Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает конкретные соединения, указанные в п. 1 формулы изобретения, и фармацевтическую композицию на их основе. Технический результат – соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении Bcl-2. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 7 табл., 311 пр.

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 62/486,965 и 62/572,417, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[2] Предоставлены некоторые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать антиапоптотические белки семейства Bcl–2 и могут быть полезны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, или иммунных и аутоиммунных заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[3] Гиперпролиферативные заболевания, такие как рак и воспаление, привлекают научное сообщество с точки зрения предоставления терапевтических эффектов. В связи с этим были предприняты усилия для идентификации и выявления конкретных механизмов, которые играют роль в распространении заболеваний.

[4] Белок–белковые взаимодействия (ББВ) контролируют многие биологические процессы, такие как пролиферация, рост, дифференцировка, передача сигнала и апоптоз клеток. Аномальная регуляция ББВ приводит к различным заболеваниям. Таким образом, ББВ представляют собой важный класс молекулярных мишеней для новых видов лечения человека.

[5] Семейство белков В–клеточной лимфомы–2 (Bcl–2) играет центральную роль в регуляции апоптоза, который жизненно важен для правильного развития тканей и клеточного гомеостаза. Апоптоз происходит через активацию двух разных путей. Внешний путь запускается активацией внутреннего пути с участием членов семейства белков Bcl–2. Белок семейства Bcl–2 включает антиапоптотические белки, такие как Bcl–2, Bcl–X_L и Mcl–1, и проапоптотические белки, включая Bid, Bim, Bad, Bak и Bax.

[6] Во многих случаях оказывается, что антиапоптотические члены семейства Bcl–2 активируются при раковых заболеваниях и связаны со стадией заболевания и прогнозом. Следовательно, белки Bcl–2 исследуются как потенциальные терапевтические мишени для лекарственного средства, которые включают, например, Bcl–2 и Bcl–X_L. Экспрессия белков Bcl–2 является независимым показателем плохого прогноза при опухолях, включая хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легкого (SCLC). При других опухолях, таких как колоректальный рак, экспрессия Bcl–X_L связана со степенью и стадией, и при гепатоцеллюлярном раке экспрессия Bcl–X_L является независимым маркером наихудшей общей и безрецидивной выживаемости.

[7] Следовательно, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении Bcl–2, будет полезно для профилактики или лечения рака. В этом отношении предоставлен новый класс ингибиторов Bcl–2. Хотя ингибиторы Bcl–2 были описаны в области техники, например, в WO 2011149492, многие страдают от короткого периода полувыведения или токсичности. Следовательно, существует потребность в новых ингибиторах Bcl–2, которые обладают по меньшей мере одним преимущественным свойством, выбранным из активности, стабильности, селективности, токсичности, фармакодинамических и фармакокинетических свойств, в качестве альтернативы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. В этом отношении предоставлен новый класс ингибиторов Bcl–2.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[8] В настоящем документе раскрыты некоторые новые соединения, их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтические композиции, и их применение в качестве фармацевтических средств.

[9] В одном аспекте в настоящем документе раскрыто соединение формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

L¹,L²,L³ и L⁴ независимо выбраны из –(CR^CR^D)_u–, –(CR^CR^D)_uO(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^A(CR^CR^D5)_t–, –(CR^CR^D)_uS(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(=NR^E)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(S)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)O(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uOC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)NR^A(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(O)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(=NR^E)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^BC(=NR^E)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(=NR^E)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(S)NR^A(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(S)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(S)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(O)_r(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(O)_rNR^A(CR^CR^D)_t–, –(CR^C5R^D5)_uNR^AS(O)_r(CR^CR^D)_t– и –(CR^CR^D)_uNR^AS(O)_rNR^B(CR^CR^D)_t–;

Q¹ и Q² независимо выбраны из арила и гетероарила, где арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

Q³ выбран из арила, C_3–10 циклоалкила, гетероарила и гетероциклила, где арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

когда Q³ представляет собой C_3–10 циклоалкил, Y¹, Y² и Y³ независимо выбраны из (CR^6aR^6b)_o, где циклоалкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

когда Q³ представляет собой гетероарил, Y¹, Y² и Y³ независимо выбраны из связи, C, N, O и S, где гетероарил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R^X;

когда Q³ представляет собой гетероциклил, Y¹, Y² и Y³ независимо выбраны из (CR^6aR^6b)_o, N, O и S, где гетероциклил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

X¹ и X² независимо выбраны из C и N;

X³ выбран из CR^4cR^4d и O;

Y⁴ выбран из С и N;

Z выбран из С и N;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A1R^B1, –OR^A1, –C(O)R^A1, –C(=NR^E1)R^A1, –C(=N–OR^B1)R^A1, –C(O)OR^A1, –OC(O)R^A1, –C(O)NR^A1R^B1, –NR^A1C(O)R^B1, –C(=NR^E1)NR^A1R^B1, –NR^A1C(=NR^E1)R^B1, –OC(O)NR^A1R^B1, –NR^A1C(O)OR^B1, –NR^A1C(O)NR^A1R^B1, –NR^A1C(S)NR^A1R^B1, –NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, –S(O)_rR^A1, –S(O)(=NR^E1)R^B1, –N=S(O)R^A1R^B1, –S(O)₂OR^A1, –OS(O)₂R^A1, –NR^A1S(O)_rR^B1, –NR^A1S(O)(=NR^E1)R^B1, –S(O)_rNR^A1R^B1, –S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, –NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1, –NR^A1S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, –P(O)R^A1R^B1 и –P(O)(OR^A1)(OR^B1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

каждый R² независимо выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A2R^B2, –OR^A2, –C(O)R^A2, –C(=NR^E2)R^A2, –C(=N–OR^B2)R^A2, –C(O)OR^A2, –OC(O)R^A2, –C(O)NR^A2R^B2, –NR^A2C(O)R^B2, –C(=NR^E2)NR^A2R^B2, –NR^A2C(=NR^E2)R^B2, –OC(O)NR^A2R^B2, –NR^A2C(O)OR^B2, –NR^A2C(O)NR^A2R^B2, –NR^A2C(S)NR^A2R^B2, –NR^A2C(=NR^E2)NR^A2R^B2, –S(O)_rR^A2, –S(O)(=NR^E2)R^B2, –N=S(O)R^A2R^B2, –S(O)₂OR^A2, –OS(O)₂R^A2, –NR^A2S(O)_rR^B2, –NR^A2S(O)(=NR^E2)R^B2, –S(O)_rNR^A2R^B2, –S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, –NR^A2S(O)₂NR^A2R^B2, –NR^A2S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, –P(O)R^A2R^B2 и –P(O)(OR^A2)(OR^B2), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A3R^B3, –OR^A3, –C(O)R^A3, –C(=NR^E3)R^A3, –C(=N–OR^B3)R^A3, –C(O)OR^A3, –OC(O)R^A3, –C(O)NR^A3R^B3, –NR^A3C(O)R^B3, –C(=NR^E3)NR^A3R^B3, –NR^A3C(=NR^E3)R^B3, –OC(O)NR^A3R^B3, –NR^A3C(O)OR^B3, –NR^A3C(O)NR^A3R^B3, –NR^A3C(S)NR^A3R^B3, –NR^A3C(=NR^E3)NR^A3R^B3, –S(O)_rR^A3, –S(O)(=NR^E3)R^B3, –N=S(O)R^A3R^B3, –S(O)₂OR^A3, –OS(O)₂R^A3, –NR^A3S(O)_rR^B3, –NR^A3S(O)(=NR^E3)R^B3, –S(O)_rNR^A3R^B3, –S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, –NR^A3S(O)₂NR^A3R^B3, –NR^A3S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, –P(O)R^A3R^B3 и –P(O)(OR^A3)(OR^B3), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

R^4a, R^4b, R^4c и R^4d независимо выбраны из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A4R^B4, –OR^A4, –C(O)R^A4, –C(=NR^E4)R^A4, –C(=N–OR^B4)R^A4, –C(O)OR^A4, –OC(O)R^A4, –C(O)NR^A4R^B4, –NR^A4C(O)R^B4, –C(=NR^E4)NR^A4R^B4, –NR^A4C(=NR^E4)R^B4, –OC(O)NR^A4R^B4, –NR^A4C(O)OR^B4, –NR^A4C(O)NR^A4R^B4, –NR^A4C(S)NR^A4R^B4, –NR^A4C(=NR^E4)NR^A4R^B4, –S(O)_rR^A4, –S(O)(=NR^E4)R^B4, –N=S(O)R^A4R^B4, –S(O)₂OR^A4, –OS(O)₂R^A4, –NR^A4S(O)_rR^B4, –NR^A4S(O)(=NR^E4)R^B4, –S(O)_rNR^A4R^B4, –S(O)(=NR^E4)NR^A4R^B4, –NR^A4S(O)₂NR^A4R^B4, –NR^A4S(O)(=NR^E4)NR^A4R^B4, –P(O)R^A4R^B4 и –P(O)(OR^A4)(OR^B4), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

или "R^4a и R^4b" или "R^4c и R^4d" вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3–7–членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^5a независимо выбран из C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

R^5b выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A5R^B5, –OR^A5, –C(O)R^A5, –C(=NR^E5)R^A5, –C(=N–OR^B5)R^A5, –C(O)OR^A5, –OC(O)R^A5, –C(O)NR^A5R^B5, –NR^A5C(O)R^B5, –C(=NR^E5)NR^A5R^B5, –NR^A5C(=NR^E5)R^B5, –OC(O)NR^A5R^B5, –NR^A5C(O)OR^B5, –NR^A5C(O)NR^A5R^B5, –NR^A5C(S)NR^A5R^B5, –NR^A5C(=NR^E5)NR^A5R^B5, –S(O)_rR^A5, –S(O)(=NR^E5)R^B5, –N=S(O)R^A5R^B5, –S(O)₂OR^A5, –OS(O)₂R^A5, –NR^A5S(O)_rR^B5, –NR^A5S(O)(=NR^E5)R^B5, –S(O)_rNR^A5R^B5, –S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, –NR^A5S(O)₂NR^A5R^B5, –NR^A5S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, –P(O)R^A5R^B5 и –P(O)(ORA5)(ORB5), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

каждый R^6a и R^6b независимо выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, –NR^A6R^B6, –OR^A6, –C(O)R^A6, –C(=NR^E6)R^A6, –C(=N–OR^B6)R^A6, –C(O)OR^A6, –OC(O)R^A6, –C(O)NR^A6R^B6, –NR^A6C(O)R^B6, –C(=NR^E6)NR^A6R^B6, –NR^A6C(=NR^E6)R^B6, –OC(O)NR^A6R^B6, –NR^A6C(O)OR^B6, –NR^A6C(O)NR^A6R^B6, –NR^A6C(S)NR^A6R^B6, –NR^A6C(=NR^E6)NR^A6R^B6, –S(O)_rR^A6, –S(O)(=NR^E6)R^B6, –N=S(O)R^A6R^B6, –S(O)₂OR^A6, –OS(O)₂R^A6, –NR^A6S(O)_rR^B6, –NR^A6S(O)(=NR^E6)R^B6, –S(O)_rNR^A6R^B6, –S(O)(=NR^E6)NR^A6R^B6, –NR^A6S(O)₂NR^A6R^B6, –NR^A6S(O)(=NR^E6)NR^A6R^B6, –P(O)R^A6R^B6 и –P(O)(OR^A6)(OR^B6), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

или R^6a и R^6b вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3–7–членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^A, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^B, R^B1, R^B2, R^B3, R^B4, R^B5 и R^B6 независимо выбран из водорода, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

или каждый "R^A и R^B", "R^A1 и R^B1", "R^A2 и R^B2", "R^A3 и R^B3", "R^A4 и R^B4", "R^A5 и R^B5" и "R^A6 и R^B6" вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют 4–12–членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^C и R^D независимо выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X;

или R^C и R^D вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют 3–12–членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X;

каждый R^E, R^E1, R^E2, R^E3, R^E4, R^E5 и R^E6 независимо выбран из водорода, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, –S(O)_rR^a1, –C(O)R^a1, C(O)OR^a1, –C(O)NR^a1R^b1 и –S(O)_rNR^a1R^b1, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^Y;

каждый R^X независимо выбран из водорода, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, галогена, CN, NO₂, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tOR^b1, –(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, –(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, –(CR^c1R^d1)_tC(=N–OR^b1)R^a1, –(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, –(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, –(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, –(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, –(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, –(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, –(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, –(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, –(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, –(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 и –(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^Y;

каждый R^a1 и каждый R^b1 независимо выбраны из водорода, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^Y;

или R^a1 и R^b1 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют 4–12–членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^Y;

каждый R^c1 и каждый R^d1 независимо выбраны из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^Y;

или R^c1 и R^d1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют 3–12–членнное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^Y;

каждый R^e1 независимо выбран из водорода, C_1–10 алкила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, CN, NO₂, –OR^a2, –SR^a2, –S(O)_rR^a2, –C(O)R^a2, –C(O)OR^a2, –S(O)_rNR^a2R^b2 и –C(O)NR^a2R^b2;

каждый R^Y независимо выбран из C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–С_1–4 алкила, гетероарила, гетероарил–С_1–4 алкила, галогена, CN, NO₂, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tOR^b2, –(CR^c2R^d2)_tC(O)R^a2, –(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)R^a1, –(CR^c2R^d2)_tC(=N–OR^b2)R^a2, –(CR^c2R^d2)_tC(O)OR^b2, –(CR^c2R^d2)_tOC(O)R^b2, –(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, –(CR^c2R^d2)_tC(=NR^e2)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)R^b2, –(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)OR^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(S)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, –(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)R^b2, –(CR^c2R^d2)_tN=S(O)R^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tS(O)₂OR^b2, –(CR^c2R^d2)_tOS(O)₂R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)_rR^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)R^b2, –(CR^c2R^d2)_tS(O)_rNR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tS(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)₂NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tNR^a2S(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, –(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2 и –(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из ОН, CN, амино, галогена, С_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино и ди(C_1–10 алкил)амино;

каждый R^a2 и каждый R^b2 независимо выбраны из водорода, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино, ди(C_1–10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–C_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из галогена, CN, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, OH, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, амино, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино и ди(C_1–10 алкил)амино;

или R^a2 и R^b2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют 4–12–членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, OH, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, амино, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино и ди(C_1–10 алкил)амино;

каждый R^c2 и каждый R^d2 независимо выбраны из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино, ди(C_1–10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил–C_1–4 алкила, арила, арил–C_1–4 алкила, гетероарила и гетероарил–С_1–4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из галогена, CN, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, OH, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, амино, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино и ди(C_1–10 алкил)амино;

или R^c2 и R^d2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют 3–12–членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1–10 алкила, C_2–10 алкенила, C_2–10 алкинила, C_3–10 циклоалкила, OH, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, C_1–10 алкилтио, C_3–10 циклоалкилтио, амино, C_1–10 алкиламино, C_3–10 циклоалкиламино и ди(C_1–10 алкил)амино;

каждый R^e2 независимо выбран из водорода, CN, NO₂, C_1–10 алкила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 циклоалкил–C_1–4 алкила, C_1–10 алкокси, C_3–10 циклоалкокси, –C(O)C_1–4 алкила, –C(O)C_3–10 циклоалкила, –C(O)OC_1–4 алкила, –C(O)OC_3–10 циклоалкила, –C(O)N(C_1–4 алкил)₂, –C(O)N(C_3–10 циклоалкил)₂, –S(O)₂C_1–4 алкила, –S(O)₂C_3–10 циклоалкила, –S(O)₂N(C_1–4 алкил)₂ и –S(O)₂N(C_3–10 циклоалкил)₂;;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

n выбран из 0, 1, 2 и 3;

o выбран из 0, 1 и 2;

р выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

q выбран из 0 и 1;

каждый r независимо выбран из 0, 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.

[10] В еще одном аспекте настоящее раскрытие предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[11] В еще одном аспекте настоящее раскрытие предоставляет способы модуляции Bcl–2, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций, тем самым модулируя указанный Bcl–2.

[12] В еще одном аспекте раскрыт способ лечения, облегчения или профилактики состояния, которое отвечает на ингибирование Bcl–2, включающий введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций, и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим агентом, тем самым проводя лечение указанного состояния.

[13] Альтернативно, настоящее раскрытие предоставляет применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного Bcl–2. В конкретных вариантах осуществления соединения по раскрытию могут применяться отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим агентом для лечения состояния, опосредованного Bcl–2.

[14] Альтернативно, раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения состояния, опосредованного Bcl–2.

[15] В частности, состояние в настоящем документе включает, но не ограничивается ими, аутоиммунное заболевание, реакцию трансплантат против хозяина, инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.

[16] Кроме того, раскрытие предоставляет способы лечения клеточного пролиферативного нарушения, включающие введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтических композиций, и, необязательно, в сочетании со вторым терапевтическим агентом, тем самым проводя лечение указанного состояния.

[17] Альтернативно, настоящее раскрытие предоставляет применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения клеточно–пролиферативного нарушения. В конкретных примерах соединения по раскрытию могут применяться отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим агентом для лечения клеточного пролиферативного нарушения.

[18] В частности, клеточное пролиферативное нарушение, раскрытое в настоящем документе, включает, но не ограничивается ими, лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, почек, предстательной железы, толстой кишки, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейрональную опухоль, опухоль легких, матки или ЖКТ.

[19] В вышеупомянутых способах применения соединений по раскрытию соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть введена в систему, содержащую клетки или ткани, или субъекту, включающему млекопитающего субъекта, такого как человек или животное.

Определенная терминология

[20] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое общеизвестно специалисту в данной области техники, к которой относится заявленный объект изобретения. Все патенты, патентные заявки, опубликованные материалы, на которые есть ссылки во всей полноте раскрытия настоящего документа, если не указано иное, включены посредством ссылки во всей их полноте. В случае, когда в настоящем документе существует множество определений для терминов, преобладают те, что в этом разделе.

[21] Следует понимать, что предшествующее общее описание и последующее подробное описание являются только примерными и пояснительными и не ограничивают любой заявленный объект. В настоящей заявке использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иное. Следует также отметить, что использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включающий", а также других форм, таких как "включать", "включает" и "включенный", не является ограничивающим. Аналогично, использование термина "содержащий", а также других форм, таких как "содержать", "содержит" и "содержащийся", не является ограничивающим.

[22] Определение стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, в том числе Carey и Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4–е издание" Тома A (2000) и B (2001), Plenum Press, Нью–Йорк. Если не указано иное, в данной области техники используются общепринятые методы масс–спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, ИК–спектроскопии и спектроскопии в УФ/видимой области и фармакологии. Если не даны конкретные определения, номенклатура, используемая в связи с аналитической химией, синтетической органической химией и медицинской и фармацевтической химией, и лабораторные процедуры и методы аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, описанные в настоящем документе, известны специалистам в данной области техники. Стандартные методики могут быть использованы для химических синтезов, химических анализов, получения фармацевтической субстанции, состава и доставки и лечения пациентов. Реакции и методы очистки могут быть выполнены, например, с использованием наборов спецификаций производителя, или как обычно они выполняются в данной области техники, или как описано в настоящем документе. Вышеуказанные методики и процедуры могут быть в основном выполнены обычными способами, хорошо известными в данной области техники, и описаны в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящем описании. На протяжении всего описания специалистом в данной области могут быть выбраны группы и их заместители для получения стабильных фрагментов и соединений.

[23] В тех случаях, когда группы заместителей определяются их традиционными химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые могут получиться в результате написания структуры справа налево. В качестве неограничивающего примера CH₂O эквивалентен OCH₂.

[24] Термин "замещенный" означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. Следует понимать, что замещение у данного атома ограничено валентностью. Во всех определениях термин "C_i–j" обозначает диапазон, который включает в себя конечные точки, где i и j являются целыми числами и указывают число атомов углерода. Примеры включают С_1–4, С_1–10, С_3–10 и тому подобное.

[25] Термин "алкил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится как к разветвленным, так и к линейным насыщенным алифатическим углеводородным группам, имеющим указанное число атомов углерода. Если не указано иное, "алкил" относится к С_1–10 алкилу. Например, С_1–6, как в "С_1–6 алкиле", определяется как включающий группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении. Например, "С_1–8 алкил" включает, но не ограничивается ими, метил, этил, н–пропил, изопропил, н–бутил, трет–бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил.

[26] Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к моноциклической или мостиковой углеводородной кольцевой системе. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Типичные примеры таких мостиковых циклоалкильных кольцевых систем включают, но не ограничиваются ими, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03,7]нонан и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклический и мостиковый циклоалкил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой замещаемый атом, содержащийся в кольцевой системе.

[27] Термин "алкенил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к неароматическому углеводородному радикалу, линейному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную углерод–углеродную связь. В некоторых вариантах присутствует одна двойная углерод–углеродная связь, и может присутствовать до четырех неароматических двойных углерод–углеродных связей. Таким образом, "C_2–6 алкенил" означает алкенильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, бутенил, 2–метилбутенил и циклогексенил. Линейная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещенной, если указана замещенная алкенильная группа.

[28] Термин "алкинил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к углеводородному радикалу, линейному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную углерод–углеродную связь. В некоторых вариантах осуществления может присутствовать до трех тройных углерод–углеродных связей. Таким образом, "C_2–6 алкинил" означает алкинильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают, но не ограничиваются этим, этинил, пропинил, бутинил и 3–метилбутинил. Линейная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещенной, если указана замещенная алкинильная группа.

[29] Термин "галоген" (или "галогено") относится к фтору, хлору, брому и иоду.

[30] Термин "алкокси", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом кислорода. Точка присоединения алкоксирадикала к молекуле находится через атом кислорода. Алкоксирадикал может быть изображен как –O–алкил. Термин "С_1–10 алкокси" относится к алкоксирадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, имеющему прямые или разветвленные фрагменты. Алкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное.

[31] Термин "циклоалкокси", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом кислорода. Точка присоединения циклоалкоксирадикала к молекуле находится через атом кислорода. Циклоалкоксирадикал может быть изображен как –O–циклоалкил. "C_3–10 циклоалкокси" относится к циклоалкоксирадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное.

[32] Термин "алкилтио", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом серы. Точка присоединения алкилтиорадикала к молекуле находится через атом серы. Алкилтиорадикал может быть изображен как –S–алкил. Термин "С_1–10 алкилтио" относится к алкилтиорадикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, имеющему линейные или разветвленные фрагменты. Алкилтиогруппы включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, гексилтио и тому подобное.

[33] Термин "циклоалкилтио", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом серы. Точка присоединения циклоалкилтиорадикала к молекуле находится через атом серы. Циклоалкилтиорадикал может быть изображен как –S–циклоалкил. "C_3–10 циклоалкилтио" относится к циклоалкилтиорадикалу, содержащему от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкилтиогруппы включают, но не ограничиваются ими, циклопропилтио, циклобутилтио, циклогексилтио и тому подобное.

[34] Термин "алкиламино", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом азота. Точка присоединения алкиламинорадикала к молекуле находится через атом азота. Алкиламинорадикал может быть обозначен как –NH(алкил). Термин "C_1–10 алкиламино" относится к алкиламиногруппе, содержащей от одного до десяти атомов углерода, имеющей линейные или разветвленные фрагменты. Алкиламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, гексиламино и тому подобное.

[35] Термин "циклоалкиламино", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к циклоалкильному радикалу, который соединен одинарной связью с атомом азота. Точка присоединения циклоалкиламинорадикала к молекуле находится через атом азота. Циклоалкиламинорадикал может быть обозначен как –NH(циклоалкил). "C_3–10 циклоалкиламино" относится к циклоалкиламиногруппе, содержащей от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкиламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, циклопропиламино, циклобутиламино, циклогексиламино и тому подобное.

[36] Термин "ди(алкил)амино", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к двум алкильным радикалам, которые соединены одинарной связью с атомом азота. Точка присоединения ди(алкил)аминорадикала к молекуле находится через атом азота. Ди(алкил)аминорадикал может быть обозначен как –N(алкил)₂. Термин "ди(C_1–10 алкил)амино" относится к ди(C_1–10 алкил)аминорадикалу, где каждый из алкильных радикалов независимо содержит от одного до десяти атомов углерода, имеющих линейные или разветвленные фрагменты.

[37] Термин "арил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, охватывает: 5– и 6–членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол; бициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4–тетрагидрохинолин; и трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. В случаях, когда арильный заместитель является бициклическим или трициклическим, и по меньшей мере одно кольцо не является ароматическим, подразумевается, что присоединение происходит через ароматическое кольцо.

[38] Например, арил включает 5– и 6–членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5–7–членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Двухвалентные радикалы, образованные из замещенных производных бензола и имеющие свободные валентности у кольцевых атомов, называются замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, полученные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых оканчиваются на "–ил" путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют путем добавления "–иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиденом. Арил, однако, никоим образом не охватывает или не перекрывается с гетероарилом, отдельно определенным ниже. Следовательно, если одно или более карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, получающаяся в результате кольцевая система представляет собой гетероарил, а не арил, как определено в настоящем документе.

[39] Термин "гетероарил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к

5–8–членным ароматическим моноциклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, с остальными атомами кольца, представляющими собой углерод;

8–12–членным бициклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, с остальными атомами кольца, представляющими собой углерод, и где по меньшей мере, один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и

11–14–членным трициклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, с остальными атомами кольца, представляющими собой углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.

[40] Когда общее число атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее количество атомов S и O в гетероарильной группе составляет не более 2. В некоторых вариантах осуществления общее количество атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не более 1.

[41] Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими (как пронумеровано от положения связи, которой присвоен приоритет 1), 2–пиридил, 3–пиридил, 4–пиридил, 2,3–пиразинил, 3,4–пиразинил, 2,4–пиримидинил, 3,5–пиримидинил, 1–пиразолил, 2,3–пиразолил, 2,4–имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8–тетрагидроизохинолин.

[42] Другие гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, пирролил, изотиазолил, триазинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензотриазолил, хиноксалинил и изохинолинил. Как и в приведенном ниже определении гетероцикла, под "гетероарилом" подразумевается также N–оксидное производное любого азотсодержащего гетероарила.

[43] Двухвалентные радикалы, полученные из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых оканчиваются на "–ил" путем удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называют путем добавления "–иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилиден. Гетероарил не охватывает или не перекрывается с арилом, как определено выше.

[44] В случаях, когда гетероарильный заместитель является бициклическим или трициклическим, и по меньшей мере одно кольцо не является ароматическим или не содержит гетероатомов, подразумевается, что присоединение происходит через ароматическое кольцо или через кольцо, содержащее гетероатом, соответственно.

[45] Термин "гетероцикл", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами (и его вариации, такие как "гетероциклический" или "гетероциклил"), в широком смысле относится к одному алифатическому кольцу, обычно с 3–12 кольцевыми атомами, содержащему по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к одному или более, предпочтительно от одного до трех, гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы, азота и фосфора, а также комбинациям, включающим по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Альтернативно, гетероцикл, как определено выше, может представлять собой многоциклическую кольцевую систему (например, бициклическую), в которой два или более кольца могут быть конденсированы или соединены вместе мостиком или одним общим атомом, где по меньшей мере одно такое кольцо содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора. "Гетероцикл" также относится к 5–7–членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, конденсированному с 5– и 6–членным карбоциклическим ароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или иметь одну или более двойных связей (то есть частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо или имино, и имино может быть незамещенным или замещенным. Точкой присоединения может быть углерод или гетероатом в гетероциклическом кольце, при условии, что присоединение приводит к созданию стабильной структуры. Когда гетероциклическое кольцо имеет заместители, понятно, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, будь то гетероатом или атом углерода, при условии, что в результате образуется стабильная химическая структура. Гетероцикл не перекрывается с гетероарилом.

[46] Подходящие гетероциклы включают, например (как пронумеровано от положения связи, которой присвоен приоритет 1), 1–пирролидинил, 2–пирролидинил, 2,4–имидазолидинил, 2,3–пиразолидинил, 1–пиперидинил, 2–пиперидинил, 3–пиперидинил, 4–пиперидинил, 2,5–пиперазинил, 1,4–пиперазинил и 2,3–пиридазинил. Также предполагаются морфолинильные группы, включая 2–морфолинил и 3–морфолинил (пронумерованы, при этом кислороду присвоен приоритет 1). Замещенный гетероцикл также включает кольцевые системы, замещенные одной или более оксогруппами, такие как пиперидинил–N–оксид, морфолинил–N–оксид, 1–оксо–1–тиоморфолинил и 1,1–диоксо–1–тиоморфолинил. Бициклические гетероциклы включают, например:

[47] В контексте настоящего описания термин "арил–алкил" относится к алкильному фрагменту, замещенному арильной группой. Примеры арил–алкильных групп включают бензильную, фенетильную и нафтилметильную группы. В некоторых вариантах осуществления арил–алкильные группы имеют от 7 до 20 или от 7 до 11 атомов углерода. При использовании в фразе "арил–С_1–4 алкил" термин "С_1–4" относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в арильной части фрагмента.

[48] В контексте настоящего описания термин "гетероциклил–алкил" относится к алкилу, замещенному гетероциклилом. При использовании в фразе "гетероциклил–C_1–4 алкил" термин "C_1–4" относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероциклильной части фрагмента.

[49] В контексте настоящего описания термин "циклоалкил–алкил" относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. При использовании во фразе "С_3–10 циклоалкил–С_1–4 алкил" термин "С_3–10" относится к циклоалкильной части фрагмента и не описывает число атомов в алкильной части фрагмента, а термин "С_1–4" относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в циклоалкильной части фрагмента.

[50] В контексте настоящего описания термин "гетероарил–алкил" относится к алкилу, замещенному гетероарилом. При использовании во фразе "гетероарил–С_1–4 алкил" термин "С_1–4" относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероарильной части фрагмента.

[51] Во избежание сомнений ссылка, например, на замещение алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и/или гетероарила, относится к замещению каждой из этих групп в отдельности, а также к замещениям комбинаций этих групп. То есть, если R¹ представляет собой арил–С_1–4 алкил, арильная часть может быть незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X, и алкильная часть также может быть незамещенный или замещена по меньшей мере одним заместителем, таким как один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из R^X.

[52] Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в одной или более кристаллических структурах, а также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, могут быть выбраны, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N, N'–дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2–диэтиламиноэтанол, 2–диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N–этилморфолин, N–этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин и трипропиламин, трометамин.

[53] Когда раскрытое в настоящем документе соединение является основным, соли могут быть получены с использованием по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, выбранной из неорганических и органических кислот. Такая кислота может быть выбрана, например, из уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, изэтионовой, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной и п–толуолсульфоновой кислот. В некоторых вариантах осуществления такая кислота может быть выбрана, например, из лимонной, бромистоводородной, хлористоводородной, малеиновой, фосфорной, серной, фумаровой и винной кислот.

[54] Термины "введение" и/или "применение" соединения или его фармацевтически приемлемой соли следует понимать как означающие предоставление соединения или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, у которого распознанная необходимость в лечении.

[55] Термин "эффективное количество" означает количество соединения или фармацевтически приемлемой соли, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, искомый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.

[56] Термин "композиция" в контексте настоящего описания предназначен для охватывания продукта, содержащего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любого продукта, который прямо или косвенно получается в результате комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Такой термин в отношении фармацевтической композиции предназначен для охватывания продукта, содержащего активный(е) ингредиент(ы) и инертный(е) ингредиент(ы), который(е) составляет(ют) носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно получается в результате сочетания, связывания с образованием комплекса или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов.

[57] Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что он совместим с другими ингредиентами состава и не является неприемлемо вредным для его реципиента.

[58] Термин "субъект", используемый в настоящем документе в отношении индивидуумов, страдающих от нарушения, состояния и тому подобного, охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любого члена класса млекопитающих: людей, нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе, и других видов высших обезьян и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобное. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и тому подобное. В одном варианте осуществления способов и композиций, предоставленных в настоящем документе, млекопитающее представляет собой человека.

[59] Термины "лечить", "лечащий" или "лечение" и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают облегчение, смягчение или уменьшение интенсивности заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, уменьшение интенсивности или предотвращение основных метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, остановку развития заболевания или состояния, ослабление заболевания или состояния, вызывание ремиссии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния, и предназначены для включения профилактики. Термины дополнительно включают в себя достижение терапевтического эффекта и/или профилактического действия. Под терапевтическим эффектом понимается ликвидация или уменьшение интенсивности основного заболевания, подлежащего лечению. Кроме того, терапевтический эффект достигается за счет ликвидации или ослабления одного или более физиологических симптомов, связанных с основным нарушением, так что у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что пациент все еще может быть поражен основным нарушением. Для профилактического действия композиции могут вводиться пациенту с риском развития конкретного заболевания или пациенту, сообщающему об одном или более физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания может быть не поставлен.

[60] Термин "защитная группа" или "Pg" относится к заместителю, который обычно может быть использован для блокирования или защиты определенной функциональности при взаимодействии других функциональных групп в соединении. Например, "амино–защитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает амино–функциональность в соединении. Подходящие амино–защитные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил, трифторацетил, трет–бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9–флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогично, "гидрокси–защитная группа" относится к заместителю гидрокси–группы, который блокирует или защищает гидрокси–функциональность. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил и силил. "Карбокси–защитная группа" относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает карбокси–функциональность. Обычные карбокси–защитные группы включают –CH₂CH₂SO₂Ph, цианоэтил, 2–(триметилсилил)этил, 2–(триметилсилил)этоксиметил, 2–(п–толуолсульфонил)этил, 2–(п–нитрофенилсульфенил)этил, 2–(дифенилфосфино)–этил, нитроэтил и тому подобное. Общее описание защитных групп и их использования см. в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

[61] Термин "NH–защитная группа" в контексте настоящего описания включает, но не ограничивается ими, трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара–нитробензилоксикарбонил, орто–бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет–амилоксикарбонил, трет–бутоксикарбонил, пара–метоксибензилоксикарбонил, 3,4–диметоксибензил–оксикарбонил, 4–(фенилазо)–бензилоксикарбонил, 2–фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1–диметилпропокси–карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1–адамантилоксикарбонил, 8–хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2–нитрофенилтио, метансульфонил, пара–толуолсульфонил, N, N–диметиламинометилен, бензилиден, 2–гидроксибензилиден, 2–гидрокси–5–хлорбензилиден, 2–гидрокси–1–нафтилметилен, 3–гидрокси–4–пиридилметилен, циклогексилоксилоксилоксилэтоксидексилэтилен, 3–гидрокси–4–пиридилметилен, циклогексилиден, 2–этоксикарбонилциклогексилиден, 2–этоксикарбонилциклопентилиден, 2–ацетилциклогексилиден, 3,3–диметил–5–оксицикло–гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5–метил–2–оксо–2Н–1,3–диоксол–4–ил–метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.

[62] Термин "C(O)OH–защитная группа" в контексте настоящего описания включает, но не ограничивается ими, метил, этил, н–пропил, изопропил, 1,1–диметилпропил, н–бутил, трет–бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара–нитробензил, пара–метоксибензил, бис(пара–метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара–нитробензоилметил, пара–бромбензоилметил, пара–метансульфонилбензоилметил, 2–тетрагидропиранил, 2–тетрагидрофуранил, 2,2,2–трихлор–этил, 2–(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2–(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2–метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1–диметил–2–пропенил, 3–метил–3–бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет–бутилдиметилсилил, трет–бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет–бутилметоксифенилсилил.

[63] Термин "ОН– или SH–защитная группа" в контексте настоящего описания включает, но не ограничивается ими, бензилоксикарбонил, 4–нитробензилоксикарбонил, 4–бромбензилоксикарбонил, 4–метоксибензилоксикарбонил, 3,4–диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет–бутоксикарбонил, 1,1–диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2–трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2–трибромэтоксикарбонил, 2–(триметилсилил)этоксикарбонил, 2–(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2–(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2–фурфурилоксикарбонил, 1–адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4–этокси–1–нафтилоксикарбонил, 8–хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет–бутил, 2,2,2–трихлорэтил, 2–триметилсилилэтил, 1,1–диметил–2–пропенил, 3–метил–3–бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара–метоксибензил, 3,4–диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2–метоксиэтоксиметил, 2,2,2–трихлор–этоксиметил, 2–(триметилсилил)этоксиметил, 1–этоксиэтил, метансульфонил, пара–толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет–бутилдиметилсилил, трет–бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет–бутилметоксифенилсилил.

[64] Геометрические изомеры могут существовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут содержать углерод–углеродные двойные связи или углерод–азотные двойные связи в конфигурации E или Z, где термин "Е" представляет заместители более высокого порядка на противоположных сторонах углерод–углеродной или углерод–азотной двойной связи, и термин "Z" представляет заместители более высокого порядка на одной и той же стороне углерод–углеродной или углерод–азотной двойной связи, как определено в правилах приоритета Кана–Ингольда–Прелога. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси "E–" и "Z–" изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены как имеющие цис– или транс–конфигурацию. Кроме того, в изобретении рассматриваются различные изомеры и их смеси, возникающие в результате удаления заместителей вокруг адамантановой кольцевой системы. Два заместителя вокруг одного кольца в адамантановой кольцевой системе обозначаются как имеющие Z– или E– относительную конфигурацию. Например, см. C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758–2760.

[65] Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R– или S–конфигурации, в которых термины "R" и "S" определены в Рекомендациях IUPAC 1974 для раздела E, Фундаментальная стереохимия (Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13–10). Соединения, имеющие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами R и S–конфигураций, являются рацемическими по этим атомам углерода. Атомам с избытком одной конфигурации над другой назначают конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно с избытком приблизительно 85–90%, более предпочтительно с избытком приблизительно 95–99% и еще более предпочтительно с избытком, превышающим приблизительно 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

Изотопно–обогащенные или меченые соединения.

[66] Соединения по изобретению могут существовать в изотопно–меченой или обогащенной форме, содержащей один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее распространенных в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, азот, фосфор, сера, фтор, хлор и иод, включают, но не ограничиваются ими, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем настоящего изобретения.

[67] В другом варианте осуществления изобретения изотопно–меченые соединения содержат изотопы дейтерия (²H), трития (³H) или ¹⁴C. Изотопно–меченые соединения по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Такие изотопно–меченые соединения могут быть удобно получены путем проведения процедур, раскрытых в примерах, раскрытых в настоящем документе, и схемах, путем замены легкодоступным изотопно–меченым реагентом немеченого реагента. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны изотопно–мечеными реагентами для замены нормального атома его изотопом, например, водород на дейтерий может быть заменен действием дейтерированной кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O. В дополнение к вышесказанному, соответствующие процедуры и промежуточные продукты раскрыты, например, в Lizondo, J с соавт., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J с соавт., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B с соавт., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях РСТ WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и патентных заявках США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, способы включены в настоящее описание посредством ссылки.

[68] Изотопно–меченые соединения по изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl–2 в анализах связывания. Изотоп–содержащие соединения были использованы в фармацевтических исследованиях для изучения метаболического пути соединений in vivo путем оценки механизма действия и метаболического пути неизотопно–меченого исходного соединения (Blake с соавт. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367–391 (1975)). Такие исследования метаболизма важны для разработки безопасных и эффективных терапевтических лекарственных средств, либо потому, что in vivo активное соединение, вводимое пациенту, либо потому, что метаболиты, образующиеся из исходного соединения, оказываются токсичными или канцерогенными (Foster с соавт., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2–36, Academic press, London, 1985; Kato с соавт., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927–932 (1995); Kushner с соавт., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79–88 (1999).

[69] Кроме того, нерадиоактивные изотоп–содержащие лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые "тяжелыми лекарственными средствами", могут использоваться для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl–2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении выше его естественного содержания, называется обогащением. Примеры количества обогащения включают от приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100% мол. Замещение до 15% нормального атома тяжелым изотопом было осуществлено и поддерживалось в течение нескольких дней или недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми побочными эффектами (Czajka D M и Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M с соавт., Am. J. Physiol. 1961 201:357). Было обнаружено, что кратковременная замена вплоть до 15%–23% водорода в человеческих жидкостях дейтерием не вызывает токсичности (Blagojevic N с соавт. в "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G и Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125–134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

[70] Мечение стабильным изотопом лекарственного средства может изменить его физико–химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение влияет на область, вовлеченную в лиганд–рецепторное взаимодействие. Хотя некоторые физические свойства молекулы, меченной стабильным изотопом, отличаются от свойств немеченой молекулы, химические и биологические свойства являются одинаковыми, за одним важным исключением: из–за увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь с участием тяжелого изотопа и другого атома будет сильнее, чем та же связь между легким изотопом и этим атомом. Соответственно, включение изотопа в сайт метаболизма или ферментативного превращения замедлит указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность по сравнению с неизотопным соединением.

[71] В варианте осуществления (1) настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I),

(I)

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

L¹,L²,L³ и L⁴ независимо выбраны из –(CR^CR^D)_u–, –(CR^CR^D)_uO(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^A(CR^CR^D5)_t–, –(CR^CR^D)_uS(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(=NR^E)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(S)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)O(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uOC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)NR^A(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(O)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(=NR^E)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^BC(=NR^E)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(=NR^E)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(S)NR^A(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(S)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(S)NR^B(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(O)_r(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(O)_rNR^A5(CR^C5R^D5)_t–, –(CR^C5R^D5)_uNR^AS(O)_r(CR^CR^D)_t– и –(CR^CR^D)_uNR^AS(O)_rNR^B(CR^CR^D)_t–;

X¹ и X² независимо выбраны из C и N;

X³ выбран из CR^4cR^4d и O;

Y⁴ выбран из С и N;

Z выбран из С и N;

m выбран из 0, 1, 2 и 3;

n выбран из 0, 1, 2 и 3;

o выбран из 0, 1 и 2;

р выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

q выбран из 0 и 1;

каждый r независимо выбран из 0, 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.

[72] В другом варианте осуществления (2) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q¹ представляет собой арил, где арил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[73] В другом варианте осуществления (3) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (2) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q¹ представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[74] В другом варианте осуществления (4) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (3) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q¹ представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из C_1–4 алкила C_3–6 циклоалкила, галогена, CN, CF₃ и OCF₃, где алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y.

[75] В другом варианте осуществления (5) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (4) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q¹ представляет собой фенил, где фенил замещен галогеном.

[76] В другом варианте осуществления (6) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (5) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q¹ представляет собой .

[77] В другом варианте осуществления (7) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q¹ представляет собой гетероарил, где гетероарил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[78] В другом варианте осуществления (8) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(7) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q² представляет собой арил, где арил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[79] В другом варианте осуществления (9) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(7) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q² представляет собой гетероарил, где гетероарил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[80] В другом варианте осуществления (10) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (9) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q² выбран из и , который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[81] В другом варианте осуществления (11) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(10) или его фармацевтически приемлемую соль, где L¹ представляет собой –(CR^CR^D)_u–.

[82] В другом варианте осуществления (12) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (11) или его фармацевтически приемлемую соль, где L¹ представляет собой –CH₂–.

[83] В другом варианте осуществления (13) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(12) или его фармацевтически приемлемую соль, где L² выбран из –(CR^CR^D)_u–, –(CR^CR^D)_uO(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(O)_r(CR^CR^D)_t–.

[84] В другом варианте осуществления (14) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (13) или его фармацевтически приемлемую соль, где L² выбран из –O–, –S– и –S(O)_r–.

[85] В другом варианте осуществления (15) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (14) или его фармацевтически приемлемую соль, где L² представляет собой –O–.

[86] В другом варианте осуществления (16) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (14) или его фармацевтически приемлемую соль, где L² представляет собой –S–.

[87] В другом варианте осуществления (17) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (13) или его фармацевтически приемлемую соль, где L² представляет собой –(CR^CR^D)_u–, и u равен 0.

[88] В другом варианте осуществления (18) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(17) или его фармацевтически приемлемую соль, где X¹ представляет собой C.

[89] В другом варианте осуществления (19) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(17) или его фармацевтически приемлемую соль, где X¹ представляет собой N.

[90] В другом варианте осуществления (20) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(19) или его фармацевтически приемлемую соль, где X² представляет собой C.

[91] В другом варианте осуществления (21) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(19) или его фармацевтически приемлемую соль, где X² представляет собой N.

[92] В другом варианте осуществления (22) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(21) или его фармацевтически приемлемую соль, где X³ представляет собой CR^4aR^4b.

[93] В другом варианте осуществления (23) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (22) или его фармацевтически приемлемую соль, где X³ выбран из CH₂ и C(CH₃)₂.

[94] В другом варианте осуществления (24) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(21) или его фармацевтически приемлемую соль, где X³ представляет собой О.

[95] В другом варианте осуществления (25) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где

Q¹ представляет собой арил, где арил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

Q² представляет собой гетероарил, где гетероарил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

L¹ представляет собой –(CR^CR^D)_u–; L² выбран из –(CR^CR^D)_u–, –(CR^CR^D)_uO(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(O)_r(CR^CR^D)_t–;

Х¹ представляет собой N; Х² представляет собой N; X³ представляет собой –CR^4cR^4d; Z представляет собой C;

R¹ представляет собой NO₂ или SO₂CF₃; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород; m равен 1; n равен 1; p равен 1;

R^4a и R^4b независимо выбраны из водорода и C_1–10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[96] В другом варианте осуществления (26) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (25) или его фармацевтически приемлемую соль, где

Q¹ представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из C_1–4 алкила, C_3–6 циклоалкила, галогена, CN, CF₃ и OCF₃;

Q² выбран из и , каждый из которых независимо является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

L¹ представляет собой –(CH₂)_u–; L² выбран из связи, –O–, –S– и –S(O)_r–;

Х¹ представляет собой N; Х² представляет собой N; X³ выбран из –CH₂– и –C(CH₃)₂;

R¹ представляет собой NO₂;

R^4a и R^4b независимо выбраны из водорода и C_1–10 алкила.

[97] В другом варианте осуществления (27) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (26) или его фармацевтически приемлемую соль, где

Q¹ представляет собой ; Q² выбран из и ;

L¹ представляет собой –CH₂–; L² представляет собой связь или –O–;

Х¹ представляет собой N; Х² представляет собой N; Х³ представляет собой –CН₂–;

R^4a и R^4b независимо выбраны из водорода и метила.

[98] В другом варианте осуществления (28) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(27) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q³ представляет собой гетероциклил.

[99] В другом варианте осуществления (29) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (28) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y¹ представляет собой NR^E9.

[100] В другом варианте осуществления (30) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (29) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y¹ представляет собой NH.

[101] В другом варианте осуществления (31) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (28) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y¹ представляет собой O.

[102] В другом варианте осуществления (32) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (28) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y¹ представляет собой S.

[103] В другом варианте осуществления (33) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (28)–(32) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y² представляет собой CR^6aR^6b.

[104] В другом варианте осуществления (34) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (33) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y² представляет собой CH₂.

[105] В другом варианте осуществления (35) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (28)–(32) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y² представляет собой NH.

[106] В другом варианте осуществления (36) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (28)–(32), где Y² представляет собой O.

[107] В другом варианте осуществления (37) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (28)–(32), где Y² представляет собой S.

[108] В другом варианте осуществления (38) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (28)–(37) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y³ выбран из (CR^6aR^6b)_o, и o выбран из 0 и 1.

[109] В другом варианте осуществления (39) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (38) или его фармацевтически приемлемую соль, где Y³ представляет собой CR^6aR^6b.

[110] В другом варианте осуществления (40) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (39) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^6a и R^6b независимо выбраны из водорода и C_1–10 алкила.

[111] В другом варианте осуществления (41) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (28)–(40), где Y⁴ представляет собой C.

[112] В другом варианте осуществления (42) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (28)–(40), где Y⁴ представляет собой N.

[113] В другом варианте осуществления (43) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(27) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q³ представляет собой арил.

[114] В другом варианте осуществления (44) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(27) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q³ представляет собой гетероарил.

[115] В другом варианте осуществления (45) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (44) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q³ представляет собой .

[116] В другом варианте осуществления (46) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (28)–(42) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q³ выбран из , , , и .

[117] В другом варианте осуществления (47) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(27) или его фармацевтически приемлемую соль, где Q³ представляет собой C_3–10 циклоалкил.

[118] В другом варианте осуществления (48) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(47) или его фармацевтически приемлемую соль, где Z представляет собой C.

[119] В другом варианте осуществления (49) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(47) или его фармацевтически приемлемую соль, где Z представляет собой N.

[120] В другом варианте осуществления (50) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(49) или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ выбран из NO₂ и SO₂CF₃, и m равен 1.

[121] В другом варианте осуществления (51) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(50) или его фармацевтически приемлемую соль, где R² выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_3–10 циклоалкила, CN алкокси, CN, –NR^A2R^B2 и –OR^A2.

[122] В другом варианте осуществления (52) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (51) или его фармацевтически приемлемую соль, где R² представляет собой водород.

[123] В другом варианте осуществления (53) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(52) или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_3–10 циклоалкила, CN, –NR^A3R^B3 и –OR^A3.

[124] В другом варианте осуществления (54) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (53) или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой водород.

[125] В другом варианте осуществления (55) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(54) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^4a и R^4b независимо выбраны из водорода и C_1–10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[126] В другом варианте осуществления (56) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (55) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^4a и R^4b независимо выбраны из водорода и метила.

[127] В другом варианте осуществления (57) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(56) или его фармацевтически приемлемую соль, где L³ выбран из –(CR^CR^D)_u–, –(CR^CR^D)_uO(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uOC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)O(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(O)(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uC(O)NR^A(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uNR^AC(O)O(CR^CR^D)_t–, –(CR^CR^D)_uS(O)_r(CR^CR^D)_t– и –(CR^C5R^D5)_uNR^AS(O)_r(CR^CR^D)_t–.

[128] В другом варианте осуществления (58) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (57) или его фармацевтически приемлемую соль, где u выбран из 0, 1 и 2, и t выбран из 0 и 1.

[129] В другом варианте осуществления (59) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (58) или его фармацевтически приемлемую соль, где L³ выбран из связи, –CH₂–, –(CH₂)₂–, –CH₂O–, –(CH₂)₂O–, –(CH₂)₂OC(O)–, –C(O)–, –C(O)O–, –CH₂C(O)–, –CH₂C(O)O–, –CH₂OC(O)–, –C(O)NCH₃–, –CH₂NHC(O)–, –CH₂NHC(O)O–, –(CH₂)₂NHC(O)–, –(CH₂)₂NHC(O)O–, –(CH₂)₂SO₂–, и –CH₂NHSO₂–.

[130] В другом варианте осуществления (60) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(59) или его фармацевтически приемлемую соль, где q выбран из 0 и 1.

[131] В другом варианте осуществления (61) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (60) или его фармацевтически приемлемую соль, где q равен 0.

[132] В другом варианте осуществления (62) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (60) или его фармацевтически приемлемую соль, где q равен 1.

[133] В другом варианте осуществления (63) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(62) или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый R^5a независимо выбран из C_1–10 алкила, C_3–10 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[134] В другом варианте осуществления (64) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (63) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^5a выбран из фенила, пиридинила, , , , , , , , , , , , , , , и , которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[135] В другом варианте осуществления (65) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (64) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^5a выбран из фенила, пиридинила, , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , и , где фенил и пиридинил являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, OR^A5 и –S(O)_rR^A5.

[136] В другом варианте осуществления (66) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(65) или его фармацевтически приемлемую соль, где L⁴ выбран из –(CR^CR^D)_u–, и u выбран из 0, 1 и 2.

[137] В другом варианте осуществления (67) изобретение предоставляет соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(66) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^5b выбран из водорода, галогена, C_1–10 алкила, C_3–10 циклоалкила, C_3–10 гетероциклила, CN, –OR^A5, –NR^A5R^B5, –NR^A5C(O)OR^B5, –N=S(O)R^A5R^B5, –C(O)R^A5, –C(O)OR^A5, –C(O)NR^A5R^B5 и –S(O)_rR^A5.

[138] В другом варианте осуществления (68) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (67) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^5b выбран из водорода, фтора, метила, этила, изопропила, циклопропила, оксетанила, CN, OH, –OCH₃, –N(CH₃)₂, –N=S(O)(CH₃)₂, –NHC(O)OCH₃, –C(O)CH₃, –C(O)C₂H₅, –C(O)–c–C₃H₇, –C(O)OCH₃, –C(O)OC(CH₃)₃, –C(O)N(CH₃)₂, –SOCH₃ и –S(O)₂CH₃.

[139] В другом варианте осуществления (69) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (67) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^5b выбран из –NR^A5R^B5, –N=S(O)R^A5R^B5, где R^A5 и R^B5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4–12–членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 группами R^X.

[140] В другом варианте осуществления (70) изобретение предоставляет соединение по варианту осуществления (69) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^5b выбран из и .

[141] В другом варианте осуществления (71) изобретение предоставляет соединение, выбранное из

,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,	,
,	,	,	,
,	,	,

и его фармацевтически приемлемые соли.

[142] В другом варианте осуществления (71) изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из вариантов осуществления (1)–(70) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

[143] В другом варианте осуществления (72) изобретение предоставляет способ лечения, облегчения или профилактики состояния, которое отвечает на ингибирование Bcl–2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления (1)–(70) или его фармацевтически приемлемой соли, или по меньшей мере одной его фармацевтической композиции и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим агентом.

[144] В другом варианте осуществления (73) изобретение предоставляет применение соединения по любому из вариантов осуществления (1)–(70) или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного нарушения.

[145] В еще одном его аспекте предоставлен набор, содержащий соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль; и инструкции, которые содержат одну или более форм информации, выбранной из группы, состоящей из указания болезненного состояния, для которого подлежит вводить композицию, информации о хранении для композиции, информации о дозировке и инструкций относительно того, как вводить композицию. В одном конкретном варианте набор содержит соединение в форме многократной дозы.

[146] В еще одном из его аспектов предоставлено изделие, содержащее соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль; и упаковочные материалы. В одном варианте упаковочный материал содержит контейнер для размещения соединения. В одном конкретном варианте контейнер содержит этикетку, указывающую один или более членов группы, состоящей из болезненного состояния, для которого подлежит вводить соединение, информации о хранении, информации о дозировке и/или инструкций относительно того, как вводить соединение. В другом варианте изделие содержит соединение в форме многократной дозы.

[147] В дополнительном из его аспектов предоставлен терапевтический способ, включающий введение соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

[148] В другом из его аспектов предоставлен способ ингибирования Bcl–2, включающий контактирование Bcl–2 с соединением, раскрытым в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой солью.

[149] В еще одном из его аспектов предоставлен способ ингибирования Bcl–2, включающий обечпечение присутствия соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в организме субъекта для ингибирования Bcl–2 in vivo.

[150] В дополнительном из его аспектов предоставлен способ ингибирования Bcl–2, включающий введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует Bcl–2 in vivo, причем второе соединение представляет собой соединение по любому из приведенных выше вариантов осуществления и вариантов.

[151] В другом из его аспектов предоставлен способ лечения болезненного состояния, для которого Bcl–2 обладает активностью, способствующей патологии и/или симптоматике болезненного состояния, причем способ включает в себя обеспечение присутствия соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли у субъекта в терапевтически эффективном для болезненного состояния количестве.

[152] В дополнительном из его аспектов предоставлен способ лечения болезненного состояния, для которого Bcl–2 обладает активностью, способствующей патологии и/или симптоматике болезненного состояния, причем способ включает введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует Bcl–2 in vivo. Отмечено, что соединения по настоящему изобретению могут представлять собой первое или второе соединения.

[153] В одном варианте каждого из вышеуказанных способов болезненное состояние выбрано из группы, состоящей из раковых гиперпролиферативных нарушений (например, рак головного мозга, легких, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, ЖКТ, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, ренальный рак, рак почек, рак яичников, простаты, колоректальный рак, эпидермоидный рак, рак пищевода, яичек, гинекологический рак или рак щитовидной железы); нераковых гиперпролиферативных нарушений (например, доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз и доброкачественная гипертрофия предстательной железы (BPH)); панкреатита; болезни почек; боли; предотвращения имплантации бластоцитов; лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом (например, ангиогенез опухоли, острые и хронические воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительные заболевания кишечника, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидный рак); астмы; нейтрофильного хемотаксиса (например, реперфузионное повреждение при инфаркте миокарда и инсульте и воспалительный артрит); септического шока; опосредованных Т–клетками заболеваний, при которых иммунная супрессия будет иметь значение (например, предотвращение отторжения трансплантата органа, болезнь трансплантат против хозяина, красная волчанка, рассеянный склероз и ревматоидный артрит); атеросклероза; ингибирования ответов кератиноцитов на коктейли из факторов роста; хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и других заболеваний.

[154] В другом из его аспектов предоставлен способ лечения болезненного состояния, для которого мутация в гене Bcl–2 вносит вклад в патологию и/или симптоматику болезненного состояния, включая, например, меланомы, рак легких, рак толстой кишки и другие типы опухолей.

[155] В еще одном из его аспектов настоящее изобретение предоставляет применение соединения по любому из приведенных выше вариантов осуществления и вариантов в качестве лекарственного средства. В еще одном из его аспектов настоящее изобретение предоставляет применение соединения по любому из приведенных выше вариантов осуществления и вариантов в изготовлении лекарственного средства для ингибирования Bcl–2.

[156] В еще одном из его аспектов настоящее изобретение предоставляет применение соединения по любому из приведенных выше вариантов осуществления и вариантов в изготовлении лекарственного средства для лечения болезненного состояния, для которого Bcl–2 обладает активностью, способствующей патологии и/или симптоматике болезненного состояния.

Введение и фармацевтические композиции

[157] Как правило, соединения согласно настоящему раскрытию будут вводить в терапевтически эффективных количествах посредством любого из обычных и приемлемых режимов, известных в данной области техники, либо по отдельности, либо в комбинации с одним или более терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов, известных специалистам в данной области техники. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений со стороны иммунной системы необходимая дозировка также будет варьироваться в зависимости от режима введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и желаемого эффекта.

[158] В целом, показано, что удовлетворительные результаты получены при системном воздействии в ежедневных дозах от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела или, в частности, от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная суточная доза для более крупного млекопитающего, например, людей, может находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг или, более конкретно, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, в целях удобства вводимая, например, в виде разделенных доз до четырех раз в день или в виде ретард–формы. Подходящие стандартные дозированные формы для перорального введения содержат от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.

[159] Соединения по изобретению могут быть введены в виде фармацевтических композиций любым обычным путем; например, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул; парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций; или местно, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в интраназальной форме или в форме суппозитория.

[160] Фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычным способом путем процессов смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычным способом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Стандартные дозированные формы для перорального введения содержат, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного вещества.

[161] В одном варианте осуществления фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, включая суспензии или дисперсии, такие как изотонические водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, содержащих активный ингредиент в чистом виде или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии могут быть приготовлены перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы раствора, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или бактерициды, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии могут дополнительно содержать загустители, включая, но не ограничиваясь ими, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатины или солюбилизаторы, например, Твин 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат).

[162] Суспензии в масле могут содержать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, типичные для инъекционных целей. Примеры включают жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую от 8 до 22 атомов углерода или, в некоторых вариантах осуществления, от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие сложные эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются ими, лауриновую кислоту, тридекановую кислоту, миристиновую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидиновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидиновую кислоту и линолевую кислоту и, если желательно, могут содержать антиоксиданты, например витамин E, 3–каротин или 3,5–ди–трет–бутилгидрокситолуол. Спиртовой компонент этих сложных эфиров жирных кислот может иметь шесть атомов углерода и может представлять собой одновалентный или поливалентный, например, одно–, двух– или трехвалентный, спирт. Подходящие спиртовые компоненты включают, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол, или их изомеры; гликоль и глицерин.

[163] Другие подходящие сложные эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются ими, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, LABRAFIL® M 2375 (полиоксиэтиленглицерин), LABRAFIL® M 1944 CS (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные путем алкоголиза масла из абрикосовых косточек и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля), LABRASOL™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные путем алкоголиза ТСМ и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля; все они доступны от GaKefosse, Франция) и/или MIGLYOL® 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи от C8 до C12 от Hüls AG, Германия) и растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.

[164] Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, путем объединения активного ингредиента с одним или более твердыми носителями и, при желании, гранулирования полученной смеси и обработки смеси или гранул путем включения дополнительных эксципиентов с образованием таблеток или средцевин таблеток.

[165] Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, если желательно, дезинтеграторы, такие как вышеупомянутые крахмалы, карбоксиметилкрахмал, поперечно–сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные эксципиенты включают кондиционирующие добавки и смазки, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль, или их производные.

[166] Сердцевины таблеток могут быть обеспечены подходящими, необязательно энтеросолюбильными, покрытиями посредством использования, среди прочего, концентрированных растворов сахара, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворов для нанесения покрытий в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или, для получения энтеросолюбильных покрытий, растворов подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены к таблеткам или покрытиям таблеток, например, для целей идентификации или для обозначения различных доз активного ингредиента.

[167] Фармацевтические композиции для перорального введения могут также включать твердые капсулы, содержащие желатин, или капсулы с мягкой герметичной оболочкой, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими и/или глидантами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидких эксципиентах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли или сложные эфиры жирных кислот и этилен– или пропиленгликоля, к которым также могут быть добавлены стабилизаторы и детергенты, например, типа сложного эфира жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана.

[168] Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, представляют собой, например, суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента и основы для суппозиториев. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

[169] Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут содержать водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, водорастворимой соли, или водные инъекционные суспензии, которые содержат загустители, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и, если желательно, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно вместе с эксципиентами, также может быть в форме лиофилизата и может быть превращен в раствор перед парентеральным введением путем добавления подходящих растворителей. Растворы, которые используются, например, для парентерального введения, также можно использовать в качестве инфузионных растворов. Изготовление инъекционных препаратов обычно осуществляется в стерильных условиях, также как заполнение, например, заполнение ампул или флаконов, и герметизация контейнеров.

[170] Раскрытие также предоставляет фармацевтические комбинации, например, набор, содержащий a) первый агент, который представляет собой соединение по изобретению, раскрытое в настоящем документе, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и b) по меньшей мере один соагент. Набор может содержать инструкции по его введению.

Комбинированные виды терапии

[171] Соединения или фармацевтически приемлемые соли по раскрытию могут быть введены в виде монотерапии или вместе с другим терапевтическим агентом или агентами.

[172] Например, терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных в настоящем документе, может быть повышена путем введения адъюванта (т.е. сам по себе адъювант может иметь только минимальную терапевтическую пользу, но в сочетании с другим терапевтическим агентом общая терапевтическая польза для индивидуума повышается). Или, только в качестве примера, польза, которую испытывает индивидуум, может быть увеличена путем введения одного из соединений, описанных в настоящем документе, с другим терапевтическим агентом, который также имеет терапевтическую пользу. Только в качестве примера, при лечении подагры, включающем введение одного из соединений, описанных в настоящем документе, повышенная терапевтическая польза может быть достигнута также путем предоставляения индивидууму другого терапевтического агента от подагры. Или, только в качестве примера, если одним из побочных эффектов, испытываемых индивидуумом при приеме одного из соединений, описанных в настоящем документе, является тошнота, тогда может быть целесообразным введение противорвотного средства в комбинации с соединением. Или дополнительная терапия или виды терапии включают, но не ограничиваются ими, физиотерапию, психотерапию, лучевую терапию, наложение компрессов на участок организма, пораженный болезнью, отдых, изменение режима питания и тому подобное. Независимо от заболевания, нарушения или состояния, которое подвергается лечению, общая польза, которую испытывает индивидуум, может быть аддитивной от двух видов терапии, или индивидуум может испытывать синергетическую пользу.

[173] В случаях, когда соединения, описанные в настоящем документе, вводят в комбинации с другими терапевтическими агентами, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены в той же фармацевтической композиции, что и другие терапевтические агенты, или из–за различных физических и химических характеристик, быть введены посредством другого пути. Например, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены перорально, чтобы генерировать и поддерживать их хорошие уровни в крови, тогда как другой терапевтический агент может быть введен внутривенно. Таким образом, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены одновременно, последовательно или дозироваться отдельно от других терапевтических агентов.

[174] Ожидается, что соединения формулы (I) будут полезны при использовании с алкилирующими агентами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, противовирусными средствами, ингибиторами авроракиназы, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl–xL, Bcl–w и Bfl–1), активаторами пути рецептора смерти, ингибиторами киназы Bcr–Abl, антителами BiTE (биспецифичный усилитель Т–клеточного ответа), конъюгатами лекарственных средств с антителами, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин–зависимой киназы, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы–2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога вирусного онкогена лейкемии (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белков теплового шока (HSP)–90, ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), гормональной терапией, иммунологическими препаратами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген–активируемой внеклеточной сигнал–регулируемой киназы, многовалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), ингибиторами поли–АДФ (аденозиндифосфат)–рибоза–полимеразы (PARP), химиотерапевтическими средствами, содержащими платину, ингибиторами поло–подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид–3–киназы (PI3K), ингибиторами протеосом, аналогами пуринов, аналогами пиримидинов, ингибиторами рецепторной тирозинкиназы, ретиноидными/дельтоидными растительными алкалоидами, малыми ингибирующими рибонуклеиновыми кислотами (миРНК), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитинлигазы и тому подобным, и в сочетании с одним или более из них этих агентов.

ПРИМЕРЫ

[175] Могут быть разработаны различные способы синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Репрезентативные способы синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представлены в примерах. Однако следует отметить, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль также можно синтезировать другими способами синтеза, которые могут быть разработаны другими.

[176] Будет легко понять, что некоторые соединения формулы (I) имеют атомы со связями с другими атомами, которые придают соединению особую стереохимию (например, хиральные центры). Нельзя не отметить, что синтез соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может привести к образованию смесей различных стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). Если не указана конкретная стереохимия, раскрытие соединения подразумевает охват всех возможных стереоизомеров.

[177] Соединение формулы (I) также может быть получено в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, например, путем взаимодействия формы свободного основания по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая соль присоединения основания по меньшей мере одного соединения формулы (I) может быть получена, например, путем взаимодействия формы свободной кислоты по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), приведены в разделе "Определения" настоящей заявки. Альтернативно, солевые формы соединений формулы (I) могут быть получены с использованием солей исходных веществ или промежуточных соединений.

[178] Формы свободной кислоты или свободного основания соединений формулы (I) могут быть получены из соответствующей формы соли присоединения основания или соли присоединения кислоты. Например, соединение формулы (I) в форме соли присоединения кислоты может быть превращено в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и тому подобным). Соединение формулы (I) в форме соли присоединения основания может быть превращено в соответствующую свободную кислоту, например, обработкой подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.д.).

[179] N–оксиды соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Например, N–оксиды могут быть получены обработкой неокисленной формы соединения формулы (I) окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета–хлорпероксибензойной кислотой или тому подобным) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при температуре приблизительно от 0 до 80°C. Альтернативно, N–оксиды соединений формулы (I) могут быть получены из N–оксида соответствующего исходного вещества.

[180] Соединения формулы (I) в неокисленной форме могут быть получены из N–оксидов соединений формулы (I), например, путем обработки восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора и тому подобным) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и тому подобном) при температуре от 0 до 80°C.

[181] Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Подробное описание методик, применимых к созданию защитных групп и их удалению, можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3–е издание, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

[182] В контексте настоящего описания символы и условные обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе, например, в Журнале Американского химического общества (The Journal of the American Chemical Society) или в Журнале биологической химии (The Journal of Biological Chemistry). Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используются для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в L–конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Например, следующие аббревиатуры могут быть использованы в примерах и по всему описанию: г (граммы); мг (миллиграммы); л (литры); мл (миллилитры); мкл (микролитры); фунт/кв. дюйм (фунтов на квадратный дюйм); М (молярный); мМ (миллимолярный); в.в. (внутривенно); Гц (герц); МГц (мегагерц); моль (молей); ммоль (миллимолей); к.т. (комнатная температура); мин (минуты); ч (часы); т.пл. (точка плавления); ТСХ (тонкослойная хроматография); R_уд. (время удержания); ОФ (обращенная фаза); МеОН (метанол); i–PrOH (изопропанол); ТЭА (триэтиламин); ТФУК (трифторуксусная кислота); ТФУА (трифторуксусный ангидрид); ТГФ (тетрагидрофуран); ДМСО (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); ДМЭ (1,2–диметоксиэтан); ДХМ (дихлорметан); ДХЭ (дихлорэтан); ДМФА (N, N–диметилформамид); DMPU (N, N'–диметилпропиленмочевина); CDI (1,1–карбонилдиимидазол); IBCF (изобутилхлорформиат); HOAc (уксусная кислота); HOSu (N–гидроксисукцинимид); HOBT (1–гидроксибензотриазол); Et₂O (диэтиловый эфир); EDCI (1–(3–диметиламинопропил)–3–этилкарбодиимид гидрохлорид); ВОС (трет–бутилоксикарбонил); FMOC (9–флуоренилметоксикарбонил); DCC (дициклогексилкарбодиимид); CBZ (бензилоксикарбонил); Ac (ацетил); атм (атмосфера); TMSE (2–(триметилсилил)этил); TMS (триметилсилил); TIPS (триизопропилсилил); TBS (трет–бутилдиметилсилил); ДМАП (4–диметиламинопиридин); Me (метил); ОМе (метокси); Et (этил); tBu (трет–бутил); ВЭЖХ (жидкостная хроматография высокого давления); BOP (бис(2–оксо–3–оксазолидинил)фосфинхлорид); ТБАФ (тетра–н–бутиламмонийфторид); м–ХПБК (метахлорпербензойная кислота).

[183] Ссылки на эфир или Et₂O относятся к диэтиловому эфиру; рассол относится к насыщенному водному раствору NaCl. Если не указано иное, все температуры выражены в °C (градусах Цельсия). Все реакции проводили в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.

[184] Спектры ¹Н ЯМР регистрировали на Varian Mercury Plus 400. Химические сдвиги выражали в миллионных долях (м.д.). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Спектры расщепления описывают видимые мультиплетности и обозначаются как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет) и уш (уширенный).

[185] Масс–спектры низкого разрешения (МС) и данные о чистоте соединения получали на системе ЖХ/МС с одиночным квадруполем Shimadzu, снабженной источником ионизации электроспреем (ИЭС), УФ–детектором (220 и 254 нм) и испарительным детектором по светорассеянию (ELSD). Тонкослойную хроматографию проводили на 0,25 мм пластинах с силикагелем Superchemgroup (60F–254), визуализировали УФ–светом, 5%–ным этанольным раствором фосфомолибденовой кислоты, нингидрина или п–анисового альдегида. Колоночную флэш–хроматографию проводили на силикагеле (200–300 меш, филиал Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd).

Синтетические схемы

[186] Синтетические способы получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы на следующих схемах и примерах. Исходные вещества являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с процедурами, известными в данной области техники или как показано в настоящем документе.

[187] Промежуточные соединения, показанные на следующих схемах, либо известны в литературе, либо могут быть получены различными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

[188] В качестве иллюстрации, один из синтетических подходов к соединениям формулы I по настоящему раскрытию изложен на Схеме 1. Как показано на Схеме, соединения формулы I могут быть разобраны на промежуточные соединения III и II, получение которых известно в литературе. Сочетание карбоновой кислоты II с сульфонамидом III посредством реакции конденсации приводит к соединениям формулы I.

Схема 1

[189] В качестве иллюстрации получения промежуточных соединений формулы III показано получение соединения IIIa на Схеме 2. Начиная с бензоконденсированного гетероцикла IIIa–A, который является либо коммерчески доступным, либо известным в литературе, сульфонилхлорид IIIa–B получают обработкой IIIa–A хлорсульфоновой кислотой. Нитрование IIIa–B в таких условиях, как HNO₃/H₂SO₄, дает IIIa–C, который затем может быть превращен в сульфонамид IIIa–D путем взаимодействия IIIa–C с NH₃. Промежуточное соединение IIIa может быть получено путем сочетания IIIa–D с IIIa–E через реакцию замещения.

Схема 2

[190] В качестве дополнительной иллюстрации получения промежуточных соединений формулы III получение соединения IIIb проиллюстрировано на Схеме 3. Бромирование коммерчески доступного IIIb–A приводит к IIIb–B, а затем взаимодействие IIIb–B с IIIb–C дает IIIb–D. Внутримолекулярная циклизация IIIb–D с использованием катализируемых металлом условий сочетания, таких как реакция Бухвальда, или других условий сочетания, известных в литературе, дает IIIb–G. Альтернативно, промежуточное соединение IIIb–G может быть получено посредством трехстадийной последовательности мезилирования гидроксильной группы IIIb–D, реакции SN2 и внутримолекулярной циклизации. Сочетание IIIb–G с IIIa–E приводит к желаемому промежуточному соединению IIIb.

Схема 3

[191] Другой иллюстрацией получения промежуточных соединений формулы III является Схема 4, которая демонстрирует получение соединения IIIc. Исходя из коммерчески доступного IIIc–A, селективная реакция гидроксильной группы при C–3 нитробензола в IIIc–A с коммерчески доступным IIIc–B в присутствии основания дает IIIc–C. Обработка IIIc–C кислотой, такой как HBr/AcOH, с последующей внутримолекулярной циклизацией посредством реакции этерификации, промотируемой основанием, приводит к IIIc–D. Мезилирование гидроксильной группы в IIIc–D в уходящую группу дает IIIc–E. Сульфонилирование IIIc–E с использованием хлорсульфоновой кислоты в присутствии PCl₅ дает IIIc–F, а обработка IIIc–F с помощью NH₃ дает IIIc–G. Соединения формулы IIIc могут быть получены путем сочетания полученного IIIc–G с IIIa–E.

Схема 4

[192] В некоторых случаях порядок осуществления вышеуказанных схем реакции может варьироваться, чтобы облегчить реакцию или избежать нежелательных продуктов реакции. Следующие примеры приведены для более полного понимания изобретения. Эти примеры являются только иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким–либо образом.

Получение промежуточных соединений

Промежуточное соединение A

[193] (S)–2–(иодметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамид (промежуточное соединение A)

[194] (S)–индолин–2–илметанол (A–1)

[195] (S)–индолин–2–илметанол (A–1) получали в соответствии со способом, описанным в WO2009/109364.

[196] (S)–9,9a–дигидро–1H,3H–оксазоло[3,4–a]индол–3–он (A–2)

[197] Смесь (S)–индолин–2–илметанола (A–1) (1,63 г, 10,9 ммоль) и CDI (1,78 г, 10,9 ммоль) в ТГФ (25 мл) перемешивали при 60°C в течение 2,5 часов. Смесь концентрировали и экстрагировали EtOAc, экстракты промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ПЭ/EtOAc (8:1~6:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)–9,9a–дигидро–1H,3H–оксазоло[3,4–a]индол–3–она (A–2). МС–ИЭС (м/з): 176 [M+1]⁺.

[198] (S)–3–оксо–9,9a–дигидро–1H,3H–оксазоло[3,4–a]индол–7–сульфонилхлорид (A–3)

[199] К хлорсульфоновой кислоте (1 мл) добавляли (S)–9,9a–дигидро–1H,3H–оксазоло[3,4–a]индол–3–он (A–2) (0,10 г, 0,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и гасили ледяной водой (20 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 50 мл), экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали с получением сырого продукта (S)–3–оксо–9,9a–дигидро–1H,3H–оксазоло[3,4–a]индол–7–сульфонилхлорида (A–3), который непосредственно использовали для следующей стадии.

[200] (S)–5–нитро–3–оксо–9,9а–дигидро–1Н,3Н–оксазоло[3,4–а]индол–7–сульфонилхлорид (А–4)

[201] К раствору (S)–3–оксо–9,9а–дигидро–1Н,3Н–оксазоло[3,4–а]индол–7–сульфонилхлорида (А–3) (0,05 г, 0,18 ммоль) в конц. H₂SO₄ (1 мл) добавляли KNO₃ (0,038 г, 0,36 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и гасили ледяной водой (20 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали рассолом (15 мл), сушили с помощью Na₂SO₄. Фильтровали и упаривали с получением сырого продукта (S)–5–нитро–3–оксо–9,9a–дигидро–1H,3H–оксазоло[3,4–a]индол–7–сульфонилхлорида (A–4), который непосредственно использовали для следующей стадии.

[202] (S)–(7–нитро–5–сульфамоилиндолин–2–ил)метилкарбамат (A–5)

[203] Смесь (S)–5–нитро–3–оксо–9,9а–дигидро–1Н,3Н–оксазоло[3,4–а]индол–7–сульфонилхлорида (А–4) (51 мг, 0,16 ммоль) и NH₃ в МеОН (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали с получением сырого продукта (S)–(7–нитро–5–сульфамоилиндолин–2–ил)метилкарбамата (A–5), который непосредственно использовали для следующей стадии. МС–ИЭС (м/з): 315 [M – 1]^–.

[204] (S)–2–(гидроксиметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамид (A–6)

[205] Смесь (S)–(7–нитро–5–сульфамоилиндолин–2–ил)метилкарбамата (A–5) (21 мг, 0,068 ммоль) и NaOH (2н, 0,2 мл) в MeOH (1 мл) перемешивали при 50°C в течение 3,5 часов. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ, и водную фазу доводили с помощью 1н HCl до pH=4–5. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (4 × 80 мл), экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили с помощью Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта (S)–2–(гидроксиметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (A–6), который непосредственно использовали для следующей стадии. МС–ИЭС (м/з): 272 [M – 1]^–.

[206] (S)–2–(иодметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамид (промежуточное соединение A)

[207] К раствору (S)–2–(гидроксиметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (A–6) (0,2 г, 0,73 ммоль), PPh₃ (0,48 г, 1,83 ммоль) и имидазола (0,12 г, 1,83 ммоль) в CH₃CN (10 мл) добавляли I₂ (0,37 г, 1,46 ммоль) при 0°C в течение 10 минут. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 30 мл). Экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили с помощью Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш–хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ПЭ/EtOAc (4:1~2:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)–2–(иодметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (промежуточное соединение A). МС–ИЭС (м/з): 384 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение B

[208] (R)–2–(иодметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамид (промежуточное соединение B)

[209] Указанное в заголовке соединение (R)–2–(иодметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамид (промежуточное соединение B) получали в соответствии со способом синтеза (S)–2–(иодметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (промежуточное соединение A) путем замены (S)–индолин–2–илметанола (A–1) на (R)–индолин–2–илметанол. МС–ИЭС (м/з): 384 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение C

[210] (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение С)

[211] 3–бром–4–хлор–5–нитробензолсульфонамид (С–1)

[212] Смесь 4–хлор–3–нитробензолсульфонамида (10 г, 42,5 ммоль) в конц. H₂SO₄ (30 мл) перемешивали при 50°C и добавляли порциями NBS (11 г, 61,8 ммоль). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Затем смесь выливали в лед (200 г), после чего перемешивали в течение 10 минут и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали водой (30 мл) и упаривали с получением сырого продукта 3–бром–4–хлор–5–нитробензолсульфонамида (С–1), который непосредственно использовали для следующей стадии. МС–ИЭС (м/з): 313 [M – 1]^–.

[213] метил-O–(трет–бутилдиметилсилил)–L–серинат (C–2)

[214] метил-O–(трет–бутилдиметилсилил)–L–серинат (C–2) получали в соответствии со способом, описанным в Synthesis 2009, 6, 951.

[215] (R)–2–амино–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропан–1–ол (С–3)

[216] (R)–2–амино–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропан–1–ол (С–3) получали в соответствии со способом, описанным в Synthesis 2009, 6, 951.

[217] (R)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–гидроксипропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (C–4)

[218] Смесь 3–бром–4–хлор–5–нитробензолсульфонамида (С–1) (2,9 г, 9,26 ммоль) и (R)–2–амино–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропан–1–ола (С–3) (1,73 г, 8,44 ммоль), и ДИПЭА (5,5 г, 42,6 ммоль) в CH₃CN (25 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с получением указанного в заголовке соединения (R)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–гидроксипропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (С–4). МС–ИЭС (м/з): 484 [M+1]⁺.

[219] (R)–3–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (C–5)

[220] Смесь (R)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–гидроксипропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (C–4) (10 мг, 0,021 ммоль), Me₄phen (2,5 мг, 0,010 ммоль), CuI (4,0 мг, 0,021 ммоль) и Cs₂CO₃ (10 мг, 0,032 ммоль) в толуоле (1,5 мл) перемешивали при 105°C в течение 5 часов в атмосфере N₂. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с получением указанного в заголовке соединения (R)–3–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (С–5). МС–ИЭС (м/з): 404 [M+1]⁺.

[221] (S)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (C–6)

[222] Смесь (R)–3–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (С–5) (1,7 мг, 0,042 ммоль), 2н HCl (0,3 мл) в МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта (S)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (C–6), который непосредственно использовали для следующей стадии. МС–ИЭС (м/з): 290 [M+1]⁺.

[223] (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение С)

[224] К раствору (S)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (C–6) (10,0 мг, 0,0346 ммоль) в ДХМ/CH₃CN (2 мл/0,5 мл) добавляли MsCl (4,8 мг, 0,415 ммоль) при 0°C. Добавляли раствор ТЭА (3,5 мг, 0,0346 ммоль) в ДХМ. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение С), который непосредственно использовали для следующей стадии. МС–ИЭС (м/з): 368 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение D

[225] (S)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение D)

[226] Указанное в заголовке соединение (S)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение D) получали в соответствии со способом синтеза (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение С) путем замены метил-O–(трет–бутилдиметилсилил)–L–серината (C–2) на метил-O–(трет–бутилдиметилсилил)–D–серинат. МС–ИЭС (м/з): 368 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение E

[227] (R)–3–(2–иодэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (промежуточное соединение E)

[228] метил-D–гомосеринат гидрохлорид (E–1)

[229] К раствору D–гомосерина (4,76 г, 40,0 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли SOCl₂ (3,5 мл, 40,0 ммоль) в бане со льдом и водой. Затем смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Концентрировали с получением сырого продукта метил-D–гомосерината гидрохлорида (Е–1), который непосредственно использовали для следующей стадии. МС–ИЭС (м/з): 170 [M+1]⁺.

[230] (R)–3–бром–4–((4–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–1–гидроксибутан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (E–2)

[231] Указанное в заголовке соединение (R)–3–бром–4–((4–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–1–гидроксибутан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (E–2) получали в соответствии со способом синтеза (R)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–гидроксипропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (С–4) путем замены метил-L–серината гидрохлорида на метил-D–гомосеринат гидрохлорид (E–1). МС–ИЭС (м/з): 418 [M+1]⁺.

[232] (R)–3–(2–((трет–бутилдиметилсилил)окси)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (Е–3)

[233] Указанное в заголовке соединение (R)–3–(2–((трет–бутилдиметилсилил)окси)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (Е–3) получали в соответствии со способом синтеза (R)–3–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (C–5) путем замены (R)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–гидроксипропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (C–4) на (R)–3–бром–4–((4–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–1–гидроксибутан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (E–2). МС–ИЭС (м/з): 418 [M+1]⁺.

[234] (R)–3–(2–гидроксиэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (E–4)

[235] Указанное в заголовке соединение (R)–3–(2–гидроксиэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (E–4) получали в соответствии со способом синтеза (S)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (C–6) путем замены (R)–3–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (C–5) на (R)–3–(2–((трет–бутилдиметилсилил)окси)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (E–3). МС–ИЭС (м/з): 304 [M+1]⁺.

[236] (R)–3–(2–иодэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (промежуточное соединение E)

[237] Указанное в заголовке соединение (R)–3–(2–иодэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (промежуточное соединение E) получали в соответствии со способом синтеза (S)–2–(иодметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (промежуточное соединение A) путем замены (S)–2–(гидроксиметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (A–6) на (R)–3–(2–гидроксиэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (E–4). МС–ИЭС (м/з): 414 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение F

[238] (S)–3–(2–иодэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (промежуточное соединение F)

[239] Указанное в заголовке соединение (S)–3–(2–иодэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]–оксазин–7–сульфонамид (промежуточное соединение F) получали в соответствии со способом синтеза (S)–2–(иодметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (промежуточное соединение E) путем замены D–гомосерина на L–гомосерин. МС–ИЭС (м/з): [M+1]⁺.

Промежуточное соединение G

[240] (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–3–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение G)

[241] (S)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–гидроксипропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (G–1)

[242] Указанное в заголовке соединение (S)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–гидроксипропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (G–1) получали в соответствии со способом синтеза (R)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–гидроксипропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (С–4) путем замены D–серината гидрохлорида на L–серинат гидрохлорид. МС–ИЭС (м/з): 484 [M+1]⁺.

[243] (R)–2–((2–бром–6–нитро–4–сульфамоилфенил)амино)–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропилметансульфонат (G–2)

[244] Указанное в заголовке соединение (R)–2–((2–бром–6–нитро–4–сульфамоилфенил)амино)–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропилметансульфонат (G–2) получали в соответствии со способом синтеза (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение С) путем замены (S)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (С–6) на (S)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–гидроксипропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (G–1). МС–ИЭС (м/з): 562 [M+1]⁺.

[245] (R)–S–(2–((2–бром–6–нитро–4–сульфамоилфенил)амино)–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропил)этантиоат (G–3)

[246] К раствору (R)–2–((2–бром–6–нитро–4–сульфамоилфенил)амино)–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропилметансульфоната (G–2) (0,5 г, 0,89 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли AcSK (0,3 г, 2,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили водой, и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 25 мл). Органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/ПЭ (1:4), с получением указанного в заголовке соединения (R)–S–(2–((2–бром–6–нитро–4–сульфамоилфенил)амино)–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропил) этантиоата (G–3). МС–ИЭС (м/з): 542 [M+1]⁺.

[247] (R)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–меркаптопропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (G–4)

[248] К раствору (R)–S–(2–((2–бром–6–нитро–4–сульфамоилфенил)амино)–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропил) этантиоата (G–3) (0,3 г, 0,55 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли K₂CO₃ (0,26 г, 1,88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакцию гасили водой и доводили до pH=6~7 с помощью конц. HCl. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3 × 25 мл). Экстракты промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (R)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–меркаптопропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (G–4). МС–ИЭС (м/з): 500 [M+1]⁺.

[249] (R)–3–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–7–сульфонамид (G–5)

[250] Указанное в заголовке соединение (R)–3–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–7–сульфонамид (G–5) получали в соответствии со способом синтеза (R)–3–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (C–5) путем замены (R)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–гидроксипропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (C–4) на (R)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–меркаптопропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (G–4). МС–ИЭС (м/з): 420 [M+1]⁺.

[251] (R)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–7–сульфонамид (G–6)

[252] Указанное в заголовке соединение (R)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–7–сульфонамид (G–6) получали в соответствии со способом синтеза (S)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (C–6) путем замены (R)–3–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (C–5) на (R)–3–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–7–сульфонамид (G–5). МС–ИЭС (м/з): 306 [M+1]⁺.

[253] (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–3–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение G)

[254] Указанное в заголовке соединение (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–3–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение G) получали в соответствии со способом синтеза (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение С) путем замены (S)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (C–6) на (R)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–7–сульфонамид (G–6). МС–ИЭС (м/з): 384 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение H

[255] (R)–2–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–3–ил)этилметансульфонат (промежуточное соединение Н)

[256] Указанное в заголовке соединение (R)–2–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–3–ил)этилметансульфонат (промежуточное соединение Н) получали в соответствии со способом синтеза (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–3–ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение G) путем замены (S)–3–бром–4–((1–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–3–гидроксипропан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (G–1) на (R)–3–бром–4–((4–((трет–бутилдиметилсилил)окси)–1–гидроксибутан–2–ил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (Е–2). МС–ИЭС (м/з): 398 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение I

[257] (S)–(8–нитро–6–сульфамоил–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–2–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение I)

[258] (S)–4–((1–азидо–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропан–2–ил)амино)–3–бром–5–нитробензолсульфонамид (I–1)

[259] К раствору (R)–2–((2–бром–6–нитро–4–сульфамоилфенил)амино)–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропилметансульфоната (G–2) (30 мг, 0,0534 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли NaN₃ (17 мг, 0,267 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение ночи. Реакцию гасили водой, и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 25 мл). Органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/ПЭ (1:5 ~ 1:3), с получением указанного в заголовке соединения (S)–4–((1–азидо–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропан–2–ил)амино)–3–бром–5–нитробензолсульфонамида (I–1). МС–ИЭС (м/з): 509 [M+1]⁺.

[260] (S)–4–((1–амино–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропан–2–ил)амино)–3–бром–5–нитробензолсульфонамид (I–2)

[261] К раствору (S)–4–((1–азидо–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропан–2–ил)амино)–3–бром–5–нитробензолсульфонамида (I–1) (0,235 г, 0,463 ммоль) в H₂O/ТГФ (0,125 мл/5 мл) добавляли PPh₃ (0,346 г, 1,388 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 35°C в течение ночи в атмосфере N₂. Реакцию гасили водой, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ПЭ/ДХМ (50:1 ~ 20:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)–4–((1–амино–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропан–2–ил)амино)–3–бром–5–нитробензолсульфонамида (I–2). МС–ИЭС (м/з): 483 [M+1]⁺.

[262] (S)–2–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–сульфонамид (I–3)

[263] Смесь (S)–4–((1–амино–3–((трет–бутилдиметилсилил)окси)пропан–2–ил)амино)–3–бром–5–нитробензолсульфонамида (I–2) (20 мг, 0,0415 ммоль), Me₄phen (10 мг, 0,0415 ммоль), CuI (12 мг, 0,0622 ммоль) и Cs₂CO₃ (20 мг, 0,0622 ммоль) в диоксане (1,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 часов в атмосфере N₂. атмосфера. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/ПЭ (1:3 ~ 1:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)–2–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–сульфонамида (I–3). МС–ИЭС (м/з): 403 [M+1]⁺.

[264] (S)–2–(гидроксиметил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–сульфонамид (I–4)

[265] Указанное в заголовке соединение (S)–2–(гидроксиметил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–сульфонамид (I–4) получали в соответствии со способом синтеза (S)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (С–6) путем замены (R)–3–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (C–5) на (S)–2–(((трет–бутилдиметилсилил)окси)метил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–сульфонамид (I–3). МС–ИЭС (м/з): 289 [M+1]⁺.

[266] (S)–(8–нитро–6–сульфамоил–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–2–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение I)

[267] Указанное в заголовке соединение (S)–(8–нитро–6–сульфамоил–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–2–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение I) получали в соответствии со способом синтеза (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение С) путем замены (S)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (С–6) на (S)–2–(гидроксиметил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–сульфонамид (I–4). МС–ИЭС (м/з): 367 [M+1]⁺.

Пример 1–1

[268] (S)–2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид (1–1)

[269] (S)–2–(морфолинометил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамид (1–1a)

[270] Смесь (S)–2–(иодметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (промежуточное соединение A) (15,3 мг, 0,04 ммоль), K₂CO₃ (6,0 мг, 0,04 ммоль) и морфолина (0,1 мл) в CH₃CN (1,5 мл) перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 30 мл), экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили с помощью Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью ДХМ/MeOH (20:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)–2–(морфолинометил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (1–1a). МС–ИЭС (м/з): 343 [M+1]⁺.

[271] 2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензойная кислота (1–1b)

[272] Указанное в заголовке соединение 2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензойную кислоту (1–1b) получали в соответствии со способом, описанным в US 2014/0275540, (A1). МС–ИЭС (м/з): 571 [M+1]⁺.

[273] (S)–2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид (1–1)

[274] Смесь 2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензойной кислоты (1–1b) (0,010 г, 0,02 ммоль), (S)–2–(морфолинометил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (1–1a) (6,7 мг, 0,02 ммоль), EDCI (0,011 г, 0,06 ммоль), Et₃N (6,0 мг, 0,06 ммоль) и ДМАП (8,0 мг, 0,06 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемешивали при 30°C в течение 20 часов. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (25 мл), промывали рассолом (15 мл), сушили с помощью Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью ДХМ/MeOH (15:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамида (1–1). МС–ИЭС (м/з): 895 [M+1]⁺.

Пример 1–2

[275] (S)–2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–морфолиноэтил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид (1–2)

[276] (S)–2–(цианометил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамид (1–2a)

[277] Смесь (S)–2–(иодметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (промежуточное соединение A) (1,04 г, 2,72 ммоль) и NaCN (160 мг, 3,26 ммоль) в ДМФА (12 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали рассолом, сушили с помощью Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/MeOH (60:1 ~ 15:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)–2–(цианометил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (1–2a) , МС–ИЭС (м/з): 283 [M+1]⁺.

[278] (S)–2–(7–нитро–5–сульфамоилиндолин–2–ил)уксусная кислота (1–2b)

[279] Смесь (S)–2–(цианометил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (1–2a) (265 мг, 0,94 ммоль) в конц. HCl (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь упаривали с получением сырого продукта (S)–2–(7–нитро–5–сульфамоилиндолин–2–ил)уксусной кислоты (1–2b), которую непосредственно использовали для следующей стадии. МС–ИЭС (м/з): 302 [M+1]⁺.

[280] (S)–2–(2–морфолино–2–оксоэтил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамид (1–2с)

[281] Смесь (S)–2–(7–нитро–5–сульфамоилиндолин–2–ил)уксусной кислоты (1–2b) (52 мг, 0,173 ммоль), EDCI (66 мг, 0,35 ммоль), HOBT (47 мг, 0,35 ммоль), Et₃N (48 мл, 0,35 ммоль) и морфолина (50 мл, 0,35 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) перемешивали при 30°C в течение ночи, а затем добавляли еще EDCI (40 мг, 0,21 ммоль) и HOBT (25 мг, 0,19 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 30°C в течение 6 часов. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали рассолом, сушили с помощью Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (ДХМ/MeOH=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (S)–2–(2–морфолино–2–оксоэтил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (1–2c). МС–ИЭС (м/з): 371 [M+1]⁺.

[282] (S)–2–(2–морфолиноэтил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамид (1–2d)

[283] К раствору (S)–2–(2–морфолино–2–оксоэтил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (1–2с) (18,0 мг, 0,048 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли BH₃ (150 мл, 0,144 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли раствор MeOH (0,5 мл) и конц. HCl (0,1 мл). Перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и доводили до pH=10 с помощью 4н Na₂CO₃. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промывали рассолом, сушили с помощью Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (ДХМ/MeOH=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (S)–2–(2–морфолиноэтил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (1–2d). МС–ИЭС (м/з): 357 [M+1]⁺.

[284] (S)–2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–морфолиноэтил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид (1–2)

[285] Указанное в заголовке соединение (S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–морфолиноэтил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид (1–2) получали в соответствии со способом синтеза 1–1 путем замены (S)–2–(морфолинометил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (1–1a) на (S)–2–(2–морфолиноэтил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамид (1–2d). МС–ИЭС (м/з): 909 [M+1]⁺.

[286] Следуя, по существу, тем же процедурам, которые описаны для примеров 1–1 ~ 1–2, или используя аналогичные синтетические способы или стратегии, получали примеры 1–3 ~ 1–27, перечисленные в таблице 1. Структура и названия примеров 1–3 ~ 1–27 приведены в таблице 1.

Таблица 1

ПРИМЕР	СТРУКТУРА	НАЗВАНИЕ	ДАННЫЕ
1–3		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 908 [M+1]⁺
1–4		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–((4–гидрокси–4–метилпиперидин–1–ил)метил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
1–5		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–((диметиламино)метил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 853 [M+1]⁺
1–6		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(гидроксиметил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 826 [M+1]⁺
1–7		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 908 [M+1]⁺
1–8		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 895 [M+1]⁺
1–9		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–((4–гидрокси–4–метилпиперидин–1–ил)метил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
1–10		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–((диметиламино)метил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 853 [M+1]⁺
1–11		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(гидроксиметил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 826 [M+1]⁺
1–12		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 922 [M+1]⁺
1–13		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–(4–гидрокси–4–метилпиперидин–1–ил)этил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 937 [M+1]⁺
1–14		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–(диметиламино)этил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 867 [M+1]⁺
1–15		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 922 [M+1]⁺
1–16		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–морфолиноэтил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 909 [M+1]⁺
1–17		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–(4–гидрокси–4–метилпиперидин–1–ил)этил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 937 [M+1]⁺
1–18		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–(диметиламино)этил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 867 [M+1]⁺
1–19		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–гидроксиэтил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 840 [M+1]⁺
1–20		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–гидроксиэтил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 840 [M+1]⁺
1–21		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–7–нитро–1H–индол–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 893 [M+1]⁺
1–22		метил-(S)–2–(5–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–7–нитроиндолин–2–ил)ацетат	МС–ИЭС (м/з): 868 [M+1]⁺
1–23		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–(диметиламино)–2–оксоэтил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 881 [M+1]⁺
1–24		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–морфолино–2–оксоэтил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
1–25		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)–2–оксоэтил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 936 [M+1]⁺
1–26		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–морфолино–2–оксоэтил)–7–нитроиндолин–5–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
1–27		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–4–нитро–1H–бензо[d]имидазол–6–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 894 [M+1]⁺

Пример 2–1

[287] (S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид (2–1)

[288] (S)–3–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (2–1A)

[289] Смесь (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение С) (11,0 мг, 0,03 ммоль), 1–метилпиперазина (12,0 мг, 0,12 ммоль) и K₂CO₃ (20,7 мг, 0,15 ммоль) в CH₃CN (4 мл) перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 30 мл). Экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили с помощью Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш–хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/MeOH (10:1), с получением указанного в заголовке соединения (S)–3–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамида (2–1а). МС–ИЭС (м/з): 372 [M+1]⁺.

[290] (S)–2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид (2–1)

[291] Указанное в заголовке соединение (S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид (2–1) получали в соответствии со способом синтеза 1–1 путем замены (S)–2–(морфолинометил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (1–1a) на (S)–3–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (2–1а). МС–ИЭС (м/з): 924 [M+1]⁺.

Пример 2–2

[292] (R)–2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–морфолиноэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид (2–2)

[293] Указанное в заголовке соединение (R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–морфолиноэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид (2–2) получали в соответствии со способом синтеза 1–1 путем замены (S)–2–(иодметил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (промежуточное соединение А) на (R)–3–(2–иодэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (промежуточное соединение E). МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺.

Пример 2–3

[294] (R)–2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид (2–3–A и 2–3–B)

[295] метил-(R)–2–амино–2–(4–гидроксифенил)ацетат (2–3а)

[296] К раствору (R)–2–амино–2–(4–гидроксифенил)уксусной кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) в МеОН (10 мл) по каплям добавляли SOCl₂ (1,3 мл, 18,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения метил-(R)–2–амино–2–(4–гидроксифенил)ацетата (2–3a). МС–ИЭС (м/з): 182 [M+1]⁺.

[297] метил-(R)–2–((трет–бутоксикарбонил)амино)–2–(4–гидроксифенил)ацетат (2–3b)

[298] К суспензии метил-(R)–2–амино–2–(4–гидроксифенил)ацетата (2–3а) (1,0 г, 5,5 ммоль) в 1,4–диоксане (10 мл) добавляли K₂CO₃ ( 1,2 г, 8,8 ммоль) и (Boc)₂O (1,3 г, 6,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали перекристаллизацией из смеси ПЭ/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения метил-(R)–2–((трет–бутоксикарбонил)амино)–2–(4–гидроксифенил)ацетата (2–3b). МС–ИЭС (м/з): 282 [M+1]⁺.

[299] трет–бутил-(R)–(2–гидрокси–1–(4–гидроксифенил)этил)карбамат (2–3с)

[300] К раствору метил-(R)–2–((трет–бутоксикарбонил)амино)–2–(4–гидроксифенил)ацетата (2–3b) (1,0 г, 3,55 ммоль) в ТГФ (40 мл) порциями добавляли LAH (445 мг, 11,7 ммоль), и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли Na₂SO₄∙10∙H₂O при 0°C. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с получением указанного в заголовке соединения трет–бутил-(R)–(2–гидрокси–1–(4–гидроксифенил)этил)карбамата (2–3с). МС–ИЭС (м/з): 254 [M+1]⁺.

[301] трет–бутил-(R)–4–(4–гидроксифенил)–2,2–диметилоксазолидин–3–карбоксилат (2–3d)

[302] Смесь трет–бутил-(R)–(2–гидрокси–1–(4–гидроксифенил)этил)карбамата (2–3с) (847 мг, 3,33 ммоль), DMP (3,05 г, 29,34 ммоль) и BF₃∙Et₂O (40 мкл, 0,33 ммоль) в ацетоне (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию гасили ледяной водой, и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ПЭ/EtOAc (6:1), с получением указанного в заголовке соединения трет–бутил-(R)–4–(4–гидроксифенил)–2,2–диметилоксазолидин–3–карбоксилата (2–3d). МС–ИЭС (м/з): 294 [M+1]⁺.

[303] трет–бутил-(R)–4–(4–гидроксициклогексил)–2,2–диметилоксазолидин–3–карбоксилат (2–3е)

[304] Смесь трет–бутил-(R)–4–(4–гидроксифенил)–2,2–диметилоксазолидина–3–карбоксилата (2–3d) (760 мг, 2,55 ммоль) и PtO₂ (100 мг) в ИПС (60 мл) и HOAc (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения трет–бутил-(R)–4–(4–гидроксициклогексил)–2,2–диметилоксазолидин–3–карбоксилата (2–3е), который непосредственно использовали для следующей стадии. МС–ИЭС (м/з): 300 [M+1]⁺.

[305] трет–бутил-(R)–2,2–диметил–4–(4–оксоциклогексил)оксазолидин–3–карбоксилат (2–3f)

[306] Смесь трет–бутил-(R)–4–(4–гидроксициклогексил)–2,2–диметилоксазолидин–3–карбоксилата (2–3е) (233 мг, 0,773 ммоль) и DMP (424 мг, 2,18 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с получением указанного в заголовке соединения трет–бутил-(R)–2,2–диметил–4–(4–оксоциклогексил)оксазолидин–3–карбоксилата (2–3f). МС–ИЭС (м/з): 298 [M+1]⁺.

[307] трет–бутил-(R)–4–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–2,2–диметилоксазолидин–3–карбоксилат (2–3g)

[308] К раствору трет–бутил-(R)–2,2–диметил–4–(4–оксоциклогексил)оксазолидин–3–карбоксилата (2–3f) (200 мг, 0,87 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли MeLi (1,5 мл, 1,6 М) при –78 ~ –40°C. Смесь перемешивали при –78 ~ –40°C в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl, и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали с получением сырого продукта трет–бутил-(R)–4–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–2,2–диметилоксазолидин–3–карбоксилата (2–3g), который непосредственно использовали для следующей стадии. МС–ИЭС (м/з): 314 [M+1]⁺.

[309] (R)–4–(1–амино–2–гидроксиэтил)–1–метилциклогексан–1–олтрифторацетат (2–3h)

[310] Смесь трет–бутил-(R)–4–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–2,2–диметилоксазолидин–3–карбоксилата (2–3g) (200 мг, 0,63 ммоль) и ТФУК (0,5 мл, 5 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь упаривали с получением сырого продукта (R)–4–(1–амино–2–гидроксиэтил)–1–метилциклогексан–1–олтрифторацетата (2–3h), который непосредственно использовали для следующей стадии. МС–ИЭС (м/з): 174 [M+1]⁺.

[311] (R)–3–бром–4–((2–гидрокси–1–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)этил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (2–3i–A и 2–3i–B)

[312] Смесь (R)–4–(1–амино–2–гидроксиэтил)–1–метилциклогексан–1–олтрифторацетата (2–3h) (250 мг, 0,81 ммоль), 3–бром–4–хлор–5–нитробензолсульфонамида (С–1) (250 мг, 0,138 ммоль) и ДИПЭА (500,0 мг, 3,815 ммоль) в ACN (6 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ – верхнее пятно – с получением указанного в заголовке соединения (R)–3–бром–4–((2–гидрокси–1–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)этил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (2–3i–А). И очищали с помощью препаративной ТСХ – нижнее пятно – с получением указанного в заголовке соединения (R)–3–бром–4–((2–гидрокси–1–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)этил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (2–3i–B) МС–ИЭС (м/з): 452 [M+1]⁺.

[313] (R)–3–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]–оксазин–7–сульфонамид (2–3j–А)

[314] Смесь (R)–3–бром–4–((2–гидрокси–1–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–этил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (2–3i–A) (50 мг, 0,11 ммоль), Pd₂(dba)₃ (15 мг, 0,016 ммоль), Ксантофоса (16 мг, 0,028 ммоль) и Cs₂CO₃ (71 мг, 0,22 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (ДХМ/MeOH=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (R)–3–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]–оксазин–7–сульфонамида (2–3j–A). МС–ИЭС (м/з): 372 [M+1]⁺.

[315] (R)–3–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]–оксазин–7–сульфонамид (2–3j–B)

[316] Указанное в заголовке соединение (R)–3–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (2–3j–B) получали в соответствии со способом синтеза 2–3j–A путем замены (R)–3–бром–4–((2–гидрокси–1–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)этил)амино)–5–нитробензолсульфонамида (2–3i–A) на (R)–3–бром–4–((2–гидрокси–1–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)этил)амино)–5–нитробензолсульфонамид (2–3i–B). МС–ИЭС (м/з): 372 [M+1]⁺.

[317] (R)–2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид (2–3–A и 2–3–B)

[318] Указанное в заголовке соединение (R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид (2–3А и 2–3В) получали в соответствии со способом синтеза 1–1 путем замены (S)–2–(морфолинометил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (1–1a) на (R)–3–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]–оксазин–7–сульфонамид (2–3j–A) или (R)–3–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]–оксазин–7–сульфонамид (2–3j–B). МС–ИЭС (м/з): 924 [M+1]⁺.

[319] Следуя, по существу, тем же процедурам, которые описаны для примеров 2–1 ~ 2–3, или используя аналогичные синтетические способы или стратегии, получали примеры 2–4 ~ 2–252, перечисленные в таблице 2. Структуры и названия примеров 2–4 ~ 2–252 приведены в таблице 2.

Таблица 2

ПРИМЕР	СТРУКТУРА	НАЗВАНИЕ	ДАННЫЕ
2–4		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 924 [M+1]⁺
2–5		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(морфолинометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 911 [M+1]⁺
2–6		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–гидрокси–4–метилпиперидин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 939 [M+1]⁺
2–7		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((диметиламино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 869 [M+1]⁺
2–8		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 842 [M+1]⁺
2–9		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 938 [M+1]⁺
2–10		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–морфолиноэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–11		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(4–гидрокси–4–метилпиперидин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 953 [M+1]⁺
2–12		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(диметиламино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 883 [M+1]⁺
2–13		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–гидроксиэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–14		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 938 [M+1]⁺
2–15		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(4–гидрокси–4–метилпиперидин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 953 [M+1]⁺
2–16		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(диметиламино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 883 [M+1]⁺
2–17		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–гидроксиэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 856 [M+1]⁺
2–18		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(морфолинометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 911 [M+1]⁺
2–19		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–гидрокси–4–метилпиперидин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 939 [M+1]⁺
2–20		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((диметиламино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 869 [M+1]⁺
2–21		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((3–гидрокси–3–метилазетидин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 911 [M+1]⁺
2–22		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(((R)–3–метил–4–(оксетан–3–ил)пиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 980 [M+1]⁺
2–23		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(((R)–2–метилморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–24		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((3–гидроксиазетидин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 897 [M+1]⁺
2–25		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((3–гидрокси–3–метилазетидин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 911 [M+1]⁺
2–26		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(((R)–3,4–диметилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 938 [M+1]⁺
2–27		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(((S)–3,4–диметилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 938 [M+1]⁺
2–28		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–((4–(оксетан–3–ил)пиперазин–1–ил)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 966 [M+1]⁺
2–29		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(((R)–3–метил–4–(оксетан–3–ил)пиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 980 [M+1]⁺
2–30		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(((S)–3–метил–4–(оксетан–3–ил)пиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 980 [M+1]⁺
2–31		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(((S)–2–метилморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–32		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(((R)–2–метилморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–33		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–((диметил(оксо)–l6–сульфанилиден)амино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 931 [M+1]⁺
2–34		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(3–гидроксиазетидин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 911 [M+1]⁺
2–35		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(3–гидрокси–3–метилазетидин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–36		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(2–((R)–3,4–диметилпиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 952 [M+1]⁺
2–37		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(2–((S)–3,4–диметилпиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 952 [M+1]⁺
2–38		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(2–(4–(оксетан–3–ил)пиперазин–1–ил)этил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 980 [M+1]⁺
2–39		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(2–((R)–3–метил–4–(оксетан–3–ил)пиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 994 [M+1]⁺
2–40		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(2–((S)–3–метил–4–(оксетан–3–ил)пиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 994 [M+1]⁺
2–41		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(2–((S)–2–метилморфолино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 939 [M+1]⁺
2–42		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(2–((R)–2–метилморфолино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 939 [M+1]⁺
2–43		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–((диметил(оксо)–l6–сульфанилиден)амино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 931 [M+1]⁺
2–44		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(3–гидроксиазетидин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 911 [M+1]⁺
2–45		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(3–гидрокси–3–метилазетидин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–46		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(2–((R)–3,4–диметилпиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 952 [M+1]⁺
2–47		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(2–((S)–3,4–диметилпиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 952 [M+1]⁺
2–48		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(2–(4–(оксетан–3–ил)пиперазин–1–ил)этил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 980 [M+1]⁺
2–49		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(2–((R)–3–метил–4–(оксетан–3–ил)пиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 994 [M+1]⁺
2–50		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(2–((S)–3–метил–4–(оксетан–3–ил)пиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 994 [M+1]⁺
2–51		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(2–((S)–2–метилморфолино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 939 [M+1]⁺
2–52		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(2–((R)–2–метилморфолино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 939 [M+1]⁺
2–53		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–((3–(ацетамидометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 883 [M+1]⁺
2–54		(S)–N–((7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метил)тетрагидро–2H–пиран–4–карбоксамид	МС–ИЭС (м/з): 953 [M+1]⁺
2–55		(S)–N–((7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метил)морфолин–4–карбоксамид	МС–ИЭС (м/з): 954 [M+1]⁺
2–56		(S)–N–(2–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)этил)тетрагидро–2H–пиран–4–карбоксамид	МС–ИЭС (м/з): 967 [M+1]⁺
2–57		(R)–N–(2–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)этил)тетрагидро–2H–пиран–4–карбоксамид	МС–ИЭС (м/з): 967 [M+1]⁺
2–58		(S)–N–(2–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)этил)морфолин–4–карбоксамид	МС–ИЭС (м/з): 968 [M+1]⁺
2–59		(R)–N–(2–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)этил)морфолин–4–карбоксамид	МС–ИЭС (м/з): 968 [M+1]⁺
2–60		метил-(S)–((7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метил)карбамат	МС–ИЭС (м/з): 899 [M+1]⁺
2–61		тетрагидро–2H–пиран–4–ил-(S)–((7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метил)карбамат	МС–ИЭС (м/з): 969 [M+1]⁺
2–62		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–((3–(2–ацетамидоэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 897 [M+1]⁺
2–63		метил-(R)–(2–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)этил)карбамат	МС–ИЭС (м/з): 913 [M+1]⁺
2–64		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(метилсульфонил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 918 [M+1]⁺
2–65		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–метоксиэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 870 [M+1]⁺
2–66		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(метилсульфонамидометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 919 [M+1]⁺
2–67		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((морфолин–4–сульфонамидо)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 990 [M+1]⁺
2–68		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(метилсульфонамидо)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 933 [M+1]⁺
2–69		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(морфолин–4–сульфонамидо)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 1004 [M+1]⁺
2–70		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(((диметил(оксо)–λ⁶–сульфанилиден)амино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 917 [M+1]⁺
2–71		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(((1–оксидотетрагидро–1λ⁶–тиофен–1–илиден)амино)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 943 [M+1]⁺
2–72		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(((4–оксидо–1,4λ⁶–оксатиан–4–илиден)амино)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 959 [M+1]⁺
2–73		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(2–((1–оксидотетрагидро–1λ⁶–тиофен–1–илиден)амино)этил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 957 [M+1]⁺
2–74		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(2–((4–оксидо–1,4λ⁶–оксатиан–4–илиден)амино)этил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 973 [M+1]⁺
2–75		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(((диметил(оксо)–λ⁶–сульфанилиден)амино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 917 [M+1]⁺
2–76		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(((1–оксидотетрагидро–1λ⁶–тиофен–1–илиден)амино)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 943 [M+1]⁺
2–77		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(((4–оксидо–1,4λ⁶–оксатиан–4–илиден)амино)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 959 [M+1]⁺
2–78		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(2–((4–оксидо–1,4λ⁶–оксатиан–4–илиден)амино)этил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 973 [M+1]⁺
2–79		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(((S)–2–метилморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–80		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(((S)–3–метилморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–81		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(((R)–3–метилморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–82		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–(((R)–3–(((1S,4S)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
2–83		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–(((R)–3–(((1R,4R)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
2–84		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиперидин–1–илметил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 909 [M+1]⁺
2–85		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(((S)–3–метилморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–86		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((S)–3–(((R)–3–метилморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–87		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–(((S)–3–(((1S,4S)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
2–88		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–(((S)–3–(((1R,4R)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
2–89		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиперидин–1–илметил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 909 [M+1]⁺
2–90		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–(метилсульфонил)пиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 988 [M+1]⁺
2–91		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–((3–((4–ацетилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 952 [M+1]⁺
2–92		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–((4–пропионилпиперазин–1–ил)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 966 [M+1]⁺
2–93		метил-(R)–4–((7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метил)пиперазин–1–карбоксилат	МС–ИЭС (м/з): 968 [M+1]⁺
2–94		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–(циклопропанкарбонил)пиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 978 [M+1]⁺
2–95		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–(метилсульфонил)пиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 988 [M+1]⁺
2–96		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–((3–((4–ацетилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 952 [M+1]⁺
2–97		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–((4–пропионилпиперазин–1–ил)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 966 [M+1]⁺
2–98		метил-(S)–4–((7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метил)пиперазин–1–карбоксилат	МС–ИЭС (м/з): 968 [M+1]⁺
2–99		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–(циклопропанкарбонил)пиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 978 [M+1]⁺
2–100		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–метил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 826 [M+1]⁺
2–101		метил-(R)–7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–карбоксилат	МС–ИЭС (м/з): 870 [M+1]⁺
2–102		(R)–7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–N, N–диметил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–карбоксамид	МС–ИЭС (м/з): 883 [M+1]⁺
2–103		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(морфолин–4–карбонил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–104		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–метилпиперазин–1–карбонил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 938 [M+1]⁺
2–105		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–метил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 826 [M+1]⁺
2–106		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–метил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 826 [M+1]⁺
2–107		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–этил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 840 [M+1]⁺
2–108		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–изопропил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 854 [M+1]⁺
2–109		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–циклопропил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 852 [M+1]⁺
2–110		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(метоксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 856 [M+1]⁺
2–111		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–метил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 826 [M+1]⁺
2–112		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–этил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 840 [M+1]⁺
2–113		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–изопропил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 854 [M+1]⁺
2–114		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–циклопропил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 852 [M+1]⁺
2–115		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(цианометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 851 [M+1]⁺
2–116		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(метоксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 856 [M+1]⁺
2–117		(R)–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилморфолин–4–карбоксилат	МС–ИЭС (м/з): 955 [M+1]⁺
2–118		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–метоксиэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 870 [M+1]⁺
2–119		метил-(S)–2–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)ацетат	МС–ИЭС (м/з): 884 [M+1]⁺
2–120		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(метилсульфонил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 918 [M+1]⁺
2–121		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((1,1–диоксидотиоморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 959 [M+1]⁺
2–122		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((1–(метилимино)–1–оксидо–1λ⁶–тиоморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 972 [M+1]⁺
2–123		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((1–(этилимино)–1–оксидо–1λ⁶–тиоморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 986 [M+1]⁺
2–124		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((1–(циклопропилимино)–1–оксидо–1λ⁶–тиоморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 998 [M+1]⁺
2–125		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–((диметил(оксо)–λ⁶–сульфанилиден)амино)пиперидин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 1000 [M+1]⁺
2–126		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(1,1–диоксидотиоморфолино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 973 [M+1]⁺
2–127		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(1–(метилимино)–1–оксидо–1λ⁶–тиоморфолино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 986 [M+1]⁺
2–128		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(1–(этилимино)–1–оксидо–1λ⁶–тиоморфолино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 1000 [M+1]⁺
2–129		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(1–(циклопропилимино)–1–оксидо–1λ⁶–тиоморфолино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 1012 [M+1]⁺
2–130		метил-(R)–(4–(2–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)этил)–1–оксидо–1λ⁶–тиоморфолин–1–илиден)карбамат	МС–ИЭС (м/з): 1030 [M+1]⁺
2–131		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(4–((диметил(оксо)–λ⁶–сульфанилиден)амино)пиперидин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 1014 [M+1]⁺
2–132		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–((3–бензил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 902 [M+1]⁺
2–133		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиридин–2–илметил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил) сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 903 [M+1]⁺
2–134		метил-(R)–((7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метил)карбамат	МС–ИЭС (м/з): 899 [M+1]⁺
2–135		(S)–2–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)этилморфолин–4–карбоксилат	МС–ИЭС (м/з): 969 [M+1]⁺
2–136		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(метилсульфонамидометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 919 [M+1]⁺
2–137		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(этилсульфонамидометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 933 [M+1]⁺
2–138		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(циклопропансульфонамидометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 945 [M+1]⁺
2–139		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(((тетрагидро–2H–пиран)–4–сульфонамидо)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 989 [M+1]⁺
2–140		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((4–метил–3–(морфолинометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
2–141		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–(((R)–3–(((1S,4S)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–4–метил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 937 [M+1]⁺
2–142		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–морфолино–2–оксоэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 939 [M+1]⁺
2–143		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–морфолино–2–оксоэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 939 [M+1]⁺
2–144		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(цианометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 851 [M+1]⁺
2–145		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((метилсульфонил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 904 [M+1]⁺
2–146		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–((2–оксооксазолидин–3–ил)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 911 [M+1]⁺
2–147		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((метилсульфонил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 904 [M+1]⁺
2–148		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–((2–оксооксазолидин–3–ил)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 911 [M+1]⁺
2–149		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((1,1–диоксидотиоморфолино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 959 [M+1]⁺
2–150		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–((диметил(оксо)–l6–сульфанилиден)амино)пиперидин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 1000 [M+1]⁺
2–151		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–(метилсульфонамидо)пиперидин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 1002 [M+1]⁺
2–152		метил-(R)–(1–((7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метил)пиперидин–4–ил)карбамат	МС–ИЭС (м/з): 982 [M+1]⁺
2–153		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(1,1–диоксидотиоморфолино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 973 [M+1]⁺
2–154		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метил–4–оксидо–1,4–азафосфинан–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 957 [M+1]⁺
2–155		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(4–метил–4–оксидо–1,4–азафосфинан–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 971 [M+1]⁺
2–156		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–((3–бензил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 902 [M+1]⁺
2–157		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–фторбензил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 920 [M+1]⁺
2–158		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–фторбензил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 920 [M+1]⁺
2–159		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–хлорбензил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 936 [M+1]⁺
2–160		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–хлорбензил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 936 [M+1]⁺
2–161		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((5–метоксипиридин–2–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 933 [M+1]⁺
2–162		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((5–метоксипиридин–2–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 933 [M+1]⁺
2–163		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиридин–3–илметил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 903 [M+1]⁺
2–164		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиридин–4–илметил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 903 [M+1]⁺
2–165		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–фенил–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 888 [M+1]⁺
2–166		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–фторфенил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 906 [M+1]⁺
2–167		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–хлорфенил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 922 [M+1]⁺
2–168		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–(метилсульфонил)фенил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 966 [M+1]⁺
2–169		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–метоксифенил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 918 [M+1]⁺
2–170		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–цианофенил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 913 [M+1]⁺
2–171		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиридин–2–ил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 889 [M+1]⁺
2–172		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–фенил–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 888 [M+1]⁺
2–173		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–фторфенил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 906 [M+1]⁺
2–174		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–хлорфенил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 922 [M+1]⁺
2–175		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–(метилсульфонил)фенил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 966 [M+1]⁺
2–176		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–метоксифенил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 918 [M+1]⁺
2–177		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиридин–2–ил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 889 [M+1]⁺
2–178		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(5–фторпиридин–2–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 907 [M+1]⁺
2–179		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(5–метоксипиридин–2–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 919 [M+1]⁺
2–180		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–((тетрагидро–2H–пиран–4–ил)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 910 [M+1]⁺
2–181		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–((тетрагидро–2H–пиран–4–ил)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 910 [M+1]⁺
2–182		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–((тетрагидро–2H–пиран–4–ил)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 910 [M+1]⁺
2–183		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(((тетрагидро–2H–пиран–4–ил)окси)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 926 [M+1]⁺
2–184		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(((тетрагидро–2H–пиран–4–ил)окси)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 926 [M+1]⁺
2–185		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 896 [M+1]⁺
2–186		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 896 [M+1]⁺
2–187		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 896 [M+1]⁺
2–188		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–гидроксициклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 910 [M+1]⁺
2–189		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–фторбензил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 920 [M+1]⁺
2–190		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–фторбензил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 920 [M+1]⁺
2–191		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–хлорбензил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 936 [M+1]⁺
2–192		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((5–(метилсульфонил)пиридин–2–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 981 [M+1]⁺
2–193		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((1–метилпиперидин–4–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
2–194		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–((3–((1–ацетилпиперидин–4–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 951 [M+1]⁺
2–195		метил-(S)–4–((7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метил)пиперидин–1–карбоксилат	МС–ИЭС (м/з): 967 [M+1]⁺
2–196		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 987 [M+1]⁺
2–197		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(5–фторпиридин–2–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 907 [M+1]⁺
2–198–A		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(5–хлорпиридин–2–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
2–198–B		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(5–хлорпиридин–2–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
2–199		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиридин–2–илметил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 903 [M+1]⁺
2–200		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((5–метоксипиридин–2–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 933 [M+1]⁺
2–201		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((1–метилпиперидин–4–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
2–202		метил-(R)–4–((7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метил)пиперидин–1–карбоксилат	МС–ИЭС (м/з): 967 [M+1]⁺
2–203		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–((3–((1–ацетилпиперидин–4–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 951 [M+1]⁺
2–204		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 987 [M+1]⁺
2–205		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(5–цианопиридин–2–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 914 [M+1]⁺
2–206		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–цианофенил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 913 [M+1]⁺
2–207		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–хлорбензил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 936 [M+1]⁺
2–208		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–цианобензил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 927 [M+1]⁺
2–209		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–(((R)–3–(((1S,4S)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–4,4–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
2–210		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–4,4–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–(((R)–3–метил–4–(оксетан–3–ил)пиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 980 [M+1]⁺
2–211		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–4,4–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиридин–2–илметил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 903 [M+1]⁺
2–212		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–4,4–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 896 [M+1]⁺
2–213		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–4,4–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 896 [M+1]⁺
2–214		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиперидин–4–илметил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 909 [M+1]⁺
2–215		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 924 [M+1]⁺
2–216		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–гидрокси–4–метилциклогексил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 938 [M+1]⁺
2–217		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(5–хлорпиридин–2–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
2–218		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(5–хлорпиридин–2–ил)–8–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–6–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
2–219		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–гидрокси–4–метилциклогексил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 938 [M+1]⁺
2–220		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 842 [M+1]⁺
2–221		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиперидин–4–илметил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 909 [M+1]⁺
2–222		трет–бутил-(R)–4–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)пиперидин–1–карбоксилат	МС–ИЭС (м/з): 995 [M+1]⁺
2–223		метил-(R)–4–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)пиперидин–1–карбоксилат	МС–ИЭС (м/з): 953 [M+1]⁺
2–224		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–((3–(1–ацетилпиперидин–4–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 937 [M+1]⁺
2–225		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 973 [M+1]⁺
2–226		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиперидин–4–ил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 895 [M+1]⁺
2–227		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(1–метилпиперидин–4–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 909 [M+1]⁺
2–228		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиперидин–4–ил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 895 [M+1]⁺
2–229		трет–бутил-(S)–4–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)пиперидин–1–карбоксилат	МС–ИЭС (м/з): 995 [M+1]⁺
2–230		метил-(S)–4–(7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)пиперидин–1–карбоксилат	МС–ИЭС (м/з): 953 [M+1]⁺
2–231		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–N–((3–(1–ацетилпиперидин–4–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 937 [M+1]⁺
2–232		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 973 [M+1]⁺
2–233		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(1–метилпиперидин–4–ил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 909 [M+1]⁺
2–234		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–4,4–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(((тетрагидро–2H–пиран–4–ил)окси)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 926 [M+1]⁺
2–235		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–4,4–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–((тетрагидро–2H–пиран–4–ил)метил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 910 [M+1]⁺
2–236		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(изопропоксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 884 [M+1]⁺
2–237		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(изопропоксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 884 [M+1]⁺
2–238		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–циклогексил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 894 [M+1]⁺
2–239A		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–гидроксициклогексил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 924 [M+1]⁺
2–239B		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–гидроксициклогексил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 924 [M+1]⁺
2–240A		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–гидроксициклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 910 [M+1]⁺
2–240B		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–гидроксициклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 910 [M+1]⁺
2–241		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(циклопропоксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 882 [M+1]⁺
2–242		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(циклопропоксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 882 [M+1]⁺
2–243		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–4,4–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–((((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):940 [M+1]⁺
2–244A		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–гидроксициклогексил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):924 [M+1]⁺
2–244B		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–гидроксициклогексил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):924 [M+1]⁺
2–245A		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–гидроксициклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):910 [M+1]⁺
2–245B		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–гидроксициклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):910 [M+1]⁺
2–246A		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метоксициклогексил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):938 [M+1]⁺
2–246B		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метоксициклогексил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):938 [M+1]⁺
2–247A		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–метоксициклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):924 [M+1]⁺
2–247B		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–метоксициклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):924 [M+1]⁺
2–248A		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–метоксициклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):924 [M+1]⁺
2–248B		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–метоксициклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):924 [M+1]⁺
2–249A		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метоксициклогексил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):938 [M+1]⁺
2–249B		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метоксициклогексил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):938 [M+1]⁺
2–250		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–((((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):940 [M+1]⁺
2–251		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–((((1r,4R)–4–метоксициклогексил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):954 [M+1]⁺
2–252		2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–4,4–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–(((R)–3–((((1r,4R)–4–метоксициклогексил)окси)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):954 [M+1]⁺

Пример 3–1

[320] (R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид (3–1)

[321] Указанное в заголовке соединение (R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид (3–1) получали в соответствии со способом синтеза 2–1 путем замены (S)–2–(иодометил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (промежуточное соединение C) на (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–3–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение G). МС–ИЭС (м/з): 940 [M+1]⁺.

Пример 3–2

[322] (R)–2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–морфолиноэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид (3–2)

[323] Указанное в заголовке соединение (R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–морфолиноэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид (3–2) получали в соответствии со способом синтеза 2–1 путем замены 1–метилпиперазина и (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение С) на морфолин и (R)–2–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]тиазин–3–ил)этилметансульфонат (промежуточное соединение Н). МС–ИЭС (м/з): 941 [M+1]⁺.

[324] Следуя, по существу, тем же процедурам, которые описаны для примеров 3–1 ~ 3–2, или или используя аналогичные синтетические способы или стратегии, получали примеры примеры 3–3 ~ 3–20, перечисленные в таблице 3. Структура и названия примеров 3–3 ~ 3–20 приведены в таблице 3.

Таблица 3

ПРИМЕР	СТРУКТУРА	НАЗВАНИЕ	ДАННЫЕ
3–3		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(морфолинометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 927 [M+1]⁺
3–4		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((диметиламино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 885 [M+1]⁺
3–5		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 858 [M+1]⁺
3–6		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(метоксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 872 [M+1]⁺
3–7		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 858 [M+1]⁺
3–8		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((диметиламино)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 885 [M+1]⁺
3–9		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 940 [M+1]⁺
3–10		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(морфолинометил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 927 [M+1]⁺
3–11		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–гидроксиэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 872 [M+1]⁺
3–12		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–метоксиэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 886 [M+1]⁺
3–13		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(диметиламино)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 899 [M+1]⁺
3–14		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 954 [M+1]⁺
3–15		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–гидроксиэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 872 [M+1]⁺
3–16		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–метоксиэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 886 [M+1]⁺
3–17		2–((S)–7–(N–(2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензоил)сульфамоил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–3–ил)этилметансульфинат	МС–ИЭС (м/з): 934 [M+1]⁺
3–18		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(метилсульфонил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 934 [M+1]⁺
3–19		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 954 [M+1]⁺
3–20		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(2–морфолиноэтил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]тиазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 941 [M+1]⁺

Пример 4–1

[325] (S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–ил)сульфонил)бензамид (4–1)

[326] Указанное в заголовке соединение (S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–ил)сульфонил)бензамид (4–1) получали в соответствии со способом синтеза 2–1 путем замены (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение С) на (S)–(8–нитро–6–сульфамоил–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–2–ил)метилметансульфонат (промежуточное соединение I). МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺.

[327] Следуя, по существу, тем же процедурам, которые описаны для примера 4–1, или используя аналогичные синтетические стратегии или способы, получали примеры 4–2 ~ 4–5, перечисленные в таблице 4. Структуры и названия примеров 4–2 ~ 4–5 приведены в таблице 4.

Таблица 4

ПРИМЕР	СТРУКТУРА	НАЗВАНИЕ	ДАННЫЕ
4–2		(S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 910 [M+1]⁺
4–3		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 923 [M+1]⁺
4–4		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 910 [M+1]⁺
4–5		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)–8–нитро–1,2,3,4–тетрагидрохиноксалин–6–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 937 [M+1]⁺

Пример 5–1

[328] (S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–6–ил)сульфонил)бензамид (5–1)

[329] 3–нитробензол–1,2–диол (5–1a)

[330] Указанное в заголовке соединение 3–нитробензол–1,2–диол (5–1a) получали в соответствии со способом, описанным в WO2012/92880.

[331] (R)–(2,2–диметил–1,3–диоксолан–4–ил)метилметансульфонат (5–1b)

[332] Указанное в заголовке соединение (R)–(2,2–диметил–1,3–диоксолан–4–ил)метилметансульфонат (5–1b) получали в соответствии со способом, описанным в US2006/63814.

[333] (S)–2–((2,2–диметил–1,3–диоксолан–4–ил)метокси)–6–нитрофенол (5–1c)

[334] К раствору 3–нитробензол–1,2–диола (5–1a) (0,10 г, 0,65 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) добавляли NaOH (52 г, 1,3 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 минут. Затем (R)–(2,2–диметил–1,3–диоксолан–4–ил)метилметансульфонат (5–1b) добавляли к смеси при 25°C и перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Смесь выливали в ледяную воду (20 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали рассолом (15 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта (S)–2–((2,2–диметил–1,3–диоксолан–4–ил)метокси)–6–нитрофенола (5–1с), который непосредственно использовали для следующей стадии.

[335] (S)–(8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метанол (5–1d)

[336] К раствору (S)–2–((2,2–диметил–1,3–диоксолан–4–ил)метокси)–6–нитрофенола (5–1d) (0,17 г, 0,63 ммоль) в HOAc (0,7 мл) добавляли HBr (35% в HOAc, 0,45 мл) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Затем EtOH (3,0 мл) и NaOH (50% в H₂O, 1,4 мл) добавляли к смеси при 25°C и перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Затем к смеси добавляли конц. HCl (1,4 мл) при 25°C. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали рассолом (15 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/ПЭ (1:4), с получением указанного в заголовке соединения (S)–(8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метанола (5–1d).

[337] (R)–(8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метилметансульфонат (5–1e)

[338] Указанное в заголовке соединение (R)–(8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метилметансульфонат (5–1e) получали в соответствии со способом синтеза (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение С) путем замены (S)–3–(гидроксиметил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]–оксазин–7–сульфонамида (C–6) на (S)–(8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метанол (5–1d).

[339] (R)–(6–(хлорсульфонил)–8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метилметансульфонат (5–1f)

[340] К раствору PCl₅ (0,27 г, 1,3 ммоль) в хлорсульфоновой кислоте (1,0 мл) добавляли (R)–(8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метилметансульфонат (5–1е) (0,19 г, 0,67 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь выливали в ледяную воду (20 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали рассолом (15 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта (R)–(6–(хлорсульфонил)–8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метилметансульфоната (5–1f), который непосредственно использовали для следующей стадии.

[341] (R)–(8–нитро–6–сульфамоил–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метилметансульфонат (5–1g)

[342] К раствору (R)–(6–(хлорсульфонил)–8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метилметансульфоната (5–1f) (0,21 г, 0,57 ммоль) в EtOAc (3,0 мл) и добавляли NH₃∙H₂O (0,2 мл) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 минут. Смесь выливали в ледяную воду (10 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали рассолом (15 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта (R)–(8–нитро–6–сульфамоил–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метилметансульфоната (5–1g), который непосредственно использовали для следующей стадии.

[343] (S)–2–((1Н–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–6–ил)сульфонил)бензамид (5–1)

[344] Указанное в заголовке соединение (S)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–6–ил)сульфонил)бензамид (5–1) получали в соответствии со способом синтеза 2–1 путем замены (R)–(5–нитро–7–сульфамоил–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–3–ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение С) на (R)–(8–нитро–6–сульфамоил–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–2–ил)метилметансульфонат (5–1g). МС–ИЭС (м/з): 912 [M+1]⁺.

[345] Следуя, по существу, тем же процедурам, которые описаны для примера 5–1, или используя аналогичные синтетические способы или стратегии, получали примеры 5–2 ~ 5–4, перечисленные в таблице 5. Структура и названия примеров 5–2 ~ 5–4 приведены в таблице 5.

Таблица 5

ПРИМЕР	СТРУКТУРА	НАЗВАНИЕ	ДАННЫЕ
5–2		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–(4–гидроксициклогексил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺
5–3		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–(морфолинометил)–8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–6–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 912 [M+1]⁺
5–4		(R)–2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((2–((4–метилпиперазин–1–ил)метил)–8–нитро–2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксин–6–ил)сульфонил)бензамид	МС–ИЭС (м/з): 925 [M+1]⁺

Пример 6–1

[346] N–(((R)–3–(((1S,4S)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–2–(пиразоло[4,3–b]пирроло[3,2–e]пиридин–1(5H)–ил)бензамид (6–1)

[347] 4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–2–(пиразоло[4,3–b]пирроло[3,2–е]пиридин–1(5H)–ил)бензойная кислота (6–1a)

[348] 4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–2–(пиразоло[4,3–b]пирроло[3,2–е]пиридин–1(5H)–ил)бензойную кислоту (6–1a) получали в соответствии со способом, описанным в WO2017/132474.

[349] (R)–3–(((1S,4S)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (6–1b)

[350] Указанное в заголовке соединение (R)–3–(((1S,4S)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (6–1b) получали в соответствии со способом синтеза 2–1a путем замены метил-O–(трет–бутилдиметилсилил)–L–серината (C–2) и 1–метилпиперазина на метил-O–(трет–бутилдиметилсилил)–D–серинат и (1S,4S)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан. МС–ИЭС (м/з): 371 [M+1]⁺.

[351] N–(((R)–3–(((1S,4S)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–2–(пиразоло[4,3–b]пирроло[3,2–е]пиридин–1(5H)–ил)бензамид (6–1)

[352] Указанное в заголовке соединение N–(((R)–3–(((1S,4S)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–2–(пиразоло[4,3–b]пирроло[3,2–е]пиридин–1(5H)–ил)бензамид (6–1) получали в соответствии со способом синтеза 1–1 путем замены (S)–2–(морфолинометил)–7–нитроиндолин–5–сульфонамида (1–1a) и 2–((1H–пирроло[2,3–b]пиридин–5–ил)окси)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)бензойной кислоты (1–1b) на (R)–3–(((1S,4S)–2–окса–5–азабицикло[2.2.1]гептан–5–ил)метил)–5–нитро–3,4–дигидро–2Н–бензо[b][1,4]оксазин–7–сульфонамид (6–1b) и 4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–2–(пиразоло[4,3–b]пирроло[3,2–е]пиридин–1(5H)–ил)бензойную кислоту (6–1a). МС–ИЭС (м/з): 947 [M+1]⁺.

[353] Следуя, по существу, тем же процедурам, которые описаны для примера 6–1, или используя аналогичные синтетические способы или стратегии, получали примеры 6–2 ~ 6–3, перечисленные в таблице 6. Структура и названия примеров 6–2 ~ 6–3 приведены в таблице 6.

Таблица 6

ПРИМЕР	СТРУКТУРА	НАЗВАНИЕ	ДАННЫЕ
6–2		(S)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((3–циклопропил–5–нитро–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–2–(пиразоло[4,3–b]пирроло[3,2–e]пиридин–1(5H)–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):876 [M+1]⁺
6–3		(S)–4–(4–((4'–хлор–5,5–диметил–3,4,5,6–тетрагидро–[1,1'–бифенил]–2–ил)метил)пиперазин–1–ил)–N–((5–нитро–3–(пиридин–2–илметил)–3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазин–7–ил)сульфонил)–2–(пиразоло[4,3–b]пирроло[3,2–e]пиридин–1(5H)–ил)бензамид	МС–ИЭС (м/з):927 [M+1]⁺

Анализы пролиферации клеток

[354] Комплект для тестирования MTS приобретали у Promega. RPMI–1640, фетальную бычью сыворотку и пенициллин–стрептомицин приобретали у Gibco. Диметилсульфоксид (ДМСО) приобретали у Sigma.

[355] Чтобы исследовать, способно ли соединение ингибировать активность BCL–2 в клетках, разрабатывали анализ на основе механизма с использованием клеток DOHH2 (DSMZ No.® ACC 47) и RS4;11 (ATCC® CRL–1873™). В этом анализе ингибирование Bcl–2 выявляли по ингибированию пролиферации клеток DOHH2. Клетки DOHH2 культивировали в колбах для культур до 40–80% конфлюэнтности в RPMI–1640 плюс 10% фетальной бычьей сыворотки. Клетки собирали и высевали на 96–луночные планшеты при желаемой плотности клеток (5000 клеток/лунка). Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°C с 5% СО₂ для прилипания. Соединения добавляли в планшеты, и конечные концентрации соединения составляли 10000, 3333, 1111, 270, 124, 41, 14, 4,6 и 1,5 нМ. Планшеты, покрытые клетками DOHH2 или RS4;11, помещали при 37°C с 5% CO₂ на 120 часов (DOHH2) или 72 часа (RS4;11), соответственно. Смешанный раствор 20 мкл MTS/100 мкл среды добавляли в каждую лунку и инкубировали планшеты ровно 2 часа. Реакцию останавливали добавлением 25 мкл 10% SDS на лунку. Измеряли поглощение при 490 нм и 650 нм (эталонная длина волны). IC50 рассчитывали с использованием GraphPad Prism 5.0.

[356] Выбранные соединения, полученные, как описано выше, анализировали в соответствии с биологическими процедурами, описанными в настоящем документе. Результаты приведены в таблице 7.

Таблица 7

Пример	DOHH2 IC₅₀ (нМ)	RS4;11 IC₅₀ (нМ)	Пример	DOHH2 IC₅₀ (нМ)	RS4;11 IC₅₀ (нМ)	Пример	DOHH2 IC₅₀ (нМ)	RS4;11 IC₅₀ (нМ)
1–1	80	48	2–78	15	6	2–187	14	2
1–2	79	38	2–79	55	7	2–188	19	1
1–3	20	8	2–80	49	7	2–189	148	78
1–4	308	/	2–81	14	3	2–190	25	8
1–5	211	51	2–82	9	1	2–191	153	/
1–6	221	/	2–83	13	1	2–192	143	5
1–7	26	3	2–84	82	26	2–193	28	1
1–8	27	1	2–85	434	/	2–194	74	5
1–9	66	80	2–86	648	/	2–195	138	4
1–10	33	16	2–87	26	7	2–196	94	6
1–11	154	69	2–88	14	2	2–197	412	/
1–12	299	58	2–89	55	50	2–198B	444	/
1–13	91	74	2–90	22	8	2–199	55	18
1–14	57	52	2–91	49	5	2–200	218	3
1–15	50	15	2–92	79	5	2–201	145	22
1–16	73	16	2–93	16	40	2–202	63	36
1–17	61	56	2–94	1	20	2–203	96	20
1–18	5	18	2–95	19	45	2–204	17	26
1–19	96	93	2–96	85	72	2–206	312	21
1–20	170	/	2–97	23	23	2–207	402	/
1–21	12	1	2–98	38	17	2–208	110	17
1–22	175	47	2–99	20	8	2–209	35	1
1–23	57	20	2–100	31	22	2–210	35	7
1–24	41	73	2–102	95	10	2–211	92	35
1–25	6	6	2–103	490	16	2–212	27	8
1–26	102	12	2–104	173	7	2–213	41	8
1–27	51	/	2–105	51	35	2–214	465	16
2–1	6	1	2–106	19	9	2–215	65	3
2–2	8	2	2–107	22	8	2–216	268	13
2–3A	16	1	2–108	51	16	2–217	715	/
2–3B	33	8	2–109	56	11	2–218	507	/
2–4	139	/	2–110	96	2	2–219	662	/
2–5	12	3	2–111	26	28	2–220	36	8
2–6	18	2	2–112	15	11	2–221	474	30
2–7	95	72	2–113	20	6	2–222	3	25
2–8	67	14	2–114	48	1	2–223	11	1
2–9	33	10	2–115	38	6	2–224	3	4
2–10	28	9	2–116	83	16	2–225	15	2
2–11	53	12	2–117	41	44	2–226	48	10
2–12	19	1	2–118	649	11	2–227	6	1
2–13	33	9	2–121	48	36	2–228	48	/
2–14	15	4	2–122	660	/	2–229	1	38
2–15	50	20	2–124	649	/	2–230	2	1
2–16	34	4	2–125	43	19	2–231	5	1
2–17	20	8	2–126	11	5	2–232	1	6
2–18	9	4	2–127	42	23	2–233	13	17
2–19	70	36	2–128	28	20	2–234	6	14
2–20	59	29	2–129	16	9	2–235	23	10
2–21	8	1	2–130	26	14	2–236	6	1
2–22	2	1	2–131	39	9	2–237	3	14
2–23	33	7	2–132	28	2	2–238	18	9
2–24	115	72	2–133	8	1	2–239A	5	1
2–25	10	8	2–134	39	2	2–239B	1	1
2–26	19	6	2–135	186	/	2–240A	5	1
2–27	12	1	2–136	378	/	2–240B	1	1
2–28	1	1	2–137	139	/	2–241	11	4
2–29	7	1	2–138	166	72	2–243	1	9
2–30	8	1	2–139	338	88	2–244A	7	3
2–31	18	7	2–142	28	3	2–244B	1	3
2–32	34	18	2–143	35	35	2–245A	1	1
2–33	25	11	2–144	14	3	2–245B	1	1
2–34	41	14	2–145	87	1	2–246B	13	29
2–35	30	5	2–146	160	/	2–247A	19	24
2–36	33	7	2–147	135	16	2–247B	36	45
2–37	25	1	2–149	247	50	2–248A	27	35
2–38	27	1	2–150	67	45	2–248B	14	64
2–39	33	9	2–151	2	1	2–250	7	1
2–40	36	22	2–152	1	1	2–251	44	1
2–41	23	2	2–153	8	1	2–252	83	29
2–42	38	6	2–154	201	24	3–1	3	1
2–43	10	1	2–155	459	66	3–2	13	3
2–44	51	46	2–156	6	19	3–3	58	35
2–45	17	12	2–157	39	10	3–4	41	12
2–46	7	1	2–158	135	43	3–5	12	8
2–47	12	22	2–159	47	29	3–6	14	8
2–48	9	14	2–160	168	95	3–7	31	10
2–49	12	16	2–161	20	17	3–8	67	17
2–50	22	9	2–162	325	43	3–9	24	13
2–51	13	10	2–163	53	29	3–10	32	11
2–52	31	25	2–164	16	34	3–11	16	11
2–53	543	53	2–165	77	/	3–12	120	84
2–54	134	61	2–166	300	82	3–13	2	2
2–56	571	41	2–167	29	/	3–14	9	4
2–57	392	/	2–168	32	33	3–15	48	13
2–58	868	/	2–169	39	/	3–16	132	33
2–59	730	/	2–170	464	/	3–17	49	19
2–60	82	1	2–171	302	/	3–18	54	20
2–61	444	48	2–172	14	/	3–19	6	1
2–62	230	/	2–173	24	/	3–20	9	2
2–63	64	12	2–174	23	/	4–1	13	1
2–64	70	25	2–175	139	53	4–2	29	9
2–65	14	20	2–176	547	64	4–3	38	46
2–66	13	18	2–177	119	13	4–4	28	14
2–67	1316	/	2–178	28	/	4–5	232	/
2–68	83	26	2–179	380	18	5–1	17	9
2–70	28	5	2–180	15	8	5–2	25	1
2–71	43	58	2–181	84	45	5–3	12	4
2–72	24	6	2–182	16	3	5–4	13	34
2–73	69	79	2–183	20	4	6–1	73	2
2–74	108	64	2–184	11	3	6–2	264	/
2–75	64	1	2–185	3	1	6–3	185	/
2–76	120	/	2–186	13	1	/	/	/
2–77	602	50	/	/	/	/	/	/

1. Соединение, выбранное из

























,	,	,

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой