Способ органосохраняющего лечения меланомы хориоидеи на основе применения гибридной фотодинамической терапии

Авторы патента:

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61N5/067 - с использованием лазерного луча

A61K31/409 - содержащие четыре таких кольца, например производные порфина, билирубин, биливердин (гемин, гематин A61K 31/555)

A61F9/008 - использующие лазеры

Владельцы патента RU 2785609:

Федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относиться к области медицины, в частности к офтальмоонкологии. В способе органосохраняющего лечения меланомы хориоидеи, в ходе которого осуществляют транспупиллярную и транссклеральную фотодинамическую терапию, согласно изобретению транспупиллярную и транссклеральную фотодинамическую терапию осуществляют одновременно. При этом используют фотосенсибилизатор «Фотолон» в расчете 0,8 мг/кг веса. Способ позволяет повысить эффективность органосохраняющего лечения меланомы хориоидеи с помощью фотодинамической терапии. 1 пр.

Изобретение относиться к области медицины, в частности к офтальмоонкологии, а именно к способу органосохраняющего лечения меланомы хориоидеи (MX) с помощью фото динамической терапиии.

Известен способ лечения MX (Способ электрохимической деструкции и фотодинамической терапии меланомы хориоидеи: патент RU 2336059, Российская Федерация, заявка RU 2007111800, заявл. 02.04.2007, опубл. 20.10.2008), в ходе которого вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда в дозе 0,8-1,0 мг/кг в течение 10 минут. Выдерживают 1,5 часа. После этого над опухолью формируют склеральные клапаны прямоугольной формы и через сформированные склеральные ложа вводят по периферии внутриглазного новообразования электроды и в центр опухоли лазерный световод. Проводят электрохимический лизис опухоли с зарядом 12-18 Кл в течение 10 минут. Далее осуществляют транссклеральное лазерное облучение основания опухоли полями, с перекрытием соседних полей на 30% площади, концентрично от периферии к центру. Облучение производят с захватом окружающих тканей не менее чем на 1 мм от границы основания опухоли. Плотность энергии на одно поле 100-120 Дж/см². После этого через лазерный световод производят облучение внутри опухоли с мощностью 20-30 мВт в течение 3 минут. Данный способ лечения носит экспериментальный характер и не применяется в клинической практике.

Недостатком вышеприведенного технического решения является относительно низкая эффективность лечения MX и высокий риск повреждения внутриглазных структур из-за применения электрохимического лизиса.

Также известен способ лечения MX (Способ фотодинамической терапии и электрохимической деструкции меланомы хориоидеи: патент RU 2303964, Российская Федерация, заявка RU 2006102603, заявл. 31.01.2006, опубл. 10.08.2007), внутривенно вводят фотосенсибилизатор (ФС) в водорастворимой лекарственной форме в дозе 1,5-2,0 мг/кг × 0,7 в течение 40-60 минут. Одновременно проводят лазерное облучение крови в дозе облучения 600-900 Дж/см³. При этом длина волны соответствует максимуму поглощения ФС в водорастворимой форме. Через 3-3,5 часа вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме в дозе 1,5-2,0 мг/кг × 0,3. Через 15 минут транспупиллярно воздействуют лазерным излучением по всему периметру опухоли с перекрытием соседних полей на 5% площади при плотности энергии 80-100 Дж/см². При этом длина волны соответствует максимуму поглощения ФС в липосомной форме. Затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения по кругу от периферии к центру с перекрытием соседних полей на 5% площади. Длина волны соответствует максимуму поглощения фотосенсибилизатором в водорастворимой форме. Плотность энергии 80-100 Дж/см² на периферии постепенно увеличивают к центру до 100-120 Дж/см². Через 2 недели транссклерально диафаноскопически уточняют локализацию и проводят электрохимическую деструкцию внутриглазного новообразования с силой тока 10-100 мА в течение 10-1 минут.

Недостатком вышеприведенного изобретения является относительно низкая эффективность лечения MX и высокий риск повреждения здоровых тканей при электрохимической деструкции новообразования. Кроме того, отсутствие разрешения применения электрохимической деструкции как метода лечения злокачественных опухолей, в том числе органа зрения, не позволяют применять данный метод в практическом здравоохранении.

Наиболее близким к заявляемому является способ органосохраняющего лечения внутриглазных опухолей (Способ органосохраняющего лечения внутриглазных опухолей: патент RU 2452444, Российская Федерация, заявка RU 2010141381, заявл. 11.10.2010, опубл. 10.06.2012). В ходе данного способа предварительно осуществляют транспупиллярную фотодинамическую терапию (ФТД). Через 3-20 суток проводят транссклеральную ФТД. После девитализации опухоли осуществляют тотальную витрэктомию и эндорезекцию опухоли. Заполняют витреальную полость заменителем стекловидного тела и осуществляют лазеркоагуляцию сетчатки. Данный способ принят за прототип.

Недостатком прототипа является относительно низкая эффективность лечения MX. Комбинация ФТД с эндорезекцией сопряжен с риском диссеминации опухолевых клеток и возникновения дистантных метастазов ввиду необходимости повышения внутриглазного давления в ходе операции и его повышения в послеоперационном периоде вследствие нахождения в глазу заменителей стекловидного тела.

Технической проблемой является необходимость разработки эффективного способа органосохраняющего лечения меланомы хориоидеи с помощью ФТД.

Технический результат состоит в повышении эффективности органосохраняющего лечения меланомы хориоидеи с помощью ФТД.

Технический результат достигается тем, что в способе органосохраняющего лечения меланомы хориоидеи, в ходе которого осуществляют гибридную ФТД - согласно изобретению транспупиллярную и транссклеральную ФТД осуществляют одновременно.

Осуществление транссклеральной и транспупиллярной ФТД позволяет повысить эффективность лечения, так как вмешательство осуществляется одновременно, при однократном введении препарата в условиях кратковременного наркоза. Гибридное одновременное воздействие ФДТ на опухоль обуславливает нарушение кровоснабжения опухоли как в ее основании, так и верхушке. Применение фотосенсибилизатора Фотолона обеспечивает непосредственное повреждающее действие все клеточные элементы опухоли в единице ее объема.

В предпочтительном варианте реализации изобретения пациенту вводят фотосенсибилизатор «Фотолон» в расчете 0,8 мг/кг веса, что дополнительно повышает эффективность лечения и снижает осложнения. Такая оптимальная дозировка получена авторами изобретения в ходе клинических наблюдения. Более низкая по сравнению с прототипом доза фотосенсибилизатора обеспечивает снижение фототоксического эффекта и, соответственно, снижение количества экссудативных изменений со стороны здоровых внутриглазных структур (сетчатки, зрительного нерва).

Использование «Фотолона» в качестве фотосенсибилизатора в сравнении с вертепорфином обусловлено его наилучшей эффективностью, связанной с его фототоксическим действием на злокачественные клетки, что обеспечивает эффективное лечение за счет формирования тромбоза в сосудистой сети на верхушке опухоли и последующего некроза клеток. Данный фотосенсибилизатор принципиально отличается от вертепорфина поскольку обладает двумя механизмами: тромбозом внутриопухолевых сосудов и непосредственным повреждающим эффектом на опухолевые клетки, приводящим к их гибели.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

Пациенту внутривенно вводят фотосенсибилизатор «Фотолон» в расчете 0,8 мг/кг веса. Рассчитанную дозу препарата вводят за 3 часа до ФДТ (в течение 20 минут). В условиях общего обезболивания в операционной осуществляют транспупиллярную диафаноскопию с маркировкой границ основания опухоли, затем выполняют лазерное облучение основания опухоли на лазерной установке «АЛОД-01» («Алком Медика», Россия). По завершении транссклеральной фотодинамической терапии проводят транспупиллярную термотерапию через широкий зрачок, опухоль облучают последовательно, полями диаметром от 3 до 6 мм, концентрично по направлению от периферии к центру новообразования, с перекрытием соседних полей на 10-15% площади (с захватом здоровых тканей не менее 1,5 мм от определяемой границы опухоли). Диаметр пятна лазерного облучения определяется индивидуально с учетом общей площади опухоли, зоны воздействия и прозрачности оптических сред глаза. Как правило, облучение меланом хориоидеи средних и больших размеров осуществляют большим пятном облучения от 4,5 до 6 мм. Облучение периферии опухоли проводят с расчетной плотностью 50 Дж/см² на одно поле, облучение поверхности опухоли проводят с увеличением плотности энергии до 100 Дж/см². По окончании операции накладывают рассасывающий шов на конъюнктиву (викрил 8:0).

Заявляемое изобретение поясняется примером.

