Метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилат




Владельцы патента RU 2785749:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилату ниже указанной формулы, обладающему противомикробной активностью. 1 табл, 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному индивидуальному соединению класса спиро[пиррол-оксадиазолов], а именно к метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилату (1) формулы:

обладающему противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявляемого соединения - спиро[индолин-3,2'-[1,3,4]оксадиазолы] (2) [Discovery of spirooxadiazoline oxindoles with dual-stage antimalarial activity /Е. A. Lopes et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2022. - V. 236. - P. 114324] общей формулы:

R1=H, Cl, Br; R2=t-Bu, Ph, C6H4-Cl-4, C6H4-Cl-3, C6H4-OMe; R3=Ph, C6H4-Cl-4, C6H4-Cl-3, C6H4-Cl-2.

Эталоном сравнения противомикробной эффективности выбран антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №. 5. - С.105-155], который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[пиррол-оксадиазолов] веществ с противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилата, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение синтезируют путем взаимодействия 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-фенил-1H-пиррол-2,3-дио на (3) N-фенилбензогидразоноил хлорида (4) в присутствии 1 эквивалента Et3N в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил либо другие инертные апротонные растворители.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилата (1).

К раствору 1.0 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-фенил-1Н-пиррол-2,3-диона (3) в 10 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль N-фенилбензогидразоноил хлорида (4) и 1.0 ммоль Et3N. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 46%, т.пл. 185-187°С.

Соединение (1) C32H23N3O5.

Найдено, %: С 72.71; Н 4.23; N 7.82.

Вычислено, %: С 72.58; Н 4.38; N 7.94.

Соединение (1) - красное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр (в вазелиновом масле), v, см-1: 1766, 1742, 1644, 1639, 1619.

Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 7.81 - 7.76 м (2Н, Наром), 7.54 -7.41 м (7Н, Наром), 7.41 - 7.35 м (2Н, Наром), 7.35 - 7.26 м (6Н, Наром), 7.05 - 7.00 м (2Н, Наром), 6.99 - 6.92 м (1Н, Наром), 3.07 с (3Н, ОСН3). Спектр 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 188.36, 170.12, 158.69, 151.80, 146.29, 141.50, 137.77, 132.83, 132.74, 131.13, 129.54 (2С), 129.43 (2С), 129.13, 128.92 (2С), 128.41 (2С), 127.32 (2С), 126.33 (2С), 126.03 (2С), 123.73, 122.29, 115.89, 114.99 (1С), 96.76, 52.84.

Пример 2. Фармакологическое исследование метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилата (1) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Escherichia coli (штамм 1257).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Изд-во Медицина, 2005. - 832 с]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×105 клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 2.0 мкг/мл.

Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотность (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 микропланшетного спектрофотометра Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (1) проявляет выраженное ингибирующее действие относительно штаммов Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации - 125.0 мкг/мл и 500.0 мкг/мл соответственно.

Заявляемый ранее неописанный в литературе метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилат может найти применение в качестве исходного продукта для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилат формулы:

обладающий противомикробной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям или к их фармацевтически приемлемой соли, выбранным из 4,4,4-трифтор-1-[3-(2,2,2-трифторэтокси)-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил]бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-пропокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-изобутокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-гексилокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 1-(3-бром-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-она; 1-(3-этокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-метокси-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-(трифторметил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 4,4,4-трифтор-1-(3-метил-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она; 1-(3-этил-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)-4,4,4-трифторбутан-1-она; 8-(4,4,4-трифторбутаноил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-карбонитрила; и 4,4,4-трифтор-1-(3-фтор-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)бутан-1-она.

Изобретение относится к бензимидазольным производным, фармацевтическому препарату, содержащему указанные производные, который предназначен для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредованных активностью аденозинового рецептора A2A или аденозиновых рецепторов A2A и A2B, например, таких как гиперпролиферативные или инфекционные заболевания и нарушения.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и предназначена для использования в лечении нейродегенеративных заболеваний. Представлено новое соединение формулы (I), где A представляет собой C3-10 циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (b) фенокси-C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (c) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, и (d) бензилокси-C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы и необязательно дополнительно замещенной 1-3 С1-6 алкильными группами; L представляет собой связь или C1-3 алкиленовую группу; кольцо D представляет собой 4- или 5-членный азотсодержащий гетероцикл; n равно 1 или 2; X представляет собой -O- или -CH2-; и оба Ra и Rb представляют собой атомы водорода; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к соединениям с общей формулой (I), а также способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и применению для лечения состояний, опосредованных сигма-рецептором. Технический результат: получены новые соединения, обеспечивающие связывание к сигма-рецепторам, особенно к сигма-1, которые могут быть применены для лечения опосредованных заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы I: Iили его фармацевтически приемлемой соли, где: кольцо A1 представляет собой циклобутил или 5-6-членный гетероциклоалкил, который включает 1 или 2 гетероатома, образующих кольцо, выбранных из N и O; R1 представляет собой R1A или R1B; R1A представляет собой 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил-; R1B представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил; каждый R3 представляет собой C1-4 алкил; R4 выбирают из группы, состоящей из R6, -N(R5)(C(=O)R6), -N(R5)(S(=O)2R6), -C(=O)-R6, -S(=O)2R6, -NR5R6, -SO2NR5R6 и -OR6; R5 выбирают из группы, состоящей из H или C1-4 алкила; R6 выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила, C3-10 циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, (C3-4 циклоалкил)-C1-4 алкил-, (5-6-членный гетероциклоалкил)-C1-4 алкил-, фенил-C1-4 алкил- и (5-6-членный гетероарил)-C1-4 алкил-, при этом каждый из выбранных вариантов, необязательно, замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, C1-4 алкила, C1-4 галоалкила, C1-4 алкокси и C1-4 галоалкокси; где каждый из 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарильного фрагмента включает 1 или 2 гетероатома, образующих кольцо, каждый из которых независимо выбран из N, S и O, и где каждый из 5-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкильного фрагмента включает 1 образующий кольцо O; t2 равно 0 или 1 и t3 равно 0 или 1.

Изобретение относится к способу лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона, где заболевания и/или патологические состояния представляют собой сердечную недостаточность, нефропатию и синдром апноэ во сне, при условии, что гипертензия исключается, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу [I], значения радикалов в которой указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), обладающему свойством ингибитора рецептора P2X7, фармацевтической композиции на его основе и способу получения такой композиции, промежуточным соединениям, способу лечения и применению для лечения различных расстройств, которые опосредуются P2X7 рецептором, таких как аутоиммунные и воспалительные заболевания; заболевания нервной и нервно-иммунной системы; заболевания, связанные и не связанные с нейровоспалением центральной нервной системы (ЦНС); заболевания сердечно-сосудистой, метаболической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем и др.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или к его соответствующей фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой незамещенный C1-3алкил или незамещенный C3-6циклоалкил; R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил, выбранный из пиридина и тиазола, где фенил в R2 при замещении замещен одним или двумя заместителями, выбранными из -OR4, галогена, -CN, галоген-С1алкила, -галоген-ОС1алкила, -NR4R4''', -NO2, -NR4C(O)R4', -C(O)OR4, -C(O)NR4R4', -NR4C(O)NR4'R4'' и -S(O)2NR4R4'; где гетероцикл в R2 при замещении замещен одним заместителем, выбранным из -OR4, галогена, галоген-С1алкила и -NR4R4''; R3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-3алкил, незамещенный C2-3алкенил, незамещенный C2-3алкинил, или незамещенный фенил, присоединенный к другому атому через одну группу (-CH2-), где алкил, как определено в R3, при замещении замещен заместителем, выбранным из OH; R3' представляет собой водород или незамещенный C1-3алкил, в качестве альтернативы, R3 и R3', взятые вместе с соединяющим C-атомом, могут образовывать незамещенный C3-5циклоалкил; R4, R4' и R4'' независимо выбраны из водорода или незамещенного метила; R4''' представляет собой водород или –Boc.

Изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в п.1 формулы изобретения, а также к соединению, имеющему общую формулу, приведенную ниже, где R4 выбран из водорода, галогена и C1-C6 алкила; и Y представляет собой группу, имеющую формулу, приведенную ниже, где L отсутствует, каждый R313 независимо выбран из H, галогена и C1-C6 алкила и R'' выбран из H и C1-C6 алкила или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I): или его фармакологически приемлемой соли. В формуле (I): R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей: гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, С6-10 арильная группа, необязательно замещенная одной или двумя С1-6 алкоксигруппами), С6-10 арильную группу или 3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота, R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей: гидроксильная группа, аминокарбонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы), 3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота, 3-10-членную гетероциклилкарбонильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота или кислорода, аминокарбонильную группу (где аминокарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы), или R2 и R3, представляющие собой С1-6 алкильные группы, необязательно связаны друг с другом с образованием 3-6-членного насыщенного карбоциклического кольца, R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, или С1-6 алкильную группу, R6 представляет собой атом водорода, каждый из заместителей R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой С1-6 алкоксигруппу (где алкоксигруппа является необязательно замещенный одной-тремя галогеновыми группами, которые могут быть одинаковыми или разными), или галогеновую группу, X представляет собой -CH= или -C(-R7)= , m представляет собой целое число от 1 до 4.

Изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения пневмонии, при этом пневмония вызвана инфицированием грамотрицательными бактериями, в частности Pseudomonas aeruginosa, фармацевтической композиции и способу лечения такой пневмонии.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-07-05 2022-12-12T14:20:29
Наверх