Применение 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дифенил-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому применению 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью. 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям класса 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, проявляющим противотуберкулезную активность, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза заявленного соединения 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дифенил-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, являющегося продуктом взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с дифенилмочевиной (Бабикова Н.В., Кобелев А.И., Белозерова А.И., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. / Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с N,N'-замещенными мочевинами. Синтез замещенных спиро[имидазол-2,2'-пирролов] // ЖОрХ. 2021, 57 (9), 1336-1345. [Babikova N.V., Kobelev A.I., Belozerova A.I., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. RJOC. 2021, 57 (9), 1441-1448.] doi 10.1134/S107042802109013X), образующегося по следующей схеме:

1a-j: Ar=Ph, R=H (a); Ar=Ph, R=Cl (b); Ar=C6H4Cl-4, R=H (с); Ar=Ph, R=Br (d); Ar=C6H4Br-4, R=H (e); Ar=Ph, R=CH3 (f), Ar=C6H4OEt-4, R=H (g); Ar=C6H4OMe-4, R=H (h); Ar=C6H4F-4, R=H (i); Ar=C6H4Me-4, R=H (j) 2a-t: Ar=Ph, R=H, R'=CH3 (a); Ar=Ph, R=Cl, R'=CH3 (b); Ar=C6H4Cl-4, R=H, R'=CH3 (с); Ar=Ph, R=Br, R'=CH3 (d); Ar=C6H4Br-4, R=H, R'=CH3 (e); Ar=Ph, R=CH3, R'=CH3 (f), Ar=C6H4OEt-4, R=H, R'=CH3 (g); Ar=C6H4OMe-4, R=H, R'=CH3 (h); Ar=C6H4F-4, R=H, R'=CH3 (i); Ar=C6H4Me-4, R=H, R'=CH3 (j); Ar=Ph, R=H, R'=Ph (k); Ar=Ph, R=Cl, R'=Ph (1); Ar=C6H4Cl-4, R=H, R'=Ph (m); Ar=Ph, R=Br, R'=Ph (n); Ar=C6H4Br-4, R=H, R'=Ph (o); Ar=Ph, R=CH3, R'=Ph (p), Ar=C6H4OEt-4, R=H, R'=Ph (q); Ar=С6Н4ОМе-4, R=H, R'=Ph (r); Ar=C6H4F-4, R=H, R'=Ph (s); Ar=C6H4Me-4, R=H, R'=Ph (t)

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противотуберкулезной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат - выявлена ранее не известная противотуберкулезная активность 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дифенил-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона.

Технический результат достигается получением 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дифенил-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с дифенилмочевиной в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный толуол.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (IIб).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 15 мл сухого толуола добавляли 1.0 ммоль дифенилмочевины, кипятили 60 мин (до исчезновения фиолетовой окраски исходного пирролдиона), охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 210-214°С (разл., толуол). C31H20ClN3O6.

Найдено, %: С, 65.77; Н, 3.55; N, 7.45.

Вычислено, %: С, 65.79; H, 3.56; N, 7.42.

8-Гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3336 см-1, лактамных карбонильных групп С2=O, С4=O, С7=O при 1794, 1720 см-7, ароильной карбонильной группы при 1671 см-1.

В спектре ЯМР 1Н 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют уширенные синглеты протона фенольной группы ОН в области 10.18 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона на наличие противомикробной активности.

Исследование синтезированного соединения на противотуберкулезную активность проводилось в бактериологической лаборатории ГБУЗ ПК «КФМЦ» г. Перми.

Для изучения бактерицидной активности химического соединения в отношении микобактерий туберкулеза штамма H37Rv использовали стандартную радиометрическую ростовую систему ВАСТЕС MGIT 960 (Becton Dickinson) [Journal of Medicinal Chemistry. - 2000. - №17. - P. 3304-3314; Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: учеб. пособие для послевуз. проф. образования врачей; Р.У. Хабриева (ред)., Медицина, Москва (2005)].

Исследуемые вещества в количестве 10 мг растворяли в 1 мл «Диметилсульфоксида», после чего добавляли 9 мл бульона Мидлбрук 7Н9, тем самым получая исходный раствор в 1,0 мг/мл. После чего добавляли в экспериментальные пробирки MGIT в количествах, обеспечивающих получение конечной концентрации от 100 до 1,0 мкг/мл, используя двукратные разведения, в двух повторностях. В пробирках MGIT содержалось по 7 мл стерильного питательного бульона Мидлбрук 7Н9. В каждую пробирку вносили по 0,8 мл обогатительной добавки ВАСТЕС MGIT OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза). Кроме жидкой среды в пробирке содержался бескислородный флюорохром - пентагидрат трис-4,7-дифенил-1,10-фенантролин хлорид рутения, помещенный на дно пробирки и покрытый силиконом.

Из культуры М. tuberculosis штамм H37Rv готовили бактериальную суспензию, которая была стандартизирована по оптическому стандарту мутности №5 (500 млн микробных тел в 1 мл) с использованием денситометра. Далее готовили раствор путем разведения исходной суспензии в 10 раз стерильным физиологическим раствором, таким образом получена 5×107 микробных тел в 1 мл. Затем суспензию микобактерий туберкулеза в количестве 0,5 мл добавляли в каждую из исследуемых пробирок MGIT. Параллельно инокулят культуры микобактерий туберкулеза в количестве 105 высевали в контрольные пробирки MGIT со средой Мидлбрук 7Н9 по 0,5 мл без содержания химических соединений. Для сравнения проводили аналогичные исследования с туберкулостатиком первого ряда - изониазидом.

Все пробирки инкубировали при температуре 37°С градусов с последующим анализом. Если тестируемое вещество активно по отношению к выделенным микобактериям, оно будет ингибировать рост и подавлять флюоресценцию, при этом в контрольной пробирке рост не ингибируется и, соответственно, уровень флуоресцентности в данной пробирке будет выраженнный. Данные представлены в таблице. Анализ полученных данных показал:

- что соединение 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион обладает противотуберкулезным действием в концентрации 50,0 мкг/мл в течение всего инкубационного времени (41 день)

Применение 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона

в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой где каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, галогена, циклопропила и C1-6 галогеналкила, а р представляет собой 1, 2 или 3; Y1 отсутствует; Y2 представляет собой C(H)(R8); Y3 представляет собой СН; Z1 представляет собой N; Z2 представляет собой C(-L-R10a); Z3 представляет собой N; каждый из R4 и R5 представляет собой водород; R8 выбран из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила; -L-R10a выбран из группы, состоящей из каждый из R13, R14 и R15 представляет собой Н или R13 представляет собой F, а каждый из R14 и R15 представляет собой Н; X представляет собой замещенный или незамещенный пиперазин, где указанный замещенный пиперазин замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из СН3 и CH2CN; n представляет собой 0 и представляет одинарную связь или двойную связь.

Изобретение относится к бензимидазольным производным, фармацевтическому препарату, содержащему указанные производные, который предназначен для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредованных активностью аденозинового рецептора A2A или аденозиновых рецепторов A2A и A2B, например, таких как гиперпролиферативные или инфекционные заболевания и нарушения.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и предназначена для использования в лечении нейродегенеративных заболеваний. Представлено новое соединение формулы (I), где A представляет собой C3-10 циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (b) фенокси-C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (c) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, и (d) бензилокси-C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы и необязательно дополнительно замещенной 1-3 С1-6 алкильными группами; L представляет собой связь или C1-3 алкиленовую группу; кольцо D представляет собой 4- или 5-членный азотсодержащий гетероцикл; n равно 1 или 2; X представляет собой -O- или -CH2-; и оба Ra и Rb представляют собой атомы водорода; или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения, имеющего формулу [17], или его соли с использованием соединения, имеющего формулу [13], или его соли. Способ включает следующие стадии, на которых: (1) соединение, имеющее формулу [10], или его соль с органической кислотой вводят в реакцию с соединением, имеющим формулу [12], с получением соединения, имеющего формулу [13], или его соли; (2) из соединения, имеющего формулу [13], или его соли удаляют бензил с получением соединения, имеющего формулу [14], или его соли; и (3) осуществляют цианоацетилирование соединения, имеющего формулу [14], или его соли с получением соединения, имеющего формулу [17], или его соли.

