-HEART, 2012; CECCY, 2018) и вторичной профилактики для снижения кардиотоксичности, вызванной АКМП [11]. Последние экстраполируют ориентированные на рекомендации методы лечения ХСН на пациентов с кардиомиопатией, вызванной химиотерапией, и включают использование β-адреноблокаторов в качестве основного лечения при сердечной недостаточности, основанное на их благотворном влиянии на нейрогуморальную активацию, симптомы и прогноз [12, 13]. Применение карведилола в составе комплексной вторичной профилактики ХСН при АКМП известно из результатов обзора оценки эффективности лечения АКМП, сущность которого заключается в использовании карведилола в максимально переносимой дозе или 50 мг/день в комбинации с эналаприлом у больных с верифицированной АКМП после лечения онкологического заболевания (острый лимфолейкоз, рак молочной железы, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома и другие опухоли) [4]. Отсутствие фармакогенетического подхода не позволило обеспечить достаточную эффективность лечения ХСН, являющейся проявлением АКМП: неответчиками оказались 45% пациентов, а еще у 13% больных имел место лишь частичный ответ на терапию. Недостатками данного способа являются включение в исследование пациентов обоего полов, вариабельность нозологий онкологического заболевания, наличие у части пациентов сердечно-сосудистых заболеваний, которые, сами по себе, приводят к развитию ХСН, неоднородность ответа на терапию и отсутствие персонифицированного назначения препаратов с учетом генетических факторов, ответственных за скорость и особенности метаболизма лекарственного препарата у конкретного пациента.
Задачей изобретения является повышение эффективности лечения, позволяющего увеличить долю пациенток, отвечающих на патогенетическую терапию.
Поставленная задача решается путем назначения для эффективного лечения антрациклин-индуцированной кардиомиопатии у женщин после полихимиотерапии рака молочной железы карведилола с учетом полиморфизма гена, ответственного за кодирование белков основных нейрогуморальных систем, участвующих в развитии и прогрессировании ХСН. До начала лечения кардиомиопатии определяют полиморфизм Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 и для эффективного лечения кардиомиопатии в случае носительства генотипа G/G полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 используют карведилол ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг.
Новым в предлагаемом способе является то, что для повышения эффективности лечения хронической сердечной недостаточности у женщин с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после химиотерапии рака молочной железы определяют полиморфизм Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 и у носителей генотипа G/G полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 назначают карведилол ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг.
Предложенный способ основан на том, что для оптимизации лечения применяется учет генетических факторов риска ответа на назначение лекарственного препарата конкретному пациенту, что позволит улучшить качество и продолжительность жизни.
Адекватного прототипа в проанализированной медицинской и патентной литературе не найдено.
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Предлагаемое изобретение может быть использовано в здравоохранении.
Исходя из вышеизложенного, следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности “Новизна”, “Изобретательский уровень”, “Промышленная применимость”.
Способ осуществляется следующим образом: ДНК выделяют из клеток буккального эпителия, используя метод фенол-хлороформной экстракции [14]. Пробирки с клиническими образцами (буккальный эпителий) центрифугируют на 14 тыс. оборотов/мин. 15 минут. Осадок ресуспендируют в 300 мкл раствора №1 (100 мМ Tris HCl pH = 8,0; 10 мМ ЕДТА, 100мМ NaCl). Добавляют 50 мкл раствора №2 (10% додецил сульфат натрия (SDS)) и 10 мкл протеиназы К (10 мг/мл). Хорошо перемешивают и инкубируют 1 час при 55°С. Добавляют 200 мкл фенола, уравновешенного ТЕ и 200 мкл хлороформа. Интенсивно перемешивают и центрифугируют 10 мин на максимальной скорости (14 т.о./мин). Верхнюю фазу переносят в чистую пробирку, не трогая нижнюю и интерфазу. Добавляют 400 мкл хлороформа. Перемешивают и центрифугируют 5 мин на максимальной скорости (14 т.о./мин). Верхнюю фазу переносят в чистую пробирку. Добавляют 10 мкл линейного полиакриламида (ЛПААГ), 40 мкл 3М AcNa pH5.4, 800 мкл этанола (EtOH), тщательно перемешивают и инкубируют ночь на –200С. Центрифугируют 15 мин на максимальной скорости (14 т.о./мин). Супернатант удаляют, к осадку добавляют 400 мкл 75% EtOH. Инкубируют 10 мин при комнатной температуре. Отбирают супернатант, следя за тем, чтобы осадок остался в пробирке. Сушат пробирки с открытыми крышками в термостате для микропробирок при 370С в течение 15 мин. К осадку добавляют 100 мкл дистиллированной воды и прогревают при 650С 10 минут.
Генотипирование однонуклеотидной замены Arg389→Gly (C/G) гена ADRB1 (полиморфизм Arg389Gly, rs1801253) проводится методом анализа полиморфизмa длин рeстрикциoнных фрагментов (ПДРФ). Структуры праймеров, длина амплификационных фрагментов, эндонуклеазы рестрикции и длины получаемых фрагментов представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Структуры праймеров и температура их отжига, длины амплификационных фрагментов, эндонуклеазы рестрикции и длины, получаемых фрагментов, используемых для типирования полиморфных локуса Arg389Gly (rs1801253) гена ADRB1 методом ПДРФ-анализа
| Локус | Праймеры | Длина амплификационного фрагмента | Тотж праймеров, оС | Эндонуклеаза рестрикции | Аллели | Длины рестрикционных фрагментов |
| β1-адренорецептор (Arg389Gly, rs1801253) | ctctgctggctgcccttcttc | 303bp | 68 | Bst2U | C | 281+22 |
| gacatcgtcgtcgtcgtcgtc | G | 139+143+22 |
Полимеразную цепную реакцию проводят в конечном объеме 12 мкл, содержащем 650 мМ трис.-HCl (рН 8,9), 160 мМ сульфат аммония; 20 мМ MgCl2; 0,05% Tween 20; 2 mM dNTP; 0,5 мкМ растворы олигонуклеотидных праймеров, 20-100 нг ДНК и 1 ед. Taq-полимеразы. Реакцию проводят на амплификаторе с начальной денатурацией при 95°С 3 мин, далее в течение 42 циклов с денатурацией 5 сек при 95°С, отжигом 5 сек при Тотж и элонгацией 15 сек при 72°С. Финальная элонгация проводится при 72° С 5 мин.
Для проведения ПДРФ-анализа полученных фрагментов ДНК, рестрикцию осуществляют следующим образом. К амплификационной смеси добавляют 1/10 объема 10х буфера для рестрикции и эндонуклеазу рестрикции (1-3 ед. акт. фермента) и инкубируют 2 часа при 65°С. Буфер для рестрикции используют с учетом рекомендаций производителя эндонуклеазы рестрикции. Фермент инактивируют добавлением 1 мкл 0,5М этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА).
Анализ продуктов гидролиза проводят в 7% полиакриламидного геля, который окрашивают бромистым этидием с визуализацией ДНК УФ-светом, затем фотографируют с помощью цифровой видеокамеры.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета STATISTICA V10.0 или программного обеспечения R версии 2. Учитывая отсутствие нормального распределения данных, применяли непараметрические методы статистического анализа. Категориальные переменные выражали в виде чисел и процентов. Непрерывные переменные выражаются в виде медианы (25-75-й процентили (Р25-75)). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. Описание качественных данных проводили путем построения таблиц сопряженности с указанием абсолютных и относительных частот встречаемости признаков. Оценку значимости межгрупповых различий и соответствие частот встречаемости генотипов в наблюдаемой выборке закону Харди-Вайнберга проводили при помощи критерия χ2 с помощью онлайн-программы на сайте Института генетики человека (http://ihg2.helmholtz-muenchen.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl). Попарное сравнение частот встречаемости признаков в группах проводили при помощи критерия Стьюдента для сравнения частот с поправкой Йейтса на непрерывность. Силу ассоциаций генотипических характеристик изученных генов с риском развития неблагоприятного исхода оценивали по значениям показателя отношения шансов (odds ratio, OR) и его 95% доверительного интервала (95% ДИ, C.I.). Величина OR=1 указывала на отсутствие ассоциаций, при OR>1 имело место положительная ассоциация генотипа с заболеванием («фактор риска»).
Обследовано 82 женщины в среднем возрасте 48,0 (45,0; 51,0) лет с АКМП и ХСН I-III ФК (по NYHA) и исходным уровнем ФВЛЖ 49 (47; 52). До выявления онкопатологии женщины не имели сердечно-сосудистых заболеваний и для лечения рака молочной железы получали химиотерапевтическое лечение антрациклинами. Кумулятивная доза доксорубицина составляла 300-360 мг/м2. Отсутствие кардиологической патологии было подтверждено данными анамнеза, ЭКГ, ЭхоКГ. В исследование не включались женщины с прогрессированием основного заболевания на фоне проводимого противоопухолевого лечения.
После 12 месяцев лечения все пациентки были разделены на 2 группы: 1-ю группу (n=31) составили больные с неблагоприятным течением ХСН, 2-ю группу (n=51) составили пациенты без такового (таблица 2). Неблагоприятное течение ХСН определялось как новые или ухудшающиеся симптомы/признаки ХСН, снижение ФВ ЛЖ через 12 месяцев после начала лечения более чем на 10% или увеличение на один или более функциональный класс по NYHA тяжести ХСН. На исходном этапе демографические и клинические характеристики пациентов не различались между группами.
Таблица 2 - Клинико-демографическая характеристика обследованных женщин
| Показатель | Группа 1 (n=31) |
Группа 2 (n=51) |
р-value |
| Возраст (лет) | 50 (47; 52) | 48 (45; 50) | 0.066 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 23.7 (21.3; 26.2) | 24.3 (21; 26.3) | 0.601 |
| Частота сердечных сокращений, в мин. | 75 (68; 83) | 75 (69; 81) | 0.825 |
| Систолическое АД, мм рт ст | 115 (110; 120) | 115 (110; 120) | 0.744 |
| Диастолическое АД, мм рт ст | 70 (70; 80) | 75 (70; 80) | 0.012 |
| NYHA, ФК I, n (%) NYHA, ФК II, n (%) NYHA, ФК III, n (%) |
16 (51.6) 13 (41.9) 2 (6.5) |
26 (50.9) 20 (39.1) 5 (9.8) |
0.987 0.675 0.423 |
| Дистанция 6-минутной ходьбы, м | 426 (349; 482) | 426 (359; 472) | 0.601 |
| NT-proBNP, пг/мл | 353.9 (265.4; 412.5) | 317 (253; 372/9) | 0.163 |
| eGFR, мл/мин/м2 | 89 (78; 96) | 88 (76; 98) | 0.876 |
| Гемоглобин, г/л | 109.5 (100; 117) | 109.5 (99; 117.5) | 0.798 |
Примечание: АД – артериальное давление; ФК ХСН - функциональный класс хронической сердечной недостаточности; NT-proBNP - мозговой натрийуретический пептид; eGFR - расчетная скорость клубочковой фильтрации (по CKD-EPI).
На каждого больного заполнялась специально разработанная клиническая карта. Все пациенты давали свое письменное информированное согласие для участия в исследо-вании. Общий период наблюдения составил 18-20 месяцев. При ухудшении самочувствия пациентов в периоды между установленными сроками наблюдения, проводились дополнительные обследования. Оценивали в динамике показатели ЭхоКГ – конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический (КСР), фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), размеры левого предсердия (ЛП) межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ). Физическую толерантность оценивали посредством теста 6-минутной ходьбы (ТШХ).
Динамика показателей эхокардиографии (ЭХОКГ), уровней NT-proBNP и теста 6-минутной ходьбы в течение периода наблюдения на фоне терапии β-блокатором карведилолом в группах пациенток была разнонаправленной (таблица 3). Исходные параметры ЭХОКГ в двух группах не имели различий. Через 12-месяцев наблюдения после начала лечения ФВЛЖ уменьшилась на 10% (р<0,001); конечный систолический размер (КСР), конечный диастолический размер (КДР) размер левого предсердия (ЛП) увеличились на 3% (р=0,037), 4% (р=0,001) и 3,2% (р=0,001) соответственно, расстояние 6-минутной ходьбы (ТШХ) уменьшилось (р=0,046) на 5,4% у пациентов 1-й группы. Во 2-й группе ФВЛЖ значимо (р=0,005) увеличилась на 6%, а уровни NT-proBNP снизились на 22,5% (р<0,001), расстояние ТШХ приросло (р=0,011) на 11,6% (таблица 3).
Таблица 3 - Динамика показателей эхокардиографии, уровней NT-proBNP и теста 6-минутной ходьбы в течение периода наблюдения на фоне терапии β-блокатором карведилолом в группах пациенток
| группа 1, n=31 | группа 2, n=51 | p-value | |
| показатели перед началом терапии | |||
| ФВ ЛЖ, % | 50 (47; 53) | 49 (46; 51) | 0.117 |
| ЛП, мм | 31 (29; 33) | 31 (28; 32) | 0.064 |
| КДР, мм | 48 (45; 51) | 50 (46; 51) | 0.252 |
| КСР, мм | 37 (34; 39) | 36 (32; 38) | 0.191 |
| ТШХ, м | 426 (349; 482) | 426 (359; 472) | 0.149 |
| NT-proBNP, пг/мл | 353.9 (265.4; 412.5) | 317 (253; 372.9) | 0.163 |
| показатели через 12 месяцев лечения карведилолом | |||
| ФВ ЛЖ, % | 45 (44; 49)# | 52 (47; 55)# | <0.001 |
| ЛП, мм | 32 (30; 34)# | 29 (27; 30)# | <0.001 |
| КДР, мм | 50 (48; 52)# | 48 (47; 50) | 0.005 |
| КСР, мм | 38 (37; 39)# | 35 (32; 37) | <0.001 |
| ТШХ, м | 403 (341; 436)# | 482 (375; 476)# | 0.008 |
| NT-proBNP, пг/мл | 314.5 (259.3; 357.8) | 245.6 (211.9; 276.8)# | <0.001 |
Примечание. Здесь и в таблице 4. ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ЛП – левое предсердие; КДР – конечный диастолический размер; КСР – конечный систолический размер; ТШХ – тест 6-минутной ходьбы; NT-proBNP - мозговой натрийуретический пептид; # - статистическая значимость различий по сравнению с показателями перед началом исследования; p-value - статистическая значимость различий между группами.
Анализ полиморфизмов гена ADRB1 rs1801253 у пациенток с АКМП показал, что наличие генотипа C/G связано с неблагоприятным течением ХСН (OR=2,01; р=0,004), в то время как генотип G/G - с благоприятным течением патологии (OR=0,55; p<0,001). Это означает, что пациенты с данным генотипом могут получать преимущества от терапии β-блокатором карведилолом для лечения ХСН, обусловленной антрациклиновой кардиотоксичностью (таблица 4).
Таблица 4 - Частоты встречаемости генотипов гена ADRB1 и их прогностическая значимость в оценке эффективности терапии β-блокатором карведилолом (n, %)
| Ген | Генотип | Группа 1 (n=52) |
Группа 2 (n=124) |
ОШ | 95% CI | χ2 Пирсона | р-value |
| ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) | С/С | 10 (32.3) | 11 (21.6) | 0.98 | 0.87-1.12 | 1.16 | 0.282 |
| C/G | 21 (67.7) | 18 (35.3) | 2.01 | 1.91-2.27 | 8.13 | 0.004 | |
| G/G | 0 (0.0) | 22 (43.1) | 0.55 | 0.18-1.11 | 18.27 | <0.001 |
Примечание. ОШ – отношение шансов.
Анализ динамики параметров ЭХОКГ, уровней NT-proBNP и ТШХ на фоне приема карведилола 25 мг/сутки утром и вечером подтвердил повышение эффективности терапии у пациенток с генотипом G/G гена ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) по сравнению с пациентками с наличием двух других генотипов (таблица 5).
