Способ получения комплексов 68ga

Авторы патента:

C07B59/00 - Введение изотопов элементов в органические соединения

A61K51/08 - пептиды, например протеины

A61K51/0482 - Препараты, содержащие радиоактивные вещества, для использования в терапии или для исследований на живом организме

A61K51/04 - органические соединения

Владельцы патента RU 2779132:

ЭДВАНСТ ЭКСЕЛЕРЕЙТОР ЭППЛИКЕЙШНЗ ИНТЕРНЭШНЛ С.А. (CH)

Изобретение относится способу получения комплексов, содержащих изотопы, в частности комплексов, используемых в качестве радиомаркеров, содержащих изотоп ⁶⁸Ga. Способ получения комплексов ⁶⁸Ga включает реакцию комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и ⁶⁸Ga, которую проводят в водном буферном растворе с рН в диапазоне 3,0-4,5, при этом указанную реакцию проводят в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов, которое добавляют в начале реакции комплексообразования. Молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбирают из группы, состоящей из: DOTA и его производные, NOTA и его производные, PCTA и его производные. Соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов выбирают из группы, состоящей из: глицина и других хелатирующих аминокислот, краун-эфиров и азотсодержащих краун-эфиров, гетероциклического органического соединения, каликсаренов, полидентатного хелатирующего агента, катехинов, таннина, порфирина, линейных или макроциклических хелатирующих агентов. Также предложены реакционный набор для введения фармацевтической метки и виала для введения фармацевтической метки. Предложенный способ позволяет достичь подходящей степени комплексообразования и, следовательно, достаточной чистоты без какой-либо предварительной или конечной очистки. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способам получения комплексов, содержащих изотопы, в частности, комплексов, используемых в качестве радиомаркеров, содержащих изотоп ⁶⁸Ga.

Известный уровень техники

Несмотря на обнадеживающие результаты недавних клинических исследований с использованием радиоактивной метки ⁶⁸Ga для визуализации ПЭТ в организме, короткий период полураспада изотопа (68 минут), который затрудняет широкое использование наряду с необходимостью оснащенного "фармацевтического производства" для процесса введения метки, по-прежнему осложняют его широкое применение в повседневной ядерной медицине.

Введение метки ⁶⁸Ga осуществляют формированием комплекса радиоактивного металла с подходящим хелатообразующим агентом в реакционной среде, в которую вводят радиоактивную дозу ⁶⁸Ga полученного элюированием генератора ⁶⁸Ga, заданное количество молекул, в которые должна быть введена метка, (называемых далее как молекулы, функционализированные хелатирующим агентом, или предшественник) и подходящий буфер для обеспечения оптимального для комплексов рН.

Так называемый генератор ⁶⁸Ga представляет собой смолу, коммерчески доступную и содержащую германий, из которого при распаде германия образуется требуемый ⁶⁸Ga, поэтому элюирование смолы при соответствующих условиях рН и в присутствии молекул, функционализированных хелатирующими группами, обеспечивает формирование пригодного комплекса, содержащего ⁶⁸Ga; в зависимости от выбранных молекул, функционализированных хелатирующимим группами, может быть необходимо нагревание при 75-90°С.

Основные ограничения успешного введения метки обусловлены тем, что подходящий рН должен оставаться постоянным и конкуренцией металлических примесей с Ga-68 во время процесса комплексообразования.

С учетом вышесказанного, выбор подходящего буфера, способного обеспечить стандартный рН, несомненно, является предметом непрерывных исследований специалистов в данной области введения метки ⁶⁸Ga и остается открытым.

Такой буфер должен быть нетоксичным, способным буферировать в диапазоне рН 3,5-5,0, не должен конкурировать с ионами галлия и предпочтительно иметь низкую способность образовывать комплексы с металлами.

Среди различных опубликованных буферов в основном используемыми буферами до сих пор являются HEPES (производные сульфокислоты) или ацетатные буферы; однако они позволяют работать только в строго определенном диапазоне рН (публикация Velikyan и др., Bioconjugate Chem, 2008, 19, 569-573) и не могут сохранять необходимую буферную емкость при незначительном изменении кислотности элюата.

Например, даже небольшое увеличение объема элюата, выходящего из генератора, вызывает изменение рН до значений, которые нарушают процесс комплексообразования, что приводит к высоким количествам свободного Ga-68. Это создает риск несоблюдения требований по свободному Ga-68, что делает обязательной конечную очистку. Более того, отсутствуют токсикологические данные для буфера HEPES: конечная очистка должна быть выполнена также в целях устранения или, по меньшей мере, снижения содержания HEPES до введения радиофармпрепарата. Недавно были предложены другие буферы (WO 2010/092114) в качестве эффективного раствора для комплексообразования Ga-68, например, лактатный, тартратный и карбонатный буферы. Эти буферы включают, по меньшей мере, две функциональные группы, координирующие Ga-68, преодолевающие сомнения в том, что они могут помешать введению метки. Во всяком случае, их использование было успешно протестировано с уменьшенными и очищенными фракциями элюата генератора, без исключения предварительного введения метки раствор Ga-68.

Вторым важным ограничением является конкуренция металлических примесей, в основном трехвалентных и двухвалентных катионов, получающихся как из неподвижной фазы, так и за счет распада Ga-68 (Zn). Эти металлы связаны также как Ga-68 хелатирующими функциональными группами молекулы, что уменьшает число молекул фактически доступных для введения метки. Это может привести к неполному комплексообразованию Ga-68, что снижает конечную радиохимическую чистоту препарата. В известном уровне техники иногда Ga-68 незакомплексованый хелатирующими функциональными группами молекулы в процессе введения метки, полностью связывают в комплексы добавлением после введения метки избытка хелатирующего агента с известным сродством к изотопу (например, ЭДТА хелатирующий агент) чтобы избежать высокого содержания свободных металлов и содействовать их устранению в случае введения радиофармацевтического препарата (WO 2010/141833 - пример 2). Частичное комплексообразование Ga-68 может быть выполнено по-иному, начиная с больших количеств молекул функционализированных хелатирующими группами. Однако увеличение количества предшественника хелатирующего агента дает нежелательное снижение удельной радиоактивности (отношение между количествами радиоактивного продукта и не меченого продукта), что может ухудшить результаты диагностики. В самом деле, из-за конкуренции меченой молекулы за тот же рецептор, присутствие немеченой молекулы может иметь отрицательный эффект на концентрацию радиоактивности в ткани-мишени. Таким образом, высокая SRA (удельная радиоактивность) может иметь решающее значение для обеспечения достаточной контрастности при визуализации ПЭТ между тканью-мишенью и ее окружением. В известном уровне техники наличие конкурирующих ионов металлов, как правило, уменьшают предварительной очисткой или фракционированием элюата до введения метки (как описано в WO 2010/092114), но эти стадии приводят к нежелательной потере исходной активности. Кроме того, если нельзя избежать стадий предварительного введение метки и конечной очистки, введение метки Ga-68 всегда будет основываться, в некоторой степени, на автоматизации с помощью модуля синтеза, что делает стратегию комплекта неосуществимой. Помимо необходимой технической компетентности, это требует длительного времени для введения метки, что неблагоприятно. В связи с коротким периодом полураспада радионуклида (t_1/2 = 68 минут) и ограниченной активности, обеспечиваемой генератором, любое улучшение с целью получения очень быстрого, прямого и с высоким выходом комплексообразования является весьма желательным.

Из всего сказанного очевидна необходимость в способе, обеспечивающем получение комплексов ⁶⁸Ga, решающем вышеуказанные проблемы.

Краткое изложение существа изобретения

Описан способ получения комплексов, содержащих ⁶⁸Ga, в котором в реакции комплексообразования используют буфер муравьиная кислота/формиат, возможно в присутствии соединений, способных поглощать катионы металлов.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение позволяет решить вышеуказанную проблему способом, в котором Ga-68 эффективно комплексуется с помощью молекул, функционализированных хелатирующими группами, в водном буфере муравьиная кислота/формиат.

Вышеуказанный буфер муравьиная кислота/формиат позволяет не только установить соответствующий рН, но и допускает изменение объема/кислотности элюата. По сути, его буферная емкость сосредотачивается при значениях рН, подходящих для комплексообразования Ga-68 и у него отсутствует способность к комплексообразованию металлов, так что он не затрудняет введение метки. Кроме того, этот буфер должен быть совместим с фармацевтическим применением, так как муравьиная кислота относится к классу 3 (растворители с низким токсическим потенциалом) остаточных растворителей в фармакопее, для которых допускается предел 5 мг/мл (5000 м.д.). Обычно формиат предпочтительно является формиатом натрия, но и любая другая соль металла муравьиной кислоты может быть использована. Отношение муравьиная кислота/формиат, как правило, составляет 1 - 3,5. Кроме того, для решения проблемы наличия металлических примесей, вместо увеличения количества молекул, функционализированных хелатирующими группами (приводящего к снижению SRA), или предварительной обработки элюата генератора со стадиями, увеличивающими время и снижающими радиоактивность, что является обычной практикой в данной области, было установлено, что в способе может быть использовано комплексообразующее вещество для нейтрализации мешающих соединений, оставляя Ga-68 более свободным для взаимодействия с молекулами, функционализированными хелатирующими группами. Эти комплексообразующие вещества, если они присутствуют, выступают в качестве вспомогательных молекул, функционализированных хелатирующими группами, которые временно или постоянно снижают конкуренцию металлов в реакции с молекулами, функционализированными хелатирующими группами. Стоит заметить, что функция комплексообразующих веществ в настоящем изобретении противоположна функции комплексообразующих веществ, используемых в известном уровне техники, как описано выше. В самом деле, в соответствии с известными методиками, в конце введения метки комплексообразующее вещество с особым сродством к галлию может быть добавлено для хелатирования непрореагировавшей части изотопа, в то время как в соответствии с настоящим изобретением, комплексообразующее вещество способно свести к минимуму конкуренцию металлических примесей, добавленных в начале реакции. Очевидно, что комплексообразующие вещества, используемые в настоящем изобретении, должны связывать преимущественно конкурирующие металлы, а не ион Ga-68, чтобы избежать влияния на основную реакцию введения метки или образования побочных меченых соединений. Кроме того, согласно конкретному осуществлению изобретение относится также к способам комплексообразования радиоизотопов и, в частности, ⁶⁸Ga, в которых используются буферные растворы в сочетании с комплексообразующими веществами, как описано выше и далее. В соответствии с изобретением под молекулами, функционализированными хелатирующими группами, подразумевается любая молекула, способная к конъюгированию, функционализированная хелатирующими группами, способная образовывать комплексы с радиоактивными изотопами, такими как Ga-68.

Предпочтительные хелатирующие агенты для комплексообразования GA-68 в соответствии с изобретением могут быть выбраны из: DOTA и его производных, НОТА и его производных, РСТА и его производных. В общем, также может быть использован любой хелатирующий агент, способный образовывать достаточно стабильный каркас вокруг ⁶⁸Ga, в частности, любой алифатический, макроциклический или линейный амин или макроциклический амин с третичными аминами. Под молекулой, способной к конъюгированию, подразумевается молекула, способная связываться с мишенью в биологическом процессе, представляющем диагностический или терапевтический интерес, преимущественно аминокислота, пептид, преимущественно включающий 4-15 или 4-10 аминокислот, полипептид, белок, витамин, моносахарид полисахарид или антитело, нуклеиновая кислота или аптамер. Среди молекул, способных к конъюгированию, пригодных для изобретения, можно упомянуть (как пример, а не как ограничивающий перечень):

- Молекулы, конъюгирующие VEGF рецепторы

- Аналоги бомбезина или молекулы, конъюгирующие GRP рецепторы

- Молекулы, конъюгирующие рецепторы соматостатина

- RDG пептиды или молекулы конъюгирующие αvβ3 и αvβ5

- Аннексии V или молекулы, конъюгирующие в процессах апоптоза

- Молекулы конъюгирующие рецепторы эстрогена

- Молекулы конъюгирующие атероматозные бляшки

- Конъюгирующие молекулы, указанные в Topics in Current Chemistry, vol. 222, 260-274, Fundamentals of Receptor-based Diagnostic Metallopharmaceuticals (Теоретические основы использования диагностических металлсодержащих препаратов на основе рецепторов).

Комплексообразующие вещества, если они присутствуют, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:

- глицина и других хелатирующих аминокислот (например, метионин, цистеин и т.д.)

