Способ лечения тромбоцитопении при коронавирусной инфекции

Авторы патента:

A61P7/00 - лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости

A61P37/00 - Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K39/395 - антитела (агглютинины A61K 38/36); иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки

A61K31/573 - замещенные в положении 21, например кортизон, дексаметазон, преднизон

Владельцы патента RU 2783888:

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы" (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть применено при лечении тромбоцитопении при коронавирусной инфекции. Способ лечения больных со среднетяжелой и тяжелой формой коронавирусной инфекции с сопутствующей иммунной тромбоцитопенией (ИТП) включает лекарственную терапию, при этом применяют левилимаб в дозе 324 мг однократно в виде двух инъекций по 162 мг каждая подкожно в комбинации с метилпреднизолоном 0,8-1,0 мг/кг/сутки в течение 5 дней и внутривенным введением поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,4-0,5 г/кг/сут капельно 5 суток. Использование способа обеспечивает повышение эффективности лечения больных ИТП, ассоциированной со среднетяжелой и тяжелой формой течения COVID-19. 3 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и может быть применено при лечении тромбоцитопении при коронавирусной инфекции.

Известен способ лечения иммунной тромбоцитопении /ИТП/, который состоит из применения системных стероидов и внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ), как первая линия. Недавние руководства рекомендовали стероиды в качестве препаратов первой линии терапия ИТП, вызванного COVID-19 [1 - Pavord S, Thachil J, Hunt В, Murphy M, Lowe G, Laffan M. et al. Practical guidance for the management of adults with immune thrombocytopenia during the COVID-19 pandemic. Br J Haematol. 2020;189:1038-43. - 19]. Данный способ принят за аналог.

Известен способ лечения ИТП ассоциированной с COVID-19, включающий применение глюкокортикостероидов (ГКС) и ВВИГ, что эффективно для достижения полного ответа в большинстве случаев. [2 - Kewan Т, Gunaratne TN, Mushtaq К, Alayan D, Daw H, Haddad A. Outcomes and management of immune thrombocytopenia secondary to COVID-19: Cleveland clinic experience. Transfusion. 2021;1-5]. Данный способ принят за прототип. Однако данная терапия не достаточна при лечении среднетяжелых и тяжелых форм сочетанных заболеваний - ИТФ при коронавирусной инфекции.

Цель - повышение эффективности лечения тромбоцитопении при коронавирусной инфекции.

Технический результат достигается тем, что применяют левилимаб в дозе 324 мг однократно в виде двух инъекций по 162 мг каждая подкожно в комбинации с метилпреднизолоном 0,8-1,0 мг\кг\сутки в течение 5 дней и внутривенным введением поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,4-0,5 г/кг/сут капельно 5 суток.

Способ осуществляется следующим образом.

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) - приобретенное заболевание, которое характеризуется тромбоцитопенией вторичной по отношению к аутоантителам против антигенов тромбоцитов. Вторичная ИТП является обычным явлением после вирусных инфекций и составляет 18-20% всех взрослых случаев. Клинически пациенты с ИТП могут протекать бессимптомно или проявляться сильным кровотечением. ИТП - это диагностика исключения; его можно диагностировать после исключения всех возможных причин тромбоцитопении [3 - Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2002;346:995-1008]. Антитела против коронавирусного гликопротеина могут перекрестно реагировать с поверхностными антигенами тромбоцитов, вызывая деструкцию тромбоцитов [4 - Woodruff М, Ramonell R, Cashman K, Nguyen D, Ley A, Kyu S, et al. Critically ill SARS-CoV-2 patients display lupuslike hallmarks of extrafollicular В cell activation. medRxiv. 2020. Preprint].

Заболеваемость ИТП оценивается от 1,6 до 3,9 на 100000 человеко-лет во взрослой группе. Исследования показали, что пациенты с тяжелой формой COVID-19 вырабатывают большое количество антител после первой недели болезни. Клинически пациенты с ИТП могут протекать бессимптомно или может проявляться кровотечением. В недавно опубликованном случае у пациента с COVID-19 развилась вторичная тромбоцитопения (ИТП), которая проявлялась появлением петехий и носового кровотечения на 4-й день после госпитализациим.

Постановка диагноза ИТП при коронавирусной инфекции возможна после исключения всех других возможных причины, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, тромбоцитопению, индуцированную сепсисом, и тромбоцитопению, индуцированную гепарином.

При ИТП при коронавирусной инфекции развивается дыхательная недостаточность и появления признаков «цитокинового шторма» для предотвращения развития ОРДС/гемофагоцитарного синдрома рекомендовано проведение комплексной терапии биологической терапии левилимабом в дозе 324 мг однократно в виде двух инъекций по 162 мг каждая п/к в комбинации с глюкокортикостероидами: метилпреднизолон 0,8-1,0 мг/кг/сутки течении 5 дней, с последующей редукцией дозы, а также с внутривенным введением поливалентного иммуноглобулина ВВИГ в дозе 0,4-0,5 г/кг/сут капельно 5 суток.

На 5-е сутки развития COVID-19 и ИТП необходим ежедневный контроль лабораторных показателей: с-реактивный белок, ИЛ-6, ферритин, ЛДГ, Д-димера.

Способ подтверждается следующими примерами.

Пример 1

Пациентка P., 38 лет болеет с 13.01.2021 г, когда появились симптомы: одышка в покое, слабость, фебрильная лихорадка, принимала арбидол. Далее в течение 5-ти суток отмечалось нарастание чувства нехватки воздуха, синячковые высыпания на кожных покровах. Была доставлена в инфекционный стационар по линии СМП. При поступлении клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (фебрильная лихорадка, 38,7°С), дыхательной недостаточности (БрО2 на атмосферном воздухе 85%, в прон-позиции при ингаляции кислорода с потоком 5 л/мин SpO2- 92%), тромбоцитопенией тяжелой степени. По данным МСКТ органов грудной клетки - двухсторонняя вирусная пневмония с вовлечением 45% легких (КТ-2). Лабораторные показатели от 18.01.21: OAK: Hb 104 г/л, PLT 19 тыс/мкл, WBC 3,9 тыс/мкл. Б/х: СРБ 88 мг/мл, прокальцитонин 0,1 нг/мл, ИЛ-6 390,269 Е/л, ферритин 2648 мкг/л. Диагноз: Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, ПЦР (+) от 18.01.21 г., среднетяжелое течение. Иммунная тромбоцитопения тяжелой степени. Вирусная пневмония, умеренная эмфизема легких.

Учитывая нарастание симптомов дыхательной недостаточности, синдром системного воспалительного ответа, тяжелую тромбоцитопению, кожно-геморрагический синдром 19.01.2021 произведено введение препарата левилимаб в дозе 162 мг подкожно в виде 2 инъекций, метилпреднизолон 0,8 мг/кг/сутки в течение 5 суток и поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,4 г/кг/сут капельно 5 суток.

По данным б/х от 24.01.21: СРБ 34 мг/мл, ферритин 806 мкг/л, прокальцитонин 0,21 нг/мл, OAK: Hb 116 г/л, PLT 85 тыс/мкл, WBC 7,5 тыс/мкл.

25.01.2021 у пациентки прекращена кислородная поддержка в связи с восстановлением дыхательной функции легких (SpO2 98% без кислородной поддержки). Пациентка выписана 28.01.2021 под наблюдение терапевта по месту жительства. Срок нахождения больной в стационаре 10 дней.

Пример 2

Пациентка Т. 75 лет. Заболевание началось с общей слабости, редкого приступообразного кашля; значения не придавала, предполагая ОРВИ.

Лечилась самостоятельно, ничего не принимала. Далее в течение 4-х суток отмечалось нарастание слабости, появление геморрагического синдрома, в связи с чем вызвала СМП и была доставлена в профильный стационар.

На момент поступления клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (фебрильная лихорадка, 38,1°С), дыхательной недостаточности (SpO2 на атмосферном воздухе 88-90%, в прон-позиции при ингаляции кислорода с потоком 5 л/мин SpO2 - 95%), тяжелой тромбоцитопенией. По данным МСКТ органов грудной клетки - двусторонняя вирусная пневмония с вовлечением 25% легких (КТ-1).

Лабораторные показатели от 12.12.20: OAK: Hb 91 г/л, PLT 14 тыс/мкл, WBC 2.4 тыс/мкл, LYMP 0,3 тыс/мкл. Б/х: СРБ 172 мг/мл, прокальцитонин 0,4 нг/мл, ЛДГ 689 Е/л, ферритин 2046 мкг/л.

Диагноз: Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован. ПЦР (+) от 18.01.21 г., среднетяжелое течение Двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония. ДН2. Иммунная тромбоцитопения, тяжелой степени. Геморрагический синдром по петехиально-пятнистому типу. Пациентке 12.01.2021 было произведено введение препарата левилимаб в дозе 162 мг подкожно в виде 2 инъекций, метилпреднизолон 1,0 мг/кг/сутки в течение 5 суток и поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,5 г/кг/сут капельно 5 суток.

На фоне проведенной терапии отмечался регресс симптоматики - повышение уровня тромбоцитов, разрешение геморрагического синдрома, уход от кислородной поддержки, снижение уровня воспалительных маркеров. Срок нахождения больной в стационаре 22 суток.

Пример 3.

Пациентка О., 64 года болеет с 09.12.2020, когда появились симптомы: одышка в покое, фебрильная лихорадка, значимое потовыделение. Принимала, НПВС для достижения апирексии, однако эффект был нестойкий. Далее в течение 2-х суток отмечалось нарастание чувства нехватки воздуха, в связи с чем доставлена в стационар. На момент поступления клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (фебрильная лихорадка, 39,0°С), дыхательной недостаточности (SpO2 на атмосферном воздухе 82-86%, в прон-позиции при ингаляции кислорода с потоком 10 л/мин SpO2- 95%). По данным МСКТ органов грудной клетки - двусторонняя вирусная пневмония с вовлечением 35-41%) легких (КТ-2).

Лабораторные показатели от 12.12.20: OAK: Hb 101 г/л, PLT 12 тыс/мкл, WBC 2.1 тыс/мкл, LYMP 0,2 тыс/мкл. Б/х: СРБ 150 мг/мл, прокальцитонин 0,3 нг/мл, ЛДГ 689 Е/л, ферритин 2046 мкг/л.

Диагноз: Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19 Иммунная тромбоцитопения, тяжелой степени. Внебольничная двухсторонняя полисегментарная вирусная пневмония, КТ 2, ДН I-II ст.

Пациентке 13.12.2020 было произведено введение препарата левилимаб в дозе 162 мг подкожно в виде 2 инъекций, метилпреднизолон 0,9 мг/кг/сутки в течение 5 суток и поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,45 г/кг/сут капельно 5 суток. На фоне проведенной терапии отмечался регресс симптоматики, уход от кислородной поддержки, снижения уровня воспалительных лабораторных показателей. По данным б/х от 17.12.21: СРБ 5 мг/л, ферритин 562 мкг/л, прокальцитонин 0,1 нг/мл. Срок нахождения больной в стационаре 24 суток.

Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения больных ИТП, ассоциированной со среднетяжелой и тяжелой формой течения COVID-19, за счет использования в схеме лечения внутривенного поливалентного иммуноглобулина с глюкокортикостероидами и биологической терапией левилимабом.

Список литературы

1. Pavord S, Thachil J, Hunt B, Murphy M, Lowe G, Laffan M, et al. Practical guidance for the management of adults with immune thrombocytopenia during the COVID-19 pandemic. Br J Haematol. 2020; 189:1038-43.

2. Kewan T, Gunaratne TN, Mushtaq K, Alayan D, Daw H, Haddad A. Outcomes and management of immune thrombocytopenia secondary to COVID-19: Cleveland clinic experience. Transfusion. 2021;1-5. Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.

3. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2002;346:995-1008.

4. Woodruff M, Ramonell R, Cashman K, Nguyen D, Ley A, Kyu S, et al. Critically ill SARS-CoV-2 patients display lupuslike hallmarks of extrafollicular В cell activation. medRxiv. 2020. Preprint.

Способ лечения больных со среднетяжелой и тяжелой формой коронавирусной инфекции с сопутствующей иммунной тромбоцитопенией, включающий лекарственную терапию, отличающийся тем, что применяют левилимаб в дозе 324 мг однократно в виде двух инъекций по 162 мг каждая подкожно в комбинации с метилпреднизолоном 0,8-1,0 мг/кг/сутки в течение 5 дней и внутривенным введением поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,4-0,5 г/кг/сут капельно 5 суток.

Изобретение относится ветеринарной медицине, а именно к способу получения кровезаменителя. Способ получения кровезаменителя включает получение дезоксигенированного гемоглобина, его полимеризацию, очистку и сушку, причем получение дезоксигенированного гемоглобина включает сепарацию, гемолиз, отделение стромы, осаждение негемовых белков и их удаление из полученного раствора гемоглобина, фильтрацию; полимеризация включает обработку полученного дезоксигенированного гемоглобина немодифицированным глутаровым альдегидом, завершение реакции полимеризации проводят путем внесения боргидрида натрия; очистка включает диафильтрацию с последующей лиофилизацией и получением готового продукта в виде стерильного порошка, при этом для получения дезоксигенированного гемоглобина выделяют свободную от лейкоцитов эритроцитарную массу посредством плазмафереза, осаждение негемовых белков ведут путем добавления к раствору гемоглобина сухого хлорида натрия до конечной концентрации 0,6 мас.%, этап диафильтрации для очистки полимеризованного гемоглобина осуществляют в одну стадию на отсекающих мембранах по молекулярной массе 100 кДа, получают готовый продукт с определенным молекулярным составом гемоглобина.

Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота, ингибирующая экспрессию компонента комплемента c5 // 2781954

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к терапевтическим двухцепочечным рибонуклеиновым кислотам, и может быть использовано в медицине для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичного гемолитико-уремического синдрома. Предложены двухцепочечные рибонуклеиновые кислоты, содержащие комбинацию смысловой цепи с антисмысловой цепью, выбранную из SEQ ID NO: 159 и 160, SEQ ID NO: 141 и 142, SEQ ID NO: 143 и 144, SEQ ID NO: 145 и 146, SEQ ID NO: 147 и 148, SEQ ID NO: 153 и 154.