Клинический пример. Пациентка Ш, 57 лет. Обратилась с жалобами на снижение зрения правого глаза. При осмотре глазного дна на периферии, в проекции 13 часов визуализировалось высокопроминирующее, беспигментное, грибовидное новообразование с прорывом мембраны Бруха с собственными сосудами в толще. В проекции новообразования и в нижних отделах определялась вторичная отслойка сетчатки. При проведении комплексного ультразвукового исследования (УЗДГ) высота опухоли составляла 7,7 мм, протяженность 10,4 мм. В режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК) определялось множество сосудов в проекции новообразования. Кровоток среднескоростной, высокорезистентный. Учитывая клинико-инструментальные данные, а именно беспигментный характер опухоли и ее выраженную васкуляризацию было принято решение о проведении комбинированной фотодинамической терапии (транссклеральной и транспупиллярной). За 3 часа до процедуры был введен фотосенсибилизатор хлоринового ряда (фотолон) в дозе 0,8 мг/кг. Хирургическое лечение проводилось под общей анестезией. После подготовки операционного поля и фиксации экстраокулярных мышц была выполнена транспупиллярная термотерапия с использованием налобного офтальмоскопа и асферической бесконтактной линзы 20 D. Мощность излучения составляла 40 мВт. Далее, для определения точных границ опухоли со стороны склеры, была выполнена интраоперационная диафаноскопия, разметка границ маркером. Фотодинамическая терапия осуществлялась транссклеральным доступом с использованием лазерного транссклерального зонда. Лазерное облучение основания опухоли было выполнено по всей протяженности, концентрично от периферии к центру с перекрытием границ и с отступом в пределах здоровых тканей. Мощность излучения составляла 40 мВт. Плотность энергии на одно поле 100-120 Дж/см². В ходе лечения была получена выраженная реакция в виде отека, побеления поверхности опухоли, усиления экссудативной реакции. Послеоперационный период протекал без особенностей и без осложнений. Через 3 месяца после проводимого лечения был получен частичный регресс опухоли - 57%. При проведении УЗДГ в режиме ЦДК отмечалось отсутствие признаков васкуляризации. Через 6 месяцев после лечения был получен полный регресс опухоли с формированием атрофического хориоиретинального рубца.

Способ органосохраняющего лечения меланомы хориоидеи, в ходе которого осуществляют транспупиллярную и транссклеральную фотодинамическую терапию, отличающийся тем, что транспупиллярную и транссклеральную фотодинамическую терапию осуществляют одновременно, при этом используют фотосенсибилизатор «Фотолон» в расчете 0,8 мг/кг веса.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической химии и представляет собой способ ингибирования активности гистонметилтрансферазы EZH2 у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) X1 представляет собой N или CR11; X2 представляет собой N или CR13; Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14; каждый из R1, R5, R9 и R10 независимо представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1; R6 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2; R7 представляет собой -Q4-T4; каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой H, галоген, гидроксил или RS6, где RS6 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, O и S, и RS6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино и ди-C1-C6алкиламино; или R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 дополнительных гетероатомов, или R7 и R8 образуют вместе с атомом C, к которому они присоединены, C3-C8циклоалкил; R14 отсутствует или представляет собой H или C1-C6алкил; где -Q1-T1, -Q2-T2, -Q4-T4 являются такими, как указано в формуле изобретения.

2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3н-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12c,12d-гексагидро-1н,7н-5,11-диокса-2,3a.4,6,6b8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пирены, способ их получения и применение в качестве средств с цитотоксической активностью // 2785543

Изобретение относится к 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренам общей формулы (1): . Также описан способ получения указанного выше соединения, заключающийся во взаимодействии гетариламина общей формулы Het-NH2 (где Het=5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил) с формальдегидом и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалином в присутствии катализатора конц.

Противораковое лекарственное средство в форме cape-нагруженных микровезикул направленного действия и способ его разработки // 2785400

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к лекарственному средству, целенаправленно действующему на нейробластому SH-SY5Y, и к способу получения противоракового лекарственного средства в форме микровезикул, нагруженных CAPE, целенаправленно действующего на нейробластому SH-SY5Y.

Антитело против рецептора igf-i // 2785305

Группа изобретений относится к антителу против рецептора IGF-I. Антитело против рецептора IGF-I либо его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с рецептором IGF-I позвоночных и проявляют активность усиления роста клеток от позвоночных, связываются с эпитопом ProSerGlyPheIleArgAsnGlySerGlnSerMet и содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три участка, определяющих комплементарность (CDR H1-H3) - SEQ ID NO: 3-5, и вариабельную область легкой цепи, содержащую три участка, определяющих комплементарность (CDR L1-L3) - SEQ ID NO: 6-8.

Антитело против cd147 // 2785293

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая антитело против CD147 человека или его антигенсвязывающий фрагмент, которое активирует сигнальную трансдукцию посредством CD147 (варианты), противоопухолевую композицию, содержащую вышеуказанное антитело, где опухоль представляет собой опухоль, экспрессирующую CD147, способ лечения опухоли, экспрессирующей CD147, и применение антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, или композиции для лечения опухоли, где опухоль является опухолью, экспрессирующей CD147.

Биспецифическое антитело и его применение // 2785292

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, в частности к новым биспецифическим антителам, и может быть использовано в медицинской практике. Изобретение раскрывает биспецифическое антитело, специфически связывающееся с поверхностным антигеном CD3 иммунных клеток и антигеном ВСМА на поверхности опухолевых клеток.

Способы и композиции для прогнозирования терапевтической эффективности лечения онкологических заболеваний и прогноза онкологических заболеваний // 2785291

Группа изобретений относится к биотехнологии. Представлены: способы для определения, отвечает ли пациент с онкологическим заболеванием, имеющий опухоль, положительную по опухолевому антигену, на лечение с применением антитела против опухолевого антигена, и способы определения, будет ли период выживаемости без прогрессирования у пациента с онкологическим заболеванием, имеющего опухоль, положительную по опухолевому антигену.

Хиральные комплексы цинка с терпеновыми производными этилендиамина // 2785281

Изобретение относится к синтезу новых химических соединений - хиральных комплексов цинка с терпеновыми производными этилендиамина в виде индивидуальных стереоизомеров 1-5. Изобретение направлено на расширение арсенала и получение новых цинксодержащих терпеновых производных этилендиамина, которые могут быть использованы в качестве фармакологических препаратов, обладающих противоопухолевой активностью.

Способ получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индола // 2785191

Изобретение относится к способу получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола с общей формулой который включает взаимодействие N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила, незамещенного или замещенного в 5' положении метилом или хлором, с азидом натрия в присутствии L-пролина в ДМФА, при выдерживании при 130°С 15 часов с дальнейшим фильтрованием, промыванием водой и метанолом и сушкой на воздухе с получением тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола, незамещенного или замещенного в 5' положении метилом или хлором.

Новые соединения и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний // 2785126

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтическую композицию на их основе. В формуле I Cy представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N; L1 представляет собой простую связь, -O-, -C(=O)-, -S(O)2-, -NR6a-, -C(=O)NR6b- или -S(O)2NR6c-; R1 представляет собой H; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, указанными в формуле изобретения; C3-7 циклоалкил, необязательно замещенный одним OH или C1-4 алкокси, октадейтериоморфолин-4-ил или 4-9-членный моноциклический, или спиробициклический, или мостиковый, или конденсированный бициклический гетероциклоалкил, содержащий один, или два, или три гетероатома, независимо выбранных из N, S и O; где гетероциклоалкил необязательно замещен одной-тремя независимо выбранными группами R11; R11 независимо представляет собой: OH, CN, галоген, -NR8aR8b, C3-7 циклоалкил, C1-4 алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, OH, C1-4 алкокси или R9aR9b, C1-4 алкокси, необязательно замещенный одним C1-4 алкокси, 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N и O, -C(=O)OC1-4алкил или -NR8cC(=O)OC1-4алкил; R2 представляет собой галоген или C1-4 алкил; n равен 0 или 1; L2 представляет собой O или -NR4-; R3 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена или C3-7 циклоалкила, фенил, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b, 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N, замещенный одной группой R5a и одной или двумя независимо выбранными группами R5b, 4-9-членный моноциклический или спиробициклический гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N и O, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b, или 4-10-членный моноциклический или мостиковый циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R5a и R5b; R4 представляет собой H, C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из OH или C1-4 алкокси, или C3-7 циклоалкил; R5a представляет собой -CN, -SO2-C1-4 алкил или -CF3; каждый R5b независимо выбран из галогена, C1-4 алкила и C3-7 циклоалкила; каждый R7a и R7b независимо выбран из H или C1-4 алкила, необязательно замещенного одним -NR10aR10b; каждый R6a, R6b, R6c, R7c, R7d, R8a, R8b, R8c, R9a, R9b, R10a и R10b независимо выбран из H или C1-4 алкила.

Способ хирургического лечения стенозов голосового отдела гортани // 2785495

Изобретение относится к медицине, в частности к оториноларингологии. Производят эндоларингеальное выполнение подслизистой хордаритеноидтомии с использованием лазера.