- краунэфиров и азотсодержащих краунэфиров

- гетероциклических органических соединений, например, 1,10-фенантролин, 2,2'-бипиридин

- каликсаренов

- полидентатных хелатирующих агентов, например, белков, полисахаридов и полинуклеиновых кислот

- природных хелатирующих агентов, например, катехинов, таннина, порфирина

- в основном линейных или макроциклических хелатирующих агентов (например, подандов или криптандов)

Обычно используют микромолярные или более предпочтительно наномолярные количества комплексообразующего вещества, предпочтительно менее 100 наномолей, например, в диапазоне 20-25 наномолей. Важно отметить, что комплексообразующие вещества, как объяснено выше, могут быть преимущественно использованы также в реакции комплексообразования, в которой используются другие буферы. Поэтому другим осуществлением настоящего изобретения является способ, включающий реакцию комплексообразования радиоактивных изотопов, в частности, ⁶⁸Ga, в котором комплексообразующие вещества, определенные выше, добавляют в реакционный буфер. Предпочтительно реакцию комплексообразования осуществляют при рН 3-4,5, более предпочтительно 3,2-4,2, наиболее предпочтительно 3,4-4,0. Комплексы, полученные вышеописанным способом, также являются осуществлением настоящего изобретения; они могут включать муравьиную кислоту/формиат с содержанием менее 10 мг/мл и комплексообразующего вещества (если используется) менее 100 нмоль. Поскольку указанный коммерческий генератор (состоящий из колонки смолы с сорбированным германием) элюируют элюентом, включающим кислоту (обычно HCl) непосредственно в виалу, содержащую формиатный буфер и основание. Молекулу, функционализированную хелатирующими группами (обычно в присутствии комплексообразующего вещества, как, например, фенантролина), добавляют в виалу, и реакционную виалу нагревают в течение короткого промежутка времени; конечный раствор собирают и проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (МеОН/ацетат аммония 1М 1/1). Порядок добавления также может быть обратным.

Например, коммерческий генератор может быть элюирован элюентом, содержащим кислоту (обычно HCl) непосредственно в виалу, содержащую молекулу, функционализированную хелатирующими группами (предпочтительно в присутствии комплексообразующего вещества, как, например, фенантролина). Формиатный буфер и основание добавляют в виалу и реакционную смесь нагревают в течение короткого промежутка времени. Кислый элюат обычно образован водным раствором сильной кислоты как, например, HCl, в то время как основание представляет собой водный раствор сильного основания, как, например, NaOH. В целом, использование формиатного буфера гарантирует подходящее значение рН, даже если происходит изменение кислотности элюата и таким образом уменьшается количество незакомплексованного Ga-68 из-за слишком низкого или слишком высокого рН, приводящего к высокому содержанию свободного ⁶⁸Ga³⁺ или гидроксидов ⁶⁸Ga соответственно. Кроме того, добавление комплексообразующего вещества, позволяет снизить количество молекул, функционализированных хелатирующими группами, необходимое для полного комплексообразования Ga-68.

Эти два аспекта позволили заявителю достичь подходящей степени комплексообразования, преимущественно, по меньшей мере, 92%, 95% и 97%, и, следовательно, достаточной чистоты (по меньшей мере, 92%, 95% и 97%) без какой-либо предварительной или конечной очистки. Так как полученные результаты подтверждают возможность прямого введения метки Ga-68, которое не требует обработки или очистки, рецептура может быть использована в производстве конкретного набора.

Поэтому, в соответствии с конкретным осуществлением изобретение относится также к набору, включающему:

- силиконизированную виалу, содержащую молекулу с хелатирующими функциональными группами и выбранное комплексообразующее вещество;

силиконизированную виалу или шприц, содержащий подходящую ультрачистую смесь муравьиная кислота/формиат натрия.

Кроме того, изобретение также относится к отдельной виале, содержащей молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбранное комплексообразующее вещество и подходящую ультрачистую смесь муравьиная кислота/формиат натрия.

Пример 1

⁶⁸Ga-DOTA-пептид меченый 3 мл элюата, HCl 0,6 М

Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO₂, элюируют 3 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 М и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 М. Затем добавляют 30 мкг DOTA-пептида и 4,5 мкг 1,10-фенантролина и реакционную виалу нагревают при 95°С в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (МеОН/ацетат аммония 1М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 98% в обоих анализах.

