Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противогрибковой активностью

Авторы патента:

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Баландина Светлана Юрьевна (RU)

Третьяков Никита Алексеевич (RU)

C07D513/10 - спиро-конденсированные системы

A61P31/10 - противогрибковые средства

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/429 - конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами

Владельцы патента RU 2791043:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к применению 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противогрибковой активностью. Технический результат - эффективная противогрибковая активность, проявляемая 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионом. 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов, которые могут быть использованы в фармакологии в качестве противогрибкового средства.

Заявленные соединения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионы и способ синтеза их производных известны из уровня техники. Производные заявляемых соединений являются продуктами взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиобензамидом (Патент РФ №2631432, C07D 513/10, А61Р 31/04, опубл. 22.09.2017 Бюл. №27), образующихся по следующей схеме:

где 1,2: X = Cl, Ar = Ph (а); X = Н, Ar = 4-BrC₆H₄(б), 4-ClC₆H₄(в).

Противогрибковая активность 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дион проявляет высокую противомикробную активность в концентрации в 62.5-1000 мкг/мл.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 8-бензоил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона с тиобензамидом в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 110 С, а в качестве растворителя используют безводный толуол.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 9-Бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дион (4).

К раствору 0.830 ммоль 8-бензоил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3) в 4 мл безводного толуола добавляли 0.830 ммоль тиобензамида, кипятили 15 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 77%, т.пл. 183-185 С.Соединение (4) C₂₁H₁₆N₂0₅S.

Найдено, %: С 61.98; Н 3.81; N 6.69

Вычислено, %: С 61.76; Н 3.95; N 6.86.

Соединение (4) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в ацетоне, этилацетате, хлороформе, 1,4-диоксане, среднерастворимое в этаноле, нерастворимое в ароматических углеводородах, алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3535 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3092 см^-1, двух лактамных карбонильных групп при 1718 см^-1 и при 1703 см^-1 и бензоильной карбонильной группы при 1628 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (4), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют группа из 4 метиленовых протонов гидроксиэтильного заместителя при 3.18-3.28 м.д. (м, 1Н), 3.36 м.д. (ддд, 1Н), 3.48 м.д. (ддд, 1Н), 3.55-3.64 (м, 1Н) соответственно, и уширенный синглет протона группы ОН гадроксизтильного заместителя при 6,64 м.д.

Пример 2, Фармакологическое исследование соединения (4) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на. 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5*] 0 * клеток/мл,

Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (РКПГУ 1353/1277), полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С, Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Анализ полученных данных показал: соединение 4 обладает антимикробным действием в отношении культуры S, aureus; ингибирующим действием в концентрации 250,0 мкг/мл, гибель наступает от концентрации в 1.000,0 мкг/мл, а также обладает ингибирующим действием в отношении культуры С albicans в концентрации 62,5 мкг/мл.

Предлагаемое вещество 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-2,8-диен-4,7-дион (4) обладает противогрибковой активностью, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-диона

в качестве средства, обладающего противогрибковой активностью.

Изобретение относится к применению 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы где R1=Н, R2=Н, Ar=4-СН3С6Н4; R1=Me, R2=Н, Ar=Ph; R1=Н, R2=Ph, Ar=4-BrC6H4, в качестве средств, обладающих противомикробной активностью. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в фармакологии как обладающие противомикробной активностью.

Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-диона в качестве противогрибкового средства в отношении cryptococcus neoformans // 2790377

Изобретение относится к применению 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-диона (1) в качестве противогрибкового средства в отношении Cryptococcus neoformans. Технический результат: выраженная противогрибковая активность в отношении Cryptococcus neoformans при отсутствии цитотоксического и гемолитического действия, обеспеченная средством на основе 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-диона.

4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-r-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'h,4h)-дион // 2783263

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диону общей формулы , где R=Me (a), Cl (b), NO2 (с). Технический результат - получены новые соединения, обладающие противомикробной активностью.

Применение 2-[(r-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью // 2783241

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к применению соединений класса 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов. Раскрыто применение 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов, где R=R1=Н(a), R=СН3, R1=F(b), в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью.

3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2н,4н-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'н)-дионы, обладающие анальгетической активностью // 2714511

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро-[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дионам общей формулы: обладающим анальгетической активностью. Технический результат: получение новых соединений класса спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]дионов, которые могут быть использованы в фармакологии как обладающие анальгетической активностью.

Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов // 2707195

Изобретение относится к способу получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 2-Амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионы, представленных формулой (II), где Ar=Ph, R = Cl (a); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (б), Ar=С6Н4Ме-4, R=Н(в) получают путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов формулы (I) с тиомочевинной в среде инертного апротонного растворителя, с последующим выделением целевых продуктов.

Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов // 2631432

Изобретение относится к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов, представленных общей формулой II (а-в), где Ar=C6H4Br-4 (а), C6H4Cl-4 (б), Ph (в), X=Н (а, б), Cl (в). Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов осуществляют путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиобензамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

Бициклические гетероциклические спиросоединения // 2506266

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где А является таким, как указано в формуле изобретения, R выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, пир каждый независимо выбран из 0, 1 и 2, при условии, что n+р=2; Y представляет собой -О- или -S-; R1, R2, R3, R4 независимо в каждом положении выбраны из Н и C1-6 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из -С(O)-СН2-индол-3-ила, -С(O)-(СН2)2-индол-3-ила, -С(O)-(CH2)3-индол-3-ила, транс-С(O)-(СН=СН)-индол-3-ила, -SO2-4-фторфенила, -С(O)-СН(н-пропила)2, -С(O)-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенила), -С(O)-СН(NH2)-СН2-индол-3-ила и -С(O)-СН2СН3; и R6 представляет собой Н.

Спиросоединения, содержащие пятичленные кольца, фармацевтический состав // 2129555

Лекарственное средство для лечения резистентного грибкового кератита и способ его применения // 2790703

Группа изобретений относится к офтальмологии, а именно к лечению резистентного грибкового кератита. Лекарственное средство для лечения резистентного грибкового кератита содержит биоконъюгат из 7% водной дисперсии квантовых точек группы Ag 10%:InP/ZnS с квантовым выходом 0,1% и длиной волны 795 нм и водного раствора противогрибкового препарата в пропорции 1:69.

Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью // 2790482

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы в качестве средства, обладающего противомикробной активностью. Технический результат - противомикробная активность 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов.