Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью




Владельцы патента RU 2790482:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы

в качестве средства, обладающего противомикробной активностью. Технический результат - противомикробная активность 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов. 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению индивидуальных соединений класса тиогидантоинов - 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов как соединений, обладающих противомикробной активностью, которые могут найти применение в фармакологии и медицине в качестве противомикробного средства.

Заявленные соединения 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (1) и способ их синтеза известны (Синтез гидантоинов, спиро-аннелированных пиррольным циклом, реакцией пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепинтрионов с мочевиной и тиомочевиной / А.А. Масливец, А.А. Андреева, М.В. Дмитриев, А.Н. Масливец // ЖОрХ. - 2022. - Т. 58 (№2). - С. 1-6. DOI: 10.31857/S0514749222020124). Соединения (1а-г) являются продуктами взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепин-1,2,4-трионов 2а-г с тиомочевиной, согласно схеме, представленной ниже:

где 1, 2: Ar = 4-BrC6H4 (а), 4-ClC6H4 (б), 4-МеС6Н4(в), 4-МеОС6Н4(г)

Противомикробные свойства 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов (1) ранее не изучены.

Техническая задача изобретения заключается в изыскании новых соединений, обладающих противомикробной активностью в отношении Staphylococcus aureus и Candida albicans, что позволит расширить ассортимент потенциальных противомикробных препаратов.

Поставленная задача решается изучением противомикробной активности 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов (1a-г), в результате которого было установлено, что указанные соединения обладают противомикробной активностью: минимальная ингибирующая концентрация (МИК) в отношении Staphylococcus aureus (штамм 906) и Candida albicans (PKПГY 1353/1277) составляет 125.0 мкг/мл и 500 мкг/мл соответственно.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 9-(4-Бромбензоил)-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона (1а).

Раствор 1.0 ммоль (Z)-2-[2-(4-бромфенил)-2-оксоэтилиден]-1,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-3(2Н)-она (2а) и 1.0 ммоль тиомочевины в 3 мл этилацетата выдерживали при перемешивании при комнатной температуре 24 ч (до исчезновения яркокрасной окраски исходного соединения 2а), отогнали растворитель, затерли дихлорметаном, образовавшийся осадок отфильтровали. Соединение (1а) C20H14BrN3O5S. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Получен из 0.41 г 2а. Выход 0.42 г (86%), т.пл. 225-228°С.

ИК спектр, v, см-1: 3184 ш (NH, ОН), 1717 ш, 1624 ш (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 4.40-4.56 м (2Н, СН2), 7.01 д (1Н, ОН, J 7.9 Hz), 7.311-7.73 гр.с (8Наром), 10.33 с, 10.47 с (Σ1Н, N1H), 11.83 с, 12.13 с (Σ1Н, N3H). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 59.15, 81.30, 127.72, 127.85, 127.98, 128.66, 129.56, 129.83, 130.42, 131.22, 131.37, 131.64, 137.27, 142.67, 164.60, 172.90, 184.42, 187.18.

Пример 2. Получение 8-Гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-9-(4-хлоробензоил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона (1б).

Раствор 1.0 ммоль (Z)-2-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтилиден]-1,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-3(2Н)-он (26) и 1.0 ммоль тиомочевины в 3 мл этилацетата выдерживали при перемешивании при комнатной температуре 23 ч (до исчезновения яркокрасной окраски исходного соединения 26), отогнали растворитель, затерли дихлорметаном, образовавшийся осадок отфильтровали. Соединение (1б) C20H14ClN3O5S. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Получен из 0.37 г 26. Выход 0.39 г (88%), т.пл. 227-230°С.

ИК спектр, v, см-1: 3196 ш (NH, ОН), 1716 ш, 1621 ш (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 4.41-4.60 м (2Н, СН2), 7.02 д (1Н, ОН, J 8.0 Hz), 7.31-7.81 гр.с (8Наром), 10.37 с, 10.51 с (Σ1Н, N1H), 11.92 с, 12.19 с (Σ1Н, N3H). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 59.14, 81.23, 127.45, 127.84, 128.03, 128.80, 129.92, 130.27, 131.10, 131.27, 136.67, 138.08, 142.68, 164.32, 172.68, 184.51, 187.37.

Пример 3. Получение 8-Гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-9-(4-метилбензоил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона (1в).

Раствор 1.0 ммоль (Z)-2-[2-(4-Толил)-2-оксоэтилиден]-1,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-3(2Н)-она (2в) и 1.0 ммоль тиомочевины в 3 мл этилацетата выдерживали при перемешивании при комнатной температуре 24 ч (до исчезновения яркокрасной окраски исходного соединения 2в), отогнали растворитель, затерли дихлорметаном, образовавшийся осадок отфильтровали. Соединение (1в) C21H17N3O5S. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Получен из 0.35 г 2в. Выход 0.36 г (86%), т.пл. 220-222°С.

ИК спектр, v, см-1: 3288 ш, 3192 ш (NH, ОН), 1763, 1711 ш, 1678, 1617 (С=О).

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.40 с (3Н, СН3), 4.42-4.61 м (2Н, СН2), 7.02 д (1Н, ОН, J 8.0 Hz), 7.29-7.71 гр.с (8Наром), 10.40 с, 10.54 с (Σ1Н, N1H), 11.91 с, 12.17 с (Σ1Н, N3H). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 20.20, 59.14, 81.23, 127.76, 128.00, 128.60, 129.56, 129.82, 130.50, 131.17, 131.29, 136.50, 138.09, 142.60, 164.40, 172.63, 184.63, 187.29.

Пример 4. Получение 8-Гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-9-(4-метоксибензоил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона (1г). Раствор 1.0 ммоль (2)-2-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтилиден]- 1,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-3(2Н)-он (2 г) и 1.0 ммоль тиомочевины в 3 мл этилацетата выдерживали при перемешивании при комнатной температуре 25 ч (до исчезновения яркокрасной окраски исходного соединения 2 г), отогнали растворитель, затерли дихлорметаном, образовавшийся осадок отфильтровали. Соединение (1г) C21H17N3O6S. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Получен из 0.37 г 2 г. Выход 0.37 г (84%), т.пл. 221-223°С.

ИК спектр, v, см-1: 3187 ш (NH, ОН), 1716 ш, 1671, 1596 ш (С=О).

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.87 с (3Н, ОСН3), 4.38-4.60 м (2Н, СН2), 7.01-7.81 гр.с (9Н, СНаром + ОН), 10.38 с, 10.54 с (Σ1Н, N1H), 11.91 с, 12.16 с (Σ1Н, N3H). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 56.05, 59.13, 81.40, 127.46, 127.85, 128.01, 128.70, 129.36, 129.67, 130.33, 131.88, 132.03, 142.71, 163.77, 172.69, 184.52, 187.03.

Пример 5.

Фармакологическое исследование 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов 1а-г на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Candida albicans(PKПГY 1353/1277).

Для исследования противомикробного действия использовали общепринтый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×105 клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 1.0 мкг/мл. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-часового термостатирования при 37°С с последующим высевом на твердую питательную среду. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар. Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Соединения 1а-г подавляют рост бактерий S. aureus в концентрации 125,0 - 250,0 мкг/мл, гибель наступает от воздействия концентрации в 1000,0 мкг/мл, (искл. 1 г), проявляют фунгистатическое действие в отношении С.albicans в концентрации 500,0 -1000,0 мкг/мл (искл. 1а).

Примечание: *МИК - минимальная ингибирующая концентрация; **МБК - минимальная бактерицидная концентрация; «+++» - рост микроорганизмов.

Предлагаемые соединения 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (1а-г) обладают противомикробной активностью и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы:

,

где Ar = 4-BrC6H4 (а), 4-ClC6H4 (б), 4-MeC6H4 (в), 4-MeOC6H4 (г)

в качестве средства, обладающего противомикробной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому применению 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью. 1 табл., 2 пр. .

Изобретение относится к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой где каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, галогена, циклопропила и C1-6 галогеналкила, а р представляет собой 1, 2 или 3; Y1 отсутствует; Y2 представляет собой C(H)(R8); Y3 представляет собой СН; Z1 представляет собой N; Z2 представляет собой C(-L-R10a); Z3 представляет собой N; каждый из R4 и R5 представляет собой водород; R8 выбран из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила; -L-R10a выбран из группы, состоящей из каждый из R13, R14 и R15 представляет собой Н или R13 представляет собой F, а каждый из R14 и R15 представляет собой Н; X представляет собой замещенный или незамещенный пиперазин, где указанный замещенный пиперазин замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из СН3 и CH2CN; n представляет собой 0 и представляет одинарную связь или двойную связь.

Изобретение относится к бензимидазольным производным, фармацевтическому препарату, содержащему указанные производные, который предназначен для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредованных активностью аденозинового рецептора A2A или аденозиновых рецепторов A2A и A2B, например, таких как гиперпролиферативные или инфекционные заболевания и нарушения.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и предназначена для использования в лечении нейродегенеративных заболеваний. Представлено новое соединение формулы (I), где A представляет собой C3-10 циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (a) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (b) фенокси-C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (c) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, и (d) бензилокси-C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы и необязательно дополнительно замещенной 1-3 С1-6 алкильными группами; L представляет собой связь или C1-3 алкиленовую группу; кольцо D представляет собой 4- или 5-членный азотсодержащий гетероцикл; n равно 1 или 2; X представляет собой -O- или -CH2-; и оба Ra и Rb представляют собой атомы водорода; или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения, имеющего формулу [17], или его соли с использованием соединения, имеющего формулу [13], или его соли. Способ включает следующие стадии, на которых: (1) соединение, имеющее формулу [10], или его соль с органической кислотой вводят в реакцию с соединением, имеющим формулу [12], с получением соединения, имеющего формулу [13], или его соли; (2) из соединения, имеющего формулу [13], или его соли удаляют бензил с получением соединения, имеющего формулу [14], или его соли; и (3) осуществляют цианоацетилирование соединения, имеющего формулу [14], или его соли с получением соединения, имеющего формулу [17], или его соли.

Изобретение относится к гетероароматическим соединениям. Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где L выбран из С2-4алкенила, C2-4алкинила и R5, который представляет собой H или выбран из C1-3алкила, C1-3гетероалкила, C3-6циклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, которые необязательно замещены 1, 2 или 3 R группами; или R5 и L вместе образуют структурную единицу , которая представляет собой ; R1 выбран из H, галогена, OH и NH2 или выбран из C1-3алкила и C1-3гетероалкила; R2 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH и NH2; R3 выбран из H, галогена, OH, NH2 и CN или выбран из C1-3алкила и C1-3гетероалкила; R4 выбран из H, галогена, OH, NH2 и CN или выбран из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, которые необязательно замещены 1R группой; R6 выбран из H, галогена, OH и NH2 или выбран из C1-3алкила; гетероатом или гетерогруппа независимо и отдельно выбраны из -NH-, N, -O- и -S- в количестве 1, 2 или 3.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов формулы IIа-б путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов Iа-б с фенилмочевиной, проводимому путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в этилацетате по следующей схеме: ,где I и II: Ar=C6H4Br-4 (а); Ar=С6Н4Ме-4 (б).Технический результат – разработан способ получения новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине в качестве средств, обладающих противомикробной активностью.

Изобретение относится к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов формулы IIа-б путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов формулы Ia-б с дифенилмочевиной, проводимого путем кипячения реагентов в толуоле по следующей схеме , где I и II: Ar=Ph, R=Cl (а); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (б).

Изобретение относится к применению соединения бифенила, представленного формулой (I), или его соли для производства состава для профилактики и/или лечения LSD1–связанной злокачественной опухоли у пациента с раком, где пациенту с раком вводят один или более других противоопухолевых агентов, где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5–10–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1–2 атома азота в качестве гетероатомов; кольцо B является моноциклическим или бициклическим 6–10–членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5–10–членной ненасыщенной гетероциклической группой, которые могут быть замещены оксо, которая имеет 1–3 атома азота, 0–2 атома кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, (C3–C7 циклоалкил)амино или C1–C6 алкилом и R4 является галогеном, нитро, циано, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C3 алкенилом, незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или незамещенным карбамоилом; где если, по меньшей мере, один R4 является замещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C3 алкенилом или замещенным C3–C7 циклоалкилом, заместителем является галоген, гидрокси и амино; R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и каждый является водородом или C1–C6 алкилом; R5 и R6 также вместе могут образовывать оксо; если R5 и R6 являются одинаковыми или разными и каждый является водородом или C1–C6 алкилом, по меньшей мере, один из R5 и R6 являются водородом; l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 3, где если l равен 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными; если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными; если n равно 2–3, от двух до трех R4 могут быть одинаковыми или разными, и где одним или более другими противоопухолевыми агентами являются, по меньшей мере, один, выбранный из цитарабина, азацитидина, децитабина, гуадецитабина, даунорубицина, третиноина (ATRA), RG7388, карбоплатина, цисплатина, паклитаксела, иринотекана (SN–38) и этопозида.

Изобретение относится к способу получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов, который заключается в том, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают последовательному взаимодействию с дициклогексилмочевиной, изопропилкарбодиимидом или дициклогексилкарбодиимидом в среде инертного апротонного растворителя, последующим термолизом полученных соединений с дальнейшим выделением целевых продуктов, по схеме где I, III: Ar=C6H4Cl-4 (а); Ar=C6H4OMe-4 (б); IV: Alk=(СН3)2СН; V: Alk=С6Н13; VI, VIII: Ar=C6H4Cl-4, Alk=(СН3)2СН (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=(СН3)2СН (б); VII, IX: Ar=C6H4Cl-4, Alk=С6Н13 (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=С6Н13 (б).

Изобретение относится к применению 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-диона (1) в качестве противогрибкового средства в отношении Cryptococcus neoformans. Технический результат: выраженная противогрибковая активность в отношении Cryptococcus neoformans при отсутствии цитотоксического и гемолитического действия, обеспеченная средством на основе 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-диона.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-04-18 2023-02-21T09:20:21
Наверх