Применение 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин-2,3-диона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью




Владельцы патента RU 2783286:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-диона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью. 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 1-ароил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дионов в качестве средств, обладающих противотуберкулезной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Заявленное соединение 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дион и способ синтеза его производных известны из уровня техники. Заявляемое соединение является продуктом взаимодействия 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-1-фенилэтан-1-она с оксалилхлоридом с добавлением двукратного избытка триэтиламина (REACTION OF ENAMINES OF THE ISOCHOLINE AND PHENANTHRIDINE SERIES WITH OXALYL CHLORIDE. A.G. Mikhailovskii, V.S. Shklyaev Chem. Of Het. Comp., 1994, 30(7), 818-821. doi: 10.1007/BF01169639]), образуется по следующей схеме:

Противотуберкулезная активность 1-ароил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дионов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противотуберкулезной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат - получение нового соединения, которое может быть использовано в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающее противотуберкулезной активностью.

Поставленная задача решается тем, что соединение 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дион проявляет противотуберкулезную активность в концентрации 62,5 мкг/мл.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-1-фенилэтан-1-она с оксалилхлоридом с добавлением двукратного избытка триэтиламина в среде растворителя с выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Сначала процесс ведут при температуре 0°С в течение 35 минут, затем в течение двух часов при температуре 20°С, в качестве растворителя используют безводный диэтиловый эфир.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-Бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дион (2).

К смеси 10 ммоль соединения 1 и 20 ммоль триэтиламина в 150 мл безводного диэтилового эфира добавляли 0,86 мл (10 ммоль) оксалилхлорида в 50 мл безводного диэтилового эфира при 0°С, в течение 15 минут. Реакционную смесь оставляли на 20 минут при той же температуре, потом подогревали до температуры 20°С и оставляли при этой температуре еще на 2 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом. Выход 78%, т.пл. 231-232°С (изопропанол, разл.).

Соединение (2) C21H17NO3.

Найдено, %: С 76.13; Н 5.19; N 4.22.

Вычислено, %: С 76.12; Н 5.17; N 4.23.

Соединение (2) - красное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое при нагревании в ацетонитриле, 1,4-диоксане, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (2), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний кетонной, лактамной и ароильной карбонильных групп (соответственно 1747, 1706, 1645 см-1).

В спектре ЯМР 1H соединения (2), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов двух метальных групп при атоме углерода С5 и протонов при атоме углерода С6 при 1.52 м.д. и 3.11 м.д. соответственно.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (2) на наличие противотуберкулезной активности.

Для исследований химических веществ использован микрометод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде с использованием индикатора роста резазурина натриевой соли [Palomino J., Martin A., Camacho М. et al. ResazurinMicrotiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis. ResazurinMicrotiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis // Antimicrobail Agents and Chemotherapy. 2002. Vol. 46, N 8. P. 2720-2722. ttps://doi.org/10.1128/AAC.46.8.2720.].

Исследуемые вещества в количестве 10 мг растворяли в 0,5 мл диметилсульфоксида, после чего добавляли 4,5 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия, тем самым получая исходный раствор в 2,0 мг/мл.

В лунках стерильного 96-луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в питательной жидкой среде Мидлбрук 7Н, содержащую обогатительную добавку ВАСТЕС MGIT OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза). В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества.

Из 14-суточной культуры М. tuberculosis штамм H37RV готовили бактериальную суспензию, которая была стандартизирована по оптическому стандарту мутности Мак-Фарланда №1 с использованием денситометра, после чего инокулят разводили 1:20 в питательной среде Мидлбрук 7Н9 и вносили в каждую лунку планшета по 150 мкл.

В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл.

Планшеты запечатывали в полиэтиленовые пакеты и инкубировали при 37°С в течение 8 суток. Через 8 дней инкубации в каждую лунку добавляли 30 мкл 0,01% раствора натрия резазурината, приготовленного в стерильной дистиллированной воде и культивировали еще 24 часа при 37°С, затем оценивали визуально изменение окраски резазурина. Изменение от синего до розового цвета указывает на снижение резазурина и, следовательно, рост бактерий. МИК минимальная ингибирующая концентрация химических веществ, при которой не происходило изменение цвета.

Соединение (2) ингибирует рост культуры М. tuberculosis в концентрации 62,5 мкг/мл.

Предлагаемое вещество 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дион (2) обладает фармакологической активностью, а именно противотуберкулезной активностью, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Применение 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин-2,3-диона

в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к соединению бензоиндазолона, которое может быть полезно в качестве субстрата NQO1 и к его промежуточному соединению. Раскрыто соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, нитро и NR5R6; R2 выбирают из группы, состоящей из H, C1-6 алкила и замещенного или незамещенного C6 арила; R3 отсутствует или выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила или незамещенного C6 арила; R4 представляет собой O или C1-6 алкокси; R5 и R6, каждый независимо, представляют собой H; X1 и X4 представляют собой C, и X2 и X3 представляют собой N; и представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от R2, R3, R4, X1, X2, X3 и X4; где алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, где когда арил замещен, его заместитель представляет собой галоген или C1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии и направлена на лечение нарушений, опосредованных PAD4. Раскрыты гетероциклические соединения формулы (I), где X выбран из О или S; Z представляет собой N; А представляет собой CR1; В представляет собой CR2; D представляет собой CR3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, С3-6циклоалкила или С6арила, где С1-6алкил необязательно замещен С1-6алкокси; R11 и R12 могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, необязательно с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или О, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из амино или -NH(СО)СН=СН-СН2-N(СН3)2; и R13 выбран из 6-членного моноциклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или О, где 6-членный моноциклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси или С6арила, где С1-6алкил и С6арил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, С3-6циклоалкила, С6арила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S и О, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, S и О, оксо, галогена и гидроксила, где С6арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из C1-6алкила, C1-6алкокси, оксо, галогена, -CH2OH и циано.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает конкретные соединения, указанные в п. 1 формулы изобретения, и фармацевтическую композицию на их основе.

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле I, которые обладают способностью ингибировать соль-индуцибельные киназы (SIK-киназы). В формуле I X представляет собой N или CR4; один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой N, а два других представляют собой C; Z представляет собой -NR5aR5b, -NR5c-, где атом N и R3b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-6-членный гетероциклоалкенил, включающий одну двойную связь и включающий, кроме того, ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, или N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный с помощью одной, двух или трех групп R6; R1 представляет собой H, галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкокси, необязательно замещенный с помощью C1-4 алкокси, фенила, -CN, -C(=O)OH или -C(=O)-C1-4 алкокси; R2 представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R7; R3a и R3b независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -OH или C1-4 алкокси, -NR8aR8b и -OH; R4 представляет собой H; R5a представляет собой H или C1-4 алкил; R5b выбирают из C1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R9, C3-7 циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R10, и т.д.; R5c выбирают из C3-7 циклоалкила и C1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена; каждый R6 независимо выбирают из оксо, галогена, -CN, -OH, -NR11aR11b, фенила и т.д.; каждый R7 выбирают из галогена, -CN, C1-6 алкила и т.д.; каждый R8a и R8b независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R9 независимо выбирают из галогена, -CN, -NR11eR11f, -OH, C1-4 алкокси и т.д.; каждый R10 независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, -OH и т.д.; каждый R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g и R11h независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R12 представляет собой -NR14aR14b, где каждый R14a и R14b независимо выбирают из H, C1-4 алкила, -OH, C1-4 алкокси и т.д.; каждый R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R15a и R15b независимо выбирают из H и C1-4 алкила.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает конкретные соединения, указанные в формуле изобретения, фармацевтическую композицию на их основе, способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного трансглутаминазой 2, и применение соединений в производстве лекарственного средства.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, или к его фармацевтически приемлемой соли, или его энантиомеру или таутомеру, где X1 и X2 независимо выбраны из связи или CRaRb; X3 представляет собой S; X4 выбран из N или CRc и Ra, Rb и Rc независимо выбраны из H, незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; R1, R2, R3, R4 и R7 независимо выбраны из H, незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; кольцо A выбрано из замещенного или незамещенного C5-6 арила или замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из следующих атомов: N или S; кольцо C выбрано из замещенного или незамещенного 9-членного бициклического гетероциклила, замещенного или незамещенного C5-6 моноциклического арила, замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила или замещенного или незамещенного 9-членного бициклического гетероарила, где гетероциклил или гетероарил содержит 1-4 гетероатома, выбранных из следующих атомов: N, O или S; R5 и R6 независимо выбраны из H, -OH, галогена, циано, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; n представляет собой любое целое число от 0 до 3; и где термин "замещенный" относится к одному или нескольким атомам водорода в группе, замещенным заместителем, выбранным из: галогена, -OH, -NH2, -NH(незамещенный C1-6 алкил), -CN, галогенированного C1-8 алкила, незамещенного C1-8 алкоксила.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его таутомерам или стереоизомерным формам, которые обладают ингибирующей активностью к ядерному фактору каппа B NF-κB-индуцирующей киназы (NIK). В формуле (I) R1 представляет собой С1-4алкил; R2 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный R5; Y представляет собой CR4; R4 представляет собой водород или галоген; R5 представляет собой циано или -OR7; R7 представляет собой водород; R3 представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена; циано; C1-6алкила; -O-C1-; -S(=O)2-С1-4алкила и т.д., замещенного галогеном; -О-С1-4алкил-R12; Het1a; -O-Het1b; R18; -NH-C(=O)-С1-4алкила и т.д.; R10 представляет собой -ОН, -NR11aR11b или Het2; R18 представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; необязательно замещененное одним C1-4алкилом; каждый из Het1a, Het1c и Het1d представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбраных из О, S, S(=O)p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из О и N; необязательно замещенные по одному, двум или трем атомам N кольца заместителем, выбранным из С1-4алкила и т.д.; и при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил может быть замещен по одному атому С кольца одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, -O-C1-4алкила и -N(C1-4алкил)2; каждый из Het1b, Het1e, Het1g представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, присоединенный к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода кольца, при этом Het1b, Het1e, Het1g содержат один гетероатом, выбранный из О и N; при этом 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил может быть замещен по одному или двум атомам N кольца заместителем, выбранным из С1-4алкила; Het2 представляет собой гетероциклил формулы (b-1): (b-1) представляет собой связанный посредством N 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и S(=O)р; где (b-1) необязательно замещен по одному атому С кольца одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, -ОН, циано, С1-4алкила и С1-4алкил-ОН; R11b представляет собой Het1e; R13 представляет собой -NR19aR19b или Het1d; R12 представляет собой -NR14aR14b, -С(=O)NR14cR14d или Het1c; R11a, R14a, R14c, R17a и R19a представляют собой водород или С1-4алкил; каждый из R14b, R14d, R17b и R19b представляет собой водород; С1-6алкил; -С(=O)-С1-4алкил и т.д., и р равно 1 или 2.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы Iа или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, соединения, указанные в пп. 10, 11 формулы изобретения, фармацевтическую композицию и способ ингибирования активности SHP2 протеинтирозинфосфатазы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где член цикла A0 представляет собой NH; каждый из членов цикла A1 и A3 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); каждый из членов цикла A2, A5 и A6 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); член цикла A4 выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); и не более двух из A3, A4, A5 и A6 представляют собой N; каждая из обозначенных пунктиром связей независимо представляет собой простую или двойную связь; R1 выбран из группы, состоящей из гетероарила, фенила, –C1-8алкилен–фенила, C3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила, C1-8 алкила, –C(O)NR1aR1b и –CO2R1a; где гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1-3 гетероатома, выбранных из N и S; где R1a и R1b каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C6-10 арила и –C1-6 алкилен–C6-10 арила; где R1 необязательно замещен 1-3 заместителями R5; R2a и R2e каждый независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы и атома галогена; R2b, R2c и R2d каждый представляет собой атом водорода; подстрочный индекс n равен 0 или 2 и две R3 группы, когда они присутствуют, объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 гидроксиалкила, галогена, –NR4aR4b, –CONR4aR4b и –CO2R4a; каждый R4a и R4b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-4 алкила; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкоксигруппы, C1-8 галогеналкила, C1-8 галогеналкоксигруппы, C1-8 гидроксиалкила, C3-6 циклоалкила, галогена, C2-8 алкенила, –CONR5aR5b, –NR5aR5b, –C1-8 алкилен–NR5aR5b и CO2R5a; где каждый R5a и R5b представляет собой атом водорода или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, R5a и R5b объединены с атомом азота с образованием 5-членного кольца, содержащего 0 дополнительных гетероатомов в качестве членов цикла.

Изобретение относится к соединению, являющемуся производным пиридо[3,4-d]пиримидин-8-она, демонстрирующему превосходное антипролиферативное действие на раковые клетки, и его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения или лечения рака, вызванного мутацией в NRAS (ген, кодирующий белок Ras, малый G-белок), содержащей указанное выше соединение в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к соединениям или к их фармацевтически приемлемой соли, выбранным из 4,4,4-трифтор-1-[3-(2,2,2-трифторэтокси)-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил]бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-пропокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-изобутокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-гексилокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 1-(3-бром-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-она; 1-(3-этокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-метокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-(трифторметил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-метил-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 1-(3-этил-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-она; 8-(4,4,4-трифторбутаноил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-карбонитрила; и 4,4,4-трифтор-1-(3-фтор-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-02-28 2022-11-11T08:40:21
Наверх