Пример 2

⁶⁸Ga-DOTA-пептид меченый 3,2 мл элюата, HCl 0,6 М

Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO₂, элюируют 3,2 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 М и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 М. Затем добавляют 30 мкг DOTA-пептида и 4,5 мкг 1,10-фенантролина и реакционную виалу нагревают при 95°С в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (МеОН/ацетат аммония 1М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 97% в обоих анализах.

Пример 3:

⁶⁸Ga-DOTA-пептид меченый 3 мл элюата, HCl 0,6 М

Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO₂, элюируют 3 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 М и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 М. Затем добавляют 30 мкг DOTA-пептида и 15 мкг 12-краун-4 и реакционную виалу нагревают при 95°С в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (МеОН/ацетат аммония 1М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 98% и 96% соответственно.

Пример 4:

⁶⁸Ga-DОТА-пептид меченый 3 мл элюата, HCl 0,6 М

Коммерческий генератор с 30 мКи (поставляемый IDB), имеющий стационарную фазу SnO₂, элюируют 3 мл элюата, ультрачистой HCl 0,6 М, непосредственно в виалу, содержащую 30 мкг DOTA-пептида и 15 мкг 12-краун-4. Затем добавляют 200 мкл ультрачистого формиатного буфера 1,5 М и 400 мкл ультрачистого NaOH 4,5 М и реакционную виалу нагревают при 95°С в течение 7 минут. Продукт проверяют HPLC с обращенной фазой и ITLC (МеОН/ацетат аммония 1М. 1/1) и радиохимическая чистота составляет 98% и 96% соответственно.

1. Способ получения комплексов ⁶⁸Ga реакцией комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и ⁶⁸Ga, которую проводят в водном буферном растворе с рН в диапазоне 3,0-4,5, характеризующийся тем, что указанную реакцию проводят в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов, которое добавляют в начале реакции комплексообразования, причем

молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбирают из группы, состоящей из: DOTA и его производные, NOTA и его производные, PCTA и его производные;

и соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, выбирают из группы, состоящей из: глицина и других хелатирующих аминокислот, краун-эфиров и азотсодержащих краун-эфиров, гетероциклического органического соединения, каликсаренов, полидентатного хелатирующего агента, катехинов, таннина, порфирина, линейных или макроциклических хелатирующих агентов.

2. Способ по п. 1, в котором рН реакции составляет 3,2-4,2.

3. Способ по п. 1, в котором рН реакции составляет 3,4-4,0.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором молекула, функционализированная хелатирующими, группами представляет собой DOTA-пептид и соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, представляет собой 1,10-фенантролин или краун-эфир.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором:

- коммерческий генератор ⁶⁸Ga элюируют элюатом, содержащим кислоту, непосредственно в виалу, содержащую буферный раствор и основание;

- добавляют соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов;

- добавляют в виалу молекулу, функционализированную хелатирующими группами, и реакционную виалу нагревают в течение короткого промежутка времени;

- собирают продукт.

6. Способ по любому из пп. 1-4, в котором:

- коммерческий генератор ⁶⁸Ga элюируют элюатом, содержащим кислоту, непосредственно в виалу, содержащую молекулу, функционализированную хелатирующими группами;

- добавляют соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов;

- добавляют в виалу буферный раствор и основание, и реакционную виалу нагревают в течение короткого промежутка времени;

- собирают продукт.

7. Способ по п. 5 или 6, в котором элюат, содержащий кислоту, представляет собой водный раствор НCl, а основание представляет собой водный раствор NaOH.

8. Реакционный набор для введения фармацевтической метки, включающий:

- виалу, содержащую молекулу, функционализированную хелатирующими группами, и соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов;

- виалу или шприц, содержащий подходящий ультрачистый буферный раствор, причем

соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, выбирают из группы, состоящей из: глицина и других хелатирующих аминокислот, краун-эфиров и азотсодержащих краун-эфиров, гетероциклического органического соединения, каликсаренов, полидентатного хелатирующего агента, катехинов, таннина, порфирина, линейных или макроциклических хелатирующих агентов, и водный буферный раствор имеет рН в диапазоне 3,0-4,5.

9. Реакционный набор по п. 8, в котором указанная виала представляет собой силиконизированную виалу.