Таблица 5 - Динамика показателей эхокардиографии, уровней NT-proBNP и теста 6-минутной ходьбы в течение периода наблюдения в зависимости от полиморфизмов гена ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) на фоне терапии β-блокатором карведилолом
| С/С (n=21) | С/G (n=39) | G/G (n=22) | p-value | |
| показатели перед началом терапии | ||||
| ФВ ЛЖ, % | 49 (47; 51) | 49 (46; 53) | 50 (48; 51) | 0.859 |
| ЛП, мм | 30 (29; 33) | 31 (28; 33) | 31 (29; 32) | 0.431 |
| КДР, мм | 49 (45; 50) | 48 (46; 52) | 50 (48; 51) | 0.377 |
| КСР, мм | 35 (33; 38) | 37 (33; 39) | 34 (32; 37) | 0.335 |
| ТШХ, м | 426 (359; 445) | 433 (348; 488) | 423 (364; 467) | 0.667 |
| NT-proBNP, пг/мл | 324.8 (285.7; 394.7) |
318.9 (259.7; 381.8) |
327.5 (260.1; 387.5) |
0.976 |
| показатели через 12 месяцев лечения карведилолом | ||||
| ФВ ЛЖ, % | 48 (45; 49)# | 46 (44; 49)# | 56 (53; 57)# | <0.001 |
| ЛП, мм | 31 (30; 33)# | 31 (29; 33) | 28 (27; 30)# | <0.001 |
| КДР, мм | 49 (48; 51)# | 48 (46; 52)# | 47 (46; 48)# | <0.001 |
| КСР, мм | 37 (35; 38)# | 37 (36; 39)# | 32 (31; 34)# | <0.001 |
| ТШХ, м | 403 (350; 418)# | 430 (345; 476) | 444 (402; 476)# | 0.038 |
| NT-proBNP, пг/мл | 311.7 (248.9; 350.9) |
276.8 (242.8; 337.8)# |
213.55 (195.3; 256.7)# |
<0.001 |
Все женщины с генотипом G/G гена ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) ответили на терапию карведилолом: ФВЛЖ достоверно увеличилась на 10,7% (р<0,001), КСР, КДР и размер ЛП уменьшились (р<0,001) на 5,8, 6,0 и 9,7% соответственно, а NT-proBNP уменьшился на 34,8% (р<0,001), отражая уменьшение тяжести ХСН. У носителей генотипов C/C и C/G наблюдалось дальнейшее прогрессирование ХСН, которое проявлялось снижением ФВЛЖ, увеличением размеров левых отделов сердца и отрицательной динамикой или отсутствием явной динамики ТХШ и уровней NT-proBNP.
Таким образом, оценка полиморфизмов гена ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) может быть рекомендована до начала лечения антрациклиновой кардиотоксичности у женщин без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний, чтобы определить, кому будет полезна терапия карведилолом. Носители G/G генотипа гена ADRB1 имеют преимущества от терапии карведилолом по сравнению с пациентками с генотипами С/С и С/G данного гена, что проявляется положительной динамикой клинических симптомов ХСН и инструментальных параметров, используемых в реальной клинической практике.
Способ отбора больных с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после полихимиотерапии рака молочной железы для лечения карведилолом иллюстрируется следующими клиническими примерами, свидетельствующими о том, что назначение карведилола ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг носителям генотипа G/G гена ADRB1 обеспечивает повышение эффективности лечения данной группы больных по сравнению с пациентками, имеющими другие полиморфизмы данного гена.
Пример 1. Пациентка У., 49 лет (67 кг)
Поступила 14.10.2019 г. с жалобами на утомляемость, инспираторную одышку, учащенное сердцебиение при умеренной физической нагрузке. При объективном исследовании: пульс 92 уд/мин. АД 110/65 мм рт. ст., частота дыхания 18 в минуту, выраженные отеки стоп, нижней и средней трети голеней. Живот не увеличен, при пальпации мягкий, безболезненный, перистальтика кишечника выслушивается. Тест 6-минутной ходьбы – 375 м (таблица 6).
Таблица 6 - Основные клинико-лабораторные характеристики пациентки У.
| Показатели | до назначения карведилола 25 мг утром и вечером |
через 12 месяцев терапии карведилолом |
| ФК ХСН (по NYHA) | II | I |
| ФВ ЛЖ, % | 44 | 49 |
| ЛП, мм | 28 | 28 |
| КДР, мм | 50,3 | 47,1 |
| КСР, мм | 36,4 | 33,2 |
| ТШХ, м | 375 | 468 |
| NT-proBNP, пг/мл | 302,7 | 244,3 |
Примечание. Здесь и в таблице 7. ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ЛП – левое предсердие; КДР – конечный диастолический размер; КСР – конечный систолический размер; ТШХ – тест 6-минутной ходьбы; NT-proBNP - мозговой натрийуретический пептид.
Год назад прошла курс лечения по поводу рака молочной железы, включающий хирургическое удаление опухоли, лучевая терапия на область левой молочной железы и химиотерапия терапия доксорубицином 60 мг/м2 и циклофосфамидом 600 мг/м2. Введение препаратов осуществляли каждые 3 недели. Суммарная доза введенных препаратов 360 мг/м2 доксорубицина и циклофосфамида 3600 мг/м2.
Клинический диагноз: Антрациклиновая кардиомиопатия. ХСН 2А ст. ФК II (NYHA).
При генотипировании выявлен генотип G/G гена ADRB1 (полиморфизм Arg389Gly, rs1801253). Больной было назначено лечение, включающее карведилол по 25 мг утром и вечером.
Через 12 мес. после проведенного лечения состояние больной клинически улучшилось. Увеличилась толерантность к физической нагрузке, стабилизировалась гемодинамика: АД не снижалось, сохраняясь стабильным на уровне 110/60 мм рт. ст., стабилизировалась частота сердечных сокращений - 65-70/мин, отсутствие отеков. Уменьшился функциональный класс (ФК) ХСН – до I по NYHA на фоне значительного уменьшения уровня NT-proBNP – на 19,3%. По данным Эхо-КГ: увеличилась ФВ ЛЖ на 11,3%, уменьшились КДР ЛЖ и КСР ЛЖ на 6,4 и 8,8%. Тест 6-минутной ходьбы увеличился на 24,8%.
ПРИМЕР 2. Пациентка Ф., 47 лет (65 кг)
Поступила 23.11.2019 г. с жалобами на утомляемость, инспираторную одышку, учащенное сердцебиение при умеренной физической нагрузке. При объективном исследовании: пульс 90 уд/мин. АД 110/70 мм рт. ст., частота дыхания 18 в минуту, выраженные отеки стоп, средней трети голеней. Живот не увеличен, при пальпации мягкий, безболезненный, перистальтика кишечника выслушивается. Тест 6-минутной ходьбы – 375 м (таблица 7).
Таблица 7 - Основные клинико-лабораторные характеристики пациентки Ф.
| Показатели | до назначения карведилола 25 мг утром и вечером |
через 12 месяцев терапии карведилолом |
| ФК ХСН (по NYHA) | II | II |
| ФВ ЛЖ, % | 45 | 43 |
| ЛП, мм | 29 | 30 |
| КДР, мм | 49,3 | 51,1 |
| КСР, мм | 35,4 | 36,0 |
| ТШХ, м | 385 | 354 |
| NT-proBNP, пг/мл | 259,7 | 315,8 |
Год назад прошла курс лечения по поводу рака молочной железы, включающий хирургическое удаление опухоли, лучевая терапия на область левой молочной железы и химиотерапия терапия доксорубицином 60 мг/м2 и циклофосфамидом 600 мг/м2. Суммарная доза введенных препаратов 360 мг/м2 доксорубицина и циклофосфамида 3600 мг/м2.
Клинический диагноз: Антрациклиновая кардиомиопатия. ХСН 2А ст., ФК II (NYHA).
При генотипировании выявлен генотип С/G гена ADRB1 (полиморфизм Arg389Gly, rs1801253). Больной было назначено лечение, включающее карведилол (по 25 мг 2 раза в сутки).
