Фармацевтическая композиция на основе аквакомплекса глицеросольвата титана в сочетании с l-аргинином для лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, представляет собой фармацевтическую композицию на основе аквакомплекса глицеросольвата титана в сочетании с L-аргинином для лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта. Предлагаемая композиция имеет следующий состав, г: тизоль - 5,0, L-аргинин - 1,0, ПЭО 400 - 47,0, ПЭО 1500 - 47,0. Композиция позволяет достичь высокой эффективности лечения за счет высокой адгезии препарата на слизистой оболочке полости рта, уменьшить сроки лечения, улучшить качество жизни и исключить системные побочные эффекты. 1 ил., 3 табл.

 

Фармацевтическая композиция на основе аквакомплекса глицеросольвата титана в сочетании с L-аргинином для лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, представляет собой фармацевтическую композицию для лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта.

На фармацевтическом рынке в настоящее время присутствует более 200 композиций для лечения заболеваний полости рта. Многие гели содержат в себе вещества, оказывающие противовоспалительный, антисептический, охлаждающий и обезболивающий эффект, в том числе и с глюкокортикостероидами. Именно эти свойства позволяют использовать подобные фармацевтические продукты для лечения многих стоматологических заболеваний, сопровождающихся воспалением и кровоточивостью десен, их болезненностью и отечностью.

В зависимости от цели назначения препарата, в современной медицине выделяется несколько видов специальных гелей:

• с охлаждающим эффектом;

• гели, укрепляющие десна и влияющие на скорейшую регенерацию тканей;

• обезболивающие;

• противовоспалительные;

• гели, устраняющие кровоточивость десен;

• противомикробные.

Противовоспалительные и противомикробные гели для лечения десен позволяют снизить тяжесть заболевания и поспособствовать скорейшему выздоровлению. Существует несколько разновидностей наиболее востребованных противовоспалительных и противомикробных гелей.

Метрогил Дента. Этот препарат обладает выраженным противомикробным действием, оказывает непосредственное влияние на источник инфекции. В составе препарата имеются активные компоненты в виде хлоргексидина и метронидазола. Именно такой состав позволяет подавлять жизнедеятельность многих анаэробных бактерий, которые способны провоцировать начало воспалительного процесса в тканях пародонта. Его назначают при многих острых и хронических воспалениях слизистой рта, а именно: стоматитах; пародонтитах; гингивитах; осложнениях после удаления зуба; пародонтозе; кровоточивости десен; воспалении при ношении ортодонтических конструкций.

Противопоказанием к применению является детский возраст до 6 лет и повышенная чувствительность к препарату.

Пародонтоцид. Гель оказывает противомикробное действие, снимает боль и отечность десен, препятствует распространению инфекции, уменьшает воспалительный очаг, ускоряет регенерацию тканей и устраняет неприятный запах изо рта. Используют при кровоточивости и болезненности десен; воспалительных процессах в полости рта; альвеолитах; травмах десен, полученных в результате протезов и других ортодонтических конструкций; химических и механических повреждениях слизистой оболочки.

Использовать противовоспалительный гель от боли в деснах категорически запрещается при беременности и в период лактации.

Солкосерил. Этот гель оказывает ярко выраженный эффект в виде антисептического и противовоспалительного действия. Он способствует заживлению ран, уменьшению боли, покраснения и отечности; уменьшает размножение и распространение болезнетворных бактерий; устраняет воспалительный очаг. Единственное ограничение - это индивидуальная гиперчувствительность. (https://drvdovin.ru/).

Целестодерм. Содержит - глюкокортикоид для местного применения. В результате его применения возможны раздражения или реакции повышенной чувствительности, вторичная грибковая или бактериальная инфекция. Любые побочные эффекты системных глюкокортикостероидов, в т.ч. угнетение функции коры надпочечников, могут отмечаться также при местном использовании. (https://www.rlsnet.ru/drugs/celestoderm-v-3347)

Предлагаемая фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта имеет основу, включающую препарат, влияющий на снижение степени отечности и проявляющий выраженную противовоспалительную и пенетрирующую активность. В качестве основы предлагаемая фармацевтическая композиция содержит тизоль - аквакомплекс глицеросольвата титана имеющий структуру геля. (Анализ препаратов местноанестезирующего действия в трансдермальных лекарственных формах с гелем «Тизоль»: методические рекомендации / А.И. Сичко, Т.А. Кобелева, Т.А. Смагина, К.И. Илиев. - Тюмень: ТюмГМА, 2016. - 44 с.). Компоненты в фармацевтической композиции содержатся в определенном соотношении, в граммах. Изобретение обеспечивает усиление лечебного эффекта в очаге слизистых тканей (Аверьянов С.В., Хайрзаманова К.А., Исхаков И.Р., Исаева А.И. Применение стоматологических пленок при заболеваниях слизистой полости рта. Успехи современной науки. 2017; 1: 99-104).

Согласно современным представлениям, выбор лекарственных препаратов при заболеваниях пародонта зависит от степени выраженности воспалительного процесса, отечности, кровоточивости, наличия дефектов эпителия, стадии процесса и деструктивных нарушений (Аюпова, Г.В. Современные аспекты разработки и совершенствование состава и технологии лекарственных форм / Г.В. Аюпова [и др.]. Медицинский вестник Башкортостана. 2016; 11, 5 (65): 87-90.). Воспалительный процесс в пародонте начинается с образования зубной бляшки, колонизации ее разнообразными микроорганизмами. Снижая барьерную функцию покровных тканей, микробы способствуют проникновению и распространению токсичных продуктов, литических ферментов. Для лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта было предложено большое количество лекарственных средств, отличающихся химическими свойствами, механизмом действия, способом их применения и эффективностью. Методы и средства лечения не изменялись на протяжении последних лет (Барсукова, К.В. Гистохимическая оценка процесса регенерации костной ткани при использовании препарата «Тизоль» / К.В. Барсукова, О.М. Горшкова. Журнал анатомии и гистопатологии. 2013; 2, 3: 58-60.; Бражник Е.А. Тизоль в комплексном лечении рожистого воспаления: материалы X юбилейной международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков, 26-27 февраля 2016 г. - Курск, 2016. - С. 99-101.).

Сегодня местная терапия в полости рта проводится препаратами, которые не обладают одновременно адгезивным, противовоспалительным и ангиопротекторным эффектом. Такое лечение не предотвращает развитие рецидивов заболевания. В связи со всем вышесказанным, для повышения эффективности лечения слизистой оболочки полости рта целесообразно использовать средства, обладающие адгезивным, противовоспалительным и ангиопротекторным эффектом (Багишев, Р.А. Эффективность препарата «Тизоль» при колите отключенных отделов толстой кишки / Р. А. Багишев, Е. В. Кривигина, Г.Ф. Жигаев. Колопроктология. 2014; 1: 3-8.).

Задачей, на решение которой направлено данное предлагаемое изобретение, является достижение эффективности лечения, уменьшение сроков лечения за счет увеличения скорости проникновения действующего вещества в зону воспалительной реакции.

Для решения поставленной задачи фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта на основе аквакомплекса глицеросольвата титана с L - аргинином содержит следующие компоненты, г:

Тизоль	5,0
L - аргинин	1,0
ПЭО 400	47,0
ПЭО 1500	47,0

Тизоль - аквакомплекс глицеросольвата титана, (Р № 001667/01-010807), разработан и выпускается ООО «ОЛИМП», г. Екатеринбург). Тизоль гель, являясь веществом, обладающим высокой пенетрирующей способностью, создает необходимую концентрацию действующего вещества в тканях (Возможности лекарственного препарата Тизоль для фармацевтической технологии / И.В. Емельянова [и др.]. Актуальные вопросы фармации: материалы конференции. - Тюмень, 2011. - С. 46-47.). Как металлокомплексное соединение тизоль гель обладает противовоспалительным и антисептическим действием, обеспечивающим его микробиологическую чистоту и стерильность. Наличие в тизоле молекул глицерина, связанных с атомами титана, обеспечивает препарату хорошее дегидратирующее, противоотечное, местное анальгезирующее действие (Г. С. Пашкова, Д. Т. Галиева, К. Е. Исаджанян, В. В. Никитин, В. М. Попова, Е. Л. Жиленков Особенности микрофлоры полости рта у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта// Лечение и профилактика. - 2013. - № 4 (8). - С. 71 - 76.). Наличие воды в молекуле тизоля обеспечивает увлажняющий эффект и противозудное действие. Тизоль гель ускоряет репаративные процессы в коже и уменьшает воспалительные явления. В течение 20-30 минут тизоль гель всасывается через кожу или слизистую, распределяясь в подкожной клетчатке и подлежащих тканях на глубину до 4-5 см. Продолжительность поддержания терапевтической концентрации в очаге составляет 8-12 часов (Заливская, А.В. Анализ основ стоматологических гелей для лечения гингивита / А.В. Заливская, Е.Т. Жилякова. Научный результат. Серия: Медицина и фармация. 2016; 2, 1 (7): 53-58.).

Введение аргинина может приводить к усилению синтеза оксида азота (II) в организме. Этот феномен, известный как «аргининовый парадокс», осуществляется при наличии в клетках определенных концентраций свободного асимметричного диметиларгинина (ADMA), который в условиях in vivo конкурирует с аргинином на уровне транспортера Y+ и/или NO-синтаз (Еловикова, Т.М. Тизоль как система локальной доставки лекарственных веществ в лечении пародонтита: опыт применения / Т.М. Еловикова, А.С. Емельянов. Проблемы стоматологии. 2009; 1, 4: 12-15.). При высоком уровне ADMA происходит угнетение эндотелиальной NO-синтазы, а введение L-аргинина восстанавливает ее активность, нормализует функцию эндотелия и сосудистый тонус. Оксид азота, будучи высокореактивным и нестабильным соединением, является универсальным регулятором физиологических функций и мощным вазодилататором. Он обладает аутокринным и паракринным действием; способен оказывать влияние на биохимические и физиологические процессы не только в клетке, в которой он синтезирован, но и в соседних клетках (Исследование комплексообразующих свойств основы Тизоль геля / М.В. Матохина, И.В. Емельянова, А.Ю. Петров, О.А. Мельников. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2017; 38, 12 (261): 112-119.).

Фармацевтическая композиция Тизоля в сочетании с L-аргинином, согласно предлагаемому изобретению, может быть получена с помощью традиционного способа получения мягкой лекарственной формы путем механического перемешивания в соотношении 5:1.

Наносят лекарственную композицию Тизоля с L-аргинином известными способом - «Сэндвич-техника». Нанесение слоев осуществляют через 10-15 сек. Толщина каждого лекарственного слоя составляет не более 0,01 мм. Общее количество слоев достигает 2-6. Слои наносят аппликаторной кисточкой. Курс лечения составляет 2 раза в день в течение 14 дней.

С целью изучения тканевых и клеточных механизмов репаративной регенерации раневого процесса слизистой оболочки полости рта в условиях применениях новой фармацевтической композиции нами было проведено экспериментальное исследование.

Эксперимент выполнен на 30 собаках - самцах массой от 2 до 16 кг., содержащихся в условиях вивария (t°=22-24 °C, относительная влажность воздуха 40-50%), с естественным режимом на стандартной диете (ГОСТ Р 50258-92), соблюдая правила лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ 3 51000.3-96 и 1000.4-96) и правила гуманного обращения с животными (Report of the AVMA Panel on Euthanasia JAVMA, 2001), а также правил Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемые при экспериментальных исследованиях (1997). Эксперименты были одобрены комитетом по этической экспертизе исследований Волгоградского Государственного Медицинского Университета (протокол №2036).

Премедикация животных осуществлялась путём введения в левую икроножную мышцу 0,1% атропина в количестве, соответствующем весу животного (согласно инструкции производителя). Наркотизация выполнялась препаратом «Золитил-100», который вводился внутримышечно в дозе 8 мг/кг (согласно инструкции производителя). После того, как животное переставало реагировать на раздражение, его фиксировали с помощью устройства для фиксации экспериментального животного при заборе биопсийного материала из ротовой полости.

Для исключения влияния на конечный результат эксперимента дополнительных факторов, связанных с индивидуальными физиологическими особенностями, исследование опытных способов местного лечения осуществлялось в пределах одного организма.

• 1-я группа (основная) - раневой дефект слизистой оболочки полости рта обрабатывался традиционным методом лечения (аппликационно Целестодерм : Солкосерил = 1:1).

• 2-я группа (сравнения) - в комплексном лечении раневого дефекта слизистой оболочки полости рта применялись аппликации композиции Тизоля с L-аргинином;

• 3-я группа (сравнения) - в схему лечения включены инъекции тромбоцитарной аутоплазмы;

• 4 группа (сравнения) - в область раневого дефекта слизистой оболочки полости рта с левой стороны инфильтрационно по переходной складке вводилась тромбоцитарная аутоплазма объемом 2,0 мл и аппликационно наносилась лекарственная композиция Тизоля с L - аргинином с использованием ранее описанной сэндвич-техники.

Тромбоцитарная плазма изготавливалась путем забора у лабораторных животных венозной крови объемом 7 мл с помощью шприца-бабочки в вакуумную пробирку. Пробирка устанавливалась в центрифугу 80-2S (КНР), режим центрифугирования - 3500 об/мин. в течение 5 минут. Данная процедура позволяла получить тромбоцитарную аутоплазму в объеме 3,5 мл.

В последующем проводилась терапия раневого дефекта путем инъекционного введения тромбоцитарной аутоплазмы в поврежденную область.

Клиническое наблюдение за состоянием раневого дефекта у животных проводилось ежедневно в течение 2 недель.

В эксперименте была проведена клиническая оценка состояния стандартного раневого дефекта слизистой оболочки полости рта экспериментальных животных, позволяющая количественно оценить динамику заживления раны на фоне проводимой терапии. Результаты учитывались на 3, 7 и 14 сутки эксперимента. С помощью балльной шкалы исследовали следующие признаки: гиперемия и отечность краев раны. Площадь раневого дефекта, индекс регенерации слизистой полости рта интенсивность регенерации слизистой оболочки рта определяли по методике, разработанной авторами Дедовой Л. Н., Федоровой И. Н. (2005).

Степень гиперемии оценивали с помощью шкалы клинической оценки: 0 баллов - гиперемия отсутствует; 1 балл - незначительная степень гиперемии, 2 балла - умеренная гиперемия, 3 балла - выраженная гиперемия. Отечность краев раны также оценивали по 4-х балльной шкале: 0 баллов - нет отечности; 1 балл - незначительный отек; 2 балла - умеренный отек; 3 балла - отек выраженный. Результаты учитывались на 3, 7 и 14 сутки наблюдения и лечения.

Животные выводились из эксперимента, согласно принципам гуманного отношения.

С целью изучения тканевых и клеточных механизмов репаративной регенерации раневого процесса слизистой оболочки полости рта нами была проработана схема оперативного вмешательства. Экспериментальное моделирование патологического процесса проводили посредством создания дефекта слизистой оболочки полости рта на верхней и нижней челюстях справа и слева размером 1×1 см в области 1 премоляра в преддверии полости рта. Сравнительное изучение морфологических механизмов заживления (регенерации) проводили под динамическим наблюдением.

При вышеуказанных методах лечения раневого процесса слизистой полости рта экспериментальных животных осложнений на протяжении всего периода наблюдения выявлено не было. Эвтаназия животных не проводилась. Морфологическое и морфометрическое исследование динамики регенераторного процесса в области раневого дефекта у экспериментальных животных было проведено на основе биоптатов, полученных на 3,7 и 14 сутки наблюдения и лечения.

У всех собак был смоделирован раневой дефект размером 10×10 мм в области 1 премоляра в преддверии полости рта. До начала лечения площадь раневого дефекта соответственно формуле S = 0,05 × (Σ d)² составила - 80 мм². По соотношению к стандартной площади лупы 314 мм²

- II категория (31-80 мм²), отмечалась выраженная гиперемия - 3 балла и выраженная отечность раневого процесса - 3 балла.

Таким образом, состояние раны у всех собак до начала проведения медикаментозной терапии не отличалось по форме, размеру, площади и глубине поражения.

Оценка состояния послеоперационной раны на 3 день лечения в данной группе показала положительную динамику по заживлению раневого процесса. Так, средний диаметр дефекта внизу справа составил 6,2±0,18 мм, что в 1,6 раза меньше относительно аналогичного показателя до начала лечения. Площадь раны уменьшилась в 2,6 раза и равнялась 30,8 мм². Индекс регенерации слизистой полости рта (ИРСОР) = , что соответствовало II степени регенерации. Балльный показатель гиперемии уменьшился на 18% и составил 2,53±0,19 баллов, что характеризует умеренное и выраженное покраснение. Отмечалось небольшое уменьшение отечности раневого дефекта на 11% - 2,7±0,08 баллов.

Спустя неделю от начала лечения раны традиционными лекарственными средствами площадь раневого дефекта достоверно уменьшилась на 42,5% относительно 3 дня и составила 8,7 мм² (р<0,05). ИРСОР - 12,7%, что соответствует II степени регенерации слизистой оболочки полости рта. Отмечалась незначительная степень гиперемии - 1,5±0,09 баллов и отечности - 1,8±0,13 баллов, что было достоверно ниже относительно предыдущего показателя (2,53±0,19 баллов и 2,7±0,08 баллов соответственно, при р<0,05) (таблица1). Через 2 недели от начала эксперимента признаки воспаления, отечности отсутствовали. Площадь раневого дефекта равна нулю, что свидетельствует о полной регенерации слизистой полости рта.

Таким образом, начиная с 3 дня наблюдения, отмечалась положительная тенденция к восстановлению репаративных свойств соединительной ткани, которая полностью завершилась к 14 дню эксперимента.

На 3 день наблюдения результаты морфологического исследования свидетельствуют о положительной динамике сокращения площади раневого процесса. Так, диаметр дефекта достоверно уменьшился на 92,3% по сравнению с первоначальным значением и составил 5,2±0,14 мм. Площадь раневого дефекта равнялась 21,6 мм², ИРСОР - 24,3% (II степень регенерации). Балльный показатель гиперемии также достоверно уменьшился на 30,4% - 2,3±0,08 баллов, что характеризовало умеренно выраженное покраснение. Отечность патологического процесса по 4-х балльной шкале составила 2,3±0,08 баллов.

Спустя неделю от начала эксперимента указанная выше тенденция сохраняла свои позиции, то есть клинически в полости рта отмечалось достоверное заживление раны, диаметр которой равнялся 2,12±0,08 мм², что было в 2,4 раза меньше относительно аналогичного показателя, полученного на 3 - х дневном этапе наблюдения. Индекс регенерации слизистой полости рта соответствовал II степени регенерации. В полости рта отмечалась незначительная степень гиперемии - 1,3±0,08 балла, что на 76,9% меньше относительно предыдущего показателя. Имелся незначительный отек - 1,3±0,07 баллов (таблица 2). Через 14 дней рана полностью зажила, состояние раны оценено в 0 баллов.

На фоне инъекций тромбоцитарной аутоплазмы на 3 день эксперимента диаметр раневого участка достоверно уменьшился на 88,6% относительно первоначального значения и составил 5,3±0,15 мм, площадь - 22,5 мм². ИРСОР - 23,9% - II степень регенерации слизистой оболочки.

Балльная оценка состояния послеоперационной раны характеризовала умеренное воспаление - 2,3±0,05 баллов. Также сохранялся умеренно выраженный отек - 2,1±0,08 баллов, который достоверно уменьшился на 42,8% относительно первого дня эксперимента. На 7 день ведения и наблюдения за собаками признаки воспаления практически купировались, отмечалась незначительная гиперемия раны - 1,2±0,07 баллов, что практически в 1,9 раза меньше относительно предыдущего показателя. Также сохранялся отек, выраженный в незначительной степени - 1,1±0,11 баллов. Диаметр раневого дефекта уменьшился в 2,9 раза и составил 1,8±0,06 мм. ИРСОР - 13,8% - II степень регенераторных изменений (фиг. 1).

Спустя 14 дней от начала лечения слизистая полости рта собак соответствовала признакам первичного заживления раны. Отмечалась полная регенерация дефекта, слизистая полости рта бледно-розового цвета с отсутствием признаков воспаления и отечности.

На фоне терапии инъекциями тромбоцитарной аутоплазмы в сочетании с аппликациями Тизоля с L - аргинином спустя 3 дня наблюдения отмечено в 2,1 раза уменьшение диаметра раневого дефекта, который равнялся 4,6±0,12 мм. Индекс регенерации слизистой полости рта соответствовал III степени - 26,2%. Балльный показатель гиперемии достоверно уменьшился на 87,5% относительно первоначального показателя и составил 1,6±0,09 баллов. Положительная тенденция наблюдалась при оценке отечности раневого дефекта, который снизился в 2 раза и равнялся 1,5±0,09 баллов.

Спустя 7 дней от начала эксперимента количественные показатели продолжали изменяться в лучшую сторону. Гиперемия в полости рта собак практически отсутствовала - 0,5±0,09 баллов, отек - 0,3±0,08 баллов. Раневой дефект был практически незаметен невооруженным глазом, только с помощью лупы определили диаметр раневого процесса, который составил 1,05±0,02 мм, площадь патологического участка составила 0,8 мм² (таблица 3).

Полученные количественные показатели свидетельствуют о том, что спустя 7 дней на фоне комбинированного метода лечения раневого процесса полностью купировались признаки воспаления. Визуально отмечается полное заживление послеоперационной раны.

Спустя 14 дней в полости рта собак отмечался бледно-розовый цвет слизистой оболочки без признаков патологических явлений и элементов, нормально увлажнена.

Более интенсивное уменьшение отека наблюдалось в четвертой группе собак, в схему лечения которых включен комбинированный метод лечения (инъекции тромбоцитарной аутоплазмы в сочетании с аппликациями Тизоля с L - аргинином). На 3 день наблюдения балльные показатели отека в IV группе составили 1,5±0,09 баллов, что в 1,8 раза меньше относительно I группы (2,7±0,08 баллов); в 1,5 раза меньше по сравнению со II группой (аппликации Тизоля с L - аргинином) и в 1,4 раза меньше относительно III группы. Данная разница была статистически достоверной (р<0,05). Достоверная разница также получена при определении данного показателя и во второй и третьей группах относительно группы, где применялось традиционное лечение (р<0,05). Спустя 14 дней во всех группах отмечалось полное исчезновение раневого дефекта, отсутствие признаков воспаления, наблюдалась полная регенерация слизистой оболочки полости рта собак.

Применение аппликаций Тизоля с L - аргинином более быстро купирует воспаление по сравнению с традиционной терапией, о чем свидетельствует достоверно полученная разница при определении количественных критериев.

Таким образом, предлагаемая фармацевтическая композиция позволяет достичь высокой эффективности лечения за счет высокой адгезии препарата на слизистой оболочке полости рта; уменьшить сроки лечения; улучшить качество жизни; и исключить системные побочные эффекты.

Таблица 1 - Количественные показатели I группы соответственно срокам эксперимента
Сроки/признаки	Диаметр раны, мм	Гиперемия, баллы	Отек, баллы
До начала лечения	10,0*	3,0*	3,0*
3 день	6,2±0,18**	2,53±0,19**	2,7±0,08**
7 день	3,3±0,09**	1,5±0,09**	1,8±0,13**
* - достоверность различий со значениями до лечения (p<0,05);
** - достоверность различий относительно 3 дня наблюдения (p<0,01)

Таблица 2 - Количественные признаки во второй группе соответственно срокам наблюдения
Сроки/признаки	Диаметр раны, мм	Гиперемия, баллы	Отек, баллы
До начала лечения	10,0*	3,0*	3,0*
3 день	5,2±0,14*	2,3±0,08*	2,3±0,08*
7 день	2,12±0,08**	1,3±0,08*,**	1,3±0,07**
* - достоверность различий со значениями до лечения (p<0,05);
** - достоверность различий относительно 3 дня наблюдения (p<0,01)

Таблица 3 - Количественные показатели IV группы по срокам наблюдения
Сроки/признаки	Диаметр раны, мм	Гиперемия, баллы	Отек, баллы
До начала лечения	10,0*	3,0*	3,0*
3 день	4,6±0,12*	1,6±0,09*	1,5±0,09*
7 день	1,05±0,02**	0,5±0,09**	0,3±0,08**
* - достоверность различий со значениями до лечения (p<0,05);
** - достоверность различий относительно 3 дня наблюдения (p<0,01)

Фармацевтическая композиция на основе аквакомплекса глицеросольвата титана в сочетании с L-аргинином для лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта, имеющая состав, г:

Тизоль	5,0
L-аргинин	1,0
ПЭО 400	47,0
ПЭО 1500	47,0