Способ выбора стартовой схемы послеоперационного обезболивания у пациентов после видеолапароскопической холецистэктомии

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакогенетике. Определяют полиморфизм rs1799853 гена CYP2C9. При выявлении генотипа СС по аллельному варианту CYP2C9*2 для послеоперационного обезболивания используют кеторолак 90 мг/сут в сочетании с трамадолом 400 мг/сут или кеторолак 90 мг/сут в сочетании с парацетамолом 4 г/сут. В случае выявления генотипа СТ или ТТ по аллельному варианту CYP2C9*2 используют монотерапию кеторолаком 90 мг/сут. Изобретение позволяет на основе результатов фармакогенетического тестирования повысить эффективность послеоперационного обезболивания, тем самым ускоряя раннюю активизацию больного в послеоперационном периоде и минимизируя негативные последствия боли за счет оптимизации стартовой схемы послеоперационного обезболивания. 1 ил., 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакогенетике.

Послеоперационный болевой синдром является важнейшим фактором, влияющим на процесс ранней реабилитации и длительности послеоперационного пребывания пациента в стационаре. (Мазитова М., и др. 2012, Pomposelli J.J. etal., 1988, Kehlet H., 1988.) Для 88% пациентов отсутствие болевого синдрома сопряжено с высокой степенью удовлетворенности лечением и качеством жизни. (Berkowitz R, et al. 2019.)

Реакция организма на послеоперационный стресс, который усугубляется наличием болевого синдрома, проявляется дисфункцией легочной, сердечнососудистой систем, желудочно-кишечного тракта, а также нейроэндокринными и метаболическими нарушениями, что особенно губительно сказывается на пациентах с наличием тяжелой сопутствующей патологии. (Liu S, et al. 1995., Scull T, et al., 1998).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются самыми часто используемыми анальгетиками в хирургических стационарах и входят в перечень средств, рекомендуемых с целью послеоперационного обезболивания, согласно международным клиническим рекомендациям (Sousa-Uva М. Et al. 2017). Частота применения НПВП в монотерапии или в комбинации с другими анальгетиками в ближайшем послеоперационном периоде составляет не менее 60% среди всех используемых способов обезболивания. Очевидными преимуществами НПВП можно считать обезболивающее и противовоспалительное действие, отсутствие при их использовании седации и депрессии дыхания, возможность применения различных лекарственных форм. Считается доказанной их роль в лечении острой послеоперационной боли и снижении потребности в наркотических анальгетиках (Gelfand B.R. et al. 2002).

НПВП являются одними из базисных препаратов, применяемых в качестве послеоперационной аналгезии, в составе мультимодальной аналгезии у пациентов после хирургических вмешательств, в частности после видеолапароскопической холецистэктомии (Овечкин A.M., и др. 2019).

Согласно национальным клиническим рекомендациям по послеоперационному обезболиванию (Овечкин A.M., и др. 2019) методикой выбора при послеоперационной аналгезии является мультимодальная аналгезия (ММА), основой которой является применение сочетаний НПВП, парацетамола, при необходимости опиоидных анальгетиков и регионарной аналгезии. Выбор конкретной схемы ММА зависит от травматичности хирургического вмешательства. Выраженность болевого синдрома принято оценивать по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), в которой 0 соответствует отсутствию боли, 10 - боли максимальной интенсивности. ВОЗ и Международная ассоциация по изучению боли (IASP) считают адекватным послеоперационное обезболивание при показателях ВАШ в покое менее 3, а при движении менее 4. Существует мнение, что в начале XXI века качество обезболивания хирургических больных практически не изменилось (Correll D.J. et al. 2014).

В современной концепции послеоперационного обезболивания, отраженной в национальных клинических рекомендациях, не представлено данных о применении обезболивающих препаратов в зависимости от генетических особенностей конкретного пациента.

Доказано, что индивидуальная анальгетическая эффективность и профиль неблагоприятных побочных реакций значительно зависят от генетических особенностей человека, обусловленных либо унаследованными вариантами (например, генетическими вариантами зародышевой линии), либо приобретенными вариантами (т.е. соматической мутацией) (Ladak S.S.J., et al. 2007). Генетические особенности пациента могут играть значительную роль в ответе на проводимое лечение, в том числе в неэффективности терапии. Аллельные варианты генов, представляющие собой полиморфные участки генов в той или иной степени влияют на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (Кукес В.Г., и др. 2007).

В настоящее время отсутствует алгоритм выбора схемы послеоперационного обезболивания у пациентов после видеолапароскопической холецистэктомии с учетом данных фармакогенетического тестирования.

В качестве прототипа текущего алгоритма персонализации выбран инструмент GeneSight. Текущий прототип на основе выявления полиморфизмов генов CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9 позволяет получить практический результат для врача в виде следующей интерпретации: 1) «Применять лекарственный препарат без опасений», 2) «Применять лекарственный препарат с осторожностью» и 3) «Применять лекарственный препарат с большой осторожностью и частым мониторингом состояния». Однако ограничением клинического применения данного прототипа является его валидность для принятия решения о применении психотропных препаратов. Данный алгоритм не применим для нестероидных противовоспалительных препаратов и выбора метода послеоперационного обезболивания.

Задачей текущего изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать отсутствие ожидаемой эффективности обезболивания кеторолаком у пациентов после хирургических вмешательств, в частности после видеолапароскопической холецистэктомии и определить необходимость комбинированной схемы послеоперационного обезболивания.

Геном-кандидатом, участвующим в биотрансформации НПВП, в частности кеторолака, является CYP2CP. Выбор данного полиморфного маркера основан на результатах зарубежных и собственного клинического исследования.

Сущность изобретения заключается в предоперационном генотипировании пациентов, с определением носительства полиморфного маркера CYP2C9*2. В зависимости от наличия либо отсутствия полиморфного маркера CYP2C9*2 будет определяться схема послеоперационного обезболивания (монотерапия кеторолаком либо применение мультимодальной аналгезии с включением одного или нескольких препаратов других групп).

Материалом для фармакогенетического тестирования может служить кровь или буккальный эпителий. После получения результатов генотипирования можно сделать вывод о том, стоит ли назначать кеторолак в режиме монотерапии для обезболивания или необходимо применять комбинацию анальгетиков различных групп для анальгезии у пациентов после видеолапароскопической холецистэктомии.

При наличии полиморфной аллели CYP2C9*2 (генотип СТ или ТТ) возможно применение кеторолака для послеоперационного обезболивания в рамках монотерапии, так как применение в максимальной суточной дозе сопровождается невысокой интенсивностью болевого синдрома (не более 5 баллов) и не сопряжено с неблагоприятными побочными реакциями. При отсутствии полиморфной аллели CYP2C9*2, необходимо включение в схему обезболивания анальгетиков других групп (трамадол, парацетамол и другие), так как ограничения режимов дозирования согласно инструкции по медицинскому применению не позволяют увеличить максимальную суточную дозу кеторолака для достижения адекватной аналгезии и снижения интенсивности болевого синдрома (менее 4 баллов по визуально-аналоговой шкале). Анальгетики других групп (трамадол, парацетамол), представленные в клинических рекомендациях по послеоперационному обезболиванию, не метаболизируются изоферментом CYP2C9. Таким образом, при выявлении в ходе фармакогенетического тестирования генотипа CYP2C9*1/*1 (генотип СС), необходимо включение в схему обезболивания как минимум еще одного анальгетика - трамадола или парацетамола.

Изобретение позволяет на основе результатов фармакогенетического тестирования повысить эффективность послеоперационного обезболивания, тем самым ускоряя раннюю активизацию больного в послеоперационном периоде и минимизируя негативные последствия боли за счет оптимизации стартовой схемы послеоперационного обезболивания.

Реализация заявляемого изобретения продемонстрирована следующими примерами.

Было проведено проспективное исследование, в которое включено 107 пациентов с неосложненным острым калькулезным холециститом, которым выполнялась видеолапароскопическая холецистэктомия. Всем включенным пациентам с целью послеоперационного обезболивания назначался кеторолак 30 мг/мл в дозе 1 мл - 30 мг в/м 3 раза в сутки (максимальная суточная доза согласно инструкции по медицинскому применению). В качестве критерия эффективности послеоперационного обезболивания в течение раннего послеоперационного периоде (первые 5 суток с момента оперативного вмешательства) выполнялась оценка интенсивности боли с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) через 2, 6, 12, 24, 36, 48 часов (Таблица 1).

В клиническом исследовании доказано, что наличие полиморфного маркера CYP2C9*2 (rs1799853) определяет возможность применения монотерапии кеторолаком в качестве послеоперационного обезболивания после видеолапароскопической холецистэктомии.

В результате нами установлено, что у гомозигот и гетерозигот по полиморфной аллели CYP2C9*2 (СТ и ТТ) интенсивность болевого синдрома по данным ВАШ была ниже во все исследуемые временные промежутки в среднем более, чем на 1 балл, при этом через 12, 24, 36 и 48 часов различия являются статистически значимыми (р<0,05).

Помимо оценки интенсивности болевого синдрома, был оценен риск развития нежелательных реакций после применения кеторолака.

Профиль нежелательных реакций на фоне обезболивания кеторолаком оценивался по динамике показателей гемоглобина, как триггера развития желудочно-кишечных кровотечений, в том числе и «скрытых», по данным метода глобальных триггеров Global Trigger Tool (GTT) (Menahem В. et al., 2015).

Получены следующие результаты: у гомозигот и гетерозигот по полиморфному маркеру CYP2C9*2 отмечено более выраженное снижение абсолютной и относительной разницы гемоглобина до и после лечения (абс. = 8,046±3,316; отн. = 5,730±2,260%) по сравнению с носителями дикого типа (абс. = 5,565±3,145; отн. = 4,011±2,196%), р<0,05 (Таблица 2).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что носительство полиморфной аллели CYP2C9*2 (СТ и ТТ) приводит к достаточной эффективности монотерапии кеторолаком в максимальной суточной дозе. Напротив, отсутствие данной полиморфной аллели (генотип СС) повышает риск недостаточной эффективности монотерапии кеторолаком в максимальной дозе при послеоперационном обезболивании после видеолапароскопической холецистэктомии, что требует включения в стартовую схему анальгезии лекарственных препаратов других групп из перечня клинических рекомендаций: трамадола и/или парацетамола.

На Фиг. 1 показан Алгоритм назначения стартовой схемы послеоперационного обезболивания на основе определения генетического полиморфизма CYP2C9*2 rs1799853.

Способ выбора стартовой схемы послеоперационного обезболивания у пациентов после видеолапароскопической холецистэктомии, отличающийся тем, что определяют полиморфизм rs1799853 гена CYP2C9, и при выявлении генотипа СС по аллельному варианту CYP2C9*2 для послеоперационного обезболивания используют кеторолак 90 мг/сут в сочетании с трамадолом 400 мг/сут или кеторолак 90 мг/сут в сочетании с парацетамолом 4 г/сут; в случае выявления генотипа СТ или ТТ по аллельному варианту CYP2C9*2 используют монотерапию кеторолаком 90 мг/сут.