3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2н,4н-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'н)-дионы, обладающие анальгетической активностью

Авторы патента:

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Масливец Анна Андреевна (RU)

Третьяков Никита Алексеевич (RU)

Масливец Андрей Николаевич (RU)

C07D513/10 - спиро-конденсированные системы

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/5415 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например фенотиазин, хлорпромазин, пироксикам

Владельцы патента RU 2714511:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро-[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дионам общей формулы:

обладающим анальгетической активностью. Технический результат: получение новых соединений класса спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]дионов, которые могут быть использованы в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 4 пр., 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре и биологической активности новых индивидуальных соединений класса спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и обладающих анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогами по структуре заявляемому ряду соединений являются 3'-(4-бромфенил)-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дион и 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-3'-(4-хлорфенил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дион [А.А. Масливец, М.В. Дмитриев, А.Н. Масливец. Синтез спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пирролов] по реакции пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепинтрионов с о-аминотиофенолом // ЖОрХ. 2018. Т. 54. Вып. 10. С. 1558-1560] формулы:

В качестве эталона сравнения по фармакологическому действию выбран известный практической медицине анальгетический препарат, метамизол натрия.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]дионов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением ряда 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дионов общей формулы:

которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения синтезируют взаимодействием 3-ароилпирроло[1,2-с][4,1]-бензоксазепин-1,2,4-трионов (1) с о-аминотиофенолом в хлороформе при комнатной температуре по следующей схеме:

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3'-Бензоил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дион (2а).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-фенил)пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона (1а) в 15 мл хлороформа прилили раствор 1.0 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл хлороформа при комнатной температуре, через 12 ч желтый осадок отфильтровывали. Выход 92%, т. пл. 211-212°С (разл., CHCl₃). Соединение 2а C₂₅H₁₈N₂O₅S.

Найдено, %: С 65.44; Н 3.99; N 6.11, S 7.11

Вычислено, %: С 65.49; Н 3.96; N 6.11, S 6.99

Соединение 2а - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 4.51 д, 4.71 д (2Н, СН₂), 6.73-7.78 гр.с (14Н, 2 о-С₆Н₄ + Ph + СН₂ОН), 11.07 с (1Н, NH).

ИК спектр, ν, см^-1: 3266 ш (NH, ОН), 1665, 1633 ш (С³=O, С^5'=O, COAr).

Пример 2. 4'-Гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-3'-(4-метилбензоил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дион (2б).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорфенил)пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона (1б) в 15 мл хлороформа прилили раствор 1.0 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл хлороформа при комнатной температуре, через 12 ч желтый осадок отфильтровывали. Выход 84%, т.пл. 210-211°С (разл., CHCl₃). Соединение 2б C₂₆H₂₀N₂O₅S.

Найдено, %: С 66.14; Н 4.20; N 6.01, S 6.72.

Вычислено, %: С 66.09; Н 4.27; N 5.93, S 6.78.

Соединение 2б - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 2,40 с (3Н, СН₃), 4.50 д, 4.69 д (2Н, СН₂), 6.73-7.68 гр.с (13Н, 2 о-С₆Н₄ + р-С₆Н₄ + СН₂ОН), 11-05 с (1Н, NH).

ИК спектр, ν, см^-1: 3258 ш (NH, ОН), 1694, 1667 ш (С³=O, С^5'=O, COAr).

Пример 3. 4'-Гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-3'-(4-метоксибен-зоил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дион (2в).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорфенил)пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона (1в) в 15 мл хлороформа прилили раствор 1.0 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл хлороформа при комнатной температуре, через 12 ч желтый осадок отфильтровывали. Выход 90%, т.пл. 189-190°С (разл., CHCl₃). Соединение 2в C₂₆H₂₀N₂O₆S.

Найдено, %: С 63.98; Н 4.08; N 5.76, S 6.64.

Вычислено, %: С 63.93; Н 4.13; N 5.73, S 6.59.

Соединение 2в - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 4.50 д, 4.68 д (2Н, СН₂), 3.86 с (3Н, СОСН₃) 6.73-7.44 гр.с (13Н, 3 о-С₆Н₄ + СН₂ОН), 11.04 с (1Н, NH).

ИК спектр, ν, см^-1: 3290 ш (NH, ОН), 1704, 1672 ш (С³=O, С^5'=O, COAr).

Пример 4. Фармакологическое исследование соединений 2а-в на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393).

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 10 сек. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения 2а-в обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Как видно из данных таблицы, заявляемые соединения достоверно увеличивают время оборонительного рефлекса до 22.60±0.92 с (2б), что выше, чем у препарата сравнения метамизола натрия (16,33±3,02 с). При этом следует учесть, что испытуемая доза метамизола натрия (93 мг/кг) почти в 2 раза превосходит дозу исследуемых соединений (50 мг/кг).

3'-Ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дионы общей формулы:

обладающие анальгетической активностью.

Изобретение относится к способу получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов // 2631432

Изобретение относится к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов, представленных общей формулой II (а-в), где Ar=C6H4Br-4 (а), C6H4Cl-4 (б), Ph (в), X=Н (а, б), Cl (в).

Бициклические гетероциклические спиросоединения // 2506266

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где А является таким, как указано в формуле изобретения, R выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, пир каждый независимо выбран из 0, 1 и 2, при условии, что n+р=2; Y представляет собой -О- или -S-; R1, R2, R3, R4 независимо в каждом положении выбраны из Н и C1-6 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из -С(O)-СН2-индол-3-ила, -С(O)-(СН2)2-индол-3-ила, -С(O)-(CH2)3-индол-3-ила, транс-С(O)-(СН=СН)-индол-3-ила, -SO2-4-фторфенила, -С(O)-СН(н-пропила)2, -С(O)-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенила), -С(O)-СН(NH2)-СН2-индол-3-ила и -С(O)-СН2СН3; и R6 представляет собой Н.

Спиросоединения, содержащие пятичленные кольца, фармацевтический состав // 2129555

Способ обезболивания в стоматологии // 2714440

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для обезболивания в стоматологии. Для этого осуществляют однократное внутривенное болюсное введение одного из нестероидных противовоспалительных соединений - кеторолака трометамина в дозе 15-75 мг, или метамизола натрия в дозе 500-2500 мг, или кетопрофена в дозе 50-250 мг, или декскетопрофена в дозе 25-125 мг, или лорноксикама в дозе 4-20 мг - в период времени от момента, составляющего от 3 часов до 15 секунд перед началом выполнения анестезии и собственно стоматологического вмешательства до момента начала прогнозируемого времени начала разрешения местной интраоперационной анестезии, определяемого выбором конкретного препарата местных анестетиков.

Способ получения пептида, модулирующего активность пуринергических рецепторов // 2714114

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантному получению биологически активных полипептидов, которые обладают модулирующим действием на участвующие в генерации болевого сигнала клеточные рецепторы, и может быть использовано для получения пептида РТ6 в системе экспрессии Е.

4,7-диметил-3,4,4a,5,8,8a-гексагидроспиро[хромен-2,1'-циклогексан]-4,8-диол в качестве анальгезирующего средства // 2713946

Изобретение относится к 4,7-диметил-3,4,4a,5,8,8a-гексагидроспиро[хромен-2,1'-циклогексан]-4,8-диолу общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы.

Пирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение или его соль // 2712269

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает свойствами селективного ингибитора JAK3, проявляет высокую активность при подавлении роста человеческих моноцитов периферической крови и пероральную всасываемость, а также проявляет активность при ингибировании продуцирования IFN-γ in vivo.

Средство с гликозилированным полипептидом и способ его получения // 2712235

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой противовоспалительное лекарственное средство для интраназального применения в форме водного раствора при терапии постгриппозных осложнений, содержащее в 100,0 мл воды: 0,001-0,500 г гликозилированных полипептидов, выделяемых из свежих, замороженных или сушеных внутренностей морских ежей Strongylocentrotus droebachiensis с молекулярной массой 5,5-7,0 кДа, 0,05-0,20 г биоадгезивного компонента-поликарбофила, 1,0-2,5 г глицерина, 0,025-0,15 г динатрия эдетат дигидрата, 0,005-0,02 г бензалкония хлорида и раствора натрия гидроксида, обеспечивающего рН 6-7.

Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора // 2712229

Настоящее изобретение относится к аналогам аутокоидов, в частности к производным эфира тригидроксигептаеновой кислоты формулы (I) (в которой значения радикалов указаны в формуле изобретения) и их применению в качестве лекарственных средств.

Фениламинопиримидин или полиморфная форма соли фениламинопиримидина // 2712226

Изобретение относится к полиморфным формам N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d4-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида в виде дигидрохлорида (форма I), моногидрата дигидрохлорида (форма II) и моногидрохлорида (формы III и IV, соответственно).

Пиридины, пиримидины и пиразины в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона и их применение // 2712220

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым композициям. Технический результат: получены новые соединения, пригодные в качестве ингибиторов тирозинкиназы Брутона, которые могут применяться для получения лекарственных средств для профилактического или терапевтического лечения опосредованного расстройства.

Лечение боли // 2712166

Изобретение относится к медицине, а именно к способу лечения боли. Для этого применяют антагонист гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) в качестве средства анальгетического действия для лечения боли, где указанный антагонист представляет собой антитело, специфичное в отношении GM-CSF.

Элементы, связывающиеся с ил-1 бета // 2711118

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложены антитела и их антиген-связывающие фрагменты против ИЛ-1-бета.

Способ купирования резистентных депрессивных синдромов психосоматического круга // 2696782

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и касается купирования резистентных депрессивных синдромов психосоматического круга. Для этого осуществляют парентеральное введение трициклических антидепрессантов в комбинации с нейролептиками.

Способ прогнозирования оценки эффективности терапии трифлуоперазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики // 2695820

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства трифлуоперазина у пациентов.

Способ снижения болевого синдрома после геморроидэктомии за счет профилактики местной послеоперационной воспалительной реакции // 2687484

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и проктологии, и может быть использовано для снижения болевого синдрома в послеоперационном периоде после геморроидэктомии.

Средство, его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии // 2669400

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих.

Средство, включающее циклический олигомер глюкозы (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии // 2669399

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих.

Средство, включающее перфторуглеродную эмульсию (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии // 2669398

Средство, включающее жировую эмульсию (варианты), его применение и способ повышения устойчивости организма млекопитающих к переохлаждению // 2668375

Заявляемая группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания средства для повышения устойчивости организма млекопитающих к переохлаждению.