Применение 1-{ 1-метилпирроло[1,2-a]хиноксалин-5(4h)-ил} этан-1-она в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов




Владельцы патента RU 2785140:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к применению 1-{1-метилпирроло[1,2-a]хиноксалин-5(4H)-ил}этан-1-она формулы 1 в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: выраженный антибактериальный эффект в отношении грамположительных микроорганизмов. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии - новым биологически активным соединениям - замещенным пирроло[1,2-а]хиноксалинам, а именно к 1-{1-метлпирроло[1,2-а]хиноксалин-5(4H)-ил}этан-1-ону 1 формулы:

соединение 1 обладает антибактериальной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве потенциального лекарственного средства с антибактериальными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-{[(2,6-диметилфенил)амино]ацетил}-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-он2 обладающий антибактериальной активностью [Arch. Pharm. Res. 2011, 34, 1605-1614; doi: 10.1007/s12272-011-1004-4] формулы:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат 3 формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных пирроло[1,2-а]хиноксалинов веществ с выраженным антибактериальным действием.

Поставленная задача достигается получением 1-{1-метилпирроло[1,2-а]хиноксалин-5(4Н)-ил}этан-1-она, который обладает антибактериальной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют трехстадийным методом, который включает ацилирование N-[(5-метилфуран-2-ил)метил]-2-нитроанилина 4, обработку N-(5-метилфуран-2-ил)метил]-N-(2-нитрофенил)ацетамида 5 смесью ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот при комнатной температуре и обработку полученного N-(2,5-диоксогексил)-N-(2-нитрофенил)ацетамида 6 порошком карбонильного железа в среде ледяной уксусной кислоты при кипячении с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1. Стадия 1. К раствору 1.16 г (5 ммоль) N-[(5-метилфуран-2-ил)метил]-2-нитроанилина 4 и 1.39 мл (10 ммоль) триэтиламина (ТЭА) в сухом ацетонитриле (10 мл) по каплям добавляют 0.71 мл (10 ммоль) ацетилхлорида. Реакционную смесь кипятят 2 ч. Затем реакционную смесь выливают в водный раствор NaOH (0.1 М, 100 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором NaCl (3×20 мл), сушат над безводным Na2SO4. Растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат (градиент от 20:1 до 10:1), очищенный продукт 5 перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир/этилацетат. Выход 83%. Тпл=85-86°С. Стадия 2. К раствору 0.822 г (3 ммоль) N-[(5-метилфуран-2-ил)метил]-N-(2-нитрофенил)ацетамида 5 в 16 мл ледяной уксусной кислоты добавляют концентрированную соляную кислоту (12 М, 3.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Затем реакционную смесь выливают в H2O (50 мл) и нейтрализуют до рН~7 с помощью NaHCO3. Продукт экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором NaCl (3×20 мл), сушат над безводным Na2SO4. Растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат (градиент от 20:1 до 4:1), очищенный продукт 6 перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир/этилацетат. Выход 81%. Тпл=101-102°С. Стадия 3. К раствору 0.438 г (1.5 ммоль) N-(2,5-диоксогексил)-N-(2-нитрофенил)ацетамида 6 в ледяной уксусной кислоте (6 мл) добавляют 1.26 г (22.5 ммоль) карбонильного железа. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 минут. Затем реакционную смесь выливают в H2O (100 мл) и нейтрализуют до рН~7 с помощью NaHCO3. Непрореагировавшее железо отфильтровывают и промывают горячим этилацетатом (3×5 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×40 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором NaCl (3×20 мл), сушат над безводным Na2SO4. Растворитель упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат (градиент от 20:1 до 15:1). Продукт 1 перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир/этилацетат. Выход 36%. Тпл=143 - 144°С. Найдено, %: С 74.32, Н 6.27, N 12.37. C14H14N2O. Вычислено, %: С 74.31, Н 6.24, N 12.33. ИК спектр, (CaF2), νmax, см-1: 1646, 1523, 1493, 1404, 1323, 1250, 1133, 1124, 1031. Спектр ЯМР 1Н, (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.69-7.67 (м, 1Н), 7.60-7.53 (м, 1Н), 7.37-7.33 (м, 1H), 7.26-7.22 (м, 1Н), 5.93 (с, 2Н), 4.71 (с, 2Н), 2.52 (с, 3Н), 2.16 (с, 3Н). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 167.5, 130.9, 130.7, 127.1, 126.0, 125.9, 125.5, 123.6, 113.0, 109.4, 103.2, 40.6, 21.3, 14.4. HRMS (ESI+) m/z: [М+Н]+ вычислено для C14H15N2O+ 227.1179, найдено 227.1183. Полученное соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, этилацетате, этаноле.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1390-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) [Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т. 2, стр. 407]. Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5*105 КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0.2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 1971, 109-117]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к IV классу мало токсичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977, стр. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по антибактериальной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 5 раз по отношению к St. epidermidis. Таким образом, 1-{1-метилпирроло[1,2-а]хиноксалин-5(4H)-ил}этан-1-он 1 проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия.

Применение 1-{1-метилпирроло[1,2-a]хиноксалин-5(4H)-ил}этан-1-она:

в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению 8-хлор-1-метил-4,5-дигидро-6H-пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепин-6-она формулы 1 в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: выраженная антибактериальная активность в отношении грамположительных микроорганизмов, проявляемая соединением формулы 1.

Изобретение относится к применению 5-изопропил-7-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-d][1,4]диазепин-4(5H)-она формулы 1 в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: антибактериальный эффект в отношении грамположительных микроорганизмов и низкая токсичность, проявляемый соединением формулы 1.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей активность TLR7/8, включающей эффективное количество соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или наполнитель.

Изобретение относится к новому соединению, представленному нижеследующей формулой 1, его стереоизомеру или их фармацевтически приемлемой соли, где значения радикалов приведены в формуле изобретения. Также предложены фармацевтическая композиция, применение соединения, его стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью протеинкиназы JAK, и способ ингибирования JAK.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению класса 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов, которое может быть использовано в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле I, которые обладают способностью ингибировать соль-индуцибельные киназы (SIK-киназы). В формуле I X представляет собой N или CR4; один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой N, а два других представляют собой C; Z представляет собой -NR5aR5b, -NR5c-, где атом N и R3b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-6-членный гетероциклоалкенил, включающий одну двойную связь и включающий, кроме того, ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, или N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный с помощью одной, двух или трех групп R6; R1 представляет собой H, галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкокси, необязательно замещенный с помощью C1-4 алкокси, фенила, -CN, -C(=O)OH или -C(=O)-C1-4 алкокси; R2 представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R7; R3a и R3b независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -OH или C1-4 алкокси, -NR8aR8b и -OH; R4 представляет собой H; R5a представляет собой H или C1-4 алкил; R5b выбирают из C1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R9, C3-7 циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R10, и т.д.; R5c выбирают из C3-7 циклоалкила и C1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена; каждый R6 независимо выбирают из оксо, галогена, -CN, -OH, -NR11aR11b, фенила и т.д.; каждый R7 выбирают из галогена, -CN, C1-6 алкила и т.д.; каждый R8a и R8b независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R9 независимо выбирают из галогена, -CN, -NR11eR11f, -OH, C1-4 алкокси и т.д.; каждый R10 независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, -OH и т.д.; каждый R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g и R11h независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R12 представляет собой -NR14aR14b, где каждый R14a и R14b независимо выбирают из H, C1-4 алкила, -OH, C1-4 алкокси и т.д.; каждый R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R15a и R15b независимо выбирают из H и C1-4 алкила.

Изобретение относится к соединениям формулы (II), а также фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть пригодны в качестве ингибиторов активности MAGL.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (Ia), если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (Ib). Значения радикалов следующие: L выбран из -(CRC1RD1)u-, -(CRC1RD1)uNRA1(CRC1RD1)t-, (CRC1RD1)uC(O)NRA1(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uNRA1C(O)(CRC1RD1)t-, (CRC1RD1)uS(O)rNRA1(CRC1RD1)t- и -(CRC1RD1)uNRA1S(O)r(CRC1RD1)t-; R1 выбран из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX; каждый R2 представляет собой водород, галоген; R3 выбран из C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3 и -C(O)NRA3RB3, причем алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX; R4 выбран из водорода, галогена, C1-10 алкила, CN, NO2; каждый RA1, RA3, RB3 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, С3-10 гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX; или каждый RA3 и RB3 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами; каждый RX независимо выбран из водорода, C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, арила, галогена, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, причем алкил, арил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY; каждый Rb1 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила; каждый RY независимо выбран из C1-10 алкила, галогена, CN, NO2; n представляет собой 0, 1, 2; каждый r представляет собой 1 и 2; каждый t представляет собой 0; каждый u представляет собой 0.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает конкретные соединения, указанные в формуле изобретения, фармацевтическую композицию на их основе, способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного трансглутаминазой 2, и применение соединений в производстве лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, где n представляет собой целое число 0; R1 представляет собой C1-C10 алкил или С6 арил(C1-C4)алкил; L1 представляет собой C1-C6 алкилен; R2 представляет собой водород, C1-C10 алкил или C6 арил(C1-C4)алкил, и R4 представляет собой водород, C1-C4 алкил, C6 циклоалкил или C6-C10 арил(C1-C4)алкил, или R2 и R4 связаны с образованием 5-членного кольца; и каждый из алкила R4, арилалкила R1 и R2 независимо является незамещенным или замещенным заместителем, таким как C1-C6 алкильная группа, галогеновая группа, фенильная группа, галоген C1-C6 алкильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, C1-C6 алкилтиогруппа или C6 арил(C1-C6)алкилтиогруппа, R2 и R4 не являются одновременно водородом.

Изобретение относится к применению 8-метокси-10-тозил-2-(4-хлорфенил)-10H-индолизино[7,6-b]индола формулы I в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: антибактериальная активность в отношении грамположительных микроорганизмов, а также низкая токсичность.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-02-25 2022-12-05T11:20:19
Наверх