К исходу 12 месяцев лечения отмечено снижение толерантности к физической нагрузке, сохранялись жалобы на инспираторную одышку, быструю утомляемость, головокружение, учащенное сердцебиение при незначительной физической нагрузке, тенденция к гипотонии, тахикардии (АД 105/60 мм рт. ст., ЧСС 80-90/мин), отеки на уровне нижней трети голеней. ФК ХСН остался на прежнем уровне, при этом выявлено явное увеличение уровня NT-proBNP. По данным Эхо-КГ имела место тенденция к снижению ФВ ЛЖ, увеличению КДР и КСР ЛЖ. Тест 6-минутной ходьбы уменьшился до 354 м. В терапии были добавлены диуретики.
Таким образом, результаты нашего исследования убедительно продемонстрировали, что определение полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 еще до начала терапии обеспечивает персонификацию лечения, повышая его эффективность. В частности, носители генотипа G/G полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 имеют явные преимущества от терапии карведилолом по сравнению с пациентками с генотипами С/С и С/G данного гена.
Предлагаемый способ применен у 82 пациенток с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после полихимиотерапии рака молочной железы и позволяет еще до начала лечения выявить пациенток, которым будет эффективна патогенетическая терапия карведилолом ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг. Применение данного способа, основанного на генетической предрасположенности к воздействию принимаемыми лекарственными препаратами на основные патогенетические пути развития патологии, позволит персонифицировать лечение и повысить его эффективность в данной группе больных, что, в конечном итоге, приведет к улучшению качества жизни и снижению исключительно высокой преждевременной смертности пациенток от социально значимого заболевания.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Комяхов А.Г., 2020. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer Дата обращения 26.08.2021 г.
2. Ginsburg O, Yip CH, Brooks A, Cabanes A, Caleffi M, Dunstan Yataco JA, et al. Breast cancer early detection: A phased approach to implementation. Cancer. 2020; 126 Suppl 10: 2379-93. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32348566.
3. Mutebi M, Anderson BO, Duggan C, Adebamowo C, Agarwal G, Ali Z, et al. Breast cancer treatment: A phased approach to implementation. Cancer. 2020; 126 Suppl 10: 2365-78. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32348571.
4. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, De Giacomi G, Rubino M, Veglia F, Fiorentini C, Cipolla CM/ Anthracycline-Induced Cardiomyopathy: Clinical Relevance and Response to Pharmacologic Therapy. J Am Coll Cardiol. 2010: 55 (3); 213–220.
5. Chang V.Y., Wang J.J. Pharmacogenetics of Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity Curr Oncol Rep. 2018; 20(7): 52. doi: 10.1007/s11912-018-0696-8.
6. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics. Cancer J Clin. 2019;69: 363-85.
7. Weldy, C.S., Ashley, E.A. Towards precision medicine in heart failure. Nat Rev Cardiol (2021). https://doi.org/10.1038/s41569-021-00566-9
8. Avila MS, Ayub-Ferreira SM, de Barros Wanderley MR Jr, et al. Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity: The CECCY Trial. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: 2281-90.
9. Nabati M, Janbabai G, Baghyari S, Esmaili K, Yazdani J. Cardioprotective Effects of Carvedilol in Inhibiting Doxorubicin-induced Cardiotoxicity. J Cardiovasc Pharmacol. 2017; 69: 279-85.
10. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики. Российский кардиологический журнал. 2017; (3): 145-154. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-145-154.
11. Vejpongsa P., Yeh E.T. Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity: challenges and opportunities. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: 938-945.
12. Bocchi E.A., Marcondes-Braga F.G., Bacal F., et al. Updating of the Brazilian guideline for chronic heart failure - 2012. Arq Bras Cardiol. 2012; 98:1-33.
13. Hamo C.E., Bloom M.W. Cancer and heart failure: understanding the intersection. Cardail Rev. 2017; 3: 66-70.
14. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М: Мир 1984; 205 с.
Способ персонифицированного отбора больных с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после полихимиотерапии рака молочной железы для эффективного лечения карведилолом, характеризующийся тем, что до начала лечения кардиомиопатии определяют полиморфизм Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 и для эффективного лечения кардиомиопатии в случае носительства генотипа G/G полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 используют карведилол ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг.
