Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству для лечения и/или профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 в виде капсулы, содержащей молнупиравир и вспомогательные вещества. 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции молнупиравира или его фармацевтически приемлемых солей для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Уровень техники

Вирусные заболевания дыхательных путей, такие как острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), вызывают массовые заболевания, которыми, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно заболевает каждый 3-4-й житель планеты. ОРВИ являются плохо контролируемыми инфекциям и характеризуются умеренно выраженным постоянным ростом. Многообразие возбудителей ОРВИ делает практически невозможным проведение столь масштабных профилактических мероприятий, как это делается в отношении вируса гриппа [1, 2].

В настоящее время особое место среди вирусных заболеваний занимает COVID-19, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2.

Коронавирусы (Coronaviridae) - это большое семейство РНК-содержащих вирусов, способных инфицировать человека и некоторых животных. Коронавирус SARS-CoV-2, являющийся возбудителем COVID-19, значительно отличается от ранее известных коронавирусов, в частности от вируса SARS-CoV-1 (а также MERS-CoV и других представителей семейства коронавирусов) как по строению, так и по степени вирулентности и воздействия на организм (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33024307/).

Международная классификация болезней 10-й пересмотр (МКБ-10) разделяет COVID-19 (коды МКБ-10: U07.1 и U07.2) и острые респираторные вирусные инфекции (коды МКБ-10: J00-J06; J20-J22), вызываемые вирусами гриппа типа А и В, респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), вирусом парагриппа, риновирусами, аденовирусами, человеческими метапневмовирусами, сезонными коронавирусами, как отдельные нозологические формы.

Для заболевания COVID-19 у взрослых характерно наличие клинических симптомов ОРВИ: повышение температуры тела, сухой кашель, одышка, чувство заложенности в грудной клетке, утомляемость, миалгия, спутанность сознания, тошнота, диарея, рвота. Особое внимание обращают на потерю обоняния, вкуса и, что существенно отличает COVID-19 от гриппа и других респираторных заболеваний, – нарушение тригеминальной чувствительности полости рта. Симптомы в дебюте инфекции могут не сопровождаться лихорадкой. Как правило, к 6–8-му дню болезни появляются одышка, лимфопения со снижением уровня Т-лимфоцитов, поражение периферических отделов легких. Неблагоприятный вариант развития заболевания сопровождается нарастанием дыхательной недостаточности, развитием ОРДС, системного васкулита, сепсиса с множественным тромбозом жизненно важных органов и летальным исходом.

Кроме того, клинические варианты и проявления COVID-19 включают пневмонию без дыхательной недостаточности, пневмонию с острой дыхательной недостаточностью (ОДН), мультисистемный воспалительный синдром (МВС) у детей, связанный с SARS-CoV-2, протекающий с симптоматикой неполного синдрома Кавасаки, а также гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом/синдромом активации макрофагов/гемофагоцитарным синдромом (ГФС), септический (инфекционно-токсический) шок, ДВС-синдром, тромбозы и тромбоэмболии, изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения, кожные сыпи.

Тяжелое течение может прогрессировать развитием нарушений гемостаза, цитокинового шторма, сепсиса, полиорганной недостаточности. Лимфопения и нарушение свертываемости крови являются одними из ключевых факторов тяжелого течения новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызываемой вирусом SARS-CoV-2.

Среди лекарственных средств, применяемых при вирусных инфекциях, приоритет принадлежит этиотропным препаратам, нарушающим различные фазы репликативного цикла вирусов.

Из уровня техники известно соединение молнупиравир – изопропиловый эфир N4-гидроксицитидина, имеющий следующую структурную формулу:

Ранее была продемонстрирована активность молнупиравира против вируса гриппа и коронавирусов, включая SARS, MERS и SARS-CoV-2 [3-5]. Предполагается, что противовирусное действие молнупиравира проявляется за счёт внесения ошибок копирования во время репликации вирусной РНК [3-4].

