Способ получения водорастворимой смеси 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина контролируемого состава




Владельцы патента RU 2789236:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения фармацевтически приемлемой фоточувствительной смеси, содержащей 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)хлорин и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорин, заключающемуся в восстановлении 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина п-толуолсульфонилгидразидом, N-метилировании полученного продукта в диметилформамиде, осаждении бензолом, фильтровании и сушке, где восстановление 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина производят в плаве п-толуолсульфонилгидразида при его избытке от 20 до 30 эквивалентов при температуре 113-114°С в течение 58-60 мин. Технический результат: снижение токсичности, длительности и дороговизны процесса. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению фармацевтически приемлемой фоточувствительной композиции, содержащей 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)хлорин и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорин.

Известен способ получения синтетических хлоринов и бактериохлоринов, заключающийся в восстановлении двойных связей пиррольных колец в порфиринах действием избытка п-толуолсульфонилгидразида в пиридине при нагревании (110-115°С) в присутствии карбоната калия [Whitlock Jr H.W. et al. Diimidereductionofporphyrins. JournaloftheAmericanChemicalSociety. 1969, 91 (26). 7485-7489]. В зависимости от природы мезо-арильных заместителей и целевого продукта реакции (хлорин или бактериохлорин) продолжительность процесса варьируется от 4-5 до 12 и более часов.

Наиболее близким к изобретению является способ получения 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)-7,8,17,18-тетрагидропорфирина тетра-п-толуолсульфоната или 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина [Пат. 2535097 Российская Федерация, МПК А61К 31/409, C07D 487/22, A61P 35/00. Фотосенсибилизатор и способ его получения / Койфман О.И., Пономарев Г.В., Сырбу С.А., Жаров Е.В., Сергеева Т.В., Луковкин А.В.; патентообладатели Койфман О.И., Жаров Е.В., Пономарев Г.В., Сергеева Т.В. N 2013136977/15; заявл. 07.08.13; опубл. 10.12.14, Бюл. N34. - 10 с.: ил.]. Он заключается в последовательном проведении следующих операций:

• восстановление 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина30-35 кратным избытком п-толуолсульфонилгидразида в пиридине при нагревании (85-95°С) в присутствии карбоната калия и хинолина (5-10%) в течение 4-5 ч;

• N-метилирование5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)бактериохлоринаметилтозилатом в кипящем диметилформамиде в течение 50-65 мин;

• охлаждение реакционной массы до комнатной температуры, разбавление бензолом до соотношения 1:1;

• фильтрование;

• промывка бензолом;

• сушка.

Однако получение 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина по данному способу имеет существенные недостатки:

• применение при восстановлении 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина кипящего пиридина с добавкой хинолина (5-10%), являющихся токсичными веществами;

• постепенное добавление п-толуолсульфонилгидразида в течение 4-5 ч;

• использование дополнительного генераторадиимида - карбоната калия, что удорожает процесс.

Техническим результатом изобретения является снижение токсичности, длительности и дороговизны процесса.

Указанный результат достигается тем, что в способе получения водорастворимой смеси 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина контролируемого состава, заключающемся в восстановлении 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина п-толуолсульфонилгидразидом, N-метилировании полученного продукта в диметилформамиде, осаждении бензолом, фильтровании и сушке, согласно изобретению, восстановление 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина производят в плаве п-толуолсульфонилгидразида при его избытке от 20 до 30 эквивалентов при температуре 113-114°С в течение 58-60 мин.

Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения

Для реализации способа используют следующие вещества:

- 3-пиридилкарбоксальдегид-имп.,CAS 500-22-1

- пиррол - имп., CAS109-97-7

- нитробензол - Марка А, ТУ 6-36-0204208-107-89

- уксусная кислота ледяная - «ХЧ», ГОСТ 61-75 изменения № 1-3

- уксусный ангидрид - ГОСТ 21039-75

- оксид алюминия90 нейтральный - рН 7 активность I, 0,05-0,2 мм, 130 м2/г, 6231726 Macherey-Nagel

- трихлорметан (хлороформ) - «ХЧ», ТУ 2631-066-44493179-01

- метанол - ГОСТ 2222-95

- п-толуолсульфонилгидразид, имп., CAS 1576-35-8

- натрия ацетат - ТУ 2432-043-07510508-2003

- аммиак водный - «ХЧ», ГОСТ 3760-79

- диметилформамид - ОСЧ, ТУ 20.59.52-215-44493179-2017

- метилтозилат (метиловый эфир п-толуолсульфокислоты), имп.,
CAS80-48-8;

- бензол - ГОСТ 5955-75.

Водорастворимая фоточувствительная композиция, получаемая по заявленному способу, представляет собой смесь 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина. Заявляемый способ позволяет легко регулировать соотношение конечных продуктов (хлорина и бактериохлорина) изменением избытка восстановителя - п-толуолсульфонилгидразида.

Достижение технического результата изобретения подтверждается тем, что:

• уменьшается продолжительность процесса восстановления с 4-5 ч до 58-60 мин, за счет проведения реакции в плаве;

• отсутствуют на стадии восстановления токсичные растворители и дополнительные генераторы диимида;

• уменьшается дороговизна процесса.

Пример 1

Получение 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина.

При кипении к смеси 350 мл уксусной кислоты, 150 мл нитробензола и 26 мл уксусного ангидрида постепенно добавляют смесь 10 мл (0.144 моль) пиррола и 13.7 мл (0.144моль) 3-пиридилкарбоксальдегида. Далее смесь кипятят 1.5 ч и охлаждают. Нитробензол отгоняют с водяным паром, остаток отфильтровывают, осадок промывают водой и высушивают на воздухе при 70°С. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на оксиде алюминия II степени активности, элюируя хлороформом. Раствор порфирина в хлороформе упаривают на роторном испарителе, порфирин осаждают метанолом, отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают при 70°С на воздухе.

Выход - 5.7 г (25.6%). MS (MALDITOF) m/z: найдено 622.53; вычислено для C40H26N8: 618.70 [M+4H]+. ЭСП (CHCl3) λmax, нм. (ε): 647 (3400), 590 (6100), 550 (7600), 516 (18300), 419 (439300).

Пример 2

Получение смеси 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина.

В круглодонной колбе на 25 мл при перемешивании на магнитной мешалке нагревают смесь 0.5 г (0.81 ммоль, 1 экв) 5,10,15,20-тетра(пиридин-3-ил)порфина и 3.0 г (16.12 ммоль, 20 экв) п-толуолсульфонилгидразида в плаве последнего при температуре 114°С в течение 58 мин. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до 50°С и добавляют 10 мл метанола. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и постепенно выливают в 50 мл 5%-ного водного раствора ацетата натрия с добавлением 1 мл 25%-ного водного раствора аммиака. Полученную суспензию выдерживают 15 мин, отфильтровывают, осадок промывают водой до нейтральной реакции, высушивают при комнатной температуре до постоянной массы. В 20 мл осушенного диметилформамида растворяют 2.18 г (0.81 ммоль, считая на исходный 5,10,15,20-тетра(пиридин-3-ил)порфин) высушенного технического продукта и 1.50 г (8.10 ммоль) метилтозилата. Полученный раствор нагревают при перемешивании на магнитной мешалке 1.5 ч при температуре 90°С. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и добавляют 20 мл осушенного бензола, выдерживают при перемешивании 2 ч, осадок отфильтровывают, промывают бензолом и сушат при комнатной температуре под вакуумом.

Выход - 1.00 г (90.5 %). ЭСП (H2O) λmax, нм (Ai/A655): 761 (3.82), 655 (1.00), 516 (2.00), 418 (5.84), 373 (4.15), 350 (4.02).1НЯМР (DMSOd6) δNH, м.д.: -1.24 s (1.62HБX), -1.53 s (1HX).

Пример 3

Получение смеси 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина.

Как в примере 2 нагреванием0.5 г (0.81 ммоль, 1 экв) 5,10,15,20-тетра(пиридин-3-ил)порфина и 4.5 г (24.30 ммоль, 30 экв) п-толуолсульфонилгидразида в его плаве при температуре 113°С в течение 60 мин.

Выход - 0.99 г (90.0 %). ЭСП (H2O) λmax, нм. (Ai/A655): 761 (7.81), 655 (1.00), 516 (3.68), 418 (5.96), 373 (7.36), 350 (7.46).1НЯМР (DMSOd6)δNH, м.д.:-1.24 s(7.14НБХ), -1.53 s (1HX).

Условия проведения процесса приведены в таблице.

Таблица

Примеры Условия проведения процесса Содержание
2БХ, %
Избыток
1п-ТСГ, экв		 Растворитель Температура, °С Время, мин Источник
генерации
диимида
Прототип 30-35 Пиридин
Хинолин		 85-95 240-300 K2CO3 75-85
Пример 2 20 - 114 58 - не менее 60
Пример 3 30 - 113 60 - не менее 85

1 - п-ТСГ- п-толуолсульфонилгидразид; 2 - БХ - 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорин (содержание определено по отношению интегральных интенсивностей сигналов протонов внутрициклическихиминных групп в спектрах 1Н ЯМР).

Способ получения водорастворимой смеси 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина контролируемого состава, заключающийся в восстановлении 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина п-толуолсульфонилгидразидом, N-метилировании полученного продукта в диметилформамиде, осаждении бензолом, фильтровании и сушке, отличающийся тем, что восстановление 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина производят в плаве п-толуолсульфонилгидразида при его избытке от 20 до 30 эквивалентов при температуре 113-114°С в течение 58 - 60 мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-cis-14c,14d)-2,9-бис(метилфенил или метоксифенил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетраценов общей формулы (1). Способ осуществляют взаимодействием транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена с формальдегидом и производными анилина формулы Ar-NH2 в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O при мольном соотношении транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен : формальдегид : производное анилина : Sm(NO3)3⋅6H2O = 1 : 4 : 2 : (0.03-0.07) в среде CH3OH при температуре комнатной температуры и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к способу получения (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-cis-14c,14d)-2,9-бис(галогенфенил)октадекагидро-1H,8H-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазадибензо[ƒg,ор]тетраценов общей формулы (1). Технический результат: разработан способ получения гетероциклов с транс-1,2-диаминоциклогексановым фрагментом, которые могут найти применение в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с противоопухолевой активностью и антипролиферативным действием, а также в качестве N-содержащих хиральных лигандов, бифункциональных и каталитических систем для энантиоселективных превращений.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану формулы (I) и способу его получения путем ацилирования 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом этоксиуксусной кислоты.

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к N,N'-метилен-бис(полинитро-2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитанам) общей формулы: где R2=Η (Ia), NO (Iв), CH2N3 (Iг), NO2 (Iд), CH2C(NO2)3 (Ie); R1=NO, R2=NO2 (Iб), и к способам их получения. Технический результат: N`,N`-метилен-бис(полинитро-2,4,6,8,10,-гексаазаизовюрцитаны) общей формулы I, которые могут найти применение в качестве высокоэнергетических компонентов смесевых твердых ракетных топлив.

Изобретение относится к органической химии, а именно к 5,15-бис(4'-бис-L-тирозиниламидофенил)-10,20-бис(N-метилпиридиний-3'-ил)порфин дииодиду. Технический результат: получен водорастворимый порфирин, имеющий два периферийных протяженных гидрофобных заместителя, связывающихся в S2 субъединицы S-белка SARS-CoV-2, тиразильные фрагменты которых обеспечат дополнительную устойчивость комплексу за счет образования нескольких водородных связей с аминокислотными остатками полипептидной цепи S2 единицы.

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов. Способ включает: получение монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием деметаллированных нефтяных порфиринов, которые получают из тяжелой нефти или продуктов ее переработки, с N-бромсукцинимидом в мольном соотношении 1:1-1,5 в подходящем растворителе с добавлением избытка пиридина при перемешивании и кипячении, с выделением монобромпроизводного деметаллированного нефтяного порфирина известными методами; получение эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием в подходящем растворителе при перемешивании и кипячении монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком карбоксилирующего агента, полученного при взаимодействии эквимольных количеств охлажденного гидрида натрия в подходящем растворителе со сложным эфиром гидроксикарбоновой кислоты, где в качестве сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты используют метиловый эфир 3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 4-гидроксибутановой кислоты, метиловый эфир 5-гидроксипентановой кислоты или метиловый эфир 6-гидроксигексановой кислоты; и получение целевого продукта - монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов - взаимодействием в подходящем растворителе при кипячении эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком трифторуксусной кислоты и выделении целевого продукта известными методами.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы (II), конкретные макроциклические соединения, указанные в формуле изобретения, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, а также их применение в изготовлении лекарственного средства. В формуле (II) R1 выбран из H и C1-3алкила; R5 выбран из H и C1-3алкила, где C1-3алкил необязательно замещен R, R6 является таким, как указано в формуле изобретения; r и m равняются 1 или 2; D выбран из -N(R2)- и -C(R3)(R4)-; R2 выбран из H и C1-3алкила; R3 и R4 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, NH2 и C1-3алкила, где NH2 необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; в качестве альтернативы R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил, который содержит N в качестве гетероатома, число гетероатомов равняется одному или двум, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; R61 выбран из H, F, Cl, Br, I, C1-3алкокси и -O-C3-6циклоалкила, где C1-3алкокси необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; R7 выбран из H, F, Cl, Br, I, C1-3алкила, C1-3алкокси и 5-6-членного гетероциклоалкила, который содержит N в качестве гетероатома, число гетероатомов равняется одному или двум, где C1-3алкил, C1-3алкокси и 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; в качестве альтернативы R6 и R7 вместе с атомами кольца, к которым они присоединены, образуют кольцо A, и при этом кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, который содержит N в качестве гетероатома, число гетероатомов равняется одному или двум, который необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; R независимо выбран из OH, C1-3алкила, C1-3алкокси и C1-3диалкиламино.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где X, Y, L, Z1-Z7, R1-R5, m, n, p определены в формуле изобретения, которые могут ингибировать протеинтирозинкиназы семейства TRK и могут быть применимы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. 4 н.

Изобретение относится к 5-[4-(1,3-бензотиазол-2-ил)фенил]-10,15,20-трис(1-метилпиридиний-3-ил)порфирин трииодиду формулы: Предложенное соединение проявляет свойство связывания со спайковым белком SARS-CoV-2 и может быть использовано в качестве активной основы лекарственного препарата, обладающего ингибирующей способностью по отношению к спайковому белку SARS-CoV-2.

Изобретение относится к способу получения 4,10-диформил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (ДФ), который включает гидрогенолиз 4,10-дибензил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (ДБ) в среде муравьиной кислоты с добавлением воды, в атмосфере водорода, в присутствии палладиевого катализатора, под давлением выше атмосферного, при температуре 55-65°С в течение 2,5-3,5 часов.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к способу фотодинамической терапии перевивной опухоли карцинома Эрлиха мышей с фотосенсибилизатором хлоринового ряда, включающему введение фотосенсибилизатора и через определенный лекарственно-световой интервал воздействие лазерным светом с длиной волны 662 нм на опухоль, согласно изобретению фотосенсибилизатор имеет структурную формулу: при этом 132-(5-бигуанидилбутиламид)-хлорин е6 вводят внутривенно в дозе 1,25 мг/кг, что при экстраполяции на дозу для человека составляет 0,11 мг/кг, и воздействуют на сенсибилизированные ткани опухоли лазерным светом с параметрами: плотность энергии Е - 150 Дж/см2, плотность мощности Ps - 0,48 Вт/см2, причем время между введением указанного фотосенсибилизатора и сеансом облучения составляет от 45 до 105 мин.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-12-02 2023-01-31T12:00:26
Наверх