Кристаллическое вещество производного гетероциклиденацетамида // 2779198

Изобретение относится к способу получения кристаллического вещества типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида, имеющего характеристические пики, по меньшей мере, при углах дифракции (2Ɵ) 7,9±0,2, 10,3±0,2, 15,8±0,2, 16,4±0,2, 17,2±0,2, 19,5±0,2, 19,9±0,2, 21,6±0,2, 23,9±0,2, 25,0±0,2 и 26,7±0,2 (°) в порошковой рентгеновской дифракции (Cu–Ka), включающий стадию растворения (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида при нагревании до 60°C-70°C со смешанными растворителями из спиртового растворителя и ацетона, добавления воды при нагревании и перемешивании и затем охлаждения смешанного раствора, содержащего воду, при перемешивании до комнатной температуры с получением кристаллических веществ.

Модуляторы активности комплемента // 2778811

Группа изобретений относится к полипептидным модуляторам активности комплемента, включающим в себя циклические полипептидные модуляторы. Способ лечения расстройства, связанного с комплементом, у субъекта, который прежде не получал лечение экулизумабом, включает: введение полипептида, ингибирующего C5, имеющего сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, субъекту в начальной нагрузочной дозе, которая составляет от 0,1 до 0,6 мг/кг; и введение полипептида, ингибирующего C5, имеющего сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, субъекту в начальной терапевтической дозе, которая составляет от 0,1 до 0,3 мг/кг, причем начальную терапевтическую дозу вводят по меньшей мере дважды через равные промежутки времени после начальной нагрузочной дозы, при этом уровни лактатдегидрогеназы (LDH) у субъекта контролируют в процессе терапии, и при этом начальную терапевтическую дозу заменяют модифицированной терапевтической дозой от 0,3 до 0,6 мг/кг через по меньшей мере две недели введения начальной терапевтической дозы или когда уровни LDH у субъекта не превышают 1,5-кратного нормального верхнего предела.

Модуляция активности комплемента // 2778514

Настоящее изобретение относится к полипептидам, которые являются модуляторами активности комплемента. Полипептиды проявляют C5-ингибиторную активность.

Кристаллическая форма моноэтаноламин 3'-[(2z)-2-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты // 2778508

Изобретение относится к способу получения применяемого в медицине улучшенного миметика тромбопоэтина (ТРО), представляющего собой моноэтаноламин 3'-[(2Z)-2-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты, в кристаллической форме.

Способ повышения привесов при одновременной профилактике оксидативного стресса у цыплят-бройлеров // 2774770

Изобретение относится к области птицеводства и ветеринарии и может быть использовано как способ повышения привесов цыплят-бройлеров, профилактики оксидативного стресса и, как следствие, увеличения их продуктивности. Способ включает пероральное введение птицам с 3-суточного возраста кормовой добавки «Абиовит» с водой для поения в дозе 1 мл/л воды каждые 5 суток до 33-суточного возраста и кормовой добавки «Абиопептид» с водой для поения в дозе 1 мл/л воды через день до 35-суточного возраста.

Композиции и способы усиления экспрессии гена pklr // 2773358

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к лентивирусному вектору доставки гена, содержащему кассету экспрессии, содержащую промоторную последовательность, последовательность, кодирующую полипептид пируваткиназы печени и эритроцитов (PKLR) человека и сигнал экспорта рибонуклеиновой кислоты (РНК), а также к содержащей его композиции.

Модуляторы активности комплемента // 2769701

Группа изобретений относится к полипептидным модуляторам активности комплемента. Раскрыта водная фармацевтическая композиция для ингибирования активации компонента комплемента C5, включающая полипептид-ингибитор C5, имеющий основную последовательность SEQ ID NO: 1, соль и буферный агент.

Составы с аденоассоциированным вирусом // 2769196

В настоящем документе представлены жидкие и лиофилизированные фармацевтические композиции с аденоассоциированным вирусом. Согласно иллюстративным аспектам фармацевтические композиции содержат от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ L-гистидина, от приблизительно 0 мМ до приблизительно 150 мМ хлорида натрия, от приблизительно 0,001% (масса/объем) до приблизительно 0,01% (масса/объем) полисорбата 80 (PS80) и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (масса/объем) сахарозы, трегалозы или их комбинации с AAV.

Полициклические антагонисты tlr7/8 и их применение в лечении иммунных расстройств // 2783748

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей активность TLR7/8, включающей эффективное количество соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или наполнитель.