Из уровня техники известна фармацевтическая композиция молнупиравира, содержащая молнупиравир в виде твердого вещества, полиэтиленгликоль 400 в количестве 10%, Cremophor RH 40 в количестве 2,5% и воду [5].

С учетом высокой распространенности вирусных заболеваний, а также темпов распространения COVID-19 по всему миру, тяжести заболевания и количества летальных случаев, установленным фактам различных пост-ковидных осложнений у перенесших данное заболевание пациентов, существует огромная необходимость в эффективных средствах лечения и профилактики вирусных заболеваний, в том числе COVID-19, и их симптомов.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является расширение арсенала противовирусных лекарственных препаратов, включающее разработку новых эффективных композиций на основе молнупиравира.

Задача решается получением новых улучшенных высокоэффективных фармацевтических композиций молнупиравира.

Раскрытие сущности изобретения

Авторы изобретения получили новые улучшенные высокоэффективные фармацевтические композиции молнупиравира.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция молнупиравира для лечения и/или профилактики вирусных инфекций, в том числе вызываемые коронавирусами, содержащая молнупиравир или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества в следующем соотношении (% масс.):

Молнупиравир – 40-70%;

Наполнитель(ли) – 28-50%;

Скользящее(ие) вещество(ва) – 0,2-1%;

Смазывающее(ие) вещество(ва) – 0,2-1%.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая молнупиравир или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества в следующем соотношении (% масс.):

Молнупиравир – 49,5%;

Лактоза моногидрат – 49,5%;

Тальк – 0,5%;

Магния стеарат – 0,5%.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая молнупиравир или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества в следующем соотношении (% масс.):

Молнупиравир – 56,5%;

Микрокристаллическая целлюлоза – 42,37%;

Тальк – 0,28%;

Кальция стеарат – 0,85%.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая молнупиравир или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества в следующем соотношении (% масс.):

Молнупиравир – 53,76%;

Крахмал – 45,7%;

Тальк – 0,27%;

Стеариновая кислота – 0,27%.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая молнупиравир или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества в следующем соотношении (% масс.):

Молнупиравир – 63,29%;

Мальтодекстрин – 34,81%;

Тальк – 0,95%;

Магния стеарат – 0,95%.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая молнупиравир или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества в следующем соотношении (% масс.):

Молнупиравир – 50,76%;

Маннитол – 48,22%;

Тальк – 0,51%;

Кальция стеарат – 0,51%.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая молнупиравир или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества в следующем соотношении (% масс.):

Молнупиравир – 54,95%;

Крахмал прежелатинизированный – 43,95%;

Тальк – 0,55%;

Стеариновая кислота – 0,55%.

Предметом настоящего изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее одну из вышеуказанных фармацевтических композиций.

В одном из вариантов настоящего изобретения один или несколько наполнителей в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из лактозы моногидрата, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, мальтодекстрина, маннитола, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, и полимеров, выбранных из группы, состоящей из поливинилпирролидона, соповидона, полиэтиленгликолей, сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, поливинилацетата, поли(этилакрилата, -метилметакрилата) 2:1, поли(этилакрилата, -метилакрилата, триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,2, поли(этилакрилата, -метилакрилата, -триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,1, производных структурированной полиакриловой кислоты, природных камедей, таких как ксантановая камедь и их смесей.

В одном из вариантов настоящего изобретения в качестве скользящего вещества в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению используется тальк.

В одном из вариантов настоящего изобретения одно или несколько смазывающих веществ в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из магния стеарата, кальция стеарата и/или стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению обладают улучшенными свойствами по сравнению с фармацевтическими композициями из уровня техники.

Таким образом, техническими результатами настоящего изобретения являются:

- расширение арсенала лекарственных средств для лечения вирусных заболеваний и их симптомов;

- расширение арсенала лекарственных средств для лечения COVID-19 и ее симптомов, обусловленной различными штаммами вируса SARS-CoV-2;

- повышенная противовирусная активность фармацевтических композиций по настоящему изобретению;

- сниженная частота возникновения и интенсивности побочных эффектов;

- улучшенная стабильность при хранении фармацевтических композиций по настоящему изобретению;

- сниженная гигроскопичность фармацевтических композиций по настоящему изобретению.

Авторами настоящего изобретения неожиданно было выявлено, что фармацевтические композиции и лекарственные средства по настоящему изобретению обладают повышенной эффективностью в лечении COVID-19 и ее симптомов, , сокращая длительность и уменьшая тяжесть заболевания.

Дополнительно широкий спектр фармакологической активности фармацевтических композиций и лекарственных средств по настоящему изобретению дает возможность сократить дозы и количество вводимых в комплексе с ним препаратов, что позволяет снизить частоту возможных побочных явлений.

Поставленная задача решается, а технический результат достигается путем использования фармацевтических композиций и лекарственных средств по настоящему изобретению в терапии вирусных заболеваний, в том числе COVID-19 и ее симптомов.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в форме капсулы или таблетки.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от 1 до 99% масс. молнупиравира, включая каждое промежуточное значение, например 10, 11, 12, 13, 14, 15 и далее, 95, 96, 97, 98 или 99% масс. молнупиравира. В частности, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% масс.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от 1 до 80% масс. наполнителя(ей), включая 1, 2, 3, 4, 5, 6 и так далее, 78, 79 или 80 %масс. наполнителей.

В одном из вариантов настоящего изобретения оболочка капсул содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

В одном из вариантов настоящего изобретения оболочка капсул содержит желатин.

В одном из вариантов настоящего изобретения оболочка капсул содержит крахмал.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в твердой форме. В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в форме капсулы, содержащей 25 мг молнупиравира.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в форме капсулы, содержащей 50 мг молнупиравира.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в форме капсулы, содержащей 100 мг молнупиравира.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в форме капсулы, содержащей 200 мг молнупиравира.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в форме капсулы, содержащей 400 мг молнупиравира.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в форме капсулы, содержащей 600 мг молнупиравира.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в форме капсулы, содержащей 800 мг молнупиравира.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в форме капсулы или таблетки, содержащей от 800 до 3200 мг молнупиравира, в том числе 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1800, 2000, 2400, 2600, 2800, 3000 и 3200 мг молнупиравира.

В одном из вариантов суточная доза составляет от 25 до 3200 мг молнупиравира. Она может быть разделена на несколько дозированных форм, или быть представлена одной дозированной формой, содержащей суточную дозу. В качестве указанных дозированных форм могут выступать любая дозированная форма, упоминаемая в настоящем изобретении, например, капсулы или таблетки.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в форме таблетки.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственное средство выполнены в форме капсулы.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит дезинтерант(ы) в количестве 0-25 масс.%.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит связующее(ие) вещество(ва) в количестве 0-6 масс.%.

В одном из вариантов настоящего изобретения в качестве связующего вещества используется гидроксипропилцеллюлоза.

В одном из вариантов настоящего изобретения в качестве дезинтегранта используется кроскармеллоза натрия.

В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться (не ограничиваясь указанным) перорально, местно.

Лекарственные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются указанным: таблетки, капсулы, саше и другие лекарственные формы.

Терапевтическая дозировка активной фармацевтической композиции по настоящему изобретению у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности, возраста, пола и стадии заболевания пациента.

В одном из вариантов настоящего изобретения вирусное заболевание относится к вирусным заболеваниям дыхательных путей.

В одном из вариантов настоящего изобретения вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.

В одном из вариантов настоящего изобретения вирусное заболевание вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D.

В одном из вариантов настоящего изобретения вирусное заболевание вызвано коронавирусом.

В одном из вариантов настоящего изобретения вирусное заболевание относится к коронавирусной инфекции COVID-19.

В одном из вариантов настоящего изобретения вирусное заболевание относится к коронавирусной инфекции COVID-19, в том числе включает случаи длительной персистенции вируса (long COVID).

В одном из вариантов настоящего изобретения COVID-19 протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме.

В одном из вариантов настоящего изобретения COVID-19 протекает с проявлениями пневмонии и/или тяжелого острого респираторного дистресс синдрома.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы COVID-19 затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, мочевыделительную, покровную, эндокринную, нервную, репродуктивную системы организма, органы желудочно кишечного-тракта и панкреатогепатобилиарной системы и/или систему гемостаза.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы COVID-19 относятся к респираторным симптомам, включая одышку, кашель; сердечно-сосудистым симптомам, включая стеснение в груди, боль в груди, пальпитацию; генерализованным симптомам, включая усталость, проявления астенического синдрома, жар, боль; неврологическим симптомам, включая когнитивные нарушения, в том числе мозговой туман, потерю концентрации или проблемы с памятью, головную боль, нарушение сна; симптомы периферической нейропатии, в том числе покалывания и онемение, головокружение, делирий; симптомам ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею, анорексию и снижение аппетита; скелетно-мышечным симптомам, включая боль в суставах, боль в мышцах; психологическим/психиатрическим симптомам, включая симптомы депрессии, симптомы беспокойства; ЛОР симптомам, включая тиннитус, боль в ушах, боль в горле, головокружение, потерю вкуса и/или запаха; дерматологическим симптомам, включая кожную сыпь; проблемам работы почек, обострению хронических заболеваний, симптомам ОРВИ, изменению психологического статуса, психосоматическим расстройствам, гематологическим нарушениям, гормональному дисбалансу, неврологическим расстройствам, резкому снижению устойчивой физической нагрузки, в том числе неспособности тренироваться, быть активным, гипергликемии, мультисистемному воспалительному синдрому, аутоиммунным процессам.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы ОРВИ представляют собой лихорадку, озноб, слабость, кашель, насморк, чихание, першение в горле и заложенность носа, миалгию.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные изменения психологического статуса представляют собой повышенную возбудимость, депрессию, тревогу, нарушение сна, бессонницу, недосыпание, замкнутость, подавленное настроение, апатию, потерю интереса к окружающему.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные психосоматические расстройства представляют собой дыхательный невроз, термоневроз, панические атаки.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные расстройства дыхательной системы представляют собой одышку, затрудненное дыхание, гипоксию, в том числе гипоксемию.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные гематологические нарушения представляют собой нарушения свертываемости крови.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные хронические заболевания выбраны из группы, включающей заболевания сердца, органов дыхания, пищеварительной системы, почек, печени, эндокринной системы, в том числе сахарный диабет.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные неврологические расстройства представляют собой головную боль, головокружение, проблемы с памятью.

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.

Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.

Термин «лекарственное начало», «лекарственная субстанция», «лекарственное вещество» означает физиологически активное вещество (действующее вещество) синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

Термин «лекарственное средство» означает вещество (или комбинацию веществ), вступающее в контакт с организмом человека или животного, проникающее в органы и ткани организма человека или животного, и предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.

Термин «лекарственный препарат», «препарат» означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для лечения и профилактики заболевания.

Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.

Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» в контексте настоящего изобретения характеризует вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.

«Фармацевтическая композиция» в контексте настоящего изобретения обозначает композицию, включающую в себя активное вещество и, по крайней мере, одно из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, применяемых в данной области техники, где «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» в контексте настоящего изобретения выбрано из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых носителей, вспомогательных средств, таких как растворители, разбавители, консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, антисептики, анестетики, солюбилизаторы, буферные агенты, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Фармацевтическая композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например, производные целлюлозы, в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей и разбавителей являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие, например, как оливковое масло) и органические сложные эфиры (такие, например, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция, крахмал картофельный, мальтодекстрин и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль. Примерами скользящих агентов являются кремния диоксид коллоидный, крахмал, тальк и тому подобное.

Термин «наполнитель» или «разбавитель» означает вспомогательные вещества, используемые для придания твердым лекарственным формам заданного объема или массы. В качестве наполнителей могут быть использованы крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар), магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (МЦК), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, декстрин, мальтодекстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин, крахмал прежелатинизированный и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «связывающие» означает вещества, входящие в состав таблетируемой или капсульной массы для придания ей необходимых технологических свойств. В качестве связывающих веществ используются вода, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «разрыхлитель» означает вещества, использующиеся для улучшения распадаемости или растворения, обеспечивая механическое разрушение таблеток или капсул в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлитель может быть представлен одним или несколькими из числа микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, крахмала, пектина, желатина, амилопектина, ультраамилопектина, агар-агар, альгиновой кислоты, калия и натрия альгината, твин-80 и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «скользящее вещество» означает вспомогательные вещества, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования, а также капсул на этапе капсулирования для улучшения текучести гранул или порошка за счет уменьшения трения между частицами. Скользящее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа крахмала, талька, полиэтиленоксида-4000, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «смазывающее вещество» или «лубрикант» означает вспомогательные вещества, способствующие уменьшению силы трения между поверхностью таблетки и стенками кюветы пуансона, в которой таблетка формируется, а также снижению адгезии капсульной массы к узлам автоматической капсульной машины, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования или капсул на этапе капсулирования. Смазывающее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, стеарил фумарата натрия, полиэтиленгликоля (с молекулярной массой свыше 3350), лаурилсульфата натрия, талька, минерального масла, лейцина и полоксамера и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат (снимают симптомы) этим веществом или композицией.

Выражение «находится в твердой форме» в данном контексте характеризует фармацевтические композиции и лекарственные средства твердой, плотной или вязкой консистенции, в которых частицы не могут свободно перемещаться, а могут только совершать малые колебания около положения равновесия, при этом частицы активно взаимодействуют между собой.

Термин активная фармацевтическая субстанция (АФС) в контексте настоящего изобретения означает продукт синтеза, содержащий любое вещество или смесь веществ синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, предназначенный для производства лекарственных средств, который в процессе производства лекарственного средства (препарата) становится активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие продукты предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни, или для воздействия на структуру или функцию организма.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.

Термины «содержащий», «содержит» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические композиции и лекарственные средства включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.

Термин «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. "Эффективное количество" может изменяться в зависимости от заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания, возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов.

Термин «дозировка», используемый здесь, характеризует содержание одного или нескольких действующих веществ в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственной формой либо для некоторых видов лекарственных форм количество высвобождаемого из лекарственной формы действующего вещества за единицу времени.

Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.

Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относятся: а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния или заболевания.

Используемый в тексте термин «примерно» обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.

Термин «ОРВИ» означает острые респираторные вирусные инфекции, которые относятся к группе клинически и морфологически подобных острых воспалительных заболеваний органов дыхания, возбудителями которых обычно являются вирусы, тропные к респираторному эпителию.

Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1. Получение фармацевтических композиций по настоящему изобретению

Готовили композиции молнупиравира по настоящему изобретению в форме капсул согласно составам, приведенным в Таблице 1.

Таблица 1. Составы фармацевтических композиций молнупиравира по настоящему изобретению

Состав	Компонент №1 (количество в мг / % на капсулу)	Компонент №2 (количество в мг / % на капсулу)	Компонент №3 (количество в мг / % на капсулу)	Компонент №4 (количество в мг / % на капсулу)
1	Молнупиравир 200 мг / 49,5 %	Лактоза моногидрат 200 мг / 49,5 %	Тальк 2 мг / 0,5 %	Магния стеарат 2 мг / 0,5 %
2	Молнупиравир 200 мг / 56,5 %	Микрокристалли-ческая целлюлоза 150 мг / 42,37 %	Тальк 1 мг / 0,28 %	Кальция стеарат 3 мг / 0,85 %
3	Молнупиравир 200 мг / 53,76 %	Крахмал картофельный 170 мг / 45,7 %	Тальк 1 мг / 0,27 %	Стеариновая кислота 1 мг / 0,27 %
4	Молнупиравир 200 мг / 63,29 %	Мальтодекстрин 110 мг / 34,81 %	Тальк 3 мг / 0,95 %	Магния стеарат 3 мг / 0,95 %
5	Молнупиравир 200 мг / 50,76 %	Маннитол 190 мг / 48,22 %	Тальк 2 мг / 0,51 %	Кальция стеарат 2 мг / 0,51 %
6	Молнупиравир 200 мг / 54,95 %	Крахмал прежелатинизиро-ванный 160 мг / 43,95 %	Тальк 2 мг / 0,55 %	Стеариновая кислота 2 мг / 0,55 %
7	Молнупиравир 200 мг / 50,89 %	Микрокристалли-ческая целлюлоза 150 мг / 38,17 %	Кроскармеллоза натрия 40 мг / 10,18%	Магния стеарат 3 мг / 0,76 %
8	Молнупиравир 200 мг / 55,10 %	Микрокристалли-ческая целлюлоза 150 мг / 41,32 %	Гидроксипропил-целлюлоза 10 мг / 2,75 %	Магния стеарат 3 мг / 0,83 %

Композиции молнупиравира по настоящему изобретению готовили согласно следующей методике.

Сначала взвешивали компоненты №№ 1,2,3 и 4 (см. Таблицу 1) и просеивали компоненты 1 и 2 через сито диаметром 0,8 мм. Затем компоненты 1,2 и 3 загружали в ёмкость для смешивания и перемешивали в течение времени, необходимого для однородного смешивания молнупиравира со вспомогательными веществами. Потом к полученной смеси добавляли компонент 4 и опудривали в течение 3-5 минут.

Полученную смесь для капсулирования загружали в автоматическую машину для наполнения капсул с установленной оснасткой для твердых желатиновых капсул «0». Полученные капсулы упаковывали, используя белый/прозрачный ПВХ и алюминиевую фольгу.

Также фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть выполнены в форме таблеток, в форме гранул, порошка для растворения, или в форме жидких лекарственных форм с использованием подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Пример 2. Стабильность композиций по настоящему изобретению

Стабильность композиций по настоящему изобретению определяли согласно методу ускоренного старения. Все образцы хранили в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере в условиях ускоренных испытаний – при хранении при 40°С и влажности 65%. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.

Согласно результатам измерений, композиции по настоящему изобретению обладали повышенной стабильностью.

Настоящее изобретение не ограничивается представленными примерами, которые приведены лишь в качестве иллюстрации настоящего изобретения.

Список цитируемой литературы

1. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Особенности клиники и лечения острых респираторных вирусных инфекций в практике врача-терапевта. Врач. 2014; 8: 44-7.

2. Лыткина И.Н., Малышев Н.А. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения. Клиническая инфектология и паразитология. 2015; 2 (13): 117-24.

3. Toots, M., Yoon, J. J., Cox, R. M., Hart, M., Sticher, Z. M., Makhsous, N., ... & Plemper, R. K. (2019). Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia. Science translational medicine, 11(515).

4. Toots, M., Yoon, J. J., Hart, M., Natchus, M. G., Painter, G. R., & Plemper, R. K. (2020). Quantitative efficacy paradigms of the influenza clinical drug candidate EIDD-2801 in the ferret model. Translational Research, 218, 16-28.

5. Sheahan, T. P., Sims, A. C., Zhou, S., Graham, R. L., Pruijssers, A. J., Agostini, M. L., ... & Baric, R. S. (2020). An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice. Science translational medicine, 12(541).

Лекарственное средство для лечения и/или профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 в виде капсулы, содержащее молнупиравир и вспомогательные вещества в следующем соотношении (% масс.):

молнупиравир	40-70
лактозы моногидрат	28-50
тальк	0,2-1
магния стеарат	0,2-1
кроскармеллоза натрия	1,6-8,0