Изобретение относится к гетероароматическим соединениям. Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где L выбран из С2-4алкенила, C2-4алкинила и R5, который представляет собой H или выбран из C1-3алкила, C1-3гетероалкила, C3-6циклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, которые необязательно замещены 1, 2 или 3 R группами; или R5 и L вместе образуют структурную единицу , которая представляет собой ; R1 выбран из H, галогена, OH и NH2 или выбран из C1-3алкила и C1-3гетероалкила; R2 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH и NH2; R3 выбран из H, галогена, OH, NH2 и CN или выбран из C1-3алкила и C1-3гетероалкила; R4 выбран из H, галогена, OH, NH2 и CN или выбран из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, которые необязательно замещены 1R группой; R6 выбран из H, галогена, OH и NH2 или выбран из C1-3алкила; гетероатом или гетерогруппа независимо и отдельно выбраны из -NH-, N, -O- и -S- в количестве 1, 2 или 3.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов формулы IIа-б путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов Iа-б с фенилмочевиной, проводимому путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в этилацетате по следующей схеме: ,где I и II: Ar=C6H4Br-4 (а); Ar=С6Н4Ме-4 (б).Технический результат – разработан способ получения новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине в качестве средств, обладающих противомикробной активностью.

Изобретение относится к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов формулы IIа-б путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов формулы Ia-б с дифенилмочевиной, проводимого путем кипячения реагентов в толуоле по следующей схеме , где I и II: Ar=Ph, R=Cl (а); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (б).

Изобретение относится к применению соединения бифенила, представленного формулой (I), или его соли для производства состава для профилактики и/или лечения LSD1–связанной злокачественной опухоли у пациента с раком, где пациенту с раком вводят один или более других противоопухолевых агентов, где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5–10–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1–2 атома азота в качестве гетероатомов; кольцо B является моноциклическим или бициклическим 6–10–членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5–10–членной ненасыщенной гетероциклической группой, которые могут быть замещены оксо, которая имеет 1–3 атома азота, 0–2 атома кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, (C3–C7 циклоалкил)амино или C1–C6 алкилом и R4 является галогеном, нитро, циано, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C3 алкенилом, незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или незамещенным карбамоилом; где если, по меньшей мере, один R4 является замещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C3 алкенилом или замещенным C3–C7 циклоалкилом, заместителем является галоген, гидрокси и амино; R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и каждый является водородом или C1–C6 алкилом; R5 и R6 также вместе могут образовывать оксо; если R5 и R6 являются одинаковыми или разными и каждый является водородом или C1–C6 алкилом, по меньшей мере, один из R5 и R6 являются водородом; l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 3, где если l равен 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными; если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными; если n равно 2–3, от двух до трех R4 могут быть одинаковыми или разными, и где одним или более другими противоопухолевыми агентами являются, по меньшей мере, один, выбранный из цитарабина, азацитидина, децитабина, гуадецитабина, даунорубицина, третиноина (ATRA), RG7388, карбоплатина, цисплатина, паклитаксела, иринотекана (SN–38) и этопозида.

Изобретение относится к способу получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов, который заключается в том, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают последовательному взаимодействию с дициклогексилмочевиной, изопропилкарбодиимидом или дициклогексилкарбодиимидом в среде инертного апротонного растворителя, последующим термолизом полученных соединений с дальнейшим выделением целевых продуктов, по схеме где I, III: Ar=C6H4Cl-4 (а); Ar=C6H4OMe-4 (б); IV: Alk=(СН3)2СН; V: Alk=С6Н13; VI, VIII: Ar=C6H4Cl-4, Alk=(СН3)2СН (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=(СН3)2СН (б); VII, IX: Ar=C6H4Cl-4, Alk=С6Н13 (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=С6Н13 (б).

Представленная группа изобретений относится к новому соединению, а именно к дигидрату динатриевой соли соединения [10], представленного формулой [9], или его кристаллической форме, демонстрирующей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую пики с дифракционным углом (2θ): 4.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.3°±0.2° или 22.7°±0.2°, 23.3°±0.2° и 24.8°±0.2°, при применении CuKα-излучения.

Изобретение может быть использовано в области фармакологии и медицины, в частности фтизиатрии, и относится к новому применению (5-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-L-пролина в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью. 1 табл., 2 пр. .
Наверх