10. Виала для введения фармацевтической метки, содержащая молекулу, функционализированную хелатирующими группами, выбранное соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, и подходящий ультрачистый буферный раствор, причем

11. Виала по п. 10, которая представляет собой силиконизированную виалу.

Изобретение относится к соединению формулы (II), где R1 представляет 18F; R2 представляет Н. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы (II), значения радикалов которые указаны в формуле изобретения, применению немеченного соединения формулы (II) в качестве аналитического стандарта, а также к способу получения меченого соединения формулы (II), набору для получения радиофармацевтического препарата, способу сбора данных для диагностики расстройства, ассоциированного с агрегатами белка тау, для определения предрасположенности к расстройству, ассоциированному с агрегатами белка тау, для мониторинга остаточного проявления расстройства у пациента, страдающего расстройством, ассоциированным с агрегатами белка тау, и для прогнозирования реактивности пациента, страдающего расстройством, ассоциированным с агрегатами белка тау.

Способ получения 18f-бфа и промежуточного соединения // 2776178

Изобретение относится к способу получения 18F-БФА (2-фтор-4-бор-L-фенилаланина), имеющего структуру Способ включает взаимодействие промежуточного соединения I-2 с ионом 18F с получением 18F-замещенного соединения I-2снятие защиты с 18F-замещенного соединения с получением 18F-БФА где R10 и R20 представляют собой ОН или взятые вместе с атомом бора, к которому они присоединены, представляют собой заместитель, гидролизуемый до группы борной кислоты, R3 или R4 независимо представляет собой водород, аминозащитную группу или -NR3R4 представляет собой и R5 представляет собой карбоксилзащитную группу.

Нейро-аттенуирующие кетаминовые и норкетаминовые соединения, их производные и способы их получения // 2771275

Изобретение относится к области органической химии, а именно к изотопно-обогащенному производному норкетамина или к его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе изотопно-обогащенного производного норкетамина и его применению для ингибирования активности NMDA (N-метил-d-аспартат) рецептора.

Бициклические соединения для диагностики и лечения // 2766139

Изобретение относится к соединению формулы (IIa), его определяемо меченым производным, стереоизомерам, рацемическим смесям и фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе для лечения, облегчения или профилактики расстройства или аномалии, связанных с альфа-синуклеиновыми агрегатами, диагностической композиции на их основе для применения для визуализации альфа-синуклеиновых агрегатов, способу сбора данных для диагностики или для определения предрасположенности к расстройству или аномалии, связанным с альфа-синуклеиновыми агрегатами, способу сбора данных для отслеживания остаточного расстройства или прогнозирования реакции пациента, страдающего расстройством или аномалией, связанными с альфа-синуклеиновыми агрегатами, и способу определения количества альфа-синуклеиновых агрегатов, где альфа-синуклеиновые агрегаты представляют собой тельца Леви и/или нейриты Леви.

Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68 // 2760273

Изобретение относится к области ядерной медицины, а именно к способу получения комплексов галлия-68. Способ включает осуществление реакции комплексообразования между изотопом 68Ga и молекулами, содержащими хелатирующие группы PSMA-11 или DOTA и его производные, при этом реакцию проводят в среде буфера - бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония [NH(CH2CH2OH)3](C6H5CO2) в условиях низкотемпературного радиомечения при 37°С.

Простатический специфический мембранный антиген-таргетные высокоаффинные средства для эндорадиотерапии рака предстательной железы // 2749399

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой Z представляет собой CO2Q, Q представляет собой H, m равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5, R представляет собой -CH2-R1, R1 представляет собой , где X представляет собой Br или I, L представляет собой C1-C6алкилен, W представляет собой -(C=O)-NR2- или -(C=S)-NR2-, R2 представляет собой H, n равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2 и 3, Ch представляет собой хелатирующий агент, который может содержать радиоактивный металл, где хелатирующий агент представляет собой или и где радиоактивный металл представляет собой 177Lu, и к его фармацевтически приемлемым солям.

Способ получения флутеметамола // 2733398

Изобретение относится к способу получения [18F]флутеметамола, включающему стадии (a) взаимодействия соединения, представленного следующей общей формулой (1), с радиоактивным фторидом с получением реакционной смеси, содержащей соединение, представленное следующей общей формулой (2), и соединение, представленное следующей общей формулой (1); (b) воздействия сильного основания на реакционную смесь, полученную на стадии (а); (c) очистки соединения, представленного общей формулой (2), после стадии (b) при использовании картриджа для обращеннофазной твердофазной экстракции и (d) снятия обеих защитных групп с получением [18F]флутеметамола, где R1 является защитной группой для гидроксигруппы, а C(O)R2 представляет собой защитную группу для аминогруппы, где R1 и R2 имеют те же значения, что и в соединении, представленном общей формулой (1).

Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами, его промежуточное соединение, способ получения, композиция и применение // 2732576

Изобретение относится к пиримидиновому соединению с конденсированными кольцами формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые проявляют ингибирующее действие в отношении Янус-киназы, киназы FGFR, киназы FLT3 и/или киназы семейства Src. В формуле I P выбран из водорода или дейтерия; X выбран из CH или S; Y выбран из N или CR5; U выбран из химической связи или CH; V выбран из N или CH; W выбран из N или CR6; каждый из R1, R2, R3 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, замещенного или незамещенного алкила, , , ; каждый из R7, R8, R10 и R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, алкокси, или 5-членного гетероциклоалкила, содержащего атом кислорода в цикле; R11 представляет собой алкил; или R6, R2 и два атома в кольце, к которым они присоединены, образуют незамещенный 5-членный углеродсодержащий гетероцикл, содержащий 1-2 атома кислорода в цикле; R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий атом азота или атом кислорода в качестве гетероатома; R5 представляет собой водород, галоген или алкил.

Способ осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства сериями, устройство и кассета для осуществления данного способа // 2721551

Изобретение относится к способу осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства сериями и устройствам для его осуществления, которые могут применяться в фармацевтической промышленности. Предложен способ осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства на основе 18F сериями, включающий проведение первого цикла синтеза, включающего: а) предоставление воды, содержащей 18F; б) захват 18F из воды, предоставленной на стадии а), на анионообменном веществе; в) элюирование захваченного 18F из анионообменного вещества в реакционный сосуд первой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства; г) получение радиофармацевтического средства, включающего элюированный 18F, с использованием первой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства; где стадии а)–г) повторяют по меньшей мере в одном последующем цикле с использованием другой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства; и где способ включает стадию восстановления указанного анионообменного вещества между двумя последовательными циклами.

Зонды визуализации белка гентингтина // 2721419

Изобретение относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. В формуле I: m равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; J представляет C(=O) или -CH2-; X представляет собой S или N; Y представляет CH или N; Z представляет CH; W представляет N или S; каждый R1 независимо выбран из галогена, С1-6 алкокси, гидроксильной группы, С6-12 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, С3-10 циклоалкокси или С1-6 алкила, где каждый С1-6 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-6 алкил, С6-12 арил или 5-10-членный гетероарил является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С1-6 алкокси, С2-6 алкенила, -NR4R5, галогена или 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, необязательно замещенного одним - тремя С1-6 алкокси; R2 представляет водород или С1-6 алкил; и R3 представляет С1-6 алкил, С6-12 арил, аралкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, 3-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, 5-10-членный гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, С1-6 алкокси, необязательно замещенного С1-6 алкокси или галогеном, С1-6 алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, -(CH2)tNR4R5, оксо, циано или -C(O)-NR4R5, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, С1-6 алкокси, С1-6 алкила, галогена или -C(O)-NR4R5; t равно 0, 1 или 2; R4 независимо выбран из водорода или С1-6 алкила; R5 независимо выбран из водорода или С1-6 алкила.

Способ радионуклидной диагностики рака предстательной железы // 2776234

Изобретение относится к медицине. Способ радионуклидной диагностики рака предстательной железы включает введение пациенту радиофармацевтического препарата на основе меченного технецием-99m maSSS-PEG2-RM26, который готовят непосредственно перед введением, для чего 0,4 мл стерильного физиологического раствора добавляют в стерильный флакон с лиофилизатом, содержащим 10 мкг maSSS-PEG2-RM26, 5 мг натриевой соли глюконовой кислоты, 75 мкг хлорида олова и 100 мкг этилендиаминтетрауксусной кислоты.