Применение n-(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2h)-илиден)-4-нитробензогидразида в качестве противовоспалительного лекарственного средства

Авторы патента:

Шипиловских Сергей Александрович (RU)

C07D307/30 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/15 - оксимы ( >C=N-O-); гидразины ( >N-N< ); гидразоны ( >N-N=)

Владельцы патента RU 2785782:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 3-имино(гадразоно)-3Н-фуран-2-онов. Раскрыто Применение N-(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2H)-илиден)-4-нитробензогидразида 1 формулы, в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью. Изобретение обеспечивает выраженную противовоспалительную активность при низкой токсичности. 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2-онов, а именно к N-(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2Н)-илиден)-4-нитробензогидразиду 1 формулы:

в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является N-(2-оксо-5-(4-фторфенил)фуран-3(2H)-илиден)-4-метилбензогидразид 2 [Synthesis and Antinociceptive Activity of Substituted 5-(Het)aryl-3-(4-methylbenzoyl)hydrazono-3H-furan-2-ones, Russian Journal of General Chemistry, 2021, Vol. 91, No. 12, pp. 2469-2474] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных 3-имино(гадразоно)-3H-фуран-2-онов с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением N-(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2Н)-илиден)-4-нитробензогидразида, который обладает противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют внутримолекулярной циклизацией 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты в среде пропионового ангидрида при 150°С в течение 60 минут с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью.

Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.

Пример 1. Получение соединения 1. Раствор 3,88 г (0,01 моль) 2-(2-(4-нигробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты в пропионовом ангидриде 15 мл медленно нагревали до 150°С и перемешивали в течение 60 мин. Полученный раствор охлаждали, выпавший после охлаждения осадок отфильтровывали и промывали безводным диэтиловым эфиром. Кристаллический осадок сушили в вакуумном сушильном шкафу 3 часа при температуре 90°С. Выход 3.41 г (92%), т.пл. 246-248°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), , м.д.: форма А (53%): 7.57 с (1H, Н_аром), 7.57-7.69 м (2Н, Н_аром), 7.88-7.90 м (2Н, Н_аром), 8.11-8.19 м (2Н, Н_аром), 8.37-8.45 м (2Н, Н_аром), 12.52 с (1Н, NH); форма Б (47%): 7.32 с (1Н, Н_аром), 7.57-7.69 м (2Н, Н_аром), 7.77-7.79 м (2Н, Н_аром), 8.11-8.19 м (2Н, Н_аром), 8.37-8.45 м (2Н, Н_аром), 12.18 с (1Н, NH). Найдено, % С 54.90; Н 2.72; N 11.35. C₁₇H₁₀ClN₃O₅. Вычислено, %: С 54.93; Н 2.71; N 11.30.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.

Применение N-(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2H)-илиден)-4-нитробензогидразида 1 формулы, в качестве лекарственного средства:

обладающего противовоспалительной активностью.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к новым биологически активным веществам класса 2-метиленфуранов. Раскрыто применение метилового эфира 2-{3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден} уксусной кислоты в качестве противовоспалительного средства.

Новые соединения в качестве противовоспалительных, иммуномодулирующих и противопролиферативных агентов // 2309946

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) и его соли, где А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один атом углерода в кольце может быть замещен на группу X, где X выбран из группы, состоящей из S, О, или SO2 и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R1 ; D представляет собой О, S, SO2, NR 4 или СН2; Z1 и Z2 независимо друг от друга являются О; R1, R3,R 4 и R6 независимо являются Н; R 2 является OR6; R 8 является водородом или алкилом; Е является алкильной или циклоалкильной группой, бензильной группой, моноциклической или полициклической кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, представляющую собой SO2 , и которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, CF3, метокси, метил или NO 2, Y является стирилом, моноциклической или полициклической незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну или более группу X, выбранную из S, О, SO2 , N, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, алкокси, циано, метил, OCF3, COMe, фенокси, SMe, CF3 и SO2 CH3 или незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну группу X и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или (структурная формула (а)); m имеет значение 0 или 1; n имеет значение 0 или 1; р имеет значение 0 или 1; r имеет значение 0 или 1; и q имеет значение от 0 до 1.

Способ получения 5-амино-4-циано-2-алкил(арил)-2,3- дигидрофуранов // 1616918

Способ получения 5-амино-2,4-дициано-2,3-дигидрофуранов // 1214671

Способ получения 5-амино-3,3,4-трициано-2,3-дигидрофуранов // 1004376

Способ получения 5-амино-3,3,4-трициано-2,3-дигидрофуранов // 910630

Способ получения 5-амино-3,3,4-трициано-2,3-дигидрофуранов // 899557

Способ получения у.^-азобис-с^-валеролактона) // 321115

ÐÐ°ÑÐµÐ½Ñ 208573 // 208573

ÐÐ°ÑÐµÐ½Ñ 160508 // 160508

Применение 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства // 2785781

Изобретение относится к применению 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты формулы 1 в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью. Технический результат – выявлена выраженная противовоспалительная активность и низкая токсичность 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты.