Способ оценки неблагоприятного исхода пневмонии тяжелого течения, ассоциированной с covid-19, по уровню u-cysc

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и анестезиологии-реаниматологии, и может быть использовано для оценки неблагоприятного исхода пневмонии тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19, по уровню u-CysC. Определяют иммунотурбидиметрическим методом концентрации u-CysC в образцах мочи, собранных в течение первых 24 часов поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии. Если концентрации u-CysC у больных превышают 0,86 мг/л, то прогнозируют неблагоприятный исход пневмонии тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19. Способ обеспечивает возможность оценки риска наступления неблагоприятного исхода пневмонии тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19, за счет определения уровня u-CysC в моче, являющегося объективным маркером, позволяющим своевременно прогнозировать необходимость проведения активных лечебных мероприятий в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. 1 ил., 3 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к терапии и анестезиологии-реаниматологии, и может быть использовано для оценки неблагоприятного исхода у пациентов, перенесших пневмонию тяжелого течения, ассоциированную с COVID -19.

Коронавирусная инфекция (COVID-19) инфекционное заболевание вызванная коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoV-2) [1]. Первая вспышка COVID-19 произошла в конце 2019 года с эпицентром в городе Ухань (провинция Хубэй, Китайская Народная Республика) [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по состоянию на 3 апреля 2022 г. во всем мире было зарегистрировано чуть более 489 миллионов случаев заболевания и более 6 миллионов случаев смерти от новой коронавирусной инфекции [3]. По данным Роспотребнадзора России на 08 апреля 2022 г. зарегистрировано 17 955 120 миллионов инфицированных в РФ [4].

Входными воротами вируса SARS-CoV-2 в организм человека являются эпителий верхних отделов дыхательных путей [5], желудка, кишечника [6], при этом в большинстве случаях органом-мишенью являются легкие [7]. 81% больных переносят новую коронавирусную инфекцию в легкой форме, 14% - в тяжелой, а 5% - в крайне тяжелой форме [8].

Из-за тяжести состояния около 10,2% [9] инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2 нуждаются в лечении в условиях отделений реанимации интенсивной терапии. Летальность при COVID-19 зависит от формы течения, особенностей организма больного, от проводимой терапии, и у больных, получающих терапию в условиях в отделения реанимации и интенсивной терапии, составляет примерно 49% [10].

Основной причиной поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии является острая гипоксическая дыхательная недостаточность, что составляет около 60-70% от всех госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии больных [11]. Данные о нуждаемости больных в искусственной вентиляции легких отличаются в разных странах и составляют от 29,3% (Китай) [12], 59% (Великобритания) [13], и до 89,9% (США) [14].

Существенный вклад в ухудшение состояния больного вносит системная воспалительная реакция (СВР) [15]. Потенцированный вирусом SARS-CoV-2 иммунный ответ, очевидно, выполняет главную роль в патогенезе и в клиническом течении. Часто противовирусный иммунный ответ носит гипертрофированный характер, характеризуется массовым выделением про- противовоспалительных цитокинов, с последующей лимфопенией и аномалиями гранулоцитов и моноцитов [16]. В итоге, конечным звеном иммунопатогенеза является инфицированные, сепсис, септический шок, а также полиорганная недостаточность [17].

Системное воспаление - универсальное патофизиологическое звено критических состояний, включает в себя медиаторный каскад взаимодействий про- и противовоспалительных цитокинов с нарушением их баланса [18]. При условии прогрессирования заболевания, гиперцитокинемия в конечном счёте реализуется в полиорганную недостаточность и может приводить к летальному исходу [19].

В настоящее время при оценке тяжести состояния больного и его иммунного статуса, в том числе и для принятия решения по дальнейшему его лечению, отечественные и зарубежные протоколы рекомендуют обратиться к традиционным уже зарекомендовавшим маркерам системного воспаления, таким как: C-реактивный белок, фибриноген, ферритин, количество лейкоцитов, нейтрофиллез, появление более юных форм лейкоцитов (сдвиг лейкоцитарной формулы влево) и лимфоцитов [20].

Публикаций по изучению u-CysC при новой коронавирусной инфекции в доступной нам литературе мы не нашли.

Известно, что чем интенсивнее иммунная реакция, тем тяжелее протекает COVID-19 [21,22]. В связи с этим, было бы полезно иметь доступный и надёжный лабораторный биомаркер, позволяющий объективно и своевременно определить прогноз течения COVID-19. Заблаговременно, ещё на субклиническом уровне, до начала органного повреждения, дифференцировать и/или прогнозировать возможные его клинические варианты развития, тем самым давая возможность заблаговременно назначить оптимальные схемы лечения.

Изучение современных литературных данных показывает, что CysC - заслуживающий доверия диагностико-прогностический биомаркер острого почечного повреждения (ОПП), уровень которого прямо коррелирует с тяжестью повреждения почек [23]. Чем хуже функционируют нефроны и больше прогрессирует патология почек, тем больше концентрация цистатина С в крови (s-CysC) и в моче (u-CysC) [24,25]. В настоящее время накоплен значительный опыт, свидетельствующий о повышении концентрации s-CysC при патологии почек, и что s-CysC не только повышается раньше креатинина сыворотки крови (SCr) при ОПП, но и снижается раньше SCr (p <0,001) [26]. Международная экспертная группа (International Survey on the Management of Acute Kidney Injury and Continuous Renal Replacement Therapies) по изучению ОПП в 2018 году сделала вывод, что необходимо использовать новые биомаркеры в повседневной клинической практике для верификации ОПП. Отмечалось, что наиболее распространённым (в 19% случаях) рутинным диагностическим лабораторным маркером ОПП нового поколения является CysC [27].

Полипептид CysC синтезируется с одинаковой скоростью всеми ядросодержащими клетками, 99% метаболизируется почками [28], а оставшееся количество CysC выделяется с мочой в неизменном виде [29]. Обладая малой молекулярной массой, CysC беспрепятственно фильтруется через почечный клубочковый фильтр [30–32], с последующей реабсорбцией и катаболизмом в проксимальном извитом канальце нефрона, без попадания в системный кровоток [33,34]. Вышеуказанная кинетика позволяет считать CysC практически идеальным неинвазивным биомаркером, позволяющим оценивать почечную функцию [35,36].

Хотя точные механизмы ещё неизвестны, накапливается значительный объем клинико-экспериментальных результатов, свидетельствующих о непосредственном участии CysC во многих иммунологических процессах, в том числе и при новой коронавирусной инфекции. При этом отмечается увеличение сывороточных и мочевых концентраций CysC на фоне полного благополучия почек [37,38].

Известно, что CysC, с одной стороны, синтезируется/регулируется различными воспалительными процессами, реагируя на различные эндогенные и экзогенные антигены, и, с другой стороны, CysC влияет на системный воспалительный процесс, индуцируя иммунные ответы [39].

В основу изобретения положена задача создания способа оценки риска наступления неблагоприятного исхода пневмонии тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19, обеспечивающего объективный маркер, позволяющий своевременно прогнозировать необходимость проведения активных лечебных мероприятий в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии [40].

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе оценки неблагоприятного исхода пневмонии тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19, по уровню u-CysC, определяют иммунотурбидиметрическим методом концентрации u-CysC в образцах мочи, собранной в течение первых 24 часов поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии, и, если концентрации u-CysC у больных превышают 0,86 мг/л, то прогнозируют неблагоприятный исход пневмонии тяжелого течения.

Полученный экспериментальный материал показал, что CysC - не только надёжный диагностико-прогностический биомаркер ОПП, но и может служить маркером выраженности иммунного ответа организма на новую коронавирусную инфекцию и прогнозировать развитие тяжёлого течения, что позволит заблаговременно внести коррекцию в терапию, в том числе, на ранних стадиях развития заболевания инициировать биологическую активную терапию и пульс-терапию.

Изобретение поясняется фиг.1, на которой показано значение AUC ROC s-CysC, u-CysC и SCr для прогнозирования неблагоприятного исхода (смерти).

В 1991 году (Collins AR. et al.) [41] лабораторно-экспериментальным методом оценивали ингибирующее действие рекомбинантного человеческого CysC на коронавирусы человека OC43 и 229e. Оказалось, что оба вируса ингибировались на 99% при концентрации CysC 0,1 мМ. Позитивные эффекты CysC связывали с его способностью подавлять папаин-подобные протеазы, являющиеся частью полимеразного комплекса коронавируса. Ингибировался коронавирус человека OC43 и 229e также при умеренных концентрациях CysC - 1-2 мкМ (физиологические концентрации CysC в биологических средах организма значительно ниже, например, в спиномозговой жидкости - 0,5 мкМ, в сыворотке крови - 0,1 мкМ).

Схожие результаты продемонстрированы в работе Collins AR. et al., 1998, где исследовалось влияние цистатина D (ингибитор цистеиновой протеазы слюны) на репликацию коронавирусов человека OC43 и 229e. После инкубирования коронавирусов человека OC43 и 229e с последующим добавлением рекомбинантного цистатина D, отмечалось существенное снижение репликации вируса до ICs0 0,8 пM (физиологическая норма в слюне человека в 0,12–1,9 пМ в слюне) для обеих штаммов вируса. Авторы заключили, что цистатин D - мощный ингибитор репликации коронавируса [42].

Опубликованы результаты исследований, показывающие противовирусное действие CysC и против других вирусов [43], таких как вирус простого герпеса типа 1 [44], вирус иммунодефицита человека [45], ротавирус [46].

Также, CysC изучали в качестве перспективного антивирусного препарата для ингибирования репликации пикорнавирусов [47].

В пилотное одноцентровое проспективное исследование были включены больные с пневмонией тяжёлого и крайне тяжелого течения COVID-19, проходящие лечение с сентября 2020 года по октябрь 2021 года в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Критерия включения:

- возраст от 18 до 80 лет;

- подтверждённый диагноз COVID-19: обнаружение в мазках со слизистой носо- и ротоглотки нуклеиновых кислот методом полимеразной цепной реакции; и/или наличие в крови антител, обнаруженных иммуноферментным анализом; характерная клинико-лабораторная картина, поражение легких, подтверждённое компьютерной томографией;

- признаки тяжелой пневмонии: наличие хотя бы одного из нижеперечисленных признаков: диспноэ (ЧДД > 30/мин), сатурация SpO2 ≤ 93%, индекс оксигенации ≤ 300 мм рт. ст., ажитация, угнетение сознание, гемодинамическая нестабильность (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление менее 60 мм рт.ст.), олиго-анурия, характерные для вирусного поражения картина при компьютерной томографии (КТ 3-4), лактат артериальной крови > 2 ммоль/л, два и более баллов по шкале qSOFA, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, требующая респираторной поддержки, в том числе высокопоточной оксигенотерапии и неинвазивной вентиляции легких, септический шок, полиорганная недостаточность.

Критерии исключения:

- наличие фоновых заболеваний почек и мочевыводящих путей, другие острые патологии внутренних органов и инфекционные нозологии, злокачественные новообразования, в том числе множественная миелома, гипер- или гипотиреоз;

- наличие в анамнезе оперативных вмешательств на сердце, аорте, и магистральных сосудах.

Все пациенты получали стандартную комплексную интенсивную терапию согласно актуальным на момент применения «Временным методическим рекомендациям: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)».

По клиническим исходам все больные были разделены на две группы:

1 группа: выздоровевшие больные – 55 человек;

2 группа: больные с летальным исходом – 17 человек.

Клиническая, лабораторная и инструментальная характеристика групп представлена в таблице 1.

Исследование проводилось с одобрением локального этического комитета при АНО ДПО «Московский медико-социальный институт им. Ф.П.Гааза», при соблюдении действующего законодательства РФ и в соответствии с этическим кодексом, задекларированном Всемирной медицинской ассоциацией (Хельсинкская декларация).

Все рутинные инструментальные и лабораторные исследования проводились согласно существующим стандартам и протоколам, а полученные результаты задокументированы. Все больные были проспективно прослежены с момента их госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии и до перевода в инфекционное отделение. Образцы венозной крови и мочи собирали одновременно, в течение первых 24 часов поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии, и в течении 10-20 минут доставлялись в лабораторию.

Концентрации u-CysC определяли иммунотурбидиметрическим методом на биохимическом автоматическом анализаторе AU 480 «Beckman Coulter, Inc., США» с использованием реактивов, произведенных DiaSys Diagnostic Sistems GmbH, Германия.

Первично клинико-лабораторные данные оценены с точки зрения описательной статистики, с последующим определением межгрупповой разницы. Статистически материал обрабатывали с использованием приложения «Excel 2013» к пакету Microsoft Office 2013 (Microsoft, США) и пакетов статистического анализа SPSS Statistics (IBM, США). Достоверность межгрупповых различий определяли непараметрическому U – критерию Манна-Уитни (Mann-Whitney U-test). Для определения взаимосвязи s-CysC, u-CysC и неблагоприятного исхода (смерть) использовали многомерную регрессию Кокса. Оптимальное пороговое значение для прогнозирования смерти, с определением чувствительности и специфичности определяли с помощью ROC кривой. Статистические показатели описывали следующим образом: Медиана (Ме), интерквартильный размах - первый - Q – (quartile) квартиль (Q1) и третий (Q3) - Q – (quartile) квартиль. Достоверными считались различия при их статистической значимости p <0,05.

В настоящее исследование были включены 72 пациентов с пневмонией тяжелого и крайне тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19, в том числе, 52 мужчин и 20 женщин, клиническая, лабораторная и инструментальная характеристика больных представлена в таблице №1.

Таблица 1. Клиническая, лабораторная и инструментальная характеристика больных
№	Показатели	Всего (n=72) Ме (Q1; Q3)*	Излеченные пациенты (n=55) Ме (Q1; Q3)*	Скончавшиеся пациенты (n=17) Ме (Q1; Q3)*	Манна-Уитни	p-value
1	Возраст, лет	48 (43;55)	47,5 (42;51)	55 (52;80)	U=90 Z=-2,59232595	0,009466
2	Мужчины/ женщины, n	72	46/14	6/6	-	-
3	Сроки поступления в стационар от начала заболевания, сут	7 (5;10)	7 (5;11)	7 (5;8)	U=130 Z=1,60968	0,107470
4	Сроки поступления в ОРИТ от начала заболевания, сут	10 (7;12)	9 (7;11)	10 (8;12)	U=192 Z=-0,06242	0,95022
5	Продолжительность лечения в ОРИТ, сутки	6 (4;10)	6 (4;10)	8 (6;13)	U=159 Z=-0,88422	0,37658
6	Шкала NEWS при поступлении в стационар, баллы	7 (7;8)	7 (7;8)	7 (7;8)	U=165 Z=-0,77392	0,43898
7	Тяжесть состояния по шкале CRB-65, баллы	1 (0;1)	0 (0;1)	1 (1;1)	U=116 Z=-2,13742	0,032564
8	Тяжесть состояния по шкале CURB, баллы	1 (0;1)	1 (0;1)	1 (1;2)	U=110,5 Z=-2,26781	0,023340
9	Тяжесть состояния по шкале SMRT-CO, баллы	4 (3;4)	4 (3;4)	4 (4;4)	U=155 Z=-1,18055	0,23778
10	Тяжесть состояния по шкале SMSRT-COP, баллы	4 (3;4)	4 (3;4)	4 (4;4)	U=151 Z=-1,27735	0,20147
11	Тяжесть состояния по шкале PORT(PSI), баллы	15 (0;30)	15 (0;30)	0 (0;40)	U=89,5 Z=-0,35807	0,720280
12	Тяжесть состояния по шкале SOFA, баллы	2 (2;3)	2 (1,5;3)	3 (2;3)	U=117 Z=-2,03311	0,042042
13	Тяжесть состояния по шкале qSOFA, баллы	1 (1;1)	1 (1;1)	1 (1;1)	U=171,5 Z=1,20176	0,22946
14	Тяжесть состояния по шкале APACHE II, баллы	5 (4;7)	5 (4;7)	5 (4;6)	U=194,5 Z=0,012567	0,98997
15	Степень поражения легких по КТ при поступлении в ОРИТ	4 (3;4)	4 (3;4)	4 (3;4)	U=142,5 Z=0,625257	0,531803
16	Гемоглобин, г/л	140 (133;149)	140 (133;149)	140 (128;154)	U=162,5 Z=-0,794389	0,426969
17	Эритроциты, 1012/л	4,81 (4,54;5,05)	4,81 (4,50;5,05)	4,6 (4,56;5,05)	U=184 Z=-0,26050	0,794473
18	Лейкоциты, тысяч Ед/мкл	9,1 (7,4;13,6)	9,2 (7,8;13,8)	8 (6;10,15)	U=129,5 Z=1,61261	0,10683
19	Лимфоциты, %	9 (5;15)	11 (4;16)	6 (5;9)	U=145 Z=1,23033	0,21857
20	Тромбоциты, тысяч Ед/мкл	226 (196;296)	268 (207,8;303)	181 (138;202)	U=65,5 Z=3,20042	0,00137
21	Общий белок, г/л	65 (62;71)	66 (62;72)	64 (62;66)	U=152 Z=1,05607483	0,29093
22	Мочевина, ммоль/л	6,3 (5;7,5)	5,8 (4,8;7,5)	6,7 (6,4;7,9)	U=147 Z=-1,17902195	0,23839
23	Креатинин, мкмоль/л	89 (79;97)	88 (77;96)	94 (83;99)	U=137,5 Z=-1,414835	0,157120
24	Цистатин С кровь, мг/л	1,32 (1,08;1,63)	1,31 (1,04;1,61)	1,695 (1,3;2,02)	U=95 Z=-2,46879	0,013550
25	Цистатин С моча, мг/л	0,28 (0,17;0,51)	0,25 (0,17;0,46)	0,94 (0,35;7,21)	U=105 Z=-2,22164	0,026308
26	СРБ, мг/л	96,9 (30,8;145,2)	101,6 (41,3;146,6)	89,4 (13,3;126,7)	U=156 Z=-0,95507	0,339544
27	Фибриноген, г/л	4,3 (3,4;6,84)	4,76 (3,5;8)	3,79 (3,3;4,08)	U=98,5 Z=2,39513	0,016615
28	Ферритин, мкг/л	684,5 (529,7;712,7)	671 (422,5;720,7)	681,7 (579,5;689,2)	U=94 Z=0,387332	0,698510
29	Прокальцитонин, нг/мл	0,5 (0,5;0,5)	0,5 (0,5;0,5)	0,5 (0,5;0,5)	U=162 Z=0,00	1,000000
30	D-димер, мг/л	0,46 (0,28;0,83)	0,46 (0,28;0,83)	0,43 (0,19;0,95)	U=189 Z=0,13664	0,89130
* - Q – (quartile) квартиль;

Лабораторно, методом полимеразной цепной реакцией COVID-19 идентифицировали у 47 больных. Антитела к вирусу SARS-CoV-2 в сыворотке крови выявлялись в следующем соотношении: LgM положительно-34, отрицательных-11, LgG-23 и 19 соответственно. От начала заболевания госпитализировались в стационар на 7,6±4,45 сутки, а в отделение реанимации и интенсивной терапии на 9,46±4,2 сутки. Смертность составил 19,4 % (n=14), а основными причинами смерти были: острая дыхательная недостаточность – 10, сепсис – 3, сердечная недостаточность – 1.

Уровни CysC в группе излеченных пациентов и в группе скончавшиеся пациентов статистически значимо различались. Концентрация s-CysC в первой группе 1,31 (1,04;1,61) мг/мл, а во второй группе 1,695 (1,3;2,02) мг/л (p=0,013550). Уровень u-CysC в первой группе 0,25 (0,17;0,46) мг/л, а во второй группе 0,94 (0,35;7,21) мг/л (p=0,026308).

Выявлены межгрупповые возрастные статистически значимые различия, группа скончавшихся больных была более возрастная (p=0,0094). Также, статистически значимо отличались количество тромбоцитов (p=0,001) и концентрация фибриногена (p=0,016) в крови.

Выявлены статистически достоверные межгрупповые отличия по количеству набранных баллов по шкалам CURB, p= 0,02334, CRB-65, p=0,032564 и SOFA, p=0,042042

По результатам многофакторного регрессионного анализа Кокса (таблица 2), статистически значимыми предикторами летального исхода оказались s-CysC 16,273 (95% ДИ, 2503-105,814), p=0,003 и u-CysC 1,281 (95% ДИ, 1,011-1,622), p=0,040.

Таблица 2. Многофакторный регрессионный анализ (Кокса) предикторов летального исхода*
Отобранные показатели	B*	SE**	p-value	Exp (B)***	ДИ 95,0%
Нижняя	Верхняя
s-CysC, мг/л	2,789	0,955	0,003	16,273	2,503	105,814
u-CysC, мг/л	0,247	0,121	0,040	1,281	1,011	1,622

* переменные за первые 24 ч поступления в ОРИТ **B – коэффициент; ***SE – стандартная ошибка; **** Exp (B) – экспонента.

Проведённый ROC-анализ (таблица 3) определил u-CysC (фиг.1) как наиболее значимый предиктор летального исхода c площадью под кривой ROC AUC 0,938 (95% ДИ, 0,867-1,000; p=0,000), c 90% чувствительностью и 90% специфичностью, что характеризирует качество модели как отличное.

Таблица 3. ROC-анализ значимости предикторов летального исхода*
Отобранные показатели	AUC ROC-кривой	p-value	95% ДИ	Пороговое значение	Чувствительность	Специфичность
Нижняя граница	Верхняя граница
s-CysC, мг/л	0,863	0,000	0,738	0,988	1,44	80	72
u-CysC, мг/л	0,938	0,000	0,867	1,000	0,86	90	90

* переменные за первые 24 ч поступления в ОРИТ

В настоящее время продолжается поиск факторов, связанных с клиническими исходами COVID-19 [48]. На наш взгляд, стоить обратить внимание на и u-CysC как на индикатор системного воспаления и тяжести течения COVID-19, не снижая его роли как надёжного биомаркера почечного повреждения.

Мы предполагаем, что статистически значимое увеличение концентраций u-CysC в группе скончавшихся больных связано с более выраженным системным воспалением и потенцированным последним усиленной продукцией ядросодержащими клетками CysC.

Однако, исключить частичную или, в ряде случаях, полную дисфункцию канальцевой системы, что нарушает канальцевую реабсорбцию CysC почках, не представляется пока возможным.

Отсутствие межгрупповой разницы концентраций распространённого маркера системного воспаления СРБ можно отчасти объяснить проводимой на дореанимационном этапе терапией, которая проводилось в 57,14% (n=28) случаях: биологически активной (актемра-6, олумиант-10) и гормональной (метипред-6, дексаметазон-22).

Многомерный регрессионный анализа Кокса определил u-CysC как наиболее независимый фактор, влияющий на скорость и факт наступления летального исхода.

Полученные нами результаты ROC-анализа свидетельствуют, что концентрации u-CysC, зафиксированные при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии, являются статистически значимыми предикторами неблагоприятного исхода (смерти) у больных с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19.

На основании вышесказанного можно сделать следующие выводы:

1. Концентрации u-CysC у больных с пневмонией тяжелого и крайне тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19 при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии в группе скончавшихся больных было статистически значимо выше по сравнению с группой излеченных: 0,94 (0,35;7,21) мг/л и 0,25 (0,17;0,46) мг/мл (p=0,026308);

2. u-CysC - независимый фактор, влияющий на скорость наступления неблагоприятного исхода (смерти) при пневмониях, ассоциированных с тяжелым и крайне тяжёлым течением COVID-19 c экспонентой (Exp (B)) 1,281 (95% ДИ, 1,011-1,1622), p=0,040;

3. u-CysC – отличный предиктор летального исхода при пневмониях, ассоциированных с тяжелым и крайне тяжёлым течением COVID-19: ROC AUC 0,938 (95%ДИ, 867-1,000; p=0,000), чувствительность 90%, специфичность 90%).

Пример №1 (летальный исход)

Больная Иванова 1929 г.р, поступила на лечение в ФГКУ «1586 ВКГ» МО РФ 27.09.2021 г. в 14 ч 59 мин, умерла 12.10.2021 г. в 14 ч 40 мин.

Анамнез: заболела остро 24.09.2021 когда появилась общая слабость, высокая температура тела (до 38,2 ºС), ломота в суставах, лечилась самостоятельно – принимала жаропонижающие препараты. 26.09.2022 г. появилось одышка в покое. 27.09.2021 вызвана бригада скорой медицинской помощи доставлена в приёмное отделение 1586 ВКГ, размещена в отделение реанимации и интенсивной терапии многофункционального медицинского центра.

Состояние при поступлении: тяжёлое, обусловлено проявлениями дыхательной недостаточности, интоксикационного синдрома. Сознание – умеренное оглушение, продуктивному контакту доступна с трудом в связи с выраженными проявлениями энцефалопатии. Отмечались периоды психомоторного возбуждения. Температур тела 37,2 °С. Нормостенического телосложения, нормального питания. Носовое дыхание свободное. Кожные покровы обычной окраски, сухие, тургор снижен. Слизистая глотки и зева не гиперемированы, миндалины обычной формы, лакуны чистые. Аускультативно дыхание жесткое, выслушиваются рассеянные разнокалиберные хрипы в нижних отделах с обеих сторон. При дыхании атмосферным воздухом через лицевую маску сатурация (SatO2) 86-87%. На фоне высокопоточной оксигенотерапии с потоком кислорода 25 л в минуту сатурация (SatO2) 95-96%. Число дыхательных движений – 22-24 в минуту. Артериальное давление – 120/60 мм рт. ст. Пульс 90 в 1 мин, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Язык сухой. Живот равномерно участвует в акте дыхания, мягкий, безболезненный во всех областях.

Лабораторно: u-CysC 7,17 мг/л.

Диагноз: Новая коронавирусная инфекция, подтвержденная (РНК SARS-CoV-2 положительный от 28.09.2021г.), крайне тяжёлое течение.

Учитывая прогрессирование поражения легочной ткани (>50% по данным КТ), нарастание признаков цитокинемии, явлений дыхательной недостаточности (SpO2 <93% при дыхании атмосферным воздухом), по жизненным показаниям принято решение о проведении противовоспалительной терапии (илсира 324 мг в/в), пульс-терапии ивепредом с оценкой уровня биомаркеров воспаления и контролем уровня трансаминаз.

Несмотря на проводимое лечение состояние пациентки ухудшалось. Прогрессировали проявления дыхательной недостаточности, интоксикационного синдрома, энцефалопатии.

09.10.2021 г. произведена смена антибактериальной терапии на меропенем.

В связи с прогрессированием дыхательной недостаточности 09.10.2021 г. выполнена интубация трахеи, осуществлён перевод на искусственную вентиляцию легких в условиях медикаментозной седации. Начата вазопрессорная поддержка норадреналином.

На фоне прогрессирования сердечно-сосудистой недостаточности 12.10.2021 г. в 14 ч 10 мин наступила остановка кровообращения-клиническая смерть (по кардиомонитору – фибрилляция желудочков с переходом в асистолию). Реанимационные мероприятия (непрямой массаж сердца, дефибрилляция 360 кДж дважды, искусственная вентиляция легких с кислородно-воздушной смесью (FiO2)100%, адреналин, атропин в/в дробно) в течение 30 мин без эффекта. 12.10.2021 г. в 14 ч 40 мин констатирована биологическая смерть.

Пример №2 (излеченный)

Больной Иванов, 1962 г.р., находился на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии ФГКУ «1586 ВКГ» Минобороны России 16.06.2021 г. в 17ч 00 мин по 21.06.2021 г.

Жалобы: на одышку при физической нагрузке, общую слабость.

Анамнез: заболела остро 11.06.2021 когда появилась выраженная общая слабость и высокая температура тела (до 39,1 ºС), лечилась самостоятельно – принимала жаропонижающие препараты. 16.06.2022 г. появилось одышка в покое. Самостоятельно обратился за медицинской помощью в приёмное отделение 1586 ВКГ, госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии многофункционального медицинского центра.

Объективно: Состояние тяжелое, стабильное обусловлено объемом поражения легочной ткани, дыхательной недостаточностью, синдромом общей инфекционной интоксикации. Сознание ясное, положение активное. Субъективно отмечает дальнейшее улучшение самочувствия. Температура тела 37,6 °С. Нормостенического телосложения, нормального питания. Носовое дыхание свободное. Слизистая глотки и зева незначительно гиперемированы, миндалины обычной формы, лакуны чистые. Перкуторно над легкими ясный легочный звук, аускультативно дыхание ослабленное везикулярное, над нижними отделами обоих легких выслушивается крепитация. Пульс 65 в 1 мин, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Артериальное давление 125/75 мм рт. ст. На фоне инсуфляции увлажненного кислорода через лицевую маску 10 л/мин на спине сатурация (SatO2) 96-97% в покое, число дыхательных движений 20 в мин. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот не вздут, равномерно участвует в акте дыхания, мягкий, безболезненный во всех областях. Печень и селезенка не пальпируются. Поколачивание поясничной области безболезненное с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное.

Лабораторно: u-CysC 0,2 мг/л.

Диагноз: Новая коронавирусная инфекция, подтвержденная (РНК SARS – CoV – 2 «+», ПЦР от 07.06.2021г.), тяжелое течение.

Осложнение: Двустороннее интерстициальное поражение легких, КТ 4. ДН II ст.

Пациент 21.06.2021 г. в средней степени тяжести для дальнейшего лечения переведён в 31 инфекционное отделение, 29.06.2021 г. выписан удовлетворительном состоянии.

Список литературы

1. United Nations. Naming the coronavirus disease (COVID-19) and the virus that causes it [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/naming-the-coronavirus-disease-(covid-2019)-and-the-virus-that-causes-it (accessed: 26.05.2022).

2. Burki T. The origin of SARS-CoV-2 // Lancet Infect. Dis. 2020. Vol. 20, № 9. P. 1018–1019.

3. World Health Organization. Weekly epidemiological update on COVID-19 [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---5-april-2022 (accessed: 26.05.2022).

4. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей [Electronic resource]. URL: https://rospotrebnadzor.ru/about/info/news_time/news_details.php?ELEMENT_ID=13566.

5. Parasher A. COVID-19: Current understanding of its Pathophysiology, Clinical presentation and Treatment // Postgrad. Med. J. 2021. Vol. 97, № 1147. P. 312–320.

6. Galanopoulos M. et al. COVID-19 pandemic: Pathophysiology and manifestations from the gastrointestinal tract // World J. Gastroenterol. 2020. Vol. 26, № 31. P. 4579–4588.

7. Calabrese F. et al. Pulmonary pathology and COVID-19: lessons from autopsy. The experience of European Pulmonary Pathologists // Virchows Arch. 2020. Vol. 477, № 3. P. 359–372.

8. Epidemiology Working Group for NCIP Epidemic Response C.C. for D.C. and P. [The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China]. // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2020. Vol. 41, № 2. P. 145–151.

9. Oliveira E. et al. ICU outcomes and survival in patients with severe COVID-19 in the largest health care system in central Florida // PLoS One / ed. El-Tahan M.R. 2021. Vol. 16, № 3. P. e0249038.

10. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China // JAMA. 2020. Vol. 323, № 13. P. 1239.

11. Phua J. et al. Intensive care management of coronavirus disease 2019 (COVID-19): challenges and recommendations // Lancet Respir. Med. 2020. Vol. 8, № 5. P. 506–517.

12. Wang Y. et al. Clinical Course and Outcomes of 344 Intensive Care Patients with COVID-19 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020. Vol. 201, № 11. P. 1430–1434.

13. Shovlin C.L., Vizcaychipi M.P. Implications for COVID-19 triage from the ICNARC report of 2204 COVID-19 cases managed in UK adult intensive care units // Emerg. Med. J. 2020. Vol. 37, № 6. P. 332–333.

14. Richardson S. et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area // JAMA. 2020. Vol. 323, № 20. P. 2052.

15. Maguire D. et al. Prognostic factors in patients admitted to an urban teaching hospital with COVID-19 infection // J. Transl. Med. 2020. Vol. 18, № 1. P. 354.

16. Rello J. et al. Update in COVID-19 in the intensive care unit from the 2020 HELLENIC Athens International symposium // Anaesth. Crit. Care Pain Med. 2020. Vol. 39, № 6. P. 723–730.

17. Yang L. et al. COVID-19: immunopathogenesis and Immunotherapeutics // Signal Transduct. Target. Ther. 2020. Vol. 5, № 1. P. 128.

18. Bone R.C. et al. Definitions for Sepsis and Organ Failure and Guidelines for the Use of Innovative Therapies in Sepsis // Chest. 1992. Vol. 101, № 6. P. 1644–1655.

19. Chakraborty R.K., Burns B. Systemic Inflammatory Response Syndrome // StatPearls. 2021.

20. Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 13.1 (17.11.2021).

21. Li Q. et al. Immune response in COVID-19: what is next? // Cell Death Differ. 2022.

22. Shi Y. et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses // Cell Death Differ. 2020. Vol. 27, № 5. P. 1451–1454.

23. Bagshaw S.M., Bellomo R. Cystatin C in acute kidney injury // Curr. Opin. Crit. Care. 2010. Vol. 16, № 6. P. 533–539.

24. Dharnidharka V.R., Kwon C., Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: A meta-analysis // Am. J. Kidney Dis. 2002. Vol. 40, № 2. P. 221–226.

25. Turk V. Cystatins: Biochemical and structural properties, and medical relevance // Front. Biosci. 2008. Vol. Volume, № 13. P. 5406.

26. Gharaibeh K.A. et al. Cystatin C Predicts Renal Recovery Earlier Than Creatinine Among Patients With Acute Kidney Injury // Kidney Int. Reports. 2018. Vol. 3, № 2. P. 337–342.

27. Digvijay K. et al. International Survey on the Management of Acute Kidney Injury and Continuous Renal Replacement Therapies: Year 2018 // Blood Purif. 2019. Vol. 47, № 1–3. P. 113–119.

28. Mussap M., Plebani M. Biochemistry and сlinical кole of рuman сystatin C // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2004. Vol. 41, № 5–6. P. 467–550.

29. Levey A., Inker L. Assessment of Glomerular Filtration Rate in Health and Disease: A State of the Art Review // Clin. Pharmacol. Ther. 2017. Vol. 102, № 3. P. 405–419.

30. Hall A. et al. Structural Basis for the Biological Specificity of Cystatin C // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270, № 10. P. 5115–5121.

31. Rawlings N.D., Barrett A.J. Evolution of proteins of the cystatin superfamily // J. Mol. Evol. 1990. Vol. 30, № 1. P. 60–71.

32. Brown W.M., Dziegielewska K.M. Friends and relations of the cystatin superfamily-new members and their evolution // Protein Sci. 2008. Vol. 6, № 1. P. 5–12.

33. Stevens L.A. et al. Assessing Kidney Function — Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354, № 23. P. 2473–2483.

34. Laterza O.F., Price C.P., Scott M.G. Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? // Clin. Chem. 2002. Vol. 48, № 5. P. 699–707.

35. Rodrigo E. et al. Measurement of renal function in pre-ESRD patients // Kidney Int. 2002. Vol. 61. P. S11–S17.

36. Каюков И.Г., Смирнов А.В. Э.В.Л. Цистатин с в современной медицине // Нефрология. 2012. Vol. 16, № 1. P. 22–39.

37. Hayn M. et al. Natural cystatin C fragments inhibit GPR15-mediated HIV and SIV infection without interfering with GPR15L signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. 2021. Vol. 118, № 3. P. e2023776118.

38. Kimura T. et al. Bunina bodies in motor and non-motor neurons revisited: A pathological study of an ALS patient after long-term survival on a respirator // Neuropathology. 2014. P. n/a-n/a.

39. Zi M., Xu Y. Involvement of cystatin C in immunity and apoptosis // Immunol. Lett. 2018. Vol. 196. P. 80–90.

40. Gross O. et al. COVID-19-associated nephritis: early warning for disease severity and complications? // Lancet. Elsevier Ltd, 2020. Vol. 395, № 10236. P. e87–e88.

41. Collins A.R., Grubb A. Inhibitory effects of recombinant human cystatin C on human coronaviruses. // Antimicrob. Agents Chemother. 1991. Vol. 35, № 11. P. 2444–2446.

42. Collins A.R., Grubb A. Cystatin D, a natural salivary cysteine protease inhibitor, inhibits coronavirus replication at its physiologic concentration // Oral Microbiol. Immunol. 1998. Vol. 13, № 1. P. 59–61.

43. Clemente V., D’Arcy P., Bazzaro M. Deubiquitinating Enzymes in Coronaviruses and Possible Therapeutic Opportunities for COVID-19 // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, № 10. P. 3492.

44. Björck L., Grubb A., Kjellén L. Cystatin C, a human proteinase inhibitor, blocks replication of herpes simplex virus. // J. Virol. 1990. Vol. 64, № 2. P. 941–943.

45. Bandivdekar A., Vernekar V., Velhal S. Evaluation of cystatin C activities against HIV // Indian J. Med. Res. 2015. Vol. 141, № 4. P. 423.

46. Nakamura S. et al. Enhanced Anti-Rotavirus Action of Human Cystatin C by Site-Specific Glycosylation in Yeast // Bioconjug. Chem. 2004. Vol. 15, № 6. P. 1289–1296.

47. Wernstedt I. Biochemical and Biophysical Research Communications, etc. // Ser. Rev. 1984. Vol. 10, № 4. P. 89–91.

48. Liu W. et al. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease // Chin. Med. J. (Engl). 2020. Vol. 133, № 9. P. 1032–1038.

Способ оценки неблагоприятного исхода пневмонии тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19, по уровню u-CysC, отличающийся тем, что определяют иммунотурбидиметрическим методом концентрации u-CysC в образцах мочи, собранных в течение первых 24 часов поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии, и если концентрации u-CysC у больных превышают 0,86 мг/л, то прогнозируют неблагоприятный исход пневмонии тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19.