Способ получения (6r,7s,7as)-6-((r)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-7-(4-фторфенил)гексагидро-3н-пирролизин-3-она

Изобретение относится к способу получения (6R,7S,7aS)-6-((R)-1-(3,5-бис (трифторметил)фенил)этокси)-7-(4-фторфенил)гексагидро-3Н-пирролизин-3-она (соединение I). Способ осуществляют согласно последовательности стадий: 1) конденсация метилового эфира 4-нитромасляной кислоты и 4-фторбензальдегида при кипячении в органическом растворителе в присутствии в качестве катализатора первичного амина с образованием метил (E)-5-(4-фторфенил)-4-нитропент-4-еноата (нитроалкен II), 2) циклоприсоединение нитроалкена II с (7)-2-(((1S,2R)-2-фенилциклогексил)окси)винилкарбоксилатом (виниловый эфир III) в присутствии тетрахлорида олова при пониженной температуре в среде апротонного растворителя с образованием циклического 4-(4-фторфенил)-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5-(ацилокси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклический нитронат IV); 3) гидролиз сложноэфирной группы в полученном циклическом нитронате IV в основных условиях с образованием циклического 4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклический нитронат V); 4) восстановительная рециклизация полученного циклического нитроната V в процессе гидрирования при повышенных температуре и давлении водорода в присутствии платинового катализатора в среде протонного растворителя с образованием 7-(4-фторфенил)-6-гидрогексагидро-3Н-пирролизин-3-он (пирролизидинон VI); 5) алкилирование полученного пирролизидинона VI с помощью 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил 2,2,2-трихлорацетимидата (имидат VII) при пониженной температуре в апротонном растворителе в присутствии сильной протонной кислоты с последующим выделением целевого продукта. Технический результат – усовершенствование способа получения соединения I, являющегося антагонистом человеческого NK₁ рецептора, за счет уменьшения числа стадий и увеличения общего выхода продукта. 5 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармакологии, а именно к способу получения (6R,7S,7aS)-6-((7R)-1-(3,5-бис (трифторметил)фенил)этокси)-7-(4-фторфенил)гексагидро-3Н-пирролизин-3-она (соединение I), имеющего формулу:

Соединение I является известным высокоактивным антагонистом человеческого NK₁ рецептора и рассматривается в качестве прототипа лекарственного препарата для лечения тошноты и рвоты, связанной с применением противоопухолевых химиотерапевтических средств. Антагонисты человеческих нейрокининовых рецепторов NK₁ широко применяются в медицине в качестве препаратов для лечения и профилактики рефрактерной и отсроченной тошноты и рвоты при химиотерапии (М.А. Ibrahim, С.V. Preuss, Antiemetic Neurokinin-1 Receptor Blockers, StatPearls Publishing, Treasure Island (FL), 2021; B. Rapoport, T. Smit, Expert Opin. Drug Saf. 2017, 16, 697-710). Примерами клинически применяемых препаратов этого типа являются апрепитант, его водорастворимая форма фосапрепитант, ролапитант и др.

Однако используемые препараты имеют побочные эффекты (головная боль, усталость, запоры, нейтропения и ослабление естественного иммунитета), а также имеют большой риск лекарственных взаимодействий (Н.А. Шумилова, С.И. Павлова, Acta Medica Eurasica, 2020, 2, 91-99). В связи с этим, активно проводятся исследования по разработке более активных и селективных фармсубстанций, имеющих более высокое сродство к человеческому NKi рецептору, лучше проникающих в ткани головного мозга и неактивных по отношению к другим биологическим мишеням (R. Recio, P. Lerena, Е. Pozo, J. V. Valdivia, М. Pernia Leal, В. Mouillac, N. Khiar, J. Med. Chem. 2021, 64, 10350-10370; G. J. Morriello, S. G. Mills, T. Johnson, M. Reibarkh, G. Chicchi, J. DeMartino, M. Kurtz, P. Davies, K. L. C. Tsao, S. Zheng, X. Tong, E. Carlson, K. Townson, F. D. Tattersall, A. Wheeldon, S. Boyce, N. Collinson, N. Rupniak, S. Moore, R. J. DeVita, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 2007-2012). Одним из перспективных в этом отношении соединений является (6R,7S,7aS)-6-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-7-(4-фторфенил)гексагидро-3Н-пирролизин-3-он (соединение I), разработанное и запатентованное фармацевтической компанией Мерк (WO2007/087224 А2). В биологических исследованиях in vitro и in vivo соединение I показало очень высокую аффинность к человеческому NK₁ рецептору в сочетании с улучшенной способностью проникать в ткани головного мозга по сравнению с апрепитантом (G.J. Morriello, R.J. DeVita, S.G. Mills, J.R. Young, P. Lin, G. Doss, G.G. Chicchi, J. DeMartino, M.M. Kurtz, K.-L. C. Tsao, E. Carlson, K. Townson, A. Wheeldon, S. Boyce, N. Collinson, N. Rupniak, S. Moore, Bioorg. Med. Chem. 2008,16, 2156-2170).

В патенте (WO2007/087224 A2) описан многостадийный способ получения соединения I из коммерчески доступного рацемического 1-(трет-бутил) 2-метил 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1,2-дикарбоксилата VIII. Соединение VIII в результате энзиматического расщепления и восстановления превращают в энантиомерно чистый спирт IX, который далее эпоксидируют и силилируют с образованием эпоксида X. Далее реакцией эпоксида X с пара-фторфенилмагнийбромидом получают соответствующий арил-замещенный пирролидин XI, который превращают в пролинол XIII с помощью последовательного ацилирования бис(трифторметил)бензоилхлоридом, реакцией с диметилтитаноценом, каталитического гидрирования алкенового фрагмента в полупродукте XII и снятия силильной защитной группы. Пролинол XIII далее трансформируют в функционализированный пирролидин XIV путем окисления первичной гидроксильной группы методом Сверна и олефинированием по Виттигу. Заключительным этапом синтеза является каталитическое гидрирование кратной связи, гидролиз сложноэфирной группы и замыкание пирролидонового фрагмента. Аналогичный метод синтеза описан в статье тех же авторов (G.J. Morriello, R.J. DeVita, S.G. Mills, J.R. Young, P. Lin, G. Doss, G.G. Chicchi, J. DeMartino, M.M. Kurtz, K.-L.C. Tsao, E. Carlson, K. Townson, A. Wheeldon, S. Boyce, N. Collinson, N. Rupniak, S. Moore, Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 2156-2170). Процесс протекает по следующей схеме:

Описанный способ получения соединения I имеет недостатки, связанные с большим числом стадий (14 стадий), низкой регио- и стереоселективностью ключевых реакций, необходимостью использования дополнительных стадий введения и удаления защитных групп, образованием большого числа побочных продуктов, и, как следствие, низким суммарным выходом продукта на коммерчески доступные соединения - всего 2%. Эти обстоятельства делают невозможным практическое применение этого способа для получения продукта I в количествах, необходимых для расширенных клинических испытаний.

Технической задачей предлагаемого изобретения является упрощение технологии получения соединения I за счет сокращения количества стадий, а также повышение его выхода.

Поставленная техническая задача достигается предложенным способом получения (6R,7S,7aS)-6-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-7-(4-фторфенил)гексагидро-3Н-пирролизин-3-она формулы:

заключающимся в том, что метиловый эфир 4-нитромасляной кислоты подвергают взаимодействию с 4-фторбензальдегидом при кипячении в органическом растворителе в присутствии в качестве катализатора первичного амина, полученный при этом метил (E)-5-(4-фторфенил)-4-нитропент-4-еноат (нитроалкен II) формулы:

обрабатывают (Z)-2-(((1S,2R)-2-фенилциклогексил)окси)винил карбоксилатом (виниловый эфир III) общей формулы:

где R - низший алкил,

в присутствии тетрахлорида олова при пониженной температуре в среде апротонного растворителя с последующим гидролизом полученного 4-(4-фторфенил)-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5-(ацилокси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклический нитронат IV) общей формулы

где R - низший алкил,

в основных условиях с образованием 4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклический нитронат V) формулы:

который подвергают гидрированию при повышенной температуре и повышенном давлении водорода в присутствии платинового катализатора в среде протонного растворителя и образующийся при этом 7-(4-фторфенил)-6-гидрогексагидро-3Н-пирролизин-3-он (пирролизидинон VI) формулы:

алкилируют 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил 2,2,2-трихлорацетимидатом (имидат VII) формулы:

при пониженной температуре в апротонном растворителе в присутствии сильной протонной кислоты с последующим выделением целевого продукта. Предложенный новый способ получения соединения I заключается в последовательности следующих химических стадий: 1) конденсация метилового эфира 4-нитромасляной кислоты и 4-фторбензальдегида с образованием нитроалкена II, 2) циклоприсоединение нитроалкена II с виниловым эфиром III с образованием циклического нитроната IV; 3) гидролиз сложноэфирной группы в продукте IV с образованием циклического нитроната V; 4) восстановительная рециклизация циклического нитроната V с образованием пирролизидинона VI; 5) алкилирование пирролизидинона VI с помощью имидата VII. Процесс протекает по следующей схеме:

В качестве первичного амина на стадии 1 используют, например, н-бутиламин, в качестве апротонного растворителя на стадии 2 используют, например, хлористый метилен; в качестве основных условий на стадии 3 используют, например, раствор поташа в смеси вода - низкомолекулярный спирт (например, метанол, этанол); в качестве платинового катализатора на стадии 4 используют преимущественно диоксид платины или другие гомо/гетерогенные соединения платины, в качестве протонного растворителя на стадии 4 используют, например, уксусную кислоту или низкомолекулярный спирт; в качестве сильной протонной кислоты на стадии 5 используют, например, тетрафтороборную кислоту, а в качестве апротонного растворителя на стадии 5 используют, например, 1,2-дихлорэтан.

Первую стадию процесса - получение нитроалкена II - необходимо проводить при кипячении в подходящем органическом растворителе, например, толуоле, спирте и др. в присутствии катализатора - первичного амина, например, н-бутиламина. В отсутствии катализатора выход продукта II заметно снижается из-за низкой конверсии исходных соединений.

Вторую стадию процесса - циклоприсоединение нитроалкена II с виниловым эфиром III - необходимо проводить при пониженной температуре, например, в диапазоне от -30 до -90°С, преимущественно -78°С, в присутствии промотора - тетрахлорида олова. Повышение температуры приводит к падению выхода продукта IV из-за осмоления. В отсутствие тетрахлорида олова процесс не протекает.

Четвертую стадию процесса - трансформацию циклического нитроната V в пирролизидинон VI - проводят в автоклаве при повышенной температуре, например, при 40-70°С, и давлении водорода от 20 до 60 атм, преимущественно при 60°С и 40 атм. Снижение температуры процесса до комнатной и давления водорода до атмосферного приводит к понижению выхода продукта из-за неполной конверсии циклического нитроната V. Пятую стадию процесса - алкилирование пирролизидинона VI имидатом VII - необходимо проводить при пониженной температуре, например, в диапазоне от -15 до 0°С. При более низкой температуре скорость процесса снижается, при более высокой - выход продукта снижается из-за осмоления.

Разработанный способ обладает выраженными достоинствами по сравнению с описанным в литературе способом, поскольку позволяет получать целевой антагонист I с общим выходом до 15% из коммерчески доступного сырья в существенно меньшее число стадий. Сокращение количества стадий синтеза соединения I и существенное повышение его выхода было достигнуто за счет применения принципиально иной схемы синтеза, ранее не применявшейся для получения соединений этого типа.

Реакции, используемые в предлагаемом способе получения соединения I, в литературе не описаны. Найденный способ превращения циклического нитроната V в пирролизидинон VI в условиях каталитического гидрирования на платиновом катализаторе является ключевым, новым, не описанным в литературе. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Использующиеся в качестве стартовых соединений метиловый эфир 4-нитромасляной кислоты и 4-фторбензальдегид являются коммерчески доступными соединениями. Другие исходные вещества для предлагаемого способа получения антагониста I - виниловый эфир III и имидат VII - могут быть синтезированы из коммерчески доступных реагентов по описанным в литературе методикам в граммовых и килограммовых количествах как показано на схемах ниже.

Виниловые эфиры типа III получают из коммерчески доступного (+)-(1S,2R)-2-фенил-1-циклогексанола в три стадии путем аллилирования с последующим озонолизом и ацилированием образующегося альдегида (V.S. Dorokhov, Y.V. Nelyubina, S.L. Ioffe, A.Y. Sukhorukov, J. Org. Chem. 2020, 85, 11060-11071). Процесс протекает по следующей общей схеме:

Имидат VII получают взаимодействием коммерчески доступного 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этан-1-ола с трихлорацетонитрилом в присутствии диазабициклоундецена (ДБУ) (J. Jiang, J.L. Bunda, G.A. Doss, G.G.Chicchi, M.M. Kurtz, K.-L. C. Tsao, X. Tong, S. Zheng, A. Upthagrove, K. Samuel, R. Tschirret-Guth, S. Kumar, A. Wheeldon, E.J. Carlson, R. Hargreaves, D. Burns, T. Hamill, C. Ryan, S.M. Krause, W. Eng, R.J. DeVita, S.G. Mills, J. Med. Chem. 2009, 52, 3039-3046). Процесс протекает по следующей общей схеме:

Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание простого и эффективного способа получения соединения I - известного антагониста человеческих нейрокининовых рецепторов - с существенно меньшим числом стадий (5 стадий) и высоким выходом (13 - 15%). Изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1

Стадия 1. Получение метил (E)-5-(4-фторфенил)-4-нитропент-4-еноата (нитроалкена II).

4-Фторбензальдетид (1.10 г, 8.84 ммоль) и метил-4-нитробутират (1.00 г, 6.80 ммоль) растворяли в толуоле (4 мл). Добавляли н-бутиламин (0.134 мл, 1.40 ммоль) и кипятили раствор в течение 6 часов. Затем добавляли дополнительную порцию н-бутиламина (0.068 мл, 0.70 ммоль) и 4-фторбензальдегида (0.42 г, 3.40 ммоль) и кипятили в течение 3 часов. Упаривали растворитель при пониженном давлении, продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (20:1 ->10:1) в качестве элюента с получением метил (E)-5-(4-фторфенил)-4-нитропент-4-еноата II в виде желтого масла с выходом 1.19 г (69%). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8.06 (с, 1Н), 7.45 (дд, J=8.6, 5.3 Гц, 2Н), 7.15 (т, J=8.6 Гц, 2Н), 3.67 (с, 3Н), 3.30-3.04 (м, 2Н), 2.77-2.48 (м, 2Н). ¹³С{¹H} ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 172.3, 163.8 (д, J=252.8 Гц), 149.8, 134.1, 132.0 (д, J=8.7 Гц), 128.0 (д, J=3.5 Гц), 116.5 (д, J=21.9 Гц), 52.0, 31.8, 22.9. Масс-спектр высокого разрешения: m/z теор. [C₁₂H₁₂FNO₄Na]⁺ 276.0634, эксп. 276.0643 [М+Na]⁺.

Стадия 2. Получение 4-(4-фторфенил)-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5-(пропионилокси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклического нитроната IVa).

Полученный на предыдущей стадии нитроалкен II (0.71 г, 2.81 ммоль) и энантиомерно чистый (Z)-2-(((1S,2R)-2-фенилциклогексил)окси)винил-пропиолат (виниловый эфир IIIa) (1.0 г, 3.65 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (12.5 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям раствор тетрахлорида олова (987 мкл, 8.43 ммоль) и перемешивали в течение 75 минут. Далее в реакционную смесь добавляли этилацетат (150 мл) и насыщенный раствор карбоната натрия в воде (150 мл). Экстрагировали этилацетатом (2 раза по 100 мл), экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия в воде (100 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (5:1 - 3:1) в качестве элюента, с получением 4-(4-фторфенил)-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5-(пропионилокси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклического нитроната IVa) в виде белого твердого вещества с выходом 1.33 г (90%). Т_пл=60-62°С (кристаллизуется из смеси диэтиловый эфир/гексан). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.33 (т, J=7.5 Гц, 2Н), 7.28-7.14 (м, 3Н), 7.12-7.07 (м, 2Н), 7.02-6.96 (м, 2Н), 5.66 (д, J=3.1 Гц, 1Н), 4.93 (дд, J=10.1, 3.1 Гц, 1Н), 4.18 (ддд, J=14.2, 10.4, 4.1 Гц, 1Н), 3.59-3.54 (м, 4Н), 2.73-2.61 (м, 1Н), 2.24-2.15 (м, 3Н), 2.14-1.96 (м, 2Н), 1.93-1.82, 1.78-1.65, 1.52-1.24 (м, 3Н, 2Н, 4Н), 1.01 (т, J=7.6 Гц, 3Н). ¹³С{¹Н} ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 173.4, 172.7, 162.6 (д, J=247.8 Гц), 143.7, 132.3 (д, J=3.3 Гц), 130.4 (д, J=8.2 Гц), 128.6, 127.4, 126.4, 121.4, 116.2 (д, J=21.7 Гц), 95.0, 78.1,70.3,51.6, 50.3, 43.7, 35.1, 30.8, 27.7, 27.3, 26.0, 24.6, 9.0. ¹⁹F ЯМР (282.48 МГц, CDCl₃): δ - 113.25 (м, CF). Масс-спектр высокого разрешения: m/z теор. [C₂₉H₃₅FNO₇]⁺ 528.2387, эксп. 528.2392 [М+Н]⁺. Угол оптического вращения = +232.8° (с=1, этиацетат, 29°С). Энантиомерный избыток >99% (ВЭЖХ). Стадия 3. Получение 4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклического нитроната V).

Циклический нитронат IVa (358 мг, 0.679 ммоль), полученный по предыдущей методике, растворяли в 8 мл метанола и добавляли 8 мл 0.1 М водного раствора карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем упаривали растворитель при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (3:1 → 1:1) в качестве элюента, с получением циклического нитроната V в виде белого твердого вещества с выходом 247 мг (77%). Т_пл=100-102°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.34 (т, J=7.4 Гц, 2Н), 7.28-7.15 (м, 3Н), 7.11-6.99 (м, 4Н), 5.49 (д, J=3.4 Гц, 1Н), 4.26 (м, 1Н), 3.86 (ушир, 1Н), 3.59 (с, 3Н), 3.22 (д, J=9.2 Гц, 1Н), 2.68 (ддд, J=11.2, 10.7, 3.4 Гц, 1Н), 2.38 (м, 1Н), 2.17-2.04 (м, 2Н), 1.96-1.91 (м, 4Н), 1.81-1.65 и 1.51-1.29 (м, 2Н и 5H). ¹³C{¹H} ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 172.6, 162.6 (д, J=247.5 Гц), 143.7, 133.2, 130.4 (д, J=8.1 Гц), 128.7, 127.4, 126.5, 121.7, 116.2 (д, J=21.8 Гц), 96.8, 77.8, 69.4, 51.7, 50.6, 47.8, 35.0, 30.7, 27.9, 26.3, 26.0, 24.6.¹⁹F ЯМР (282.46 МГц): δ - 113.65 (м, CF). Масс-спектр высокого разрешения: m/z теор. [C₂₆H₃₁FNO₆]⁺ 472.2136, эксп. 472.2130 [М+Н⁺]. Угол оптического вращения = +235.9° (с=1, хлороформ, 29°С). Энантиомерный избыток >99.5% (ВЭЖХ).

Стадия 4. Получение 7-(4-фторфенил)-6-гидрогексагидро-3Н-пирролизин-3-она(пирролизидинон VI)

Циклический нитронат V (209 мг, 0.444 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2 мл), добавляли оксид платины (IV) (20 мг). Гидрировали в автоклаве при 60°С и давлении водорода 40 бар в течение 3 часов. Катализатор отделяли фильтрованием, промывали этанолом (5 раз по 4 мл), и объединенный раствор упаривали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в толуоле (2 мл) и кипятили в течение 10 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (1:1), и затем этилацетата и метанола (10:1) в качестве элюента, с получением пирролизидинона VI в виде твердого светло-красного вещества с выходом 82 мг (79%). Т_пл=117-119°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.25 (дд, J=8.5, 5.4 Гц, 2Н), 7.07 (т, J=8.5 Гц, 2Н), 4.57 (ддд, J=7.5, 7.3, 6.4 Гц, 1Н), 3.97 (ддд, J=9.8, 7.3, 7.2 Гц, 1Н), 3.58 (дд, J=12.3, 7.5 Гц, 1Н), 3.50 (дд, J=12.3, 6.4 Гц, 1Н), 3.07 (ушир, 1Н), 2.73 (м, 1Н), 2.65-2.59 (м, 1Н), 2.47-2.37 (м, 1Н), 2.29-2.18 (м, 1Н), 1.95-1.82 (м, 1Н), ¹³С{¹H} ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 175.2, 162.4 (д, J=246 Гц), 133.3, 129.2 (д, J=7.9 Гц), 116.0 (д, J=21.3 Гц), 79.8, 65.4, 59.2, 49.1, 33.6, 26.2. ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃): δ - 114.96 (м, CF). Масс-спектр высокого разрешения: m/z теор. [C₁₃H₁₅FNO₂]⁺ 236.1089, эксп. 236.1081 [М+Н⁺]. Угол оптического вращения = -4.8° (с=1, хлороформ, 22°С). Энантиомерный избыток >99.5% (ВЭЖХ).

Стадия 5. Получение (6R,7S,7aS)-6-((R)-1-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)этокси)-7-(4-фторфенил)гексагидро-3Н-пирролизин-3-она (соединения I).

Пирролизидинон VI (36 мг, 0.153 ммоль) и имидат VII (185 мг, 0.460 ммоль) растворяли в сухом дихлорэтане (1.5 мл). Добавляли молекулярные сита AW-300 (15 мг), предварительно высушенные при пониженном давлении. Реакционную смесь перемешивали 20 минут при комнатной температуре и затем охлаждали до -15°С. Затем по каплям добавляли HBF₄⋅Et₂O (0.25 мл, 1.84 ммоль), после этого реакционную смесь отогревали до 0°С и перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли дополнительную порцию имидата VII (62 мг, 0.154 ммоль) и HBF₄⋅Ft₂O (0.125 мл, 0.92 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при 0°С. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (1.5 мл) и метанола (1.5 мл), перемешивая в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем отделяли органический слой, водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 раза по 3 мл). Экстракт сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт I выделяли методом колоночной хроматографии (элюент - смесь гексана и этилацетата). В результате получали 29 мг (40%) соединения I в виде прозрачного маслообразного вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.72 (с, 1Н), 7.45 (с, 2Н), 7.10-7.03 (м, 2Н), 7.02-6.94 (м, 2Н), 4.47 (кв, J=6.4 Гц, 1Н), 4.17 (ддд, J=8.3, 7.3, 5.8 Гц, 1Н), 3.89 (ддд, J=10.0, 6.9, 3.9 Гц, 1Н), 3.71 (дд, J=11.8, 5.8 Гц, 1Н), 3.60 (дд, J=11.8, 7.3 Гц, 1Н), 2.83 (дд, J=10.0, 8.3 Гц, 1Н), 2.68 (ддд, J=16.9, 9.8, 2.7 Гц, 1Н), 2.50 (ддд, J=16.9, 9.8, 2.7 Гц, 1Н), 2.29-2.14 (м, 1H), 1.97-1.80 (м, 1Н), 1.41 (д, J=6.5 Гц, 3Н). ¹³С{¹H} ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 175.2, 162.4 (д, J=246.6 Гц), 145.9, 132.6 (д, J=3.3 Гц), 131.9 (кв, J=33.4 Гц), 128.8 (д, J=8.0 Гц), 126.1, 123.2 (кв, J=272.5 Гц), 121.8, 116.0 (д, J=21.5 Гц), 85.1, 76.6, 65.1, 57.9, 47.4, 33.2, 25.4, 24.7. ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃): δ -62.9 (с, CF₃), -114.9 (м, CF). Масс-спектр высокого разрешения: m/z теор. [C₂₃H₂₁F₇NO₂]⁺ 476.1459, эксп. 476.1455 [М+Н⁺]. Угол оптического вращения +53.4° (с=1, этиацетат, 24°С). Энантиомерный избыток >96% (ВЭЖХ). Общий выход соединения I на 5 стадий составляет 15%.

Пример 2

Аналогично примеру 1 получали соединение I, но на стадии 2, нитроалкен II (0.7 г, 2.78 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в сухом дихлорметане (10.0 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, добавляли по каплям раствор тетрахлорида олова (0.99 мкл, 8.43 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Затем при -78°С в реакционную смесь добавляли по каплям раствор энантиомерно чистого (Z)-2-(((1S,2R)-2-фенилциклогексил)окси)винилацетата (винилового эфира IIIb) (0.94 г, 3.61 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) и перемешивали в течение 1.5 часов. Реакцию гасили добавлением 1М раствора гидроксида натрия в метаноле (30 мл), отогревая до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2 раза по 100 мл), экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия в воде (100 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (5:1→3:1) в качестве элюента с получением 4-(4-фторфенил)-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5-(ацетилокси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклического нитроната IVb) в виде белого твердого вещества с выходом 1.06 г (74%). Т_пл=60-62°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7.38 - 7.21 (м, 5Н), 7.11 (дд, J=8.4, 5.2 Гц, 2Н), 7.02 (дд, J=8.4 Гц, 2Н), 6.68 (д, J=3.2 Гц, 1Н), 4.95 (дд, J=10.1, 3.2 Гц, 1Н), 4.22 (м, 1Н), 3.61 (с, 3Н), 3.58(д, J=10.1 Гц, 1H), 2.69 (ддд, J=11.5, 10.5, 3.5 Гц, 1Н), 2.24-2.20 (м, 1Н), 1.98-2.16 (м, 2Н), 1.95 (с, 3Н), 1.93-1.28 (м, 9Н). ¹³C{¹H} ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 173.6, 169.8, 162.1 (д, J=249 Гц), 143.6, 132.3, 130.3 (д, J=9.2 Гц), 128.5, 127.3, 126.3, 121.3, 116.3 (д, J=21.4 Гц), 94.8, 78.1, 70.5, 51.5, 50.2, 43.7, 35.0, 30.7, 27.7, 25.6, 25.9, 24.5, 20.5. ¹⁹F ЯМР (282.5 МГц): -113.26 (Ar-F). Масс-спектр высокого разрешения: m/z теор. [C₂₈H₃₃FNO₇]⁺ 514.2233, эксп. 514.2236 [М+Н]⁺. Угол оптического вращения = +234.2° (с=0.5, хлороформ, 22°С). А стадию 3 получения циклического нитроната V проводили с использованием полученного циклического нитроната IVb.

Циклический нитронат IVb (80 мг, 0.156 ммоль) растворяли в 4 мл метанола и добавляли 4 мл 0.1 М водного раствора карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем упаривали метанол при пониженном давлении, после чего полученную реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 раза по 30 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (3:1→1:1) в качестве элюента, с получением 4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклического нитроната V) в виде белого твердого вещества с выходом 58 мг (79%). Спектральные характеристики продукта совпадают с указанными в примере 1. Общий выход соединения I с учетом 5-ти стадий его получения составляет 13%.

1. Способ получения (6R,7S,7aS)-6-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-7-(4-фторфенил)гексагидро-3Н-пирролизин-3-она формулы:

отличающийся тем, что метиловый эфир 4-нитромасляной кислоты подвергают взаимодействию с 4-фторбензальдегидом при кипячении в органическом растворителе в присутствии в качестве катализатора первичного амина, полученный при этом метил (E)-5-(4-фторфенил)-4-нитропент-4-еноат (нитроалкен II) формулы:

обрабатывают (Z)-2-(((1S,2R)-2-фенилциклогексил)окси)винилкарбоксилатом (виниловый эфир III) общей формулы:

где R - низший алкил,

в присутствии тетрахлорида олова при пониженной температуре в среде апротонного растворителя с последующим гидролизом полученного 4-(4-фторфенил)-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5-(ацилокси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклический нитронат IV) общей формулы:

где R - низший алкил,

в основных условиях с образованием 4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-3-(3-метокси-3-оксопропил)-6-((2-фенилциклогексил)окси)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-2-оксида (циклический нитронат V) формулы:

который подвергают гидрированию при повышенной температуре и повышенном давлении водорода в присутствии платинового катализатора в среде протонного растворителя и образующийся при этом 7-(4-фторфенил)-6-гидрогексагидро-3Н-пирролизин-3-он (пирролизидинон VI) формулы:

алкилируют 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил 2,2,2-трихлорацетимидатом (имидат VII) формулы:

при пониженной температуре в апротонном растворителе в присутствии сильной протонной кислоты с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии получения нитроалкена II в качестве органического растворителя используют, например, толуол, а в качестве первичного амина, например, н-бутиламин.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии получения циклического нитроната IV качестве апротонного растворителя используют, например, дихлорметан, и процесс проводят, преимущественно, при температуре -78°С.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии получения циклического нитроната V в качестве основных условий для проведения гидролиза используют, например, раствор поташа в смеси вода - низкомолекулярный спирт, например, метанол, этанол.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии получения пирролизидинона VI в процессе гидрирования в качестве платинового катализатора используют, преимущественно, диоксид платины, в качестве протонного растворителя используют, например, уксусную кислоту, и процесс проводят в автоклаве, преимущественно, при температуре 60°С и давлении водорода 40 атм.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии получения целевого соединения I в качестве сильной протонной кислоты используют, например, комплекс тетрафтороборной кислоты с диэтиловым эфиром, а в качестве апротонного растворителя используют, например, 1,2-дихлорэтан, и процесс алкилирования проводят при пониженной температуре, преимущественно, в диапазоне от -15